Новизначутливі допамінергічні нейрони в людській субстанції Нігра передбачають успіх формування декларативної пам'яті (2018)

Фігура 1

Завдання, поведінка та запис місць

(A) Спрощений підсумок моделі Лісман-Грейс.

(В) Завдання. Вгору: екрани, представлені суб'єктам під час прикладної проби. Знизу: тривалість часу, протягом якого було показано кожен екран.

(C) Поведінка. Показана точність розпізнавання всіх сесій, упорядкований ранг. Зелені смуги позначають сеанси з випадковою точністю; жовті смуги позначають сеанси із записами, локалізованими поза SN.

(D та E) Розташування місць реєстрації мікроелектродів у просторі Талайраха при Y = −16 (D) та Y = −17.2 (E). Контури вказують на отримані з атласу межі SN і STN [21]. Контакт пофарбований у червоний колір, якщо хоча б один нейролон, що вибирає пам'ять (див SN Нейрони розрізняють роман і знайомі стимули та Аналіз клітинного типу) був записаний у цьому місці та синім, якщо інше.

(F) Розташування коркових записів. Показано посереднє розташування записаних контактів ECoG протягом шести сеансів запису, для яких було доступно інтраопераційне рентгенівське зображення (див. Методи STAR). Подивитися Рисунок S2D для прикладу з окремої теми. Показаний реконструйований мозок - це шаблон мозку [22].

Переглянути велике зображення | Перегляд Hi-Res зображення | Завантажте слайдер PowerPoint

мелірування

• Нейрони людської субстанції nigra (SN) модулюються новизною стимулу

• Селективні до пам’яті нейрони в субстанційній нігрі, ймовірно, є дофамінергічними

• Фазове блокування SN нейронів до лобних коливань передбачає формування пам'яті

• Обґрунтовує прогнози моделі VTA / SN-гіпокампуса Гейса Лісмана та Грейса у людини

Підсумки

Кодування інформації в довгострокову декларативну пам'ять сприяє дофамін. Цей процес залежить від сигналів новизни гіпокампа, проте залишається невідомим, як модулюються дофамінергічні нейрони середнього мозку за допомогою інформації, заснованої на декларативній пам'яті. Ми реєстрували окремі нейрони чорної субстанції (SN) та потенціали кортикального поля у пацієнтів, які виконують завдання з розпізнавання пам’яті. Ми виявили, що 25% нейронів СН модулюються за допомогою новизни стимулу. Позаклітинна форма хвилі та анатомічне розташування вказували на те, що ці нейрони, що відбирають пам’ять, були допомінергічними. Відповіді селективних нейронів пам’яті з’явились через 527 мс після настання стимулу, змінилися після одного випробування і свідчили про точність розпізнавання. Фаза нейронів SN зафіксована на фронтальних кортикальних коливаннях тета-частоти, і ступінь цієї координації передбачала успішне формування пам'яті. Ці дані показують, що дофамінергічні нейрони в СН людини модулюються за допомогою сигналів пам'яті і демонструють прогресування потоку інформації в гіпокампально-базальних гангліях-фронтальній петлі кори для кодування пам'яті.

Вступ

Формування декларативних спогадів спирається на здатність синапсів гіпокампа швидко змінювати свої сили через тривалу потенціювання та депресію [1]. Міцність і тривалість синаптичної пластичності залежить від рівня позаклітинного дофаміну [2, 3], нейромодулятор, який вивільняється в гіпокампі з аксональних терміналів, що випромінюються з дофамінергічних нейронів в субстанції nigra (SN) і вентральної тегментарній області (VTA) [4]. Сила декларативних спогадів гіпокампа модулюється вивільненням дофаміну: і ступінь активації SN / VTA [5, 6] та рівні дофаміну в гіпокампі [2, 7] модулювати успішність кодування. Коли тварини потрапляють у нові середовища, рівень дофаміну підвищується та полегшує тривалу потенціювання в гіпокампі. Однак ця розширена пам'ять для нових середовищ втрачається при блокуванні рецепторів дофаміну гіпокампу [8]. Хоча ці та інші спостереження говорять про критичну роль дофаміну, що виділяється нейронами SN / VTA в декларативній пам'яті [9, 10, 11], основні механізми, що регулюють цю відповідь, недостатньо вивчені.

