Джон Д. Саламоне, Mercè Correa
Нейрон - 8 листопада 2012 р. (Том 76, випуск 3, с. 470-485)
Підсумки
Допамін Nucleus accumbens, як відомо, грає роль в мотиваційних процесах, а дисфункції мезолімбічного дофаміну можуть сприяти мотиваційним симптомам депресії та інших розладів, а також особливостям зловживання психоактивними речовинами. Хоча традиційно маркувати нейрони дофаміну як “винагороди” нейронів, це надгенералізація, і важливо розрізняти аспекти мотивації, які диференційно впливають на допамінергічні маніпуляції. Наприклад, accumbens допамін не опосередковує початкову мотивацію харчування або апетит, але бере участь в апетитних і відхильних мотиваційних процесах, включаючи поведінкову активацію, навантаження, поведінку підходу, стале завдання, павловські процеси та інструментальне навчання. У цьому огляді ми обговорюємо складні ролі дофаміну в поведінкових функціях, пов'язаних з мотивацією.
Основний текст
Дофамін Nucleus accumbens (DA) бере участь у декількох поведінкових функціях, пов'язаних з мотивацією. Проте особливості цієї участі є складними і часом може бути важко розплутати. Важливим фактором при інтерпретації цих висновків є здатність розрізняти різні аспекти мотиваційної функції, на які різний вплив впливають дофамінергічні маніпуляції. Незважаючи на те, що вентральні тегментальні нейрони традиційно позначаються як нейрони винагороди, а мезолімбічний DA називається системою "винагороди", це неясне узагальнення не відповідає конкретним висновкам, які спостерігались. Наукове значення терміна «винагорода» незрозуміле, і його відношення до таких понять, як підкріплення та мотивація, часто погано визначається. Фармакологічні дослідження та дослідження виснаження ДА демонструють, що мезолімбічний ДА є критичним для деяких аспектів мотиваційної функції, але малий або зовсім не важливий для інших. Деякі мотиваційні функції мезолімбічного DA представляють зони перекриття між аспектами мотивації та особливостями моторного контролю, що узгоджується з добре відомим залученням ядерних нагромаджень у рух та пов'язані з ними процеси. Більше того, незважаючи на величезну літературу, яка пов'язує мезолімбічну ДА з аспектами аверсивної мотивації та навчання, літературою, яка сягає кількох десятиліть (наприклад, Саламоне та ін., 1994), встановлена тенденція полягала в тому, щоб підкреслити дофамінергічну участь у винагороді, задоволенні, залежності. та навчання, пов’язане з винагородою, з меншим врахуванням участі мезолімбічного DA в аверсивних процесах. У цьому огляді буде обговорено участь мезолімбічного DA в різних аспектах мотивації, з акцентом на експериментах, які заважають передачі DA, особливо в ядрі accumbens.
Мезолімбічний DA і мотивація: Зміна теоретичного ландшафту
Якщо нічого іншого, люди - завзяті казкарі; врешті-решт, ми - нащадки людей, які сиділи біля багаття вночі, насолоджуючись яскравими міфами, казками та усними історіями. Людська пам’ять є більш ефективною, якщо випадкові факти чи події можна вплести у значущий гобелен цілісної історії. Вчені нічим не відрізняються. Ефективну університетську лекцію або науковий семінар часто називають «гарною історією». Так відбувається і з науковими гіпотезами та теоріями. Наш мозок, схоже, прагне порядку та узгодженості думок, запропонованих простою та зрозумілою науковою гіпотезою, підкріпленою достатньою кількістю доказів, щоб зробити її правдоподібною. Проблема полягає в тому, а що, якщо узгодженість історії посилюється шляхом надмірного тлумачення одних висновків, а ігнорування інших? Поступово шматочки головоломки, які не підходять, продовжують з’їдати ціле, врешті-решт роблячи всю історію жахливо неадекватною.
Можна стверджувати, що такий вид еволюції відбувся стосовно гіпотези DA "про винагороду". Можна побудувати "історію", яка діятиме наступним чином: основним симптомом депресії є ангедонія, а оскільки DA є "передавачем винагороди", який опосередковує гедонічні реакції, то депресія обумовлена зменшенням регульованого DA досвіду задоволення . Так само припускають, що наркоманія залежить від переживання задоволення, викликаного наркотиками, які викрадають «систему винагороди» мозку, яка опосередковується передачею DA і розвивається для передачі насолоди, спричиненої природними подразниками, такими як їжа. Це навіть припускає, що блокування рецепторів DA може запропонувати легко ефективне лікування наркоманії. Нарешті, можна також запропонувати "історію", побудовану на передумові, що нейрони DA реагують виключно на приємні подразники, такі як їжа, і що ця діяльність опосередковує емоційну реакцію на ці подразники, що, в свою чергу, лежить в основі апетиту до споживання їжі. Такі історії не є “солом’яними людьми”, штучно побудованими для цих уривків. Але, на жаль, незважаючи на їх популярність, жодна з цих ідей не повністю підтверджена пильним вивченням літератури.
Щоб взяти приклад дофамінергічної участі в депресії, можна почати деконструювати цю ідею, вказуючи на те, що «ангедонія» при депресії часто трактується неправильно або маркується клініцистами (Treadway and Zald, 2011). Кілька досліджень показують, що люди з депресією часто мають відносно нормальний досвід самооцінки зіткнень із приємними стимулами і що, крім будь-яких проблем із переживаннями задоволення, у людей, що страждають депресією, виявляються порушення в поведінковій активації, поведінці, яка прагне отримати винагороду, і докладання зусиль (Treadway and Zald, 2011). Дійсно, більшість людей з депресією страждають від суцільної сузір'я мотиваційних порушень, що включають психомоторну відсталість, анергію та втому (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), і значні докази вказують DA на ці симптоми (Salamone et al. ., 2006, Саламоне та ін., 2007). Ці спостереження в поєднанні з літературою, яка вказує на те, що існує не проста відповідність між активністю DA та гедонічним досвідом (наприклад, Smith et al., 2011), та дослідженнями, що пов'язують DA з поведінковою активацією та напругою зусиль (Salamone et al., 2007 ; див. обговорення нижче), можна зробити висновок, що дофамінергічна участь у депресії, здається, є більш складною, ніж дозволяла б проста історія.
Подібно, очевидно, що значний обсяг досліджень наркоманії та наркоманії не відповідає традиційним положенням гіпотези про винагороду. Декілька досліджень показали, що блокада рецепторів DA або інгібування синтезу DA не пригнічує постійно ейфорію, що повідомляється самостійно, або "високий рівень", викликаний наркотиками (Gawin, 1986; Brauer and De Wit, 1997; Haney et al., 2001 ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Недавні дослідження виявили індивідуальні відмінності в поведінковій схемі, показані щурами під час кондиціонування павловського підходу, які пов'язані зі схильністю до самостійного введення наркотиків. Щури, які демонструють більшу реакцію на умовні сигнали (трекери знаків), демонструють різні моделі дофамінергічної адаптації до тренувань порівняно з тваринами, які більш чуйно реагують на первинний підсилювач (цільові трекери; Flagel et al., 2007). Цікаво, що щури, які виявляють більший підхід Павлова до апетитного стимулу та демонструють більший стимулюючий підхід до наркотичних ознак, також, як правило, виявляють більший страх у відповідь на сигнали, що передбачають шок, і більшу обумовленість контекстом страху (Morrow et al., 2011). Додаткові дослідження оскаржили деякі тривалі погляди на нервові механізми, що лежать в основі залежності, на відміну від початкових підсилюючих характеристик наркотиків. Стало частіше розглядати наркоманію з точки зору механізмів формування неостриальних звичок, побудованих на широкому вживанні наркотиків, які можуть бути відносно незалежними від непередбачених ситуацій інструментального підкріплення або початкових мотиваційних характеристик підсилювачів наркотиків (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ). Ці нові погляди на нервову основу наркоманії та її потенційне лікування значно вийшли за рамки оригінальної історії, запропонованої гіпотезою про нагороду.
