PLoS One. 2014; 9 (11): e113612.
Опубліковано онлайн 2014 Nov 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0113612
PMCID: PMC4239080
Барт П. де Кваастеніє,#1,2,* Чедва Пінто,#3 Ерік ХГ Рухе,1,2,6 Гвідо А. ван Вінген,1,2 Ян Буей,2,4 та Даміан Деніс1,2,5
Хуайбін Кай, редактор
Ця стаття була виправлена. Дивіться PLoS One. 2015 серпень 13; 10 (8): e0135764.
абстрактний
Кілька досліджень продемонстрували поліпшення депресивних симптомів при стійкій до лікування депресії (TRD) після введення агоністів дофаміну, які припускають аномальну дофамінергічну нейротрансмісію при TRD. Однак роль дофамінергічної сигналізації через вимірювання смугастого дофаміну D2/3 зв'язування рецепторів (D2 / 3R) не досліджувалося у суб'єктів TRD. Ми використовували [123I] IBZM однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (SPECT) для дослідження зв’язування смугастого D2 / 3R при TRD. Ми включили 6 пацієнтів з важкою формою TRD, 11 пацієнтів з важкою формою TRD, які отримували антипсихотичні препарати (група TRD AP) та 15 здорових контрольних груп. Результати не показали значущої різниці (р = 0.75) у наявності смугастого D2 / 3R, встановленого між пацієнтами із СД та здоровими контролерами. У групі TRD AP D2 / 3R доступність значно зменшилась (що відображає заповнення D2 / 3R антипсихотиками) порівняно з пацієнтами TRD та здоровими контролерами (p <0.001), але не спостерігалося відмінностей у клінічних симптомах між TRD AP та пацієнтами TRD. Таким чином, це попереднє дослідження не дає доказів великих відмінностей у доступності D2 / 3 у пацієнтів із тяжким перебігом ДРН і припускає, що ця підгрупа TRD не характеризується зміненою дофамінергічною передачею. Атипові антипсихотичні засоби не мають клінічної користі у важких хворих на ГРЗ, які залишаються депресивними, незважаючи на сильну зайнятість D2 / 3R.
Вступ
Близько третини пацієнтів з основним депресивним розладом (MDD) не відповідають на два або більше випробувань з різними класами антидепресантів і вважаються стійкими до лікування [1], [2]. Депресія, стійка до лікування (TRD), пов'язана із загальним гіршим прогнозом та високими витратами на медичну допомогу [3]. В даний час мало відомо про патофізіологію TRD, проте кілька досліджень у суб'єктів TRD продемонстрували поліпшення депресивних симптомів після лікування агоністами дофаміну [4]-[6]. Отже, ці висновки дозволяють припустити, що аномальна дофамінергічна нейротрансмісія пов'язана з патофізіологією TRD [7].
Крім того, аберрантна дофамінергічна нейротрансмісія також пов'язана з дисфункціональними системами винагороди / мотивації та ангедонією; абсолютна або відносна нездатність відчувати задоволення. Анхедонія - один з двох ключових симптомів, необхідних для діагностики MDD [8]. У TRD, часто виявляється, що глибока і тривала ангедонія і пов'язана з дефіцитом систем винагороди / мотивації в мозку. Нагорода та мотивація опосередковуються мезолімбічною системою, яка є одним із основних дофамінергічних трактів мозку [7]. Цей мезолімбічний тракт виникає з вентральної тегментарної області (VTA) і простягається до вентральної смуги (включаючи ядро acumbens), гіпокампу та мигдалини.