Вивчення того, як дофамінергічні нейрони SN / VTA сигналізують про помилки в нагороді та очікуванні винагороди [12, 13, 14] виявило механістичне розуміння ролі SN / VTA у класичному кондиціонуванні та підсиленні навчання [15]. Крім того, у людини нейрони СН також реагують на нечасті звуки в парадигмі непарних кульок [16] та кодувати результати рішення [17]. Навпаки, мало що відомо про роль SN / VTA у придбанні декларативних спогадів. Хоча SN дофамінергічні нейрони реагують на нові подразники під час кондиціонування [13, 18, 19, 20], не існує записів нейронів СН під час декларативних завдань пам'яті. Тому залишається невідомим, чи диференціюють нейрони SN від звичних стимулів і чи така активація пов'язана з успіхом кодування пам'яті.

Було запропоновано, що дофамінергічна система та гіпокамп утворюють мультисинаптичну петлю, яка починається з сигналу новинки гіпокампу, який минуще збуджує дофамінергічні нейрони в SN / VTA, що, в свою чергу, призводить до посилення пластичності гіпокампа через активацію гіпокампальних дофамінових рецепторів (Фігура 1А) [9, 23]. Хоча оригінальна гіпотеза стосується як SN, так і VTA, наша увага тут зосереджена лише на SN, і ми таким чином обмежуємо наступне обговорення передбаченнями, що стосуються SN. Крім того, ми не обмежуємо обговорення дофамінергічними СН нейронами, тому що GABAergic нейрони, в свою чергу, інгібують дофамінергічні (DA) нейрони [24], роблячи їх відповідь однаковою мірою для гіпотези. Гіпотеза петлі гіпокампу-SN / VTA [9, 23] робить три конкретні прогнози щодо декларативних спогадів: по-перше, він передбачає, що активність нейронів SN модулюється за рахунок новизни стимулів під час завдань декларативної пам'яті. По-друге, передбачається, що ця модуляція з’являється, порівняно з початком стимулу, спочатку в гіпокампі, а потім СН. По-третє, якщо це стосується декларативної пам’яті, активність SN під час нових стимулів повинна передбачати успіх або невдачу формування пам’яті, як оцінюється пізнішою поведінкою. Тут ми перевіряємо ці три передбачення безпосередньо на людях, реєструючи активність окремих нейронів SN та пов'язуючи їх активність із поведінково оцінюваною силою пам'яті.

Наші випробувані виконали завдання на пам'ять розпізнавання, для яких ми та інші описали новинки-сигнальні нейрони в гіпокампі людини [25]. Ступінь модуляції цих селективних нейронів пам'яті, що тривають тета-коливаннями, є провісником успіху чи неспроможності формування пам'яті [26]. Вважається, що дофамін має важливе значення для успіху формування пам’яті в цьому завданні, що ставить питання про те, додатково координується активність СН нейронів поточними коливаннями тети. Тета-частотні та інші низькочастотні коливання мають вирішальне значення для координації потоку інформації між корковою та підкірковою областями [27, 28, 29], включаючи SN / VTA, гіпокамп та кору. Однак залишається невідомим, чи координація нейронної активності між нейронами СН та корою також грає роль у формуванні декларативної пам'яті. Тут ми одночасно реєстрували активність нейронів СН разом з потенціалами коркового поля над лобовою часткою, щоб оцінити, чи активність СН нейронів узгоджена з корковою активністю та чи така координація пророкує успіх формування пам'яті.

