Молекулярний шлях найкращої стійкості
Стресостійкість може виходити з одного білка і його численних ефектів
Листопад 25, 2014
Більшість мишей витрачатиме багато часу на дружбу. Але деякі миші, яких знущаються на лапах іншої миші, воліють триматися подалі. Ця сприйнятливість до поразки часто використовується в дослідженнях як засіб для депресії.
Ми всі відчуваємо стрес, але деякі справляються з ним краще, ніж інші. Багато досліджень зосереджувалися на тому, що робить тварин і людей, схильних до стресу, і як це, у свою чергу, може викликати депресію. Має сенс вивчати стан, а не людей, які цього не відчувають. Депресія і сприйнятливість є порушеним станом. Стійкість здається нормальною порівняно.
Але стійкість не просто відсутність сприйнятливості. Виявляється, що білок, що називається бета-катенін, грає активну роль у стійкості. Нове дослідження, проведене лабораторією Еріка Нестлера в медичній школі Маунт Сінай в Нью-Йорку, також визначає велику кількість нових цілей, які могли б допомогти вченим зрозуміти, чому деякі люди схильні до стресу - і як вони можуть стати більш стійкими.
"Коли люди вивчають відповіді на стреси, ми часто просто припускаємо, що в тварині, яка підкреслюється, існує активний процес, який створює подібні до депресії поведінки", - говорить Андре Дер-Авакян, нейролог з Університету Каліфорнії, Сан-Дієго. "Але це дослідження та дослідження інших показали, що стійкість також є активним процесом".
Команда ядро accumbens це область мозку, найчастіше пов'язана з нагородою і задоволенням від предметів, якими ми користуємося, таких як їжа або ліки. Але область також показує зміни в люди з депресією. "Це має сенс - тут є важливий регіон для реагування на нагороди", - пояснює Нестлер. «Однією з симптомів депресії є те, що вони не отримують задоволення від речей у житті».
У дослідженнях, які шукають молекулярні мішені для депресії і стресу в nucleus accumbens, різні шляхи мають тенденцію виникати. Деякі з цих шляхів, лабораторія Nestler помітила, призводять до білка, що називається бета-катенін. Бета-катенін зустрічається по всьому тілу, де він відіграє важливу роль у перетворенні генів у білки. Але в мозку він виконує подвійний обов'язок, також регулюючи зв'язки між клітинами мозку, які допомагають спілкуватися з нейронами.
Багато функцій бета-катеніну ускладнюють вивчення. Важко, скажімо, підвищити рівень бета-катеніну по всьому мозку і визначити, чи є які-небудь зміни внаслідок впливу на зв'язок клітин мозку або вплив на ДНК в ядрі клітин мозку.
Лабораторія Нестлера працювала з вірусом, який вставляє гени в геноми мишей і підвищує рівень бета-катеніну. Але завдяки удачі, техніка лише збільшила бета-катенін в ядрах клітин, а не у зв'язках між клітинами. Тому лабораторія могла звузити функції ДНК бета-катеніну в мозку.
Вчені ввели вірус у клітини ядра accumbens мишей, а потім викрили мишей до соціальної поразки стресу. "Це дуже актуальна і корисна модель", - говорить Олів'є Бертон, нейробіолог з медичної школи Перлманського університету в Філадельфії. «Домінуюча миша використовується як хуліган, щоб завдати поразки експериментальному тварині. Таким чином, підмножина тварин піддається повторному знущанням і розвивається поведінкові зміни, що нагадують депресію. Це стрес від соціальних взаємодій, який є більш поширеним типом людського стресу. ”Миші, схильні до соціальної поразки, стають антисоціальними, уникаючи інших нових мишей, навіть якщо ці нові миші ніколи не були агресивними.
Хоча контрольні миші виявляли симптоми соціальної поразки, миші з підвищеним рівнем бета-катеніну в ядрі accumbens показали стійкість. Блокування бета-катенина, навпаки, зробило мишей більш сприйнятливими до соціального ураження стресом.
