Дві сторони депресії - два дослідження вимикають симптоми у мишей, але в протилежні шляхи
У лабораторії Стенфордського університету миша проявляє ознаки депресії. Протягом 10 тижнів, вона пережила серію роздратування, від нападів без їжі або води, до нестійких схем сну. Тепер, його мотивація низька - коли її підхоплює хвіст, він робить кілька спроб втекти, і це не намагається досліджувати нові простори. Він також менш готовий випити солодку рідину - ознаку того, що він отримує менше задоволення від нормально приємної діяльності. Ніколи нелегко оцінити психічне здоров'я тварини, але ця миша чітко демонструє деякі класичні симптоми депресії.
Але ненадовго.
Раніше Кей Тай та Джулія Мірзабеков Змінив мишу так, що спалах світла може активувати невелику частину його мозку вентральна тегментальна область (VTA), біля дна мозку і близько до середньої лінії. Світло, і поведінка миші змінюється майже миттєво. Вона бореться, коли проходить у повітрі, вона досліджує відкриті місцевості, і вона повертає свій солодкий зуб. Вибух світла, і його симптоми зникають.
Але з іншого боку країни, на Медичній школі гори Синай, Діпеш Чаудхурі і Джессіка Уолш роблять те ж саме для зовсім іншого ефекту. Їхні миші були змінені аналогічним чином, так що світло також може перемикати їхні нейрони VTA. Але ці гризуни пережили більш коротку, але більш інтенсивну форму стресу - 10 днів розміщення в клітинах з домінуючими, агресивними суперниками. Через отримані напади деякі з них розвинули депресивні симптоми. Інші є більш стійкими. Але коли Чаудхурі і Уолш спалахнули ВТА ці миші, пружні індивідууми, трансформувалися в чутливі.
Обидва дослідження використовували ті ж методи для запуску нейронів в одній частині мозку… і отримали абсолютно різні ефекти. У експерименті Тей і Мірзабекова депресивні миші відновили свою нормальну поведінку. У дослідженні Чаудхурі і Уолша виявилися пружні миші більше пригнічені симптоми.
Багато шляхів до депресії
Обидві команди вважають, що очевидно суперечливі результати обумовлені різними типами стресів, якими стикаються гризуни. У тварин Тіе спостерігалося хронічне легке навантаження, подібно людській волі, коли вони стикалися з постійною невпевненістю у роботі. Миші Чаудурі та Уолша зіткнулися з тяжким «соціально-поразковим» стресом протягом більш короткого часу, що більше схоже на те, що хтось пограбує. Ці контрастні переживання можуть впливати на ті самі частини мозку, але вони роблять це різними способами. «Кожна людина має свою історію життя і переживає різні стреси або травми», - говорить Мін-Ху Хан, який очолював друге дослідження. "Це може бути тому, якщо ви порівняєте симптоми у двох людей з депресією, вони різні."
Ці результати підкреслюють складний характер депресії. Вона має багато потенційних причин, які можуть діяти на мозок в протилежних напрямках, навіть якщо вони впливають на одну і ту ж область, і виробляють подібні сузір'я симптомів.
Це також може пояснити, чому для депресії не існує одноразового лікування. "Навіть найефективніші препарати просто працюють для підмножини, і деякі види лікування прекрасно працюють для деяких пацієнтів, але роблять його гіршим для інших", говорить Тай, який тепер очолює власну лабораторію в Массачусетському технологічному інституті. Дослідження антидепресантів було… добре… трохи пригнічуючим. Незважаючи на історію п'яти десятиліть, за останні десять років було досягнуто дуже мало успіхів. «За останні півстоліття не було досягнуто справді прогресивного прогресу», - каже він Гал Ядід з університету Бар-Ілана в Ізраїлі.
Але ці нові дослідження, хоча вони були зроблені на мишах, дають багато підказок, які можуть призвести до нових методів лікування. Вони визначають ділянки мозку, які беруть участь у симптомах, вони показують, що ці симптоми можуть бути дуже швидко перевернуті, і вони розповідають нам більше про хімічні речовини, які беруть участь.
Більшість нинішньої хвилі антидепресантів, як прозак, підвищує рівень хімічного серотоніну в мозку, виходячи з того, що низький рівень призводить до депресії. Але ця гіпотеза не може бути цілком правильною. Для початку ці препарати не працюють для всіх. А коли вони це роблять, вони можуть зайняти кілька місяців. Якщо ліки працювали, оскільки вони підвищували рівень серотоніну, вони повинні працювати протягом декількох годин. Як вона є, схоже, вони діють побічно.