Щодо небагатьох нейровізуальних досліджень досліджували дофамінергічну систему при МДД з використанням або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), або одиночною фотонною емісійною комп’ютерною томографією (SPECT), і повідомляли про непослідовні результати [9], [10]. Дослідження, що досліджують дофамін D2/3 повідомлення про доступність рецепторів (D2 / 3R) збільшило наявність тривожної смуги D2 / 3R у хворих на МДД порівняно з контрольними групами [11], [12], а також збільшення наявної смугастої D2 / 3R у підгрупі хворих на ЛПЗ з психомоторною затримкою. [13], [14]. Підвищена доступність D2 / 3R може відображати або збільшення регулювання рівня D2/3 рецептори, підвищена спорідненість рецептора до радіоліганду або знижена синаптична концентрація дофаміну [7]. Тому докази зміненої дофамінергічної функції при МДД однозначні, також, оскільки інші дослідження не показали відмінностей між МДД та здоровим контролем [15], [16]. Поясненням цих суперечливих висновків може бути те, що ці дослідження включали хворих на МДЗ з неоднорідними клінічними характеристиками, які можуть лежати в основі різних клінічних підгруп. Цікаво, що припустили, що TRD характеризується більш глибокою дисфункцією мереж, що регулюють настрій, відносно депресії, не стійкої до лікування [17], [18], що говорить про те, що пацієнти з TRD перебувають у найгіршому кінці спектру безперервної депресії. Крім того, оскільки пацієнти з TRD часто мають більш серйозну анедонічну та психомоторну відсталість і більшість часу не реагують на серотонінергічні або норадренергічні препарати, порушення у пацієнтів із TRD можуть бути пов'язані зі зниженою дофамінергічною сигналізацією. На сьогоднішній день стритальне зв'язування D2 / 3R не досліджувалося у пацієнтів з ТРЗ.
Отже, метою цього дослідження було дослідити смугасте зв'язування D2 / 3R у важких пацієнтів з ТРЗ, щоб перевірити гіпотезу про те, що хворі на TRD характеризуються зменшеною дофамінергічною передачею, відображеною збільшенням зв'язування D2 / 3R.. Ми проводили in vivo вимірювання смугастого D2 / 3 у пацієнтів 6 TRD порівняно зі здоровими контрольними групами 15. Ми додатково досліджували вплив антипсихотичних засобів на наявність смугастих D2 / 3R у пацієнтів 11 TRD та чи пов’язані ці препарати з поліпшенням симптоматики.
Методи
Тематика
Ми включали пацієнтів з XDUM 6, пацієнтів з XDUM на 11 на антипсихотичні засоби (група TRD AP) та здорових контрольних суб'єктів 15, які відповідають віку та статі. Хворі на TRD були прийняті на роботу у відділення психіатрії Академічного медичного центру (AMC) в Амстердамі та лікарні Сент-Елізабет в Тільбурзі. Дослідження було затверджено Медико-етичним комітетом АМК Амстердамського університету (METC AMC) та Медико-етичним комітетом лікарні Сент-Елізабет (METC St. Elisabeth). Усі суб'єкти надавали письмову інформовану згоду. Критеріями включення для суб'єктів TRD та TRD AP були: (i) вік між 18 та 65 роками; (ii) загальна шкала оцінки депресії Гамільтона (HAM-D) ≥18; (iii) первинний діагноз MDD відповідно до критеріїв діагностичного та статистичного поводження з психічними розладами (DSM-IV) та оцінений за допомогою Структурованого клінічного інтерв'ю для DSM-IV (SCID) [19]. Для охоплення найбільш важких пацієнтів з ІРС ми включили лише пацієнтів із тривалістю захворювання> 2 роки, які не реагували на (i) принаймні два адекватних лікування двох різних сучасних антидепресантів (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну). , або норадренергічні та специфічні серотонінергічні антидепресанти), (ii) трициклічний антидепресант та (iii) незворотний інгібітор моноаміноксидази (МАО) та (iv) принаймні 6 сеансів двосторонньої електросудомної терапії (ЕСТ). Критеріями виключення були: (i) хвороба Паркінсона, деменція або епілепсія; (ii) біполярний розлад; (ііі) шизофренія або історія психозу в анамнезі, не пов’язана з МРЗ; (iv) зловживання алкоголем або наркотиками протягом останніх 6 місяців; та (v) асоціальний розлад особистості. Здоровий контроль було перевірено на основі структурованого клінічного інтерв’ю щодо розладів DSM-IV з метою підтвердження відсутності психічних та неврологічних захворювань [19]. Жоден із здорових учасників не повідомив про сімейну історію психіатричних захворювань. Ми використовували HAM-D [20] і масштаб депресії Монтгомері Асберг (MADRS) [21] кількісно оцінити ступінь вираженості депресії. Метод постановки Модслі (MSM) був використаний для кількісного визначення рівня резистентності до лікування [22],[23]. Оцінка MSM включає різні клінічні параметри; тривалість поточного депресивного епізоду, ступінь вираженості симптомів та рівень функціонування, що вимірюється оцінкою глобальної оцінки функціонування (GAF). Для повного переліку цих клінічних змінних ми посилаємось на Fekadu et al [22].