Після десятиліть досліджень та продовження теоретичних розробок відбулася суттєва концептуальна перебудова у галузі досліджень DA. Значні докази вказують на те, що втручання в мезолімбічну передачу DA залишає фундаментальні аспекти мотиваційної та гедонічної реакції на їжу недоторканими (Berridge, 2007; Berridge and Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Такі поведінкові заходи, як прогресивні коефіцієнти переривання співвідношення та пороги самостимуляції, які колись вважалися корисними як маркери функцій "винагороди" або "гедонії" DA, зараз вважаються відображенням процесів, що включають зусилля, сприйняття зусиль -пов'язані або альтернативні витрати та прийняття рішень (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Кілька нещодавніх досліджень з електрофізіології продемонстрували реакцію передбачуваних або ідентифікованих вентральних тегментальних нейронів DA на аверсивні подразники (Anstrom and Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto and Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Зараз багато дослідників наголошують на залученні мезолімбічного та нігростріатального DA до навчання зміцнення або формування звичок (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), а не гедонії як такої. Усі ці тенденції сприяли різкому перепису історії дофамінергічної участі у мотивації.
Мотиваційні процеси: історичне та концептуальне
Термін "мотивація" відноситься до конструкції, яка широко використовується в психології, психіатрії та нейронауці. Як і у багатьох психологічних концепціях, дискусія про мотивацію мала своє джерело у філософії. Описуючи причинно-наслідкові фактори, що керують поведінкою, німецький філософ Шопенгауер, 1999 обговорював концепцію мотивації стосовно того, як організми повинні мати можливість "вибирати, захоплювати та навіть шукати засоби задоволення". Мотивація також була життєво важлива область інтересу під час початкового розвитку психології. Ранні наукові психологи, включаючи Вундта та Джеймса, включили мотивацію як предмет у свої підручники. Необіхевіористи, такі як Халл та Спенс, часто застосовують мотиваційні поняття, такі як стимул та привід. Молодий, 1961 визначав мотивацію як "процес збудження дій, підтримання активності, що протікає, та регулювання структури діяльності". Згідно з останнім визначенням, мотивація - це "сукупність процесів, за допомогою яких організми регулюють ймовірність, близькість і наявність подразників ”(Salamone, 1992). Взагалі кажучи, сучасний психологічний конструктив мотивації відноситься до поведінково-релевантних процесів, які дають можливість організмам регулювати як зовнішнє, так і внутрішнє середовище (Salamone, 2010).
Можливо, головна корисність конструкції мотивації полягає в тому, що вона забезпечує зручну резюме та організаційну структуру для спостережуваних особливостей поведінки (Salamone, 2010). Поведінка спрямована на певні подразники або від них, а також на діяльність, яка передбачає взаємодію з цими подразниками. Організми шукають доступ до деяких стимулюючих умов (тобто їжі, води, сексу) та уникають інших (тобто, болю, дискомфорту), як активними, так і пасивними. Більше того, мотивована поведінка зазвичай відбувається поетапно (табл. 1). Кінцеву стадію мотивованої поведінки, яка відображає безпосередню взаємодію з цільовим стимулом, зазвичай називають фазою споживання. Слово "споживальний" (Craig, 1918) не відноситься до "споживання", а на "споживання", що означає "завершити" або "закінчити". З огляду на той факт, що мотиваційні стимули зазвичай доступні у деяких фізична чи психологічна відстань від організму, єдиний спосіб отримати доступ до цих подразників - це втручання в поведінку, яка їх наближає, або робить їх появу більш ймовірним. Цей етап мотивованої поведінки часто називають "апетитним", "підготовчим", "інструментальним", "підходом" або "прагненням". Таким чином, дослідники іноді розрізняють "прийняття" проти "пошуку" природного стимулу, такого як їжа (наприклад, Фолтін, 2001) або підсилювач наркотиків; Дійсно, термін "поведінка, що шукає наркотики", став загальною фразою мови психофармакології. Як обговорюється нижче, цей набір розрізнень (наприклад, інструментальне проти споживального або прагнення проти прийому) є важливим для розуміння впливу дофамінергічних маніпуляцій на мотивацію природних подразників, таких як їжа.
На додаток до «спрямованих» аспектів мотивації (тобто, що поведінка спрямована на або від стимулів), мотивована поведінка також має «активаційні» аспекти (Cofer and Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson та ін., 2002; Таблиця 1). Оскільки організми, як правило, відокремлені від мотиваційних стимулів на великій відстані, або різними перешкодами чи витратами на реакцію, участь в інструментальній поведінці часто передбачає роботу (наприклад, пошук їжі, біг у лабіринті, натискання на важіль). Тварини повинні виділяти значні ресурси на поведінку, яка шукає стимул, яка, отже, може характеризуватися значними зусиллями, тобто швидкістю, наполегливістю та високим рівнем результативності роботи. Хоча докладання цих зусиль часом може бути відносно коротким (наприклад, хижак, який накидається на свою здобич), за багатьох обставин воно повинно тривати протягом тривалого періоду часу. Можливості, пов’язані із зусиллями, є дуже адаптивними, оскільки в природному середовищі виживання може залежати від того, наскільки організм долає витрати на реакцію, пов’язані з часом чи роботою. З цих причин поведінкова активізація вважається фундаментальним аспектом мотивації протягом декількох десятиліть. Психологи давно використовують поняття драйву та стимулу, щоб підкреслити енергійний вплив мотиваційних умов на заходи інструментальної поведінки, такі як швидкість бігу в лабіринті. Cofer and Appley, 1964 р. Припустили, що існує механізм очікування-підбадьорення, який може активуватися умовними стимулами і який функціонує для активізації інструментальної поведінки. Заплановане неконтентентне представлення первинних мотиваційних стимулів, таких як харчові підсилювальні гранули, може спричинити різні види діяльності, включаючи пиття, пересування та біг на колесах (Robbins and Koob, 1980; Salamone, 1988). Кілька дослідників вивчали вплив вимог до роботи на виконання інструментальних завдань, що врешті-решт допомогло закласти основу для розвитку економічних моделей оперантної поведінки (наприклад, Hursh et al., 1988). Етологи також застосовували подібні концепції. Кормові тварини повинні витрачати енергію, щоб отримати доступ до їжі, води чи матеріалу для гніздування, а оптимальна теорія пошуку кормів описує, як кількість зусиль чи часу, витрачених на отримання цих стимулів, є важливим фактором, що визначає поведінку вибору.
Існує значний ступінь концептуального накладання між процесами моторного управління та активаційними аспектами мотивації. Наприклад, позбавлення їжі може прискорити швидкість бігу в лабіринті. Чи відображає це умови, які є мотиваційними, руховими чи їх поєднанням? Рухома активність, очевидно, знаходиться під контролем нервових систем, що регулюють рух. Тим не менше, рухова активність у гризунів також дуже чутлива до впливу мотиваційних умов, таких як новизна, позбавлення їжі або періодичне представлення дрібних харчових гранул. Крім того, якщо під час виконання інструментальних зусиль перед організмом постає завдання, пов’язане з роботою, він часто відповідає на цей виклик, докладаючи більших зусиль. Збільшення вимог до співвідношення до оперантних графіків до певного моменту може створити значний тиск вгору на показники відповіді. Зіткнувшись із такою перешкодою, як бар’єр у лабіринті, гризуни можуть збільшити зусилля та перестрибнути бар’єр. Крім того, презентація умовного подразника Павлова, пов’язаного з первинним мотиваційним стимулом, таким як їжа, може слугувати підбурюванню до підходу або посиленню інструментальної активності - ефекту, відомого як Павлов, до інструментального переносу (Colwill and Rescorla, 1988). Таким чином, нейронні системи, що регулюють вихід двигуна, здається, працюють за вказівкою тих нервових систем, які спрямовують поведінку до або від певних подразників (Саламоне, 2010). Звичайно, терміни «моторний контроль» і «мотивація» не означають точно одне і те ж, і можна легко знайти точки неперекриття. Тим не менше, очевидно, що існує також принципове перекриття (Salamone, 1992, Salamone, 2010). У світлі цього спостереження інформативно вважати, що англійські слова motivation і movement в кінцевому підсумку походять від латинського слова movere, для переміщення (тобто, moti це минуле причастя movere). Як і у випадку відмінності між інструментальною поведінкою та поведінкою споживача (або пошуком проти прийому), диференціація між активаційним та спрямованим аспектами мотивації широко використовується для опису впливу допамінергічних маніпуляцій (таблиця 1). Різноманітна природа мотиваційних процесів є важливою особливістю літератури, що обговорює поведінкові ефекти дофамінергічних маніпуляцій, а також фокусування на динамічній діяльності мезолімбічних DA нейронів.
