Am J Psychiatry. 2009 черв .; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 Травень 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Гец Е.Л., Birk JL, Богдан Р, Дугерті ДД, Іосіфеску Д.В., Rauch SL, Фава М.
Source
Кафедра психології, Гарвардський університет, 1220 Вільям Джеймс Холл, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, США. [захищено електронною поштою]
МЕТА:
Основний депресивний розлад характеризується порушенням обробки винагород, можливо, через дисфункції в базальних гангліях. Однак деякі невровізуальні дослідження депресії розрізняють передчасову та споживачу фази обробки винагород. Використовуючи функціональний МРТ (fMRI) та завдання, яке роз'єднує передбачувану та споживачу фази обробки винагород, автори перевірили гіпотезу про те, що у людей з великою депресією виявляться зменшені відповіді на винагороду у структурах базальних ганглій.
МЕТОД:
Завдання затримки грошових стимулів було представлено немедикаментозним особам 30 з великим депресивним розладом та здоровим суб'єктам порівняння 31 під час сканування ФМР. Цілі мозкові аналізи були зосереджені на нейронних відповідях на прогнозування винагороди та корисні результати (тобто грошові вигоди). Вторинні аналізи були зосереджені на взаємозв'язку між анедонічними симптомами та обсягом базальних ганглій.
РЕЗУЛЬТАТИ:
Відносно суб'єктів порівняння, учасники з великою депресією виявили значно слабкіші реакції на надходження в ліве ядро і в хвостаті двосторонньо. Групові відмінності в цих регіонах були специфічними для корисних результатів і не узагальнювали нейтральних чи негативних результатів, хоча порівняно зменшені відповіді на грошові покарання в основній депресійній групі з'явилися в інших хвостових регіонах. Навпаки, докази різниць у групах під час очікування нагород були слабшими, хоча учасники з великою депресією демонстрували знижену активізацію винагороди у невеликому секторі лівої задньої групи. У основній групі депресії анедонічні симптоми та ступінь вираженості депресії були пов'язані зі зменшенням обсягу каудату на двосторонній основі.
ВИСНОВКИ:
Ці результати говорять про те, що дисфункція базальних гангліїв при великій депресії може впливати на фазу споживання, що стосується переробки винагороди. Крім того, морфометричні результати говорять про те, що анхедонія при великій депресії пов'язана з обсягом хвоста.
Вступ
Анхедонія - відсутність реактивності на приємні подразники - основний симптом головного депресивного розладу (MDD) (1-2). Відносно здорових засобів контролю, депресивні люди виявляють зменшені позитивні ухили уваги (3), слабший позитивний вплив у відповідь на приємні подразники (4) та зменшення чутливості до винагороди (5). Нейровізуалізація вказує на те, що ці дефіцити можуть відображати дисфункцію в базальних гангліях, включаючи стриатум (ядро ярусів, хвостатий, путімен) і блідовий глобус (6-11). Однак функціональне значення дисфункції базальних ганглій при МДД залишається недостатньо вивченим. Конкретніше, чи більше дисфункція пов’язана з дефіцитом напередодні або споживачої фази обробки винагороди, незрозуміло.
Дисоціація цих фаз важлива з двох причин (12). По-перше, вони відображають різні психологічні стани: передбачення характеризується цілеспрямованою поведінкою, тоді як споживання передбачає задоволення від досвіду (13). По-друге, вони вносять окремий внесок у поведінку, спрямовану на цілі (14). У приматів, що не належать людині, несподівані нагороди викликають фазові сплески нейронів дофаміну, що виступають з середнього мозку в базальні ганглії (14). Однак вибухи в кінцевому рахунку зміщуються від нагороди до призових, що прогнозують нагороди. Оскільки базальні ганглії мають вирішальне значення для управління мотором (15), це являє собою механізм, за допомогою якого київські прогнози на винагороду можуть викликати мотивовану поведінку. Враховуючи порушення дофаміну в MDD (16), депресія може спричинити порушення в очікуванні та / або споживаючих компонентах цього механізму.
Для вирішення цього питання в недавньому дослідженні було використано завдання затримки грошових стимулів, щоб дослідити передбачувану та споживачу фази обробки винагород у учасників 14 MDD та контролів 12 (17). Дивно, але не було групових відмінностей у реакціях базальних ганглій на підказки. Крім того, хоча суб'єкти MDD виявили зменшені відповіді двосторонніх пацієнтів на успіхи, не спостерігалося різниць, пов'язаних з результатами, у місцевостях чи хвостах, регіонах, задіяних у обробці відгуку про нагороди (18, 19), особливо коли доставка винагороди непередбачувана (20). Однак групових відмінностей у поведінці також не було. Таким чином, ці нульові результати можуть відображати обробку непошкодженої винагороди у конкретному зразку MDD та / або обмеженою статистичною потужністю.