Протокол комп'ютерної томографії з єдиною фотонною емісією
Сканування SPECT проводили за допомогою односрізкового сканера, призначеного для мозку 12-детектора (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, США). Суб'єкти провели вимірювання смугастого потенціалу зв'язування D2 / 3R (BP)ND) з використанням селективного антагоніста D2 / 3R [123I] иодбензамид ([123I] ІБЗМ). Ми застосували болюсну / постійну інфузійну техніку, яка докладно описана раніше [24], [25]. Дані SPECT були отримані протягом 60 хвилин, починаючи з 120 хвилин після вливання радіоліганду. У день сканування випробовуваним заборонено вживати алкоголь, каву та сигарети, оскільки це було пов’язано із зміненим вивільненням смугастого дофаміну. [26], [27].
Реконструкція та аналіз зображень
Дані SPECT були реконструйовані в режимі 3-D і корекція ослаблення всіх зображень проводилася, як описано раніше [28]. Для кількісного визначення було проведено аналіз області інтересів (ROI). Фіксовані рентабельності інвестицій (ROI) розташовувались за смугою і, як орієнтир, потиличною корою [25]. Середнє смугасте та середнє потиличне зв'язування було усереднене праворуч і ліворуч ROI. Потім, ВРND було розраховано як відношення специфічного до неспецифічного зв’язування ((загальна активність в смугастому тілі - активність в потиличній корі) / активність в потиличній корі). Всі сканування були проаналізовані одним дослідником (СР), який був сліпим до клінічних даних. Щоб виміряти угоду між оцінювачами, два автори (CP та BdK) незалежно проаналізували АТND у десяти предметах. Коефіцієнт внутрішньокласової кореляції (ICC) становив 0.94 для лівого та 0.95 для правого стриатуму, що свідчить про відмінну згоду між обома рейтингами.
Статистичний аналіз
Відмінності у віці, балах HAM-D та MADRS оцінювали за допомогою однобічного аналізу дисперсії (ANOVA) та гендерних відмінностей за допомогою тесту на хі-квадрат. Порівняння доступності смугастих D2 / 3R між TRD, TRD AP та здоровими суб'єктами контролю проводилось також із ANOVA. Використовуючи постмобільний тест ANOVA з найменшою суттєвою різницею (LSD), відмінності в доступності D2 / 3R були досліджені між пацієнтами, які перенесли TRD та здорові контролі, між пацієнтами з TRD AP та здоровими контролями та між пацієнтами з TRD AP та TRD. Оскільки наявність D2 / 3R залежить від віку [29] і стать [30], ми додатково включили ці змінні як коваріати в груповий аналіз, використовуючи односторонній аналіз коваріації (ANCOVA). Для рівня значущості було обрано два хвостові значення ймовірності 0.05.
результати
Характеристика пацієнта
TRD, TRD AP та суб'єкти контролю були порівнянні за віком та статтю (Таблиця 1). Оцінки HAM-D та MADRS не відрізнялися між пацієнтами на TRD та TRD AP, що вказує на відсутність різниці у вираженості депресії між обома групами. Середні показники МСМ для пацієнтів із ІБС склали 11.8 (± 1.0), а для пацієнтів з ТРД АП - 11.8 (± 0.5), що вказує на високий рівень стійкості до лікування в обох групах. Повідомляється огляд використання лікарських препаратів для кожного пацієнта, які перенесли TRD та TRD AP Таблиця 2.