Диссоціативна природа наслідків, що заважають передачі ядерних акумуляторів
Намагаючись зрозуміти літературу, присвячену мотиваційним функціям АКМБЕНС, ми повинні розглянути кілька концептуальних принципів, висвітлених вище. З одного боку, ми повинні усвідомити, що мотиваційні процеси нерозв'язні на складові частини, і що маніпуляції з передачею АКБ іноді здатні розщепити ці компоненти, як застосування алмазного різака, істотно змінюючи деякі, залишаючи інші в основному незачепленими (Саламон і Correa, 2002; Berridge and Robinson, 2003; Smith et al., 2011). З іншого боку, ми також повинні усвідомити, що мотиваційні процеси взаємодіють з механізмами, пов’язаними з емоціями, навчанням та іншими функціями, і що не існує чіткого картографування від точки до точки між поведінковими процесами та нейронними системами. Таким чином, деякі ефекти дофамінергічних маніпуляцій можна найбільш ефективно зрозуміти з точки зору дії на конкретні аспекти мотивації, рухової функції чи навчання, тоді як інші ефекти можуть бути більш прямолінійними в місцях перекриття цих функцій. Нарешті, слід також врахувати, що дуже малоймовірно, що accumbens DA виконує лише одну дуже специфічну функцію; важко уявити таку складну машину, як мозок ссавців, яка працює настільки просто. Отже, accumbens DA, ймовірно, виконує декілька функцій, і будь-який конкретний поведінковий або нейронауковий метод може бути дуже придатним для характеристики деяких з цих функцій, але погано підходить для інших. З огляду на це, скласти складний погляд може бути складно.
Мозкові маніпуляції можуть дуже точно змінити підкомпоненти поведінкового процесу. Цей принцип був дуже корисним у когнітивній нейронауці і привів до важливих відмінностей з точки зору процесів дисоціативної пам'яті (тобто декларативної та процедурної пам'яті, робочої проти еталонної пам'яті, процесів, що залежать від гіпокампа проти незалежних). На відміну від цього, у більшості літератури тенденція, що обговорює поведінкові функції накопичувачів ДА, натомість полягала у використанні досить тупих концептуальних інструментів, тобто дуже загальних та розмитих термінів, таких як "винагорода", для підсумовування дії наркотиків чи інших маніпуляцій. Дійсно, термін «винагорода» докладно критикували в інших місцях (Cannon and Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Хоча термін винагорода має значення як синонім "підкріплювача", не існує постійного наукового значення "винагорода", коли він використовується для опису нейро-поведінкового процесу; деякі використовують його як синонім "підкріплення", тоді як інші використовують його для позначення "первинної мотивації" або "апетиту", або як слабо замаскований синонім "задоволення" або "гедонія" (для історичного огляду "гіпотези ангедонії" , ”Див. Wise, 2008). У багатьох випадках слово "винагорода", здається, використовується як загальний термін, який відноситься до всіх аспектів апетитного навчання, мотивації та емоцій, включаючи як обумовлені, так і безумовні аспекти; це використання настільки широке, що є по суті безглуздим. Можна стверджувати, що надмірне використання терміна "винагорода" викликає величезну плутанину в цій галузі. Хоча одна стаття може використовувати винагороду для означання задоволення, інша може використовувати термін для позначення навчального підкріплення, але не задоволення, а третя може говорити про апетитну мотивацію дуже загальним чином. Це три дуже різні значення слова, що заважає обговорювати поведінкові функції мезолімбічного DA. Більше того, позначення мезолімбічного DA як "системи винагород" служить для применшення його ролі у відвертій мотивації. Мабуть, найбільша проблема терміна «винагорода» полягає в тому, що він викликає у багатьох читачів поняття насолоди чи гедонії, навіть якщо це не за задумом автора.
Цей огляд зосереджується на залученні аккумбенс DA в особливості мотивації для природних підсилювачів, таких як харчові продукти. Загалом, мало хто сумнівається в тому, що accumbens DA бере участь у деяких аспектах мотивації харчування; але які аспекти? Як ми побачимо нижче, наслідки втручання в передачу ДАКУБМЕНС DA є високоселективними або дисоціативними за характером, погіршуючи деякі аспекти мотивації, залишаючи іншим інтакт. Решту цього розділу буде зосереджено на результатах експериментів, в яких допамінергічні препарати або нейротоксичні агенти використовуються для зміни поведінкової функції.
Хоча загальновизнано, що виснаження DA переднього мозку може погіршити прийом їжі, цей ефект тісно пов'язаний із виснаженням або антагонізмом DA в сенсомоторних або пов'язаних з рухом областях бічного або вентролатерального неостріатуму, але не ядерного накопичення (Dunnett and Iversen, 1982; Salamone та ін., 1993). Нещодавнє дослідження оптогенетики показало, що стимулюючі вентральні тегментальні нейрони ГАМК, що призводить до інгібування нейронів DA, впливають на прийом їжі (van Zessen et al., 2012). Однак незрозуміло, чи цей ефект обумовлений конкретно дофамінергічними діями, чи він залежить від аверсивних ефектів, які також виробляються при цій маніпуляції (Tan et al., 2012). Насправді неодноразово було показано, що виснаження та антагонізм ДАА не суттєво погіршують споживання їжі (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo and Kelley, 2007) . Грунтуючись на їхніх висновках, що ін’єкції D1 або D2 сімейні антагоністи, що впливають на основну або оболонку акумбенів, порушують рухову активність, але не пригнічують споживання їжі, Балдо та ін., 2002 р. заявляють, що антагонізм АКМБЕНС "не скасовує основної мотивації до їжі". Виснаження накопиченого DA не змогло зменшити споживання їжі або швидкість годування і не погіршило обробку їжі, хоча подібні виснаження вентролатерального неостріатуму вплинули на ці заходи (Salamone et al., 1993). Крім того, ефекти антагоністів DA або накопичення DA на випромінювання DA, посилених харчовими продуктами, не дуже нагадують ефекти препаратів, що пригнічують апетит (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), або знецінення підсилювача, передбачене попереднє вигодовування (Salamone et al., 1991; Aberman and Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Лекс і Хаубер, 2010 р. Продемонстрували, що щури з виснаженням ДА, які відчували накопичення, були чутливими до знецінення харчового зміцнення під час інструментального завдання. Крім того, Wassum et al., 2011 показали, що антагоніст DA флупентиксол не впливав на смакові якості харчової винагороди або збільшення смакової якості винагороди, спричинені підвищенням мотиваційного стану, спричиненим збільшенням дефіциту їжі.
Значні докази також вказують на те, що nucleus accumbens DA безпосередньо не опосередковує гедонічну реактивність до їжі. Величезна робота Берріджа та його колег продемонструвала, що системне введення антагоністів DA, а також виснаження DA у цілому передньому мозку або ядрі акумулятора не притупляє апетитну смакову реакційну здатність до їжі, що є загальновизнаним показником гедонічної реакції на солодкі розчини (Berridge and Robinson, 1998, Berridge and Robinson, 2003; Berridge, 2007). Більше того, збиття транспортера DA (Peciña et al., 2003), а також мікроін’єкції амфетаміну в ядро акумбенів (Smith et al., 2011), які одночасно підвищують позаклітинний DA, не змогли підвищити апетитну смакову реакційну здатність на сахарозу. Sederholm et al., 2002 повідомили, що рецептори D2 в оболонці nucleus accumbens регулюють неприємну смакову реактивність, і що стимуляція D2 рецептора стовбура мозку пригнічує споживання сахарози, але жодна популяція рецепторів не опосередковує гедонічний прояв смаку.