У цьому дослідженні ми використовували аналогічне завдання для дослідження передчасної та споживачої фаз обробки винагороди у більшій групі немедикаментозних депресивних осіб (N = 30) та здорових контрольних груп (N = 31). Щоб дозволити збалансовану конструкцію, завдання було змінено таким чином, щоб випробування на винагороду та збитки 50% закінчувалися грошовими прибутками та штрафами відповідно (21). Враховуючи роль дофаміну та базальних гангліїв в очікуванні нагороди (22) ми прогнозували, що депресивні люди виявлять притуплені реакції на нагороди, особливо у вентральній смузі. Однак, виходячи з попередніх висновків (17), а тому, що виграші були доставлені лише на 50% випробувальних винагород (20), ми висловлювали гіпотезу, що суб'єкти МДД можуть, в першу чергу, виявляти погіршені смугасті реакції на корисні результати. Нарешті, у світлі недавньої роботи (23), ми прогнозували, що більший анедонічний симптом буде пов'язаний з меншим об'ємом хвостатого хвоста.
Методи
Учасниками
Депресивних суб'єктів набрали з дослідження лікування, яке порівнювало ефективність харчової добавки S-аденозил l-метіоніну з есциталопрамом. Предмети порівняння були набрані з громади. Учасники MDD мали діагноз DSD-IV MDD (24) та оцінка ≥16 на шкалі оцінок депресії Гамільтона з елементом 21 (HRSD; 25). Критерії виключення включали психотропні препарати протягом останніх тижнів 2 (флуоксетин: 6 тижні; дофамінергічні препарати або нейролептики: місяці 6), поточний або минулий анамнез MDD з психотичними ознаками, а також наявність інших діагнозів Axis I (включаючи залежність довічної речовини та вживання речовин) розлади за останній рік), за винятком тривожних розладів. Суб'єкти порівняння повідомляли про відсутність медичних чи неврологічних захворювань, немає поточної чи минулої психопатології (24), і ніяких психотропних препаратів. Усі випробувані були праворуч.
Кінцевий зразок включав 30 MDD та 31 демографічно співставлених суб'єктів порівняння (Таблиця 1). Суб'єкти MDD були помірно депресировані, як оцінювали Бек-інвентаризацією депресії-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) та 17-позиція HRSD (17.97 ± 4.19). У одинадцяти суб'єктів MDD спостерігався поточний тривожний розлад, а у 3 були симптоми нижньої тривоги. Серед суб'єктів MDD 11 (37%) ніколи не отримував антидепресантів, а 16 (53%) повідомляв про попереднє застосування антидепресантів; відомостей про попереднє лікування антидепресантами для людей з 3 не було. Лише троє пацієнтів повідомили про резистентність до попереднього антидепресанту. Усі учасники надали письмову інформовану згоду на протокол, затверджений місцевими ІРБ.
Соціодемографічні та клінічні дані у суб'єктах MDD (N = 30) та порівняльних (N = 31)
Завдання затримки грошового стимулювання
Завдання було описано раніше (21). Випробування розпочалися з візуального сигналу (1.5 s) із зазначенням потенційного результату (винагорода: + $; втрата: - $; відсутність стимулу: 0 $). Після змінного інтерстимуляційного інтервалу (3-7.5 s) коротко було представлено червоний цільовий квадрат, на який суб'єкти відповідали натисканням кнопки. Після другої затримки (4.4-8.9 s) візуальний зворотний зв'язок (1.5 s) вказував на результат випробування (підсилення, штраф, без змін). Змінні інтервали (3-12 s) розділили випробування. Завдання включало п'ять блоків з випробуваннями 24 (8 / cue), даючи випробування 40 та 20 для аналізу, пов'язаного з результатами і результатами, відповідно.
Учасникам було доручено, що швидке реагування максимально збільшить їх шанси на отримання вигоди та уникнення штрафних санкцій. Однак прибутки та штрафні санкції насправді постачалися за заздалегідь визначеною схемою, щоб забезпечити збалансований дизайн. Для кожного блоку половина випробувань за винагороду принесла грошовий прибуток ($ 1.96-2.34; середнє: $ 2.15), а половина закінчилася зворотним зв'язком без змін. Аналогічно, половина випробувань збитків призвела до грошового штрафу (діапазон: $ 1.81-2.19; середнє значення: $ 2.00), а половина призвела до без змін. Випробування без заохочення завжди закінчувалися зворотним зв'язком без змін. Для досягнення максимальної вірогідності зворотного зв’язку тривалість цільової тривалості була довшою для успішних випробувань (наприклад, виграш на випробуваннях із винагородою), ніж для випробувань, запланованих на невдалі (наприклад, відсутність змін у випробуваннях із винагородою). Крім того, цільові тривалості індивідуально титрували на основі даних про час реакції, зібраних під час практичного заняття (додатковий матеріал).