СПЕКТ-зображення
Не було достовірних відмінностей середньої смугастої D2 / 3R доступності між пацієнтами, які перенесли TRD та здорові контролі (p = 0.75), що дозволяє припустити, що дофамінергічна нейротрансмісія не була істотно змінена у пацієнтів із TRD (Таблиця 1, малюнок 1 та І2) .2). Стандартизований розмір ефекту становив 0.21. Крім того, середня доступність D2 / 3R групи TRD AP була значно нижчою порівняно з TRD (p = 0.001) та здоровою контрольною групою (p <0.001). Оскільки антипсихотики, що використовувались пацієнтами з TRD AP, усі були антагоністами допамінових рецепторів, це демонструє сильну зайнятість смугастих D2 / 3R (Таблиця 1, малюнок 2; зайнятість 50% ± 20%). Корекція за віком і статтю істотно не вплинула на ці результати.
Обговорення
Це попереднє дослідження є, наскільки нам відомо, першим, хто досліджував наявність смугової D2 / 3R у СРД. Ми включили унікальну групу важких хворих на ГРВІ, які мали право на глибоку стимуляцію мозку, тривалість хвороби яких перевищувала 2 років, визначену як невідповідь на щонайменше чотири адекватні методи лікування різними антидепресантами та принаймні 6 сеанси двостороннього ЕКТ. Ми не показали суттєвих відмінностей у забезпеченні трихвильової D2 / 3R у пацієнтів з TRD щодо здорових контрольних груп, що свідчить про те, що дофамінергічна нейротрансмісія суттєво не змінюється при TRD. Крім того, суб'єкти TRD AP показали значно знижену смугасту доступність D2 / 3R щодо як TRD, так і здорових суб'єктів контролю, що відображає значну зайнятість D2 / 3R (оцінюється приблизно в 50%) цими нетиповими антипсихотиками. Цікаво, що, незважаючи на ці великі відмінності в заповненості рецепторів, депресивні симптоми не покращувались у суб'єктів, які перенесли ПДР.
Раніше висловлювалося припущення, що особливо TRD асоціюється з дофамінергічною дисфункцією [7]. Оскільки TRD характеризується більш глибокою дисфункцією мереж, що регулюють настрій [17], [18], ми очікували, що вони проявлять більш серйозну дофамінергічну дисфункцію, і, таким чином, збільшують доступність D2 / 3R порівняно з групами контролю. Тим не менш, ми не спостерігали суттєвої різниці у забезпеченості D2 / 3R у стриарних пацієнтів у пацієнтів із ІБС порівняно з контрольними групами. Пропонуємо кілька пояснень цього висновку. По-перше, в інших дослідженнях повідомлялося про відмінності у доступності D2 / 3R у пацієнтів, що відстають від психомоторних функцій [13], [14]. У нашому зразку ми використовували пункт 8 (діапазон від 0 до 4) балів HAM-D для вимірювання психомоторної відсталості, яка показала, що ці пацієнти з TRD лише помірковано страждають від психомоторної відсталості. На жаль, у нашому дослідженні не вистачає більш чутливих тестів для вимірювання рухової відсталості, таких як завдання пальцем [14]. Таким чином, ми не можемо виключити можливість того, що наші пацієнти були менш психомоторно відсталими, ніж у попередніх дослідженнях [13], [14]. По-друге, в даний зразок пацієнти з TRD були включені лише після невідповіді на МАО-інгібітори. Оскільки МАО-інгібітори збільшують концентрацію дофаміну, можна припустити, що особливо у підгрупі пацієнтів з хорошою реакцією на інгібітори МАО може існувати гіподопамінергічний стан. Це могло б пояснити, чому в поточній вибірці нереагуючих на інгібітори МАО не було виявлено відмінностей у смугастій доступності D2 / 3R. Однак ця гіпотеза ще не досліджена. По-третє, даний зразок може бути занадто малим, щоб виявити відмінності в смугастій доступності D2 / 3R між TRD та суб'єктами контролю. Однак важливо, щоб стандартизований розмір ефектів був невеликим (d = 0.21). Це означає, що принаймні пацієнти 343 повинні бути включені, щоб продемонструвати значну різницю в групі (при статистичній потужності 0.8). Тому ймовірність того, що майбутні більш масштабні дослідження виявлять збільшену доступність D2 / 3R у цій підгрупі хворих на TRD, виявляється низькою. Крім того, наші наявні результати узгоджуються з декількома дослідженнями MDD, які також повідомляють про відсутність відмінностей у забезпеченості D2 / 3R смугастих по відношенню до здорового контролю [15], [16]. Однак у ці дослідження були включені різні клінічні групи з переважно чутливими до лікування пацієнтами та меншою тривалістю хвороби, що, таким чином, перешкоджає прямим порівнянням.