Якщо nucleus accumbens DA не опосередковує апетит до їжі як такий або гедонічні реакції, спричинені їжею, то яка його участь у харчовій мотивації? Існує значна думка про те, що виснаження або антагонізм накопиченого ДА залишають основні аспекти харчової гедонії, апетиту чи первинної харчової мотивації недоторканими, але тим не менше впливають на критичні особливості поведінки інструментальної (тобто пошукової їжі) (Таблиця 1; Рисунок 1) . Дослідники припустили, що nucleus accumbens DA особливо важливий для поведінкової активації (Koob et al., 1978; Robbins and Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone та ін., 2007; Calaminus and Hauber, 2007; Lex and Hauber, 2010), докладання зусиль під час інструментальної поведінки (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al ., 2012), Павлов'ян до інструментального переносу (Parkinson et al., 2002; Everitt and Robbins, 2005; Lex and Hauber, 2008), гнучка поведінка підходу (Nicola, 2010), витрата енергії та регулювання (Salamone, 1987; Beeler et та ін., 2012) та використання винагороди (Beeler et al., 2010). Виснаження та антагонізм DA нагромаджує знижують спонтанну та індуковану новизнами рухову активність та вирощування, а також стимульовану активність (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Діяльність, така як надмірна алкогольна, колісна або рухова активність, що індукується періодичним подаванням харчових гранул тваринам, позбавленим їжі, зменшується через виснаження ДА (Robbins and Koob, 1980; McCullough and Salamone, 1992). Крім того, низькі дози антагоністів DA, а також антагонізм або виснаження DA, зменшують підсилену їжею реакцію на деякі завдання, незважаючи на те, що споживання їжі зберігається в цих умовах (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto and Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Вплив виснаження ДА на накопичену їжею поведінку сильно варіюється залежно від вимог завдання або графіка підкріплення. Якби первинні наслідки виснаження АКБ були пов'язані зі зниженням апетиту до їжі, тоді можна було б очікувати, що графік фіксованого співвідношення 1 (FR1) повинен бути дуже чутливим до цієї маніпуляції. Тим не менше, цей графік є відносно нечутливим до наслідків компрометованої передачі DA у акумбенах (Aberman and Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Одним з найважливіших факторів, що спричиняють чутливість до впливу виснаження ДА на придатність до харчової арматури, є розмір вимоги до співвідношення (тобто кількість важелів, необхідних для одного підсилювача; Aberman and Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Крім того, блокада рецепторів ДА акумбенів погіршує ефективність інструментального підходу, спричиненого поданням сигналів (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Здатність антагоністів DA або накопичення виснаження DA дисоціювати між споживанням їжі та посиленою їжею інструментальною поведінкою або різними інструментальними завданнями не є якоюсь тривіальною деталлю чи епіфеноменальним результатом. Швидше, це демонструє, що в умовах, в яких посилена харчова інструментальна поведінка може бути порушена, фундаментальні аспекти харчової мотивації все ж залишаються недоторканими. Ряд дослідників, які писали про фундаментальні характеристики підсилюючих подразників, дійшли висновку, що подразники, що діють як позитивні підсилювачі, як правило, є відносно кращими, або викликають підхід, цілеспрямовану або споживчу поведінку, або створюють високий ступінь попиту, і що ці ефекти є фундаментальним аспектом позитивного підкріплення (Dickinson and Balleine, 1994; Salamone and Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Як зазначено в поведінковому економічному аналізі, запропонованому Хуршем, 1993: "відповідь розглядається як вторинна залежна змінна, яка є важливою, оскільки вона має важливе значення у контролі споживання". Таким чином, результати, описані вище, демонструють, що низькі дози антагоністів DA та накопичення DA не зменшують фундаментальних аспектів первинної або безумовної мотивації та підкріплення їжі, але роблять тварин чутливими до деяких особливостей вимоги інструментальної реакції, тупої реакції на умовні сигнали, і зменшити схильність тварин до роботи для посилення їжі.
Одним із проявів дисоціативного характеру поведінкових ефектів низьких системних доз антагоністів DA та виснаження або антагонізму акуменів DA є те, що ці умови впливають на відносний розподіл поведінки тварин, що реагують на завдання, що оцінюють прийняття рішень на основі зусиль (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Одне із завдань, яке було використано для оцінки ефекту дофамінергічних маніпуляцій на розподіл відповіді, пропонує щурам вибір між натисканням важеля, посиленим доставкою відносно бажаної їжі, на відміну від наближення та споживання одночасно доступної, але менш бажаної їжі (Salamone et al., 1991 , Саламоне та ін., 2007). У базових умовах або під контролем, навчені щури отримують більшу частину їжі натисканням важеля і споживають невелику кількість чау. Низькі та помірні дози антагоністів DA, що блокують або D1 або D2 підтипи сімейних рецепторів суттєво змінюють розподіл реакції у щурів, що виконують це завдання, зменшуючи підсилене харчуванням натискання важеля, але істотно збільшуючи споживання чау (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Це завдання було підтверджено в кількох експериментах. Дози антагоністів DA, які викликають перехід від натискання важеля до прийому чау-їжі, не впливають на загальне споживання їжі або змінюють перевагу між цими двома конкретними продуктами в тестах на вибір вільного вигодовування (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). На противагу цьому, пригнічувачі апетиту з різних класів, включаючи фенфлурамін та антагоністи канабіноїдів CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), не змогли збільшити споживання чау в дозах, які пригнічували натискання важеля. На відміну від ефектів антагонізму DA, попереднє годування, яке є видом девальвації підсилювача, зменшило як натискання важеля, так і споживання чау (Salamone et al., 1991). Ці результати вказують на те, що втручання в передачу DA не просто зменшує первинну мотивацію або споживання їжі, а замість цього змінює розподіл реакції між альтернативними джерелами їжі, які отримуються за допомогою різних реакцій. Ці поведінкові ефекти залежать від накопичувального DA і виробляються виснаженням накопичувального DA та місцевими вливаннями D1 або D2 сімейні антагоністи до ядра або оболонки акумен (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Також була розроблена процедура Т-лабіринту для вивчення вибору, пов’язаного із зусиллями. Для цього завдання обидва плечі лабіринту призводять до різної щільності підкріплення (наприклад, 4 проти 2 харчових гранул або 4 проти 0), і за певних умов у плечі встановлюється бар’єр з більшою щільністю харчового підкріплення нав'язати виклик, пов’язаний із зусиллями (Salamone et al., 1994). Коли рука високої щільності має бар’єр на місці, а рука без бар’єру містить менше підсилювачів, накопичення виснаження DA або антагонізм зменшують вибір важеля високої вартості / високої винагороди та збільшують вибір важеля низької вартості / низької винагороди (Саламон et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Коли в лабіринті не було бар’єру, гризуни віддавали перевагу плечу з високою щільністю підкріплення, і антагонізм рецепторів DA та виснаження DA не змінювали їх вибір (Salamone et al., 1994). Коли рука з бар'єром містила 4 гранули, але друга рука не містила гранул, щури з виснаженими накопичувачами ДА все-таки обрали руку високої щільності, піднялися на бар'єр і споживали гранули. У недавньому дослідженні Т-лабіринту на мишах, хоча галоперидол зменшував вибір групи з бар'єром, цей препарат не впливав на вибір, коли обидві руки мали бар'єр (Pardo et al., 2012). Таким чином, дофамінергічні маніпуляції не змінювали переваг, заснованих на величині підкріплення, і не впливали на дискримінацію, пам’ять чи інструментальні процеси навчання, пов’язані з уподобанням рук. Bardgett et al., 2009 розробили завдання зниження зусиль Т-лабіринту, в рамках якого кількість їжі в руці лабіринту високої щільності зменшувалось під час кожного дослідження, на якому щури відбирали цю руку. Зниження зусиль було змінено адміністрацією D1 і D2 сімейних антагоністів, що зробило більш імовірним, що щури виберуть низьку арматуру / недорогу руку. Збільшення передачі DA шляхом введення амфетаміну блокувало ефекти SCH23390 та галоперидолу, а також упереджених щурів у напрямку вибору дорогого підкріплення / дорогого кошти, що узгоджується з дослідженнями вибору оперантів з використанням нокдаун-мишей для транспортера DA (Cagniard et al., 2006).
Однією з важливих проблем у цій галузі є ступінь чутливості тварин із порушеннями передачі DA до вимог до роботи у завданнях, пов'язаних із зусиллями, або до інших факторів, таких як затримка часу (наприклад, Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Загалом, ефекти антагонізму DA на дисконтування затримки виявились досить неоднозначними (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), а Winstanley et al., 2005 повідомляють, що накопичення DA не впливає на зниження затримки. Floresco та співавт., 2008 продемонстрували, що антагоніст DA галоперидол змінив зниження зусиль, навіть коли вони контролювали вплив препарату на реакцію на затримки. Wakabayashi et al., 2004 виявили, що блокада ядерного нагромадження D1 або D2 рецептори не погіршували роботу за прогресивним графіком інтервалів, що передбачає очікування все більших і більших інтервалів часу, щоб отримати підкріплення. Крім того, дослідження з тандемними графіками підкріплення, які мають вимоги до співвідношення, прикріплені до вимог до часового інтервалу, вказують на те, що вичерпання накопиченого DA робить тварин більш чутливими до доданих вимог до співвідношення, але не роблять тварин чутливими до вимог до інтервалу часу від 30–120 с (Correa et al. , 2002; Mingote та ін., 2005).