Процедура
Збір даних відбувся до початку лікування. Після двох та чотирьох блоків учасники оцінили свою афективну відповідь на підказки та результати на валентність (1 = найнегативніша, 5 = найбільш позитивна) та збудження (1 = низька інтенсивність, 5 = висока інтенсивність). Учасники отримали компенсацію ($ 80) за свій час та «заробили» $ 20-22 від виконання завдання.
Збір даних
Дані були зібрані на сканері 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) і складалися з T1-зваженого MPRAGE (TR / TE: 2730 / 3.39 мс; FOV: 256 мм; розміри вокселів: 1 × 1 × 1.33 мм; зрізи 128) та градієнтне відлуння T2 * - зважені ехопланарні зображення, які були отримані за допомогою оптимізованої послідовності імпульсів (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 мм; воксель: 3.125 × 3.125 × 3 мм; перерізані фрагменти 35).
Зменшення даних та статистика
Час реакції та ефективні оцінки
Після видалення залишків (відповіді, що перевищують середнє значення ± 3SD), дані про час реакції були введені в a Group x Cue x Блокувати АНОВА. Для стислості враховують лише ефекти Group or Cue повідомляються. Ефективні рейтинги були усереднені протягом двох оцінок і були прийняті до них Group x Cue or Group x Результат ANOVAs.
Функціональний та структурний МРТ
Аналізи проводили за допомогою FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) та FreeSurfer (27). Попередня обробка включала зріз часу та корекцію руху, видалення повільних лінійних тенденцій, нормалізацію інтенсивності та просторове згладжування (6 мм ШИХ); часовий відбілюючий фільтр був використаний для корекції автокореляції шуму. Дані для чотирьох суб'єктів MDD були втрачені через надмірний рух (> 5 мм), залишивши 31 пацієнта порівняння та 26 пацієнтів MDD для аналізу fMRI. До групового аналізу дані повторно відбирались у простір MNI305 (2 мм3 вокселі).
Функціональні дані аналізували за допомогою загальної лінійної моделі. Гемодинамічна реакція була змодельована як гамма-функція і була пов'язана з набором стимулів; параметри руху були включені як неприємні регресори. Було обчислено порівняння випадкових ефектів між цілими групами між мовними групами Очікування нагороди (нагородний кий проти не стимулюючого кия) та Результат винагороди (виграш проти зворотного зв'язку без змін щодо випробувань без стимулювання) контрасти. Зауважимо, що через подвійне віднімання кластери, що перевищують статистичний поріг, показують значне значення Group x стан взаємодія. Вторинний аналіз контрастів, пов'язаних зі збитками, подається у додатковому матеріалі. Через апріорний гіпотези щодо базальних гангліїв, карти активації були порогові з використанням критерію пікового вокселя p <0.005 з мінімальним обсягом кластера 12 вокселів; Було проведено моделювання Монте-Карло, щоб підтвердити, що первинні висновки проводились після корекції для багаторазових порівнянь (Додатковий матеріал). Висновки, що виникають поза базальними гангліями, слід вважати попередніми. Щоб оцінити, чи знахідки в апріорний регіони були специфічними для винагород та спостережень Group x стан ANOVA проводилися на усереднених бета-вагах (у тому числі для штрафних санкцій), витягнутих з кластерів, що показують групові відмінності.
Структурна МРТ
Морфометричний аналіз використовував автоматизований підхід парцеляції FreeSurfer (27, 28; Додатковий матеріал, Таблиця S1) і зосереджено на базальних гангліях. Для врахування відмінностей у розмірі черепа об єми поділили на внутрішньочерепний об'єм і ввели в а Group x Hemisphere x область (nucleus accumbens, хвостатий, путмен, глобус pallidus) ANOVA. Значні наслідки супроводжувалися пост-спеціальними t-тестами. Для учасників MDD були проведені кореляції Пірсона та ієрархічні регресії (контрольні за віком і статтю) для вивчення взаємозв'язку між обсягами та анедонічними симптомами або вираженості депресії. Як і в попередній роботі (29), ангедонію оцінювали шляхом обчислення "анхедонічного" BDI-II підскорення (втрата задоволення, інтересу, енергії та лібідо; коефіцієнт надійності: α = 0.85).
результати
Час реакції (RT)
Основний ефект Cue з'явилися (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), що відображає мотивоване реагування (коротше RT) на випробуваннях з винагородою та програшем проти випробувань без стимулювання. Основний ефект Group не було значущим (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), що вказує на те, що порівняння (350.38 ± 68.91) та суб'єкти MDD (357.01 ± 75.60) показали загальну аналогічну RT (додатковий матеріал). Ці ефекти були кваліфіковані значним Group x Cue взаємодія (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Як видно з Малюнок 1A, взаємодія відбила менші відмінності РТ щодо стимулюючих та нестимулюючих випробувань у суб’єктів з МРЗ. Порівняно з суб'єктами порівняння, група MDD продемонструвала слабку модуляцію RT, пов'язану з винагородою (RT no-стимул - RT винагорода; t = -2.09, df = 59, p <0.047), з аналогічною тенденцією щодо модуляції RT, пов'язаної з втратами (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Малюнок 1B). Однак ніяких групових відмінностей в RT не виявилося для випробувань з винагородою, програшем або без стимулювання (ps> 0.21). Більше того, обидві групи продемонстрували найкоротший показник RT для нагородження сигналів, за яким слідували сигнали про втрату та відсутність стимулів (ps <0.002).