Ми можемо зробити краще. Дослідження з глибокомозковой стимуляцією, де імплантований пристрій електрично стимулює мозок, показали, що симптоми депресії можна дуже швидко змінити. Те ж саме відбувається з деякими лікарськими засобами, такими як кетамін, хоча і з важкими побічними ефектами. Отже, цілком можна швидко отримати антидепресивний ефект у мозку; це просто випадок націлювання на правильні схеми. Виходячи з двох нових досліджень, схоже, що ці схеми знаходяться в VTA, а особливо в її зв'язках з сусідніми nucleus accumbens (NA).
Введіть: допамін
VTA є центром для нейронів, які виділяють допамін, інше хімічне речовина мозку, яке бере участь у почуттях винагороди. Допамін є відносно новим гравцем у дослідженні депресії. Протягом останнього десятиліттярізні групи маніпулювали дофаміновими нейронами, що зв'язують VTA і NA, і виробляли симптоми депресії у мишей.
Групи Тай і Чаудхурі ефективно зробили те ж саме, але з набагато більшою точністю, ніж раніше ніхто. Їхня карта була називаною технікою оптогенетика, які імплантують нейрони з світлочутливими білками, що дозволяє їм контролюватися оптичними волокнами. З цими білками вчені можуть включати або вимикати нейрони з різними кольорами світла. Вони можуть націлюватися на певні ділянки мозку, або конкретні типи клітин. Вони можуть досліджувати мозок, як ніколи раніше (і це не дивно, що один з винахідників техніки - Карл Дейсерот - особливості обох робіт).
Група Тие використовувала оптогенетика для першого мовчання нейронів ВТА, які негайно і зворотно зробили нормальних мишей поводженням, як ніби вони були депресивними. І навпаки, коли вони робили однакові нейрони вогнем в регулярних спалахах («фазово»), вони змінювали симптоми у мишей, які були м'яко підкреслені протягом декількох тижнів.
Група Хан використовувала оптогенетика, щоб показати протилежні ефекти у мишей, які переживали екстремальний стрес «соціальної поразки» протягом декількох днів. Коли вони робили нейтрони ВТА вогнем фазово, життєздатні тварини виявляли симптоми, подібні до депресії. Коли вони затихли ті самі нейрони, сприйнятливі тварини стали пружними.
Два види стресу, можливо, роблять протилежні речі, але обидва вони діють на VTA, і їх наслідки можуть бути негайно скасовані. "Це однозначно доводить важливість допамінової системи до депресії", - говорить Ядід. Він підозрює, що наші антидепресанти, що підвищують серотонін, працюють опосередковано, впливаючи на рівні дофаміну. І якщо це так, то орієнтація на схеми дофаміну безпосередньо повинна призводити до більш сильних, швидких ефектів.
"Ми бачимо ефекти в порядку секунд або хвилин", говорить Тай. "Це говорить нам, що ми орієнтуємося на прямі ланцюги, які безпосередньо регулюють симптоми, пов'язані з депресією." В обох випадках важливим був не тільки VTA, але й зв'язок з nucleus accumbens (NA). Сигнали від VTA контролюють вивільнення дофаміну в NA, і що в свою чергу впливає на депресивную поведінку.
- Це саме там, - каже Тай. Вона сподівається, що контроль цієї схеми - або з допомогою наркотиків, або з електричною стимуляцією - може привести нас до кращих способів лікування депресії, яка буде працювати дуже швидко і матиме небагато побічних ефектів. «На даний момент у нас немає наркотиків, які б орієнтувалися на певні регіони мозку, але це не за межі уявлення», - каже вона.