Підводячи підсумок, результати досліджень вибору Т-лабіринту та оперантів на гризунах підтримують думку про те, що низькі дози антагоністів DA та накопичувальних виснажень DA залишають недоторканими основні аспекти первинної мотивації та підкріплення, але тим не менше зменшують поведінкову активацію та змушують тварин перерозподіляти свої вибір відповіді на основі вимог відповіді на завдання та вибрати альтернативи з меншими витратами для отримання підкріплення (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Значні докази вказують на те, що мезолімбічний DA є частиною ширшої схеми, що регулює поведінкову активацію та функції, пов'язані з зусиллями, яка включає інші передавачі (аденозин, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) та ділянки головного мозку (базолатеральна мигдалина, передня поясна кора, вентральний палідум; Walton et al., 2003; Floresco and Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber and Sommer, 2009).
Залучення мезолімбічного DA в мотивацію апетиту: динамічна активність систем DA
Хоча іноді кажуть, що виділення DA nucleus accumbens або активність вентральних тегментальних нейронів DA стимулюється подачею позитивних підсилювачів, таких як їжа, література, що описує реакцію мезолімбічного DA на апетитні подразники, насправді є досить складною (Hauber, 2010). У загальному сенсі, чи підвищує презентація їжі активність нейронів DA або виділення DA? Які фази чи аспекти мотивації тісно пов’язані із спонуканням дофамінергічної діяльності в широкому діапазоні умов та через різні фази мотивованої поведінки? Відповідь на ці питання залежить від часових шкал вимірювання та конкретних поведінкових умов, що вивчаються. Коливання активності DA можуть відбуватися протягом декількох часових масштабів, і часто розрізняють «фазову» та «тонічну» активність (Grace, 2000; Floresco та ін., 2003; Goto та Grace, 2005). Електрофізіологічні методи запису здатні вимірювати швидку фазову активність передбачуваних нейронів DA (наприклад, Шульц, 2010), а методи вольтамперометрії (наприклад, швидка циклічна вольтамперометрія) реєструють «перехідні процеси» DA, які є швидкими фазовими змінами позаклітинного DA, які, як вважають, представляють звільнення від сплесків активності нейронів DA (наприклад, Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Також було висловлено припущення, що швидкі фазові зміни вивільнення DA можуть бути відносно незалежними від випалення нейронів DA, і можуть замість цього відображати синхронізоване випалювання холінергічних стриатальних інтернейронів, які сприяють вивільненню DA через механізм пресинаптичного нікотинового рецептора (Rice et al., 2011; Threlfell та ін., 2012; Surmeier and Graybiel, 2012). З іншого боку, методи мікродіалізу вимірюють позаклітинний DA таким чином, що представляє чистий ефект механізмів вивільнення та поглинання, інтегрованих у більші одиниці часу та простору щодо електрофізіології або вольтамперометрії (наприклад, Hauber, 2010). Таким чином, часто пропонують, щоб методи мікродіалізу вимірювали “тонізуючий” рівень DA. Тим не менш, з огляду на той факт, що мікродіаліз може вимірювати коливання поведінки або наркотиків (наприклад, збільшення, що супроводжується зниженням) позаклітинного ДА, що відбувається протягом хвилин, можливо, найкориснішим є використання терміна "швидка фаза" для розмови про швидкі зміни активності, пов'язаної з DA, які можна виміряти за допомогою електрофізіології або вольтамперометрії, і "повільну фазу" щодо змін, що відбуваються за повільнішою шкалою часу, виміряну методами мікродіалізу (наприклад, Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Електрофізіологічні дослідження показали, що презентація нових або несподіваних харчових підсилювачів супроводжується тимчасовим збільшенням активності передбачуваних вентральних тегментальних нейронів DA, але цей ефект зникає при регулярному пред'явленні або повторному впливі через тренування (Schultz et al., 1993; Шульц, 2010). Застосовуючи вольтамперометричні методи для вимірювання швидких фазових змін вивільнення DA, Roitman et al., 2004 показали, що у дресированих тварин вплив умовного подразника, що сигналізує про те, що натискання важеля призведе до доставки сахарози, супроводжується збільшенням перехідних процесів DA, однак, фактичної презентації підсилювача сахарози не було. Про подібну знахідку повідомляли роки тому Нішино та співавт., 1987, які вивчали натискання важеля вільного оперування із фіксованим співвідношенням у мавп і спостерігали, що активність передбачуваних вентральних тегментальних нейронів DA підвищується під час натискання важеля у дресированих тварин, але насправді зменшується під час підкріплення . Непередбачувана доставка їжі, а також представлення сигналів, які передбачали доставку їжі, посилили швидку фазову сигналізацію, виміряну вольтамперометрією в ядрі ядерного насіння (Brown et al., 2011). DiChiara та його колеги показали, що вплив нових смачних продуктів тимчасово збільшував позаклітинний DA в оболонці nucleus accumbens, виміряний мікродіалізом, але ця реакція швидко звикла (наприклад, Bassareo et al., 2002). Нещодавня стаття про мікродіаліз продемонструвала, що презентація високоуглеводних харчових підсилювачів попередньо опроміненим щурам не призвела до будь-яких змін у позаклітинному DA в ядрі або оболонці акумен (Segovia et al., 2011). На відміну від цього, як придбання, так і підтримка натискання важелів із фіксованим співвідношенням асоціювалося зі збільшенням вивільнення DA (Segovia et al., 2011). Подібна картина була показана, коли вимірювали маркери передачі сигналу, пов'язаного з DA (c-Fos і DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Взяті разом, ці дослідження не підтримують ідею, що подача їжі сама по собі, включаючи таку смачну їжу, рівномірно збільшує вивільнення ДА в широкому діапазоні умов.
Тим не менше, значні докази вказують на те, що збільшення передачі DA пов'язане з подачею подразників, пов'язаних з природними підсилювачами, такими як їжа, або виконанням інструментальної поведінки; це було помічено в дослідженнях, що включають мікродіаліз (Sokolowski and Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), вольтамперометрія (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) та електрофізіологічні записи під час вільного оперантного реагування (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia та співавт., 2011 р. Повідомили, що швидке фазове вивільнення DA в ядрі акуменів, виміряне вольтамперометрією, відбувалося під час початку сигналу, який сигналізував про наявність підсилювача, а також реагування натисканням важеля, і що збудливі ефекти цього фазового вивільнення на нейрони притуплений інактивацією вибуху вибухом у вентральних тегментальних нейронах DA. Крім того, значний обсяг досліджень електрофізіології виявив деякі умови, що активують спалах вибуху в передбачуваних вентральних тегментальних нейронах DA, включаючи представлення подразників, пов'язаних з первинним підсилювачем, а також станів, що мають більш високе значення підкріплення відносно очікування, породжені попереднім досвідом (Schultz et al., 1997). Пізніші спостереження призвели до гіпотези, згідно з якою активність нейронів DA може представляти тип сигналу про помилку передбачення, описаний деякими моделями навчання (наприклад, Rescorla and Wagner, 1972). Ця модель активності в передбачуваних нейронах DA забезпечила офіційну теоретичну базу для залучення швидкої фазової сигналізації DA до моделей навчання з підкріплення (Schultz et al., 1997; Bayer and Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Незважаючи на те, що основна увага в цій роботі приділяється впливу дофамінергічних маніпуляцій на різні аспекти мотивації, корисно розглянути важливість швидкого фазового та повільного фазового (тобто "тонізуючого") сигналізації для інтерпретації ефектів умов, що заважають з трансмісією DA. Різні часові рамки дофамінергічної активності можуть виконувати дуже різні функції, а отже, наслідки конкретної маніпуляції можуть дуже залежати від того, чи вона змінює швидку чи повільну фазову активність або базові рівні ДА. Дослідники використовували різні фармакологічні або генетичні маніпуляції, щоб диференційовано впливати на швидку фазову активність DA проти вивільнення DA на більш повільних часових шкалах (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) і повідомили, що ці маніпуляції може чинити різний поведінковий ефект. Наприклад, Grieder et al., 2012 показали, що селективне втручання у фазову активність DA запобігало вираженню умовних аверсій місця до відмови від однієї гострої дози нікотину, але не до відмови від хронічного нікотину. Навпаки, блокада D2-рецепторів погіршувала вираження умовної відрази під час хронічної, але не гострої абстиненції. Zweifel та співавт., 2009 р. Повідомили, що селективна генетична інактивація NMDA-рецепторів, яка притупила спалах вибуху в нейронах VTA DA, погіршила здобуття залежного від реплікативного навчання, але не порушила поведінку роботи для підсилення їжі за графіком прогресивного співвідношення. Насправді у тварин із порушенням швидкої фазової активності DA зберігається низка поведінкових функцій, пов'язаних з DA (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Ці спостереження мають наслідки для інтеграції інформації з досліджень швидкої фазової активності з тими, які зосереджуються на ефектах антагонізму або виснаження DA. Перш за все, вони припускають, що слід бути обережним узагальнюючи поняття, породжені в дослідженнях електрофізіології чи вольтамперометрії (наприклад, вивільнення DA виступає як "навчальний сигнал"), на поведінкові функції, які порушуються при застосуванні наркотиків або виснаження DA порушити передачу DA. Крім того, вони вказують, що дослідження швидкої фазової активності мезолімбічних нейронів DA можуть пояснити умови, які швидко збільшують або зменшують активність DA або забезпечують дискретний сигнал DA, але не суворо інформують нас про широкий спектр функцій, що виконуються передачею DA через кілька часові шкали або ті, що порушені порушенням передачі DA.