результати

Завдання та поведінка

Предмети 23 (сеанси 28; див. Див Таблиця S1) піддавали імплантації пристрою глибокої стимуляції мозку (ДБС) у підталамічне ядро ​​(СТН) для лікування хвороби Паркінсона (ПД) або ессенціального тремору, виконували завдання пам'яті безперервного розпізнавання. Два сеанси запису були виключені через те, що суб'єкти виконувались на рівні випадковості, а три сеанси були виключені, оскільки записи були зроблені поза SN (див. Див Фігури 1D і 1E). Таким чином, 23 сесії залишилися для аналізу.

Суб'єктам було запропоновано переглянути послідовність зображень та визначити кожне зображення як нове або знайоме (Фігура 1Б). Випробовувані натискали кнопку "новий" або "старий", щоб надати відповіді (ідентичність кнопки була змінена в середині експерименту). Кожне зображення було представлено до трьох разів. Перша презентація називається "романом", а решта дві презентації - "знайомою". Випробовувані мали добрі результати із середньою точністю розпізнавання 82% (± 8%, ± SD; Фігура 1В). Також випробовувані продовжували навчання, продемонстроване значним підвищенням продуктивності під час другого знайомого виступу (87% ± 13%) порівняно з першим (74% ± 12%, t [22] = 5.62, p = 0.0005, перестановка в парі тест). Для аналізу використовувались лише правильні випробування, якщо не зазначено інше. Медіана часу між початком екрана запитання та натисканням кнопки становила 0.69 ± 0.99 с, без суттєвої різниці у часі реакції між новими (1.12 ± 1.06 с) та звичними відповідями (1.05 ± 0.90 с, t [22] = 1.17, с = 0.26, перестановка в парі t-тест). Кожне зображення, яке ми використовували, належало до однієї з трьох різних візуальних категорій (тварини, пейзажі та фрукти). Не було суттєвих відмінностей у часі реакції як функції зорової категорії (одностороння перестановка ANOVA: F [2,44] = 2, p = 0.13). Разом ці поведінкові дані показують, що пацієнти виконували завдання точно. Передопераційне нейропсихологічне обстеження відповідало цьому спостереженню (див Таблиця S1).

Електрофізіологія

Ми ідентифікували 66 добре ізольованих імовірних одиночних нейронів, записаних із СН. Фігури 1D і 1E показують розташування всіх майданчиків запису в просторі Талайраха, визначені з стереотаксичних координат (див. Також Методи STAR та Цифри S2E і S2F). Нейрони були добре виділені, як їх оцінювали кількісно, ​​використовуючи показники якості сортування шипа (Рисунок S1). В усьому рукописі ми використовуємо терміни нейрон, одиниця та клітина як взаємозамінні для позначення передбачуваного єдиного нейрона. Від кожного мікроелектрода ми також реєстрували потенціали поля за допомогою контакту електрода з низьким імпедансом, розташованого на 3 мм над кінчиком мікроелектрода (Рисунок S2А). Крім того, ми зафіксували коркові поверхневі (електрокортикографія [ECoG]) сигнали, використовуючи субдуральний смуговий електрод, розміщений уздовж дорсальної передньо-тім'яної поверхні головного мозку, поширюючись на передню і задню до центральної борозни (Цифри S2B – S2D). Ми локалізували положення електродів ECoG та пов’язаних з ними кіркових областей, використовуючи комбінацію інтраопераційної візуалізації та серединної нервової стимуляції (див. Методи STAR та Цифри S2C і S2D). Середнє розташування всіх записів ECoG показано в Фігура 1F.

SN нейрони реагують на зорові стимули

Ми вперше перевірили, чи змінили нейрони швидкість стрільби у відповідь на початок зображення при розгляді всіх випробувань разом, незалежно від новизни / ознайомлення (див. Методи STAR). Ми виявили, що 14/66 (21.2%, p = 0.002, порівняно з нульовим розподілом; Фігура 2А) нейрони змінили швидкість стрільби у відповідь на початок зображення (порівняння стрибків у вікні 0–1.5 с після початку стимулу з вікном –0.5–0 с до початку стимулу). З цих нейронів, що реагують на зображення, п’ять збільшили швидкість стрільби щодо базової лінії (приклад нейрона, показаного в Фігура 2C) і 9 знизили швидкість стрільби (приклад нейрона, показаний на Фігура 2Г). Нейрони, що збільшили швидкість стрільби, реагували значно швидше, ніж ті, що зменшували швидкість стрільби (224.8 ± 138.5 мс проти 426 ± 141.9 мс, t [12] = 2.58, p = 0.03, перестановлений t-тест; див. Фігура 2B).