Список використаної літератури: Тай, Мірзабеков, Варден, Ференці, Цай, Фінкельштейн, Кім, Адгікарі, Томпсон, Андальман, Гюнайдін, Віттен і Діссерот. 2012. Нейрони дофаміну модулюють нейронне кодування та виражають поведінку, пов’язану з депресією. Природа. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Чадхурі, Уолш, Фрідман, Хуарес, Ку, Коо, Фергюсон, Цай, Померан, Крістоффель, Нектоу, Екстранд, Домінго, Мазей-Робісон, Музон, Лобо, Неве, Фрідман., Руссо, Деісерот, Нестлер і Хан. 2012. Швидке регулювання поведінки, пов’язаної з депресією, за допомогою контролю нейронів дофаміну середнього мозку. Природа http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Нейрони дофаміну модулюють нейронне кодування і експресію поведінки, пов'язаної з депресією
Кей М. Тай, Джулі Дж. Мірзабеков, Мелісса Р. Уорден, Емілі Ференці, Сін-Чень Цай, Джоель Фінкельштейн, Сун-Йон Кім, Авішек Адхікарі, Кімберлі Р. Томпсон, Аарон С. Андальман, Ліза А. Гунайдін,Ілана Б. Віттен& Карл Дейссерот
Природа (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Опубліковано онлайн12 грудня 2012
Основна депресія характеризується різноманітними виснажливими симптомами, які включають безнадійність і анедонію1. Нейрони дофаміну залучені в нагороду і мотивацію2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 є серед багатьох нейронних популяцій, які, як передбачалося, є актуальними10і певні антидепресантні процедури, включаючи медикаментозні засоби і терапії стимуляції мозку, можуть впливати на складну дофамінову систему. До цих пір не вдалося безпосередньо перевірити цю гіпотезу, навіть на моделях на тваринах, оскільки існуючі терапевтичні втручання не здатні специфічно націлюватися на нейрони дофаміну. Тут ми безпосередньо досліджували причинний внесок визначених дофамінових нейронів до багатовимірних депресивних фенотипів, індукованих хронічним легким стресом, шляхом інтеграції поведінкових, фармакологічних, оптогенетичних і електрофізіологічних методів у вільно рухаються гризунах. Ми виявили, що двонаправлений контроль (інгібування або збудження) зазначених нейронів дофаміну середнього мозку відразу і двонаправлено модулює (індукує або знімає) множинні незалежні симптоми депресії, викликані хронічним стресом. Досліджуючи схему реалізації цих ефектів, ми виявили, що оптогенетичний підбір цих дофамінових нейронів сильно змінює нейронне кодування поведінки, пов'язаної з депресією, у низхідному ядрі акумулюючих вільно рухаються гризунів, що свідчить про те, що процеси, що впливають на симптоми депресії, можуть включати зміни в нервовій системі кодування дії в лімбічної схемі.
Швидкий регулювання of пов'язані з депресією поведінки by контроль of середній мозок допамін нейрони.
природа. 2012 Дек 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub перед друк]
Source
1] Кафедра фармакології та системної терапії, Інститут мозку Фрідмана, Школа медицини гори Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10029, США [2].
абстрактний
Черевна область (VTA) допамін нейрони у схемі винагороди мозку відіграє вирішальну роль у опосередкуванні реакцій на стрес, включаючи визначення сприйнятливості проти стійкості до соціальних стресових аномалій поведінки. VTA допамін нейрони показані дві in vivo структури випалу: низька частота тонічного випалу і високочастотна фазовая стрільба. Фазовий випал нейрони, що добре відомо, що кодують сигнали винагороди, регулюється повторним стресом соціального ураження, високої валідизованої мишачої моделі депресії. Дивно, але цей патофізіологічний ефект спостерігається тільки у сприйнятливих мишей, без видимих змін швидкості випалу у пружних індивідуумів. Проте, прямі свідчення - в реальному часі допамін відсутність нейрофазного випалу в просуванні сприйнятливого (подібного до депресії) фенотипу. Тут ми скористалися тимчасовою точністю і специфікою оптионетики клітинного типу та проекційного шляху, щоб показати, що посилене фазове випалювання нейрони опосередковує сприйнятливість до соціально-поразковому стресу у вільно ведучих мишей. Показано, що оптогенетична індукція фазовим, але не тонічним, випалюванням у ВТА допамін нейрони у мишей, що перенесли субпороговую парадигму соціально-поразки, швидко індукували сприйнятливий фенотип, виміряний за допомогою соціального уникнення і зменшення переваги сахарози. Оптогенетична фазова стимуляція їх нейрони також швидко індукували сприйнятливий фенотип у раніше життєздатних мишей, які піддавалися повторному соціально-поразковому стресу. Крім того, ми показуємо відмінності у специфіці проекційного шляху у стимулюванні сприйнятливості до стресу: фазова активація ВТА нейрони Проектування до nucleus accumbens (NAc), але не до медіальної префронтальної кори (mPFC), викликало сприйнятливість до соціально-поразкового стресу. Навпаки, оптогенетичне інгібування проекції VTA-NAc викликало стійкість, тоді як інгібування проекції VTA-mPFC сприяло сприйнятливості. В цілому, ці дослідження показують нові механізми депресії, характерні для печінки та нейронних ланцюгів.
;