Залучення мезолімбічних та неостриальних механізмів у аппетитивному інструментальному навчанні
Хоча можна визначити мотивацію з точки зору, яка відрізняє її від інших конструкцій, слід визнати, що, обговорюючи повноцінно поведінкові особливості або нейронні основи мотивації, слід також враховувати відповідні функції. Мозок не має діаграм або позначок зі стрілками або демаркацій, які акуратно розділяють основні психологічні функції на дискретні, не перекриваються нервові системи. Таким чином, важливо розуміти взаємозв'язок між мотиваційними процесами та іншими функціями, такими як гомеостаз, алостаз, емоції, пізнання, навчання, підкріплення, відчуття та рухова функція (Salamone, 2010). Наприклад, Panksepp, 2011 підкреслював, як емоційні мережі в мозку хитромудро переплітаються з мотиваційними системами, що беруть участь у таких процесах, як пошук, лють чи паніка. Крім того, на пошукову / інструментальну поведінку впливають не лише емоційні або мотиваційні властивості стимулів, але і, звичайно, процеси навчання. Тварини вчаться брати участь у конкретних інструментальних реакціях, які пов'язані з певними підсилюючими результатами. Як критична частина асоціативної структури інструментальної обумовленості, організми повинні дізнатися, які дії ведуть до яких стимулів (тобто асоціації з результатом дії). Таким чином, мотиваційні функції переплітаються з руховими, когнітивними, емоційними та іншими функціями (Mogenson et al., 1980). Хоча даний огляд зосереджений на залученні мезолімбічного DA в мотивацію для природних підсилювачів, корисно також коротко обговорити передбачувану участь мезолімбічного DA в інструментальному навчанні.
Можна подумати, що було б досить просто продемонструвати, що ядерне середовище ядра DA опосередковує навчання підкріпленню або критично бере участь у процесах синаптичної пластичності, що лежать в основі асоціації оперативного реагування з доставкою підсилювача (тобто асоціації дій-результат). Але ця сфера досліджень настільки ж складна і складна для інтерпретації, як і мотиваційне дослідження, розглянуте вище. Наприклад, Сміт-Ро та Келлі, 2000 показали, що одночасна блокада DA D1 і рецептори NMDA в ядрі ядерних ядер сповільнюють придбання інструментального важільного натискання. Крім того, постсесійні маніпуляції, що впливають на консолідацію пам'яті, також впливали на придбання інструментального натискання важеля (Hernandez et al., 2002). Тим не менше, переглядаючи літературу про ядро акумен та інструментальне навчання, Інь та ін., 2008 р. Дійшов висновку, що "акумбенс не є ні необхідним, ні достатнім для інструментального навчання". Подібним чином, Belin et al., 2009 відзначають, що ураження та медикаментозні маніпуляції ядра nucleus accumbens можуть впливати на придбання інструментальної поведінки, підсиленої природними подразниками, але заявляють, що "точний психологічний внесок" накопичувальних та інших структур мозку залишається незрозумілим. Хоча існує багато досліджень, які показують, що ураження клітинного тіла, антагоністи DA або виснаження DA можуть впливати на результати, пов'язані з навчанням у таких процедурах, як уподобання місця, придбання важеля натискання або інші процедури, це само по собі не демонструє, що nucleus accumbens нейрони або мезолімбічна передача DA необхідна для конкретних асоціацій, що лежать в основі інструментального навчання (Yin et al., 2008). Конкретні ефекти, пов'язані з інструментальним навчанням, можна продемонструвати за допомогою оцінок ефектів девальвації підсилювачів або деградації надзвичайних ситуацій, які часто не проводяться у фармакологічних дослідженнях та дослідженнях ураження. Маючи це на увазі, важливо зазначити, що ураження клітинного тіла в ядрі або оболонці накопичення не змінювали чутливості до погіршення ситуації (Corbit et al., 2001). Лекс і Хаубер, 2010 виявили, що щури з ядерними осередками виснаження ядерної енергії все ще чутливі до девальвації посилення, і припустили, що ядро DA Acconens може, таким чином, не мати вирішального значення для кодування асоціацій дій та результатів. Хоча незрозуміло, чи є акумен-DA важливим для асоціацій між реакцією та підкріплювачем, значні докази вказують на те, що nucleus accumbens DA є важливим для Павловського підходу та Павлова до інструментального переносу (Parkinson et al., 2002; Wyvell and Berridge, 2000; Dalley та ін., 2005; Lex and Hauber, 2008, Lex and Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Такі ефекти можуть забезпечити механізми, за допомогою яких умовні подразники можуть надавати активізуючі ефекти на інструментальну реакцію (Robbins and Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), як обговорювалося вище. Активізуючий або збуджуючий ефект умовних подразників може бути фактором посилення вже набутої інструментальної реакції, але також може сприяти сприйняттю шляхом збільшення виходу відповіді та мінливості поведінки, тим самим створюючи привід для більше можливостей сполучення відповіді з підкріпленням.
Цікаво, що навіть при нокауті DA D1 рецептори притупили придбання поведінки павловського підходу, нокаутування NMDA-рецепторів, що призвело до 3-кратного зменшення швидкого фазового вивільнення DA, спричиненого поданням підказаних їжею реплік, не уповільнило набуття поведінки павловського підходу (Parker et al. ., 2010). Це вказує на те, що зв'язок між швидким фазовим вивільненням ДА та навчанням залишається невизначеним. У майбутніх дослідженнях слід вивчити ефекти маніпуляцій, які впливають на швидку фазову сигналізацію DA, використовуючи процедури, що безпосередньо оцінюють навчання підкріплення (тобто знецінення підсилювача та погіршення ситуації). Більше того, генетичні та фармакологічні методи, що призводять до придушення швидкої фазової активності DA, повинні бути оцінені додатково для їхніх дій щодо поведінкової активації та аспектів мотивації, пов'язаних із зусиллями.
Залучення мезолімбічного ДА до відхилення мотивації та навчання: динамічна активність систем DA
Побіжний огляд деяких статей у літературі про DA може скласти враження, що мезолімбічний DA вибірково бере участь у гедонічних процесах, апетитній мотивації та навчанні, пов’язаному з підкріпленням, за винятком аверсивних аспектів навчання та мотивації. Однак така точка зору суперечить літературі. Як описано вище, численні докази вказують на те, що передача акумбенсу DA безпосередньо не опосередковує гедонічні реакції на подразники. Більше того, існує дуже велика література, яка вказує на те, що мезолімбічний ДА бере участь у аверсивній мотивації і може впливати на поведінку в аверсивних навчальних процедурах. Ряд різних аверсивних станів (наприклад, шок, защемлення хвоста, стриманий стрес, аверсивні умовні подразники, неприязні наркотики, соціальна поразка) можуть збільшити вивільнення DA, виміряне методами мікродіалізу (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey and Miczek, 1996; Young, 2004). Протягом багатьох років вважалося, що вентральна тегментальна активність нейрону DA не посилюється аверсивними подразниками; однак нещодавні дослідження продемонстрували, що електрофізіологічна активність передбачуваних або ідентифікованих нейронів DA підвищується внаслідок неприємних або стресових станів (Anstrom and Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto and Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Шульц, 2010; Ламмель та ін., 2011). Хоча Ройтман та співавт., 2008 р. Повідомляли, що неприємний смаковий стимул (хінін) зменшує перехідні процеси DA в ядрі, Anstrom et al., 2009 відзначають, що стрес соціальної поразки супроводжується збільшенням швидкої фазової активності DA, виміряної як електрофізіологією, так і вольтамперометрією . Залишається невизначеність щодо того, чи існують окремі нейрони DA, які диференційовано реагують на апетитні та аверсивні подразники, і яка частка нейронів реагує на кожен, але, мабуть, мало сумнівів у тому, що мезолімбічна активність DA може бути посилена принаймні якимись неприємними станами, а отже не пов'язаний конкретно з гедонією або позитивним підкріпленням.