У багатьох областях мозку людини нейрони розрізняють зорові категорії [30]. Тому ми далі запитали, чи розрізняють реакції нейронів СН між трьома різними візуальними категоріями (тварини, пейзажі та фрукти) зображень. Ми не знайшли доказів для нейронів категорії SN: одностороння перестановка ANOVA не виявила значної кількості нейронів, налаштованих на зорову категорію (N = 6, 9.1%, p = 0.16; Фігура 2А). На відміну від медіальної скроневої частки (MTL) [30], ми не знайшли сигнал візуальної категорії в SN.

SN Нейрони розрізняють роман і знайомі стимули

Далі ми перевірили, чи сигналізували нейрони СН про те, що стимул є новим (показано вперше) або знайомим (показано другий чи третій раз). Тут ми посилаємося на такі нейрони, як селективні по пам’яті (МС) нейрони [25]. Ми перевірили, чи виявляла реакція SN нейрони цю схему, порівнюючи відповіді нейронів після появи подразника між новими і знайомими випробуваннями. Ми спочатку зосередилися на підгрупі, яка мала більший показник вистрілу за новими щодо звичних стимулів (див Методи STAR). Ми ідентифікували 11 таких нейронів (Фігури 3A – 3C; 16.6%, p = 0.002, порівняно з нульовим розподілом; Дивіться також Рисунок S3А). Ми називаємо цю підмножину нейронів МС як неймовінні «новинки». Ця різниця у відповіді між новими та знайомими подразниками була очевидною вже коли зображення було побачено вдруге (Фігура 3D, середній). Відповідь залишилася, але не посилилася далі при порівнянні другої та третьої презентації того самого зображення (t [10] = 1.36, p = 0.21, перестановлений парний тест t; див. Фігура 3D, праворуч). Крім того, різниця у відповіді між новими та звичними стимулами не залежала від затримки між двома послідовними поданнями одного і того ж зображення (F [3,30] = 0.22, p = 0.88, одностороння перестановка ANOVA; див. Фігура 3Д).

Потім ми перевірили, чи збільшують інші нейрони СН швидкість стрільби у відповідь на знайомі зображення. Ми виявили, що 6 нейронів (9%, р = 0.01, порівняно з нульовим розподілом; див. Також Рисунок S3Б) показав значне збільшення для звичних порівняно з новими зображеннями. Подібно до нейронів новинки, реакція таких нейронів “знайомства” не змінювалася далі між другою та третьою презентацією того самого зображення (t [5] = 0.7, p = 0.06; Фігура 3D) і не модулювався тривалістю затримки між послідовними презентаціями одного і того ж зображення (F [3,15] = 2.12, p = 0.14; Фігура 3Д). Ці дані спільно показали, що швидкості випалу значної частки нейронів СН (16.6% та 9.0%; Фігура 3А) модулювалися новизною чи знайомістю зображень у завданні декларативної пам’яті. Важливо, що ця зміна у відповіді була помітна після одного навчального випробування (Фігура 3Г) як для нейронів новизни, так і для знайомства.

Ми називаємо новинки 17 і нейрони знайомства разом як МС нейрони (Фігура 3А). 4 MS нейрони також кваліфікувались як чутливі до зображення нейрони (тобто вони показали зміну швидкості вистрілення для всіх випробувань, що розглядаються разом; див. Фігура 2). Причиною цього невеликого перекриття є відсутність відповіді на категорію непріоритетних стимулів. Щоб показати це, ми порівняли швидкість стрільби лише нових або звичних випробувань (залежно від того, до якого типу випробувань нейрон був чутливий) з базовою швидкістю випалу. Це виявило, що клітини МС мали значно вищу швидкість випалу під час презентації зображення (0–1.5 с, 7.23 ± 17.9 Гц) порівняно з вихідним рівнем (–0.5–0 с, 6.2 ± 20.9 Гц, t [16] = 1.38, p = 0.042 , перестановлений парний t-тест), але лише для бажаного типу випробування (нове чи знайоме; зауважте, що це не шляхом відбору, оскільки базовий рівень випалу не враховується при відборі нейронів РС).