Результати поведінки під час затримки грошових стимулів у суб'єктах MDD (N = 30) та порівнянні (N = 31).
Дзеркальна відсутність Group Ефект від РТ, зібраних під час сканування, групи не відрізнялися за цільовою тривалістю, пов’язаною з успішними або невдалими результатами, які були відібрані на основі RT під час практики (додатковий матеріал). Не було також групових відмінностей у відсотках випробувань із винагородою, які закінчувались випробуваннями з прибутком чи втратами, що закінчувались штрафами, або в загальній сумі зароблених грошей (Додатковий матеріал, Таблиця S2). Таким чином, результати ФМР не були збентежені груповими відмінностями у складності із завданням.
Афективні рейтинги
Дані рейтингу вказували на те, що сигнали та результати викликали очікувані відповіді (Додатковий матеріал, Малюнок S1). У критичному відношенні щодо груп порівняння група MDD повідомила про загальний зменшений позитивний вплив у відповідь на обидва сигнали (Group: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) та зворотній зв'язок (Group: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) подразники, а також знижене збудження у відповідь на посилення (p <0.045), але не штрафи або зворотний зв’язок (ps> 0.42), Group x Результат взаємодія, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Функціональні дані МРТ
Передбачення нагороди (Reward cue-No-incentive cue)
Повний перелік регіонів, що показують групові відмінності, міститься у додатковому матеріалі (Таблиця S3). Дивно, але обидві групи показали надійні реакції базальних гангліїв на нагороди (Малюнок 2A). Однак група MDD виявила відносно слабшу активацію в лівій задній частині часу (Рисунок 2B / C).
Передбачувана активація передбачуваної активації у суб'єктів MDD (N = 26) та порівняння (N = 31).
Результат винагороди (зворотній зв'язок без змін)
Щодо суб'єктів порівняння, група MDD виявила значно слабкіші реакції на посилення проти зворотного зв'язку в лівому ядрі і двосторонньому спинному хвостаті, включаючи два підрегіони у правій хвостаті та два в лівому хвостаті (Малюнок 3A / B). Обидва кластери в правій хвостаті і один у лівому хвоста залишалися значними після виправлення для декількох порівнянь (Додатковий матеріал, Таблиця S4); відповідно, відмінності в ядрах ядер слід вважати попередніми. Щоб перевірити, чи відрізняються групові відмінності від результатів винагороди, середні бета-ваги витягувались із кожного кластеру та вводили їх Group x стан (виграші, штрафні санкції, зворотній зв'язок без змін) ANOVA; для хвостатої рентабельності інвестицій, коефіцієнт Підрегіон було додано. Для стислості враховують лише ефекти Group повідомляються.
Споживча активація, пов'язана з винагородою, у суб'єктів MDD (N = 26) та порівняння (N = 31).
В прошарках (Малюнок 3C), головний ефект від стан (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) був визначений трендом для a Group x стан взаємодія (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); основний ефект від Group не було значущим (р> 0.085). Через апріорний гіпотези щодо прихильників та з урахуванням суттєвого Group x стан взаємодії в аналізі цілого мозку проводились подальші тести для з’ясування джерела взаємодії. Порівняно із суб'єктами порівняння, суб'єкти з МРР продемонстрували значно слабшу реакцію на виграш (р <0.005), але не покарання або зворотний зв’язок (пс> 0.57). Крім того, внутрішньогрупові тести показали, що, хоча суб'єкти порівняння сильніше реагували на виграш проти покарання (p <0.004) та зворотного зв’язку (p <0.001), у суб’єктів MDD активація лівих накопичувачів не модулювалась умовою (ps> 0.39 ).
У хвостаті (Малюнок 3D), ANOVA виявив значні основні наслідки Підрегіон, стан та Group (ps <0.013), значний стан x Підрегіон взаємодія, і, що найголовніше, значна Group x стан взаємодія (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Ця взаємодія була зумовлена значно більшою активацією для порівняння порівняно з суб'єктами, що страждають на MDD, у відповідь на виграш (p <0.0002), але не штрафи (p> 0.11) або відсутність стимулів (p> 0.45). Більше того, тоді як суб'єкти порівняння продемонстрували посилення двосторонньої активації хвостатого хвоста у відповідь як на приріст, так і на втрати (ps <0.0002) щодо зворотного зв'язку без змін, суб'єкти MDD не продемонстрували жодної залежної від зворотного зв'язку модуляції хвостатості (ps> 0.17). Жодної з груп не виявлено кореляційних зв'язків між лівим путаменом, лівим накопиченням або активацією хвостовика та анхедонічними симптомами.