Лабораторія Нестлера також вивчала мозок людського трупа і виявила, що люди з діагнозом депресії, коли вони померли, мали нижчий рівень бета-катеніну в ядрі accumbens, ніж ті, хто не мав депресії.
У цій ділянці мозку існує кілька типів клітин, але два найбільш вивчених - це клітини, які експресують рецептори дофаміну D1 та ті, які експресують рецептори дофаміну D2. Рецептори D1 і D2 - це білки, специфічні для хімічного месенджера дофаміну. Дофамін зв'язується з рецепторами, викликаючи зміни сигналу. Але клітини з рецепторами D1 і клітини з рецепторами D2 мають дуже різні функції. "D1 - це прямий шлях до чорної субстанції, тоді як D2 є непрямим", - пояснює Дер-Авакян. "Інші лабораторії показали, що D1 бере участь у винагородженні поведінки, тоді як шлях D2 важливий у відвертих та гнучких способах поведінки".
Виявляється, що вплив бета-катеніну обмежувався лише нейронами, які мали рецептори D2, що свідчить про те, що бета-катенін був особливо важливим для поведінкової гнучкості. У межах цих клітин бета-катенин набирає білок Dicer. Dicer - це фермент, який скорочує РНК на дрібні фрагменти, які називаються мікроРНК.
Ці мікроРНК прикріплюються до РНК-месенджерів, код, необхідний для створення білків, і відсікають їх активність. Таким чином, бета-катенін здатний набирати безліч молекул, які змінюють білки, що роблять клітину, сприяючи шляху, який робить мишу більш гнучкою перед поразкою.
Таким чином, стійкість до стресу передбачає збільшення бета-катеніну в nucleus accumbens, ініціюючи каскад інших ефектів через регулювання мікроРНК, як виробляються білки. Результати показують, що стійкість вимагає змін в сигналізації. Це не просто відсутність стресової реакції. Навпаки, стійкість, як і сприйнятливість, вимагає змін.
Berton каже, що відкриття відкриває "бібліотеку можливих шляхів, які можуть бути використані іншими як відправну точку для більшої кількості експериментів".
Робота, можливо, показала вченим велику кількість цілей для майбутніх досліджень - але ніяких негайних нових ідей щодо лікування. "Важко перекласти це відразу на клінічне лікування через різні ролі бета-катеніну в інших типах клітин", - каже Дер-Авакян. "Але це визначає нові молекулярні цілі для сприйнятливості і стійкості до стресу".
Нестлер сподівається, що нові молекулярні деталі в цьому дослідженні можуть допомогти виявити нові цілі для депресії. "Сьогоднішні антидепресанти мають той самий механізм, що і препарати, вироблені кілька поколінь тому", - говорить він. "Нам потрібні нові підходи, щоб знайти краще лікування, і це дослідження дає нам фундаментальну нейробіологію, з якою можна знайти такі поліпшення".
ДОСЛІДЖЕННЯ
β-катенін опосередковує стійкість до стресу за допомогою регулювання Dicer1 / microRNA.
Природа. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub перед друком]
абстрактний
β-катенін є багатофункціональним білком, який відіграє важливу роль у зрілій центральній нервовій системі; його дисфункція була причетна до декількох нервово-психічних розладів, включаючи депресію. Тут ми показуємо, що у мишей β-катенін опосередковує про-еластичні та анксіолітичні ефекти в ядрі accumbens, ключовій області винагороди мозку, ефект, опосередкований середніми колючими нейронами типу D2. Використовуючи геном-широке β-катенін збагачення карти, ми визначаємо Dicer1-важливих в малій РНК (наприклад, мікроРНК) біогенезу-як β-катенін цільової ген, який опосередковує стійкість. Профілювання малих РНК після висічення β-катеніну з nucleus accumbens в контексті хронічного стресу виявляє β-катенін-залежне регулювання мікроРНК, пов'язане з стійкістю. Разом ці дані встановлюють β-катенін як критичний регулятор у розвитку поведінкової стійкості, активізуючи мережу, що включає Dicer1 і низхідні мікроРНК. Таким чином, ми представляємо основу для розробки нових терапевтичних цілей для сприяння стійкості до стресу.
;