Ми провели додаткові контрольні аналізи, щоб переконатися, що цей сигнал пам'яті не був обумовлений іншими факторами, такими як дрейф електрода або зміна швидкості випалу. По-перше, ми перевірили, що жодної подібної різниці не було протягом базового періоду: ані новинки, ані нейрони типу МС не показали такої різниці (Фігура 3D, зліва; суттєво не відрізняється від 0 для нейронів новизни [t [10] = 0.07, p = 0.94] та нейронів знайомства [t [5] = 0.58; р = 0.54]). Ми також перевірили, скільки нейронів МС було б відібрано, якби ми використовували для вибору базовий період (-0.5–0 с), а не період початку стимулювання. Цей аналіз виявив лише 1 (1.5%) із 66 одиниць із значною різницею між новими та звичними зображеннями. Нарешті, ми використали модель регресії зі змішаним ефектом для виявлення факторів, що пояснюють дисперсію в швидкості випалу нейронів РС. В якості предикторів ми використовували знайомство із зображенням та номер випробування (плюс ідентифікатор кластера нейронів використовували як випадковий ефект). Цей аналіз показав, що регресор знайомства із зображенням був значним навіть після врахування ефекту номера випробування і був набагато сильнішим, ніж регресор пробного числа для обох типів нейронів МС (новинки нейронів: t [864] = 8.95, p <1e − 30 для нових / старий регресор проти t [864] = 1.67; p = 0.09 для регресора пробного числа; нейрони знайомства: t [501] = 7.24, p <1e − 12 для нового / старого регресора проти t [501] = 3.67, p = 0.0002 для пробного номера регресора). Нарешті, зауважте, що ми випадково змішували нові та звичні подразники протягом експерименту. Разом ці контрольні аналізи підтверджують, що різницю у реакціях не можна віднести до дрейфу електродів.

SN MS Нейрони прогнозують поведінку

Далі ми дослідили, чи відповідь нейронів РС (перевірена окремо на нейрони, що віддають перевагу новизнам та фамільярності) пов’язана з пам’яттю, оцінюючи, чи співпадає їх реакція із поведінкою суб’єкта. Зокрема, ми порівняли нервові реакції на знайомі подразники (ті, що були показані хоча б раз раніше), які пацієнти правильно запам'ятали (відповідь "стара"), та ті, які вони помилково забули (відповідь "нові"). Поведінково пацієнти демонстрували хороші показники: вони запам’ятали (справжній позитивний показник) 74% зображень під час першого повторення («знайоме 1») та 87% після другого повторення («знайоме 2»). Ми виявили, що реакція клітин новинки суттєво ослабла під час випробувань, в яких знайомі зображення помилково оцінювали як нові, порівняно з тим, коли їх правильно оцінювали як звичні, з різницею швидкості випалу 0.36 ± 0.36 Гц для неправильних і 0.60 ± 0.24 Гц для правильних випробувань (див Фігура 3F; t [11] = 2.72, p = 0.02, перестановка парного t-тесту; використовуваною метрикою була різниця в швидкості стрільби між тим, коли зображення було новим та звичним, нормованим на базову швидкість стрільби). Для цього порівняння ми виключили випробування, для яких початкове представлення роману було неправильним (помилково позитивне), тому спостережувана різниця могла бути віднесена лише до забутих зображень (помилкових негативів). Однак, хоча і менша, реакція на забуті знайомі подразники все ж суттєво відрізнялася від нуля (Фігура 3F; t [11] = 3.98, p = 0.002, переставлений t-тест). Цей аналіз разом показує, що реакція нейронів-новинок свідчила про те, запам'ятається чи забуде знайомий стимул. Для нейронів, які збільшують швидкість стрільби (n = 6) до звичних зображень, ця кореляція поведінки та нейронної активності була кількісно подібною, але не суттєвою (Фігура 3F; t [5] = 2.31, p = 0.056).