Морфометричні дані
Команда Group x Hemisphere x область ANOVA не виявив різниці в групах (ps> 0.18; Додатковий матеріал, Таблиця S5). Серед учасників MDD кореляція проводилася між (i) пропорційними лівими накопиченнями та двосторонніми хвостатими обсягами та (ii) анхедонічними симптомами та тяжкістю депресії. Для лівого накопичення значних наслідків не спостерігалося. Для лівого і правого хвостатого об'єму обернено обернене відношення до загальної BDI (ліворуч: r = -0.489, p <0.015; праворуч: r = -0.579, p <0.002) та анхедонічної BDI (ліворуч: r = -0.553, p < 0.004; праворуч: r = -0.635, p <0.0001) підрахунки (малюнок 4). Критично, і об’єм лівого і правого хвоста передбачив загальний показник BDI, і анхедонічний BDI підскорек після коригування за віком та статтю (загальна оцінка BDI: лівий хвостатий ΔR2= 0.203; правий хвостатий ΔR2= 0.309; анедонічний підскор BDI: лівий хвостатий ΔR2= 0.281; правий хвостатий ΔR2= 0.387; усі ΔF> 6.09, пс <0.025).
Взаємозв'язок між клінічними симптомами та обсягом хвостатого захворювання серед суб'єктів MDD (N = 26).
Контрольний аналіз (додатковий матеріал)
Зважаючи на групові відмінності у валентності рейтингів для виграшів та оцінці валентності та збудження щодо виграшів, контрольні аналізи оцінювали, чи залишилися групові відмінності у лівих очікуваних відповідях за виграшними київськими відповідями та залишеними відповідями та двосторонніми реакціями посилення хвоста після контролю за афективними рейтингами. Регресійні аналізи підтвердили, що це було так. Більше того, групові відмінності у відповідях на прибутки та каудаті посилюються після контролю за обсягами цих структур та груповими відмінностями в RT-модуляції, пов'язаній із винагородою. Крім того, не було виявлено суттєвих кореляцій між прихильниками, пов'язаними з винагородою, та активізацією хвоста та обсягом цих регіонів. Нарешті, не було відмінностей у активації базальних гангліїв для суб'єктів МДД з (N = 14) проти без (N = 16) коморбідної тривожності.
Обговорення
У цьому дослідженні було досліджено передбачувальну та споживачу фази переробки винагороди за депресію. У поведінковому відношенні група MDD виявила докази ангедонії, повідомляючи, що, як правило, зменшується позитивний вплив на стимулювання стимулів та менше збудження внаслідок виграшу. Ці результати були відображені груповими відмінностями у реакціях базальних гангліїв на корисні результати, оскільки учасники МДД виявили слабкіші реакції на приріст у двосторонніх хвостатих та лівих ядер. Навпаки, було менше доказів відмінностей під час очікування нагороди. Обидві групи показали надійні реакції на базальні ганглії на нагороди, і хоча суб'єкти порівняння активізували лівий задній путінг сильніше, ніж суб'єкти МДД, розмір скупчення був порівняно невеликим. Крім того, групи не відрізнялися за часом реакції як функція киї, хоча порівняно слабша модуляція за винагородою спостерігалася у суб'єктів МДД (див. Різницю балів). Нарешті, негативні кореляції між анедонічними симптомами (та вираженістю вираженості депресії) та обсягами хвостатих виявилися у суб'єктів МДД. Ці результати поширюють попередні повідомлення про дисфункцію базальних ганглій при МДД (6-11, 30), припускають, що ця дисфункція більше пов'язана зі споживчим дефіцитом, а не з передбачуваним дефіцитом, і підкреслюють роль для зменшення обсягу хвостатих хвороб при ангедонії.
Зменшення реакції базальних ганглій на результати нагородження в MDD
Сильна хвостата реакція на приріст у суб'єктів порівняння підходить людині (18, 20, 31) і тварина (32) дослідження, що демонструють чутливість цієї структури до інформації, що стосується винагород. Важливо, що хвостик реагує максимально, коли нагороди непередбачувані (наприклад, коли їх доставляють на випробування на винагороду 50%, як це зроблено тут), а суб'єкти вважають, що результати залежать від їх дій (31). Відповідно, каудатна різниця між групами говорить про більш слабке сприйняття взаємозв'язку дій та результатів та / або слабкіші реакції на непередбачувані винагороди при депресії.