Суттєві докази, що йдуть у минуле на кілька десятиліть (Salamone et al., 1994) і продовжують до недавньої літератури (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011), демонструють, що втручання в передачу DA може погіршити придбання або ефективність аверсивно мотивованої поведінки. Фактично, протягом багатьох років антагоністи DA проходили доклінічний скринінг антипсихотичної активності, частково на основі їх здатності притупляти поведінку уникання (Salamone et al., 1994). Виснаження накопиченого DA погіршує натискання важеля уникнення удару (McCullough et al., 1993). Системні або внутрішньонакопичувальні ін’єкції антагоністів DA також порушують придбання відрази до місця та відвернення смаку (Acquas and Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), а також кондиціонування страху (Inoue et al., 2000; Pezze and Фельдон, 2004). Zweifel та співавт., 2011 р. Повідомили, що вибивання NMDA-рецепторів, яке діє для зменшення швидкого фазового вивільнення DA, погіршує процес набуття залежності від реплікації.
Дослідження на людях також продемонстрували роль вентрального стриатуму в аспектах аверсивної мотивації та навчання. Ветерани війни з посттравматичним стресовим розладом продемонстрували посилений кровотік у вентральному смугастому тілі / ядрі у відповідь на подання аверсивних подразників (тобто бойових звуків; Liberzon et al., 1999). Дослідження зображень на людях вказують на те, що вентрально-смугасті BOLD-реакції, виміряні за допомогою фМРТ, збільшуються у відповідь на помилки прогнозування, незалежно від того, прогнозував стимул корисні чи неприємні події (Jensen et al., 2007), і що аверсивні помилки передбачення блокували Антагоніст DA галоперидол (Menon et al., 2007). Балікі та ін., 2010 р. Повідомили, що у нормальних суб'єктів фазичні СМІЛІ відповіді виникали як до початку, так і до зниження хворобливого теплового подразника. Delgado та співавт., 2011 продемонстрували, що вентрально-смугасті BOLD-реакції збільшувались під час аверсивного кондиціонування до первинного аверсивного стимулу (шоку), а також грошових втрат. Дослідження ПЕТ, яке отримало вимірювання витіснення раклоприду in vivo для оцінки вивільнення DA у людей, повідомило, що вплив психосоціального стресу збільшує маркери позаклітинного DA у вентральному смугастому тілі таким чином, що корелюється зі збільшенням вивільнення кортизолу (Pruessner et al., 2004) . Таким чином, дослідження людських зображень також показують, що вентральний стриатум та його мезолімбічна іннервація DA реагують на аверсивні, а також на апетитні подразники.
Висновки
Підводячи підсумок, традиційні уявлення про ДА як посередника «гедонії» та тенденція до ототожнення передачі ДА із «винагородою» (а «винагорода» із «гедонією») поступаються місцем акценту на дофамінергічній участі у конкретних аспектах мотивації. та процеси, пов’язані з навчанням (Рисунок 2), включаючи поведінкову активацію, докладання зусиль, підбурюваний підхід, прогнозування подій та павловські процеси. Передача DA в nucleus accumbens не робить сильного впливу на гедонічну реактивність на смак, а також, здається, не опосередковує первинну мотивацію їжі або апетит (Berridge and Robinson, 1998; Salamone and Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano та ін., 2009). Більше того, хоча дофамінергічні маніпуляції можуть впливати на результати поведінки у тварин, навчених виконувати навчальні завдання, немає вагомих доказів того, що акуменс DA є критичним для конкретного аспекту інструментального навчання, що передбачає зв'язок між інструментальною дією та підсилюючим результатом (Yin et al. , 2008). Тим не менше, accbens DA явно важливий для аспектів як апетивної, так і аверсивної мотивації (Salamone et al., 2007; Cabib and Puglisi-Allegra, 2012) і бере участь у навчальних процесах, принаймні частково завдяки процесам, що включають павловський підхід та Павлова до інструментальної передачі (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Втручання в передачу акумбенсу DA притуплює отримання відповідей Павловського підходу, що викликаються сигналами, що передбачають доставку їжі, та погіршує реакції уникнення, викликаними сигналами, що передбачають аверсивні подразники. Виснаження або антагонізм нагромадження DA зменшують активізуючі ефекти умовних подразників і роблять тварин дуже чутливими до пов'язаних з роботою витрат на інструментальну реакцію (наприклад, виведення графіків співвідношень із великими вимогами до співвідношення, підйом бар'єрів; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Таким чином, nucleus accumbens DA чітко бере участь у аспектах мотивації та регулювання цілеспрямованих дій, але досить специфічним та складним способом, що не передається простим словом "винагорода". Деякі інструментальні завдання використовують функції, що виконуються мезолімбічним DA (наприклад, активаційні аспекти мотивації, напруження зусиль), і, отже, порушення мезолімбічного DA легко впливає на ефективність цих завдань, реагуючи на інші позитивно підкріплені завдання або заходи первинного харчування. мотивація, залишаються недоторканими.