Затримка реакції

Як швидко після виникнення стимулу реакція нейронів МС СН диференціювала між новими та знайомими зображеннями? Щоб відповісти на це запитання, ми далі оцінили перший момент часу, коли відповіді відрізнялися між новими та знайомими образами. Ми порівняли сукупну суму шипових поїздів - метод, який забезпечує оцінку диференціальної затримки нейрона з високою точністю [31]. Ми виявили, що середня диференціальна затримка становила 527 мс після початку зображення (Фігура 3G). Ми порівняли цю латентність із латентністю нейронів МС (n = 122), закодованих у MTL, під час аналогічного нового / старого завдання розпізнавання в іншій популяції пацієнтів [32, 33]. Нейрони MS у MTL мали середню диференціальну затримку 311 мс, що було значно швидше порівняно з SN (p = 0.013, оцінено на основі емпірично оціненого нульового розподілу, для якого мітки ділянок були випадковим чином перепризначені). Цей результат також був вірним при розгляді нейронів РС, які збільшили свою швидкість стрільби до новизни та знайомих подразників окремо (p = 0.002 та p = 0.002, нейрони відповідно, порівняно з n = 64 новиною та n = 58 нейронами знайомства в MTL). Цей порядок відповідей сумісний із моделлю Лісмана та Грейс взаємодії між гіпокампом та VTA / SN [9].

Аналіз клітинного типу

SN містить два основних типи нейронів: інгібуючі GABAergic нейрони та дофамінергічні нейрони, які проектуються на віддалені цілі, включаючи стриатум, мигдалину та гіпокамп [4, 34, 35, 36]. Використовуючи позаклітинні записи, різні типи клітин часто можна виділити на основі комбінації ширини форми позаклітинної шипової форми та середньої швидкості стрільби [37]. Зокрема, у СН відомо, що дофамінергічні нейрони мають більш широкі форми хвиль та менші швидкості вистрілення порівняно з нейронами GABAergic [38, 39], що призводить до бімодального розподілу ширини сигналу по всіх нейронах. Ми виявили, що для всіх зафіксованих нейронів (N = 66) розподіл ширини колосків був бімодальним (статистика падіння Хартігана: 0.0717, p = 0.006 [40]; подивитися Фігури 3Н і 3I). Таким чином, ми далі досліджували, чи нейрони МС переважно мають певний тип клітин. Ми виявили, що нейрони МС характеризуються в середньому більш довгими формами сигналів порівняно з нейронами, що не є МС (1.15 ± 0.23 мс проти 0.96 ± 0.32 мс; довжина хвилі вимірювалася як час, що минув між двома позитивними піками [14] сигналу; t [65] = 2.65, p = 0.012, тест перестановки t; Фігури 3Н і 3I). Крім того, нейрони МС задовольняли критеріям нейронів DA, ​​встановленим попередньою роботою: 15/17 нейрони МС мали форму хвиль довшу ніж 0.8 мс і швидкість стрільби нижче 15 Гц [14, 41]. Ми також виявили, що місця запису, де були виявлені нейрони МС, були переважно в дорсальних відділах СН (Фігури 1D і 1E). Ці результати узгоджуються з розташуванням pars compacta, в якому розміщена більшість дофамінергічних нейронів [42, 43]. Разом ці аналізи підтверджують думку про те, що нейрони МС, які ми виявили, імовірно були дофамінергічними.