Докази першої інтерпретації неоднозначні. Незважаючи на те, що групи відрізнялися модуляцією часу реакції, пов'язаної з винагородою (бали різниці у часі реакції), групової різниці в реакціях на випробування з винагородою не було, і обидві групи швидше реагували на випробування з винагородою, ніж на випробуваннях з втратою або без стимулювання. Таким чином, обидві групи поводилися так, ніби їх відповіді впливали на шанс отримати виграш. Альтернативно, вплив надбавок може бути слабшим у суб'єктів МДР. Це узгоджується з тим, що суб'єкти MDD повідомили про загальну притуплену афективну реакцію та зменшили збудження до прибутків. Крім того, групові відмінності спостерігалися також у лівих ядерних областях, області, яка сильно реагує на корисні подразники (33). Важливо, що активність у прихильниках відстежує гедонічну цінність результатів (31, 34). Таким чином, хоча групова різниця у хвостових реакціях говорить про депресію, пов'язану з депресією, у вираженні спрямованої на цілі поведінки, знахідка в місцевості свідчить про більш первинний дефіцит гедонічного кодування. Ці результати узгоджуються із свідченнями, що вказують на глибоку стимуляцію мозку жителям (35) і вентральна капсула / вентральна смуга (36) значно знизили вираженість симптомів та ангедонію у резистентних до лікування хворих на МДД. У сукупності ці висновки свідчать про те, що дисфункція в регіонах, що опосередковують гедонічний вплив (акаунди) та посилення дії (хвостаті), відіграють важливу роль у патофізіології МДЗ.
Групові відмінності у відповідях на посилення є інтригуючими у світлі повідомлень про знижену здатність модулювати поведінку як функцію переривчастої винагороди в MDD (5). Використовуючи імовірнісне завдання нагородження, ми виявили, що депресивні суб'єкти, особливо ті, що повідомляють про анедонічні симптоми, виявляють зменшений ухил відповіді до більш часто нагородженого стимулу щодо контролю. Крім того, здоровий контроль з притупленим ухилом відповіді у ймовірнісному завданні також породжував слабкі реакції базальних гангліїв на посилення в застосованій тут задачі FMRI (37). Ці міркування говорять про те, що слабкі реакції на базальні ганглії на непередбачувані винагороди можуть сприяти поганому вивченню непередбачуваних дій у винагороді при МДД.
Непошкоджені відповіді Базальних Гангліїв на нагороди під час MDD
Дивно, але обидві групи показали надійні реакції на базальні ганглії на нагороди. Однак, на відміну від попереднього дослідження (17), нинішня група MDD виявила слабшу модуляцію часу реакції, пов'язану з винагородою, та афективні реакції на стимули, пов'язані з винагородою, порівняно із суб'єктами порівняння. Таким чином, поведінкові докази дефіциту обробки винагороди можуть співіснувати зі значними реакціями базальних гангліїв на прийоми прогнозування винагороди.
Характер неушкодженої реакції базальних гангліїв на нагороди у суб'єктів MDD є неясним. У завданнях із затримкою стимулювання передлежача вентральна активність, як правило, вважається пов’язаною із сигналом дофаміну, який спостерігається у відповідь на підбір винагороди в електрофізіологічних дослідженнях (38). У приматів, які не є людьми, цей сигнал спочатку випромінюється непередбачуваними винагородами і повертається назад до знаків лише тоді, коли дізнається непередбачуваний результат (14). У нашому дослідженні суб'єкти порівняння показали значно сильнішу реакцію на базальні ганглії на приріст, ніж у суб'єктів МДД, проте обидві групи показали невеликі відмінності у відповіді на підбір винагороди. Це говорить про дві можливості: (i) малоймовірна можливість того, щоб сигнал дофаміну швидше проходив від посилення (фаза споживання) до сигналів (передбачуваної фази) у суб'єктів MDD, або (ii) більша ймовірність того, що київські нагороди отримали вентральна смугаста реакція сама по собі була схожа для груп і, можливо, незалежна від передачі дофамінового сигналу, викликаного посиленнями. Ця можливість рідко розглядається в дослідженнях із застосуванням завдань із затримкою затримки, але оскільки учасники знають, що нагороди можуть призвести до виграшів, можливо, сигнали можуть викликати активацію вентральної смуги з самого початку. Однак, навіть якщо це так, групову різницю у вентральній смугастій реакції на нагороди можуть все-таки очікувати (8). Для дослідження цього питання необхідні майбутні дослідження, в яких учасники навчаються асоціацій із винагородою з часом.
Зменшення обсягу каудату та анхедонії
Повторення результатів з неклінічними суб'єктами (23), У суб'єктів МДД з підвищеною анедонічною симптоматикою виявлено зменшений обсяг двостороннього хвоста. Цей взаємозв'язок дає поштовх для подальшого дослідження депресивних ендофенотипів (1, 2), оскільки незрозуміло, чи зменшує обсяг каудату схильність людей до анедонічної або більш важкої депресії, або натомість являє собою державний корелат цих симптомів.