Як і очікувалося, суб'єкти TRD AP показали значно знижену смугасту доступність D2 / 3R щодо суб'єктів TRD (що відображає заповнення D2 / 3Rs антипсихотиками). Нинішня заповнюваність D2 / 3R (приблизно 50%) у групі AP TRD порівнянна з показником атипових антипсихотиків у хворих на шизофренію. [31], [32]. Оскільки ми не виявили суттєвих відмінностей у депресивних симптомах між цими групами при достатньому рівні заповнення, це говорить про те, що або монотерапія, або посилення атиповими антипсихотиками не надають клінічних переваг у цій конкретній групі TRD, що дозволяє припустити, що ці антипсихотичні засоби можна зменшити у цих пацієнтів. Важливо, що всі антипсихотичні препарати, які застосовуються пацієнтами з ТРД АР, мають помітний 5-HT2A зайнятість рецепторів, що, як показано, покращує депресивні симптоми [33]. 5-HT2A заповнення рецепторів у цих пацієнтів, отже, не може пояснити відсутність клінічного поліпшення в цій групі. Поясненням невідповіді може бути те, що ці атипові антипсихотичні засоби є антагоністами дофамінових рецепторів. Цікаво, що декілька досліджень показали, що допоміжні агоністи дофаміну, такі як праміпексол, ефективні у пацієнтів з ТРЗ. [6], [34], [35] що говорить про те, що терапія збільшення агоніста дофаміну може також бути ефективною у нині важких хворих на ГРЗ. Ми припускаємо, що пряме стимулювання дофамінових D2 / 3 рецепторів може бути корисним для посилення мотиваційних процесів у мозку [36].
Незважаючи на часте використання нетипових антипсихотичних препаратів при психотичній депресії [37], [38], Доведено, що підвищення дози цих препаратів у низьких дозах (непсихотичних) хворих на ГРЗ є ефективним [39], [40]. Однак у цих дослідженнях щодо збільшення ТРД здебільшого визначали як невідповідь лише на два випробування антидепресантів. Присутні нині пацієнти з TRD додатково не реагували на більшу кількість антидепресантів, таких як трициклічні антидепресанти та МАО-інгібітори, що може додатково пояснити невідповідь на атипові антипсихотичні засоби, що може не мати клінічної користі у більш важких пацієнтів із ІБС. Однак рандомізоване контрольоване дослідження було б необхідним для того, щоб констатувати висновок про те, чи є антипсихотичне підвищення тяжкої тяжкої терапії клінічно корисним.