Взаємодії SN-Cortex

Чи була зафіксована активність СН нейронів з польовою потенціальною активністю від базальних гангліїв та / або поверхні кірки? Ми кількісно визначили взаємодію шипового поля, використовуючи когерентність поля шипового поля (SFC) як метрику для відповіді на це питання. По-перше, SFC між нейронами SN та польовими потенціалами, записаними в базальних гангліях (STN), був значно вищим за шанс у тета-частотній смузі (Фігура 4A, ліва панель; значний при p <0.05 через 2–5 Гц для всіх N = 56 нейронів з достатньою кількістю піків). Зауважте, що тут потенціал поля, швидше за все, реєструвався від STN, а не від SN через розташування записуючого контакту на 3 мм над кінчиком мікроелектрода (див. Методи STAR та Рисунок S2А). По-друге, активність нейронів SN також координувалась з потенціалами кортикального поля: нейрони SN мали перевагу більше стріляти під час певних фаз тета та альфа-смуги частот ECoG-сигналів, записаних з поверхні кори (SFC суттєво відрізнявся в 6-12 Гц смуга частот, N = 61, p <0.05; Фігура 4А, права панель; дивіться легенду для статистики; Дивіться також Рисунок S4 для всіх електродів). Це було справедливо лише для однієї пари контактів ECoG, розташованих спереду від центральної борозни (позначені як +2; інші контакти не були значущими; див. Рисунок S4). Контакти +2 ECoG розташовувались на верхній лобовій звивині в області Бродмана 6 (премоторна кора). Цей висновок вказує на те, що нейрональна активність SN функціонально пов'язана з цією областю лобової частки (див Обговорення). Далі ми перевірили, чи є цей функціональний зв’язок поведінково важливим, порівнюючи його силу між новими випробуваннями, які згодом запам'яталися, з новими випробуваннями, які згодом були забуті.

На основі попередніх досліджень та прогнозів моделі [26], ми висунули гіпотезу, що ступінь когерентності поля спайкового поля під час кодування нових зображень передбачає, чи будуть суб’єкти успішно кодувати нову пам’ять чи ні. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми порівняли SFC під час перегляду нових зображень між випробуваннями, які згодом запам'ятали правильно, з випробуваннями, які пізніше були забуті (тобто визначені як нові). Ця різниця внаслідок порівняння пам’яті показала, що зображення, які запам'ятовувались пізніше, супроводжувалися вищим коефіцієнтом SFC у діапазоні частот тета для ECoG, виміряних перед центральною борозниною під час кодування (N = 58 нейронів, 3–9 Гц, p <0.05; Фігура 4В, права панель; див. легенду для статистики). Зверніть увагу, що цей розрахунок включає лише випробування, під час яких зображення було вперше побачено (роман) і які суб’єкт правильно позначив як „новий”. Тому відповідь завжди була однаковою («новою»), виключаючи можливість того, що ця різниця була пов’язана з різницею в плануванні руху. Подібно до SFC, враховуючи всі випробування, ця різниця була суттєвою лише для потенціалів поля, записаних від переднього +2 контакту, розташованого на корі премотора (центральна борозна +2; Фігура 4B; Фігури 4C і 4D показують приклад SFC нейрону і середнього спрацьовування шипа). Ми не спостерігали аналогічного зв’язку з польовими потенційними записами з базальних ганглій (STN; Фігура 4B, ліва панель; всі р> 0.05). В якості контролю ми також порівняли потужність ECoG між двома умовами, але не виявили істотних відмінностей (Фігура 4Е; всі р> 0.05). У сукупності це показує, що ступінь віддаленого SFC між нейрональною активністю SN та потенційною активністю лобового кори кори, зареєстрованої з премоторної кори, передбачала успішне формування пам'яті.