Недоліки
Слід підкреслити кілька обмежень. По-перше, незважаючи на ясність апріорний гіпотези про ядро ярусу (8, 10, 11) Group x стан взаємодія в цій області з’явилася при р <0.005, і ця різниця не була значущою після корекції для багаторазових порівнянь через малий розмір кластера (Додатковий матеріал). Більше того, ніяких кореляційних зв'язків між активацією смужки та анхедонічними симптомами не виявилося. Отже, необхідні майбутні дослідження для підтвердження ролі ядра accumbens у дисфункції винагороди при MDD. Враховуючи зростаючий інтерес до ролі акумбенів у патофізіології МРЗ, що підтверджується недавніми дослідженнями глибокої стимуляції мозку, спрямованими на цей регіон (35, 36), однак, нинішній результат зменшення накопичувальних відповідей, пов'язаних із винагородою, все ж інтригує. По-друге, кореляція між об’ємом хвоста та вираженістю депресії з'явилася для ІПСШ, але не для ХСН. Незважаючи на те, що причина такої невідповідності є незрозумілою, можливо, кілька висновків BDI, що прописують анхедонію, могли сприяти цьому. Незважаючи на ці обмеження, це дослідження вказує на те, що ангедонія - основний компонент MDD - може відображати слабкі реакції споживання в базальних гангліях, зокрема в ядрах і хвостаті, і пов'язана зі зменшенням розміру каудату.
Додатковий матеріал
Доповнювати
Натисніть тут, щоб переглянути.(1.0M, док.)
Подяки
Розкриття та підтвердження. Доктор Піццагаллі отримав підтримку в дослідженнях від GlaxoSmithKline та Merck & Co., Inc. Доктор Догерті отримав підтримку у дослідженнях від Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon та McNeil. Він отримав гонорари від Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience та McNeil, а також працював консультантом Jazz Pharmaceuticals та Transcept Pharmaceuticals. Доктор Іосіфеску отримав наукову підтримку від Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica та гонорари від Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories and Pfizer, Inc. Доктор Раух отримав дослідження підтримка від Medtronics, Cyberonics та Cephalon та гонорарів від Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia та Medtronics, Inc. Доктор Фава отримав наукову підтримку від Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Компанія, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo та Wyeth-Ayerst Laboratories. Він отримував консультаційні / консультаційні внески від Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, Response CNS, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceuticalica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc та Wyeth-Ayerst Laboratories. Крім того, доктор Фава отримував гонорари від Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Лабораторії Примедіа, Рід-Ельзев'є та Вієт-Айерст. Нарешті, доктор Фава має частки в компаніях Compellis та MedAvante, а також має патентні заявки на SPCD та на комбінацію азапіронів та бупропіону в MDD, і отримує авторські винагороди за MGH CPFQ, DESS та SAFER. Містер Холмс, д-р Діллон, пані Гетц, містер Бірк та пан Богдан не повідомляють про жодні суперечливі інтереси.
Цей проект був підтриманий грантовим номером R01 MH68376 (DAP) від Національного інституту психічного здоров'я (NIMH) та грантовими номерами R21 AT002974 (DAP) та R01 AT1638 (MF) від Національного центру додаткової та альтернативної медицини (NCCAM). Її зміст несе виключну відповідальність авторів і не обов'язково представляє офіційні погляди NIMH, NCCAM або Національних інститутів охорони здоров'я. Автори вдячні Еллісон Джан та Кайл Ратнер за допомогу на ранніх етапах цього проекту, Джеймсу О'Ше та Деклін Фостер за кваліфіковану технічну допомогу, а також Ненсі Брукс, Крістен Дівні, Дебора Шері, Джудіт Кац, Адрієнн Ван Ньовенхуайзен , Керрі Брінц, Сонячна Дутра та Маріко Джеймсон для допомоги у підборі предметів.
Номер ClinicalTrials.gov: NCT00183755
Виноски
Попередня презентація
Дані в цій роботі були представлені у попередній формі на 22nd щорічних зборах Товариства досліджень психопатології, Піттсбурга, Пенсильванія, США, вересень 25-28, 2008.