Ми визнаємо кілька обмежень цього дослідження. По-перше, кілька досліджень показали, що смуга містить не тільки D2 / 3 рецептори, але й дофамінові D1 рецептори, які діють по різних внутрішньоклітинних шляхах [41]. Дофаміновий D1 рецептор є частиною D1-подібної підсемейства, яка також включає рецептор D5 дофаміну. [41]. Стриїтальні D1 рецептори є частиною прямого вихідного шляху нігростріальної тканини, тоді як D2 рецептори є більш поширеними в непрямому шляху [42]. Незважаючи на ці функціональні відмінності, дослідження на тваринах продемонструвало, що одночасна активація D1 та D2 рецепторів у оболонці ядра ядер виробляє кооперативний вплив на регуляцію мотивації, тобто допамінові опосередковані процеси винагороди [43]. Оскільки депресія була пов'язана з дисфункціональною системою винагород / мотивацій [44], [45]ці дані дозволяють припустити, що змінена експресія D1-рецепторів може призвести до порушень в мотиваційній системі у хворих на МДЗ. Однак, наскільки нам відомо, жодне дослідження на людях не досліджувало наявність смугастої D1 у MDD та TRD. Радіоліганд позитронної емісійної томографії (PET) [11C] SCH23390 зв'язується з дофаміновими D1-подібними рецепторами [46], і меншою мірою - D5-рецептори. Оскільки експресія D5-рецепторів у стриатумі нижча, [11C] Зв'язування SCH23390 переважно відображатиме доступність D1-рецепторів. [11C] SCH23390, але також інші ліганди, такі як [11C] NNC 756 [47] або [11C] SKF 82957 [48] тому може бути використаний для дослідження наявності смугастих дофамінових D1-рецепторів у пацієнтів з MDD та TRD.
По-друге, троє з шести пацієнтів з ТРЗ застосовували психотропні препарати, які, можливо, впливали на наявність смугастої D2 / 3R. Один з цих пацієнтів застосовував інгібітор МАО, який збільшує концентрацію синаптичного дофаміну в стриатумі [49]. Таким чином, використання цього препарату могло б знизити наявність у цього пацієнта смугастої D2 / 3R за рахунок посилення конкуренції з радіолігандом. Однак виключення цього пацієнта не змінило результатів. Насправді значні значні підвищення концентрації дофаміну для зменшення [123I] Зв'язування IBZM in vivo. Інший пацієнт з TRD застосовував міртазапін, який є норадренергічним та специфічним серотонінергічним антидепресантом (NaSSA). Хоча міртазапін не має спорідненості до дофамінових рецепторів, він збільшує вивільнення дофаміну в префронтальній та потиличній корі шляхом активації 5-HT1A рецептора та блокади α2-адренергічних рецепторів [50], [51]. Однак немає доказів того, що міртазапін збільшує вивільнення стриатального дофаміну, що говорить про те, що стритальне зв'язування D2 / 3R не змінюється при застосуванні міртазапіну. По-третє, з [123I] IBZM ми можемо виміряти стрійні D2 / 3Rs in vivo. Однак, отже, ми не можемо виключити відмінності у позасмугових D2 / 3R в TRD, які неможливо оцінити кількісно. Нарешті, ми не обрали пацієнтів з TRD на основі такої симптоматики, як психомоторна відсталість та / або ангедонія, яка може представляти підгрупу зі зниженою доступністю D2 / 3R.
На закінчення, дане дослідження не виявило відмінностей у забезпеченості рецепторами D2 / 3R у стритальних пацієнтів із сильно резистентними до лікування хворими на МДД відносно здорових груп контролю. Це суперечить гіпотезі, що TRD характеризується зміненою дофамінергічною передачею. Крім того, результати показали, що додаткове лікування антипсихотиками зменшило наявність триадальних рецепторів D2 / 3R (за рахунок заповнення D2 / 3R антипсихотиками) в TRD. Що важливо, оскільки депресивна симптоматика не зменшувалася у цих пацієнтів з ТРЗ АП, це дозволяє припустити, що у пацієнтів, яким застосовували різні антидепресанти та залишаються депресіями, атипові антипсихотичні засоби не мають клінічної переваги.
Подяки
Ми вдячні Ельсмаріке ван де Гіссен та Евелін Зоон за те, що вони забезпечували здоровий контроль, а також пацієнтів і здоровий контроль за участь у скануванні SPECT. Забезпечено здоровий контроль: EvdG, EZ.
Заява про фінансування
Dr. HG Ruhé підтримується NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Фінансисти не брали ніякої ролі в розробці дослідження, збору та аналізу даних, ухваленні рішення про публікацію або підготовці рукопису.
посилання