Протягом останніх кількох років з'явилася картина, що неостріатум (тобто дорсальний стриатум) та його іннервація DA мають більш чіткий зв'язок з обробкою інструментальних асоціацій, ніж ядро акумен (Yin et al., 2008). Ураження дорсомедіального неостріатуму робили тварин нечутливими як до девальвації підсилювача, так і до деградації непередбачених ситуацій (Yin et al., 2005). Як показано, як ураження клітинного тіла, так і виснаження DA в дорзолатеральному смугастому тілі погіршують формування звичок (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Участь неостріатуму у формуванні звичок може бути пов’язана з гіпотетичною роллю базальних гангліїв у сприянні виробленню послідовностей дій або “кусанню” компонентів інструментальної поведінки (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ідея про те, що існує перехід від вентрально-смугової регуляції інструментальної реакції на неостріальні механізми, що регулюють формування звичок, широко застосовується для пояснення ряду особливостей наркоманії (див. Огляд Беліна та ін., 2009), а також важливий для розуміння ефектів природних підкріплювачів (Segovia et al., 2012). Однак у цьому контексті корисно підкреслити, що залучення DA nucleus accumbens до аспектів інструментального навчання чи виконання, або залучення неостриального DA до регулювання кодування асоціацій результат-дія чи формування звичок, не означає, що ці ефекти опосередковані діями на первинну мотивацію або апетит до природних підкріплювачів, таких як їжа. Наприклад, Smith-Roe and Kelley, 2000 показали, що комбінована ін'єкція D1 антагоніст та антагоніст NMDA у дозах, які погіршували придбання посиленого харчовими важелями важеля, не впливали на споживання їжі і інтерпретували цей результат як демонстрацію відсутності загального мотиваційного ефекту цієї маніпуляції. Більше того, було показано, що втручання в передачу DA в дорзолатеральному неостріатумі погіршує формування звичок, але залишає цілеспрямовану (тобто мотиваційно керовану) реакцію цілою (Faure et al., 2005). Таким чином, участь неостриального DA у формуванні звичок не дає доказів дофамінергічного посередництва первинної харчової мотивації або апетиту. Насправді на споживання їжі найбільше впливає виснаження ДА у вентролатеральному неостріатумі, і ці порушення пов’язані з руховими дисфункціями, що впливають на швидкість годування та використання передніх лап під час годування, і відбуваються паралельно з індукцією порожнини рота, що має характеристики паркінсонічного спокою тремор (Jicha and Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Хоча це не простий маркер гедонії або первинної харчової мотивації та апетиту, DA у ядрі акуменс, здається, регулює безліч каналів інформації, що проходить через це ядро, і таким чином бере участь у різноманітних поведінкових процесах, пов'язаних з аспектами мотивації. Протягом десятиліть дослідники припускають, що структури базальних гангліїв діють як регулятори сенсомоторної функції, що не означає, що втручання в базальні ганглії викликає простий параліч або рухову дієздатність, а натомість посилається на ідею участі цих структур, включаючи накопичення у стробировании (тобто пороговому значенні) впливу сенсорного введення на поведінковий результат. Подібним чином, Mogenson та співавт., 1980 та його колеги припустили багато років тому, що nucleus accumbens діє як "лімбічно-моторний" інтерфейс, забезпечуючи зв'язок між лімбічними зонами, що беруть участь у емоціях та когніції, та нейронними ланцюгами, що регулюють поведінковий результат. Численні докази з багатьох джерел свідчать про те, що nucleus accumbens діє як затвор, фільтр або підсилювач інформації, що надходить з різних кіркових або лімбічних областей на шляху до різних рухових областей мозку (наприклад, Roesch et al., 2009 ). Електрофізіологічні та вольтамперометричні дослідження вказують на те, що nucleus accumbens організований у ансамблі та мікросхеми специфічних нейронів, модульованих DA (O'Donnell, 2003; Carelli and Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch та співавт., 2009 р. Повідомили, що нейрони nucleus accumbens інтегрують інформацію про величину очікуваної винагороди з особливостями рухової потужності (тобто швидкістю відповіді чи вибором), які виникають під час прийняття рішення. Випуск DA може встановити поріг для вартих витрат витрат, і за певних обставин може забезпечити умовно-стимулюючий стимул для використання ресурсів (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Ця пропозиція узгоджується із запропонованим залученням акбебенсу DA до поведінкової економіки інструментальної поведінки, особливо з точки зору прийняття рішень щодо витрат і вигод (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Як зазначено вище, організми, як правило, відокремлені від первинних мотиваційних стимулів або цілей перешкодами чи обмеженнями. Іншим способом сказати це є те, що процес участі у мотивованій поведінці вимагає, щоб організми подолали «психологічну дистанцію» між собою та мотиваційно важливими стимулами. Поняття психологічної дистанції є старою ідеєю в психології (наприклад, Левін, 1935; Шепард, 1957; Ліберман і Форстер, 2008) і набуло безлічі різних теоретичних підтекстів у різних сферах психології (наприклад, експериментальної, соціальної, особистісної, тощо). У сучасному контексті це просто використовується як загальне посилання на ідею, що предмети або події часто безпосередньо не присутні або не переживаються, і тому організми відокремлені за кількома вимірами (наприклад, фізична відстань, час, ймовірність, інструментальні вимоги) від ці предмети або події. По-різному, мезолімбічний DA служить мостом, що дозволяє тваринам долати психологічну відстань, яка відокремлює їх від цільових об'єктів або подій. Багато дослідників сформулювали це по-різному або підкреслили різні аспекти процесу (Everitt and Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex and Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; див. Малюнок 2), але багато функцій, в яких був задіяний накопичувальний DA, включаючи поведінкову активацію, докладання зусиль під час інструментальної поведінки, Павлов на інструментальну передачу, реагування на умовні подразники, передбачення подій, гнучка поведінка підходу, пошук, а також витрата та регулювання енергії - все це важливо для полегшення здатності тварин долати перешкоди і, в певному сенсі, перевершити психологічну дистанцію. В цілому, nucleus accumbens DA важливий для здійснення активних інструментальних реакцій, які викликаються або підтримуються за допомогою умовних подразників (Salamone, 1992), для підтримки зусиль в інструментальній реакції з часом за відсутності первинного підкріплення (Salamone et al., 2001; Salamone and Correa, 2002), а також для регулювання розподілу поведінкових ресурсів шляхом встановлення обмежень на інструментальні відповіді, які відбираються для закріплення підкріплення на основі аналізу витрат / вигод (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Трансляційні та клінічні наслідки
Паралельно з розглянутими вище дослідженнями на тваринах експериментальні та клінічні дослідження на людях також почали з'ясовувати деякі мотиваційні функції вентральної та дорсальної смугастої ДА та вказувати на їх потенційне клінічне значення. Це дослідження, що виникає на людях, використовуючи візуалізацію, а також фармакологічні методи, дало результати, узгоджувані з думкою про те, що смугасті системи в цілому, і DA, зокрема, беруть участь у аспектах інструментальної поведінки, очікуванні підкріплення, активізації поведінки та зусиль, пов'язані процеси. Knutson та співавт., 2001 р. Повідомили, що активація fMRI акумбенсу була очевидною у людей, що виконують азартні ігри, але що підвищена активність була пов'язана з прогнозуванням чи очікуванням винагороди, а не з фактичним представленням грошової винагороди. O'Doherty та співавт., 2002 р. Відзначали, що очікування доставки глюкози було пов'язане з посиленням активації fMRI в середньому мозку та поперечно-смугових областях DA, але ці ділянки не реагували на доставку глюкози. Останні дослідження візуалізації залучили вентральний стриатум до прийняття рішень щодо витрат і вигод (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 виявили, що індивідуальні відмінності у зусиллях у людей були пов’язані з візуалізаційним маркером передачі поперечно-рядового DA. Крім того, Wardle et al., 2011 показали, що амфетамін посилює готовність людей докладати зусиль для отримання винагороди, особливо коли ймовірність винагороди мала, але не змінювала впливу величини винагороди на готовність докладати зусиль. Нещодавня робота з дослідження зображень показала, що дози L-DOPA, що посилюють смугове представлення апетитивно вмотивованих дій, не впливають на нейронну репрезентацію значення підкріплення (Guitart-Masip et al., 2012). Інший нещодавній звіт описував здатність маніпуляцій з катехоламінами дисоціювати між різними аспектами мотивації та емоцій у людей (Venugopalan et al., 2011). У цьому дослідженні доступ до куріння сигарет використовувався як підсилювач, і дослідники маніпулювали передачею DA, тимчасово інгібуючи синтез катехоламіну з виснаженням фенілаланіну / тирозину. Пригнічення синтезу катехоламіну не притуплювало тягу до сигарет, а також гедонічну реакцію, спричинену курінням. Тим не менш, це дозволило знизити прогресивні коефіцієнти перерви для посилення сигарет, що свідчить про те, що люди зі зниженим синтезом DA показали знижену готовність працювати на сигарети. Крім того, дослідження візуалізації продемонстрували, що ядро людського ядра / вентральний смугастий вузол не тільки реагує на апетитні подразники, але також реагує на стрес, відразу та гіперароза / дратівливість (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011).
Оскільки концепції про ДА продовжують розвиватися, дослідження поведінкових функцій ДА матиме глибокі наслідки для клінічних досліджень мотиваційних дисфункцій, що спостерігаються у людей з депресією, шизофренією, зловживанням наркотиками та іншими розладами. У людини патологічні аспекти процесів поведінкової активації мають значне клінічне значення. Втома, апатія, анергія (тобто брак енергії, про який повідомили самі) та відставання в психомоторному розвитку - загальні симптоми депресії (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) , і подібні мотиваційні симптоми також можуть бути присутніми при інших психіатричних або неврологічних розладах, таких як шизофренія (тобто «аволяція»), стимуляція абстиненції (Volkow et al., 2001), паркінсонізм (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), розсіяного склерозу (Lapierre and Hum, 2007) та інфекційних або запальних захворювань (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Значні докази досліджень як на тваринах, так і на людях вказують на те, що мезолімбічний та стриатальний ДА бере участь у цих патологічних аспектах мотивації (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway and Zald, 2011). Недавня тенденція у дослідженнях психічного здоров’я полягала у зменшенні акценту на традиційних діагностичних категоріях, а натомість зосередженні уваги на нейронних ланцюгах, що опосередковують конкретні патологічні симптоми (тобто підхід до критеріїв досліджень; Morris and Cuthbert, 2012). Не виключено, що продовження досліджень мотиваційних функцій ДА проллє світло на нервові ланцюги, що лежать в основі деяких мотиваційних симптомів у психопатології, та сприятиме розробці нових методів лікування цих симптомів, які корисні при багатьох розладах.
;