посилання
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Виявлення ендофенотипів великої депресії. Нейропсихофармакологія. 2004; 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. До об'єктивної характеристики фенотипу андедону: підхід виявлення сигналу. Психіатрія біолів. 2005; 57: 319 – 327. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Вибіркова увага до емоційних облич після одужання від депресії. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80 – 85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Емоційний досвід та експресія при шизофренії та депресії. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37 – 44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Знижена гедонічна здатність при великому депресивному розладі: дані про ймовірнісну нагороду. J Психіатр Рез. 2009; 43: 76 – 87. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Ціна JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Функціональне анатомічне дослідження однополярної депресії. J Neurosci. 1992; 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7. Елліотт Р., Саак'ян Б.Й., Майкл А, Пайкель Е.С., Долан РЖ. Ненормальна нервова реакція на відгуки про завдання планування та здогадки у пацієнтів з однополярною депресією. Психол Мед. 1998; 28: 559 – 571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Відсутність вентральної смугастої реакції на позитивні подразники у депресивних порівняно зі звичайними пацієнтами. Am J Психіатрія. 2006; 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Нейронні кореляти ангедонії при основних депресивних розладах. Психіатрія біолів. 2005; 58: 843 – 853. [PubMed]
10. Кумар P, Офіціант G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Ненормальна часова різниця нагороджує сигнали при великій депресії. Мозок. в пресі.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Притуплена реакція на інформацію зворотного зв’язку при депресивних захворюваннях. Мозок. 2007; 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12. Беррідж KC, Робінсон TE. Яка роль дофаміну у винагороді: гедонічний вплив, навчання нагородам чи стимулювальна виразність? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, німці Gard M, Kring AM, John OP. Передчуваючі та споживаючі компоненти досвіду задоволення: масштабне дослідження розвитку. J Res Person. 2006; 40: 1086 – 1102.
14. Шульц В. Багаторазові сигнали про винагороду в мозку. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199 – 207. [PubMed]
15. Олександр GE, DeLong MR, Strick PL. Паралельна організація функціонально відокремлених схем, що з'єднують базальні ганглії та кору. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Роль дофаміну в патофізіології депресії. Психіатрія ген. 2007; 64: 327 – 337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Нейрові реакції на грошові стимули при великій депресії. Психіатрія біолів. 2008; 63: 686 – 692. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Відстеження гемодинамічних відповідей на винагороду та покарання у стриатумі. J Нейрофізіол. 2000; 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Спірні відповіді на нагороду та покарання: наслідки валентних та масштабних маніпуляцій. Когніт впливає на Бехав-нейросі. 2003; 3: 27 – 38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. FMRI-дослідження щодо імовірності навчання, пов'язаного з винагородою. NeuroImage. 2005; 24: 862 – 873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Дисоціація нейронних областей, пов'язана з передбачуваною проти споживачої фази стимулюючої обробки. Психофізіологія. 2008; 45: 36 – 49. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Функціональна магнітно-резонансна томографія прогнозування нагороди. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411 – 417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Індивідуальні відмінності в анхедонії ознак: дослідження структурної та функціональної магнітно-резонансної томографії у неклінічних осіб. Психіатрія мол. 2007; 12: 767 – 775. [PubMed]
24. Перший MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Структуроване клінічне інтерв'ю для розладів осі I DSM-IV-TR, версія дослідження, видання для пацієнтів. (SCID-I / P) Біометричні дослідження, Нью-Йоркський державний психіатричний інститут; Нью-Йорк, Нью-Йорк: 2002.
25. Гамільтон М. Рейтингова шкала депресії. J Neurol Neurosurg Психіатрія. 1960; 23: 56 – 62. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Посібник з інвентаризацією депресії Бека. 2nd вид. Психологічна корпорація; Сан-Антоніо, Техас: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Цільна сегментація мозку: автоматичне маркування нейроанатомічних структур в мозку людини. Нейрон. 2002; 33: 341 – 355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Валідація обсягів гіпокампа, виміряна ручним методом та двома автоматизованими методами (FreeSurfer та IBASPM) при хронічному великому депресивному розладі. Нейрорадіологія. 2008; 50: 569 – 581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Евтимічні пацієнти з біполярним розладом показують зменшення навчання винагородою у ймовірному завданні винагороди. Психіатрія біолів. 2008; 64: 162 – 168. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Функціональні нейроанатомічні субстрати зміненої обробки нагород при великих депресивних розладах, виявлених дофамінергічним зондом. Психіатрія ген. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Модуляція хвостатої активності за випадом дії. Нейрон. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Очікування нагороди модулює когнітивні сигнали в базальних гангліях. Nat Neurosci. 1998; 1: 411 – 416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Передбачуваність модулює реакцію мозку людини на винагороду. J Neurosci. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Нерозбірлива роль вентральної та дорсальної смуги в інструментальному кондиціонуванні. Наука. 2004; 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Глибока стимуляція мозку на винагороду позбавляє агедонії від рефрактерної великої депресії. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Frihs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Ціна LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Глибока стимуляція мозку вентральної капсули / вентральної смуги для стійкої до лікування депресії. Психіатрія біолів. 2008 жовт. 6; Epub до друку.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Індивідуальні відмінності в навчанні підкріплення: корелятори поведінки, електрофізіології та нейровізуалізації. NeuroImage. 2008; 42: 807 – 816. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
38. Кнутсон В, Гіббс SE. Пов'язування ядра приєднує дофамін та оксигенацію крові. Психофармакологія. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
;