Як можна досягти цієї координації спайків / полів на великі відстані? Щоб відповісти на це питання, ми далі провели аналіз фазової когерентності між записами потенційного поля в базальних гангліях (STN) та записами ECoG з кори головного мозку, отриманими під час перегляду пацієнтами нових зображень (0–1.5 с відносно початку подразнення; див. Методи STAR). Цей аналіз показав, що успішне кодування нових спогадів було пов'язано із значно вищою когерентністю фаз у діапазоні тета-частот (5–10 Гц; Фігура 4F; р <0.05; див. легенду для статистики). Подібно до знахідки SFC, цей ефект спостерігався лише на центральній борозни +2 електроді (Фігура 4G). Потужність сигналів ECoG, записаних від центрального електрода борозни +2, демонструвала помітне зниження потужності бета-смуги, починаючи приблизно через 500 мс після початку подразнення, що, швидше за все, було пов'язано з підготовкою руху (Фігура 4Н). Це зниження бета передувало збільшенню потужності тета-частоти (Фігура 4H), який почався незабаром після настання стимулу. Ця картина показує, що обробка зображення збільшує силу коливань тета у лобній корі, що забезпечує потенційний механізм, за допомогою якого нейрони СН можуть модулювати ступінь координації між їх активністю та фронтальною корковою тетою. Тут ми показуємо, що ступінь такого фазового блокування є передбачуваним успіхом кодування пам'яті, що говорить про те, що коливання тета частотного діапазону координують передачу інформації між областями під час кодування пам'яті.

Обговорення

Ми виявили, що активність окремих нейронів у людській речовині різниться між новими та знайомими зображеннями у завданні декларативної пам’яті, залежної від гіпокампа. Крім того, ми з'ясували, що ступінь координації активності нейронів СН з коливаннями фронтальних тета-частот прогнозує успішне формування пам'яті. Хоча попередня робота показує, що нейрони СН людини відповідають на помилки передбачення нагород [14] і нечасті звуки в непарній парадигмі [16], наші дані є, наскільки нам відомо, першим дослідженням, що описує нейрональну активність SN під час декларативного формування пам'яті у людей.

Електрофізіологічні властивості селективних клітин пам'яті, які ми описуємо, вказують на те, що ці клітини, швидше за все, дофамінергічні. Цей висновок ґрунтується на двох даних: ширині їх форм хвилі та анатомічному розташуванні. Дофамінергічні нейрони мають значно ширші форми позаклітинних хвиль порівняно з GABAergic нейронами, також розташованими в SN [38, 39, 44]. Крім того, хоча дофамінергічні нейрони існують у всьому СН, більшість розміщених у підрегіоні pars compacta SN [42, 43]. Тому більшість дофамінергічних нейронів повинні розташовуватися в дорсально-медіальній частині SN, що є тією областю, де ми виявили більшість нейронів МС. Спільно ці критерії показали надійне розділення дофамінергічних та GABAergic нейронів у СН на основі лише електрофізіологічних особливостей [38, 39, 44, 45, 46]. Для остаточного підтвердження цього твердження знадобиться або гістологічний аналіз [47] або генетичне націлювання [38]. Тут ми посилаємося на ці нейрони як на думку дофамінергічних, щоб вказати, що цей висновок спирається лише на позаклітинні записи.

Другий розгляд - це вплив поточної нейродегенерації на наші результати. Більшість суб'єктів дослідження мали ПД, і тому страждали від значної втрати дофамінергічних клітин у СН. Однак наші записи отримали доступ до анатомічної області, де достатня популяція дофамінергічних нейронів все ще функціонує навіть при ПД. Дофамінергічна втрата при ПД прогресує нерівномірно [48, 49], орієнтуючись на деякі райони більш серйозно, ніж на інші. Післясмертні аналізи тканин у пацієнтів із ПД зазвичай показують високу втрату дофамінергічних нейронів у каудальній частині СН, втрачаючи приблизно 90% клітин. На відміну від цього, втрата клітин у більш дорзальних областях є більш помірною (50% або менше) на ступінь, порівнянну з тією, що може спостерігатися при нормальному старінні [49]. Дійсно, декілька досліджень вдалося записати на думку про дофамінергічні нейрони у пацієнтів із ПД, які перенесли операцію СТН ДБС [14, 41]. З урахуванням хірургічної мішені в STN, доцільно очікувати, що записи SN розташовуватимуться переважно в дорсальній ділянці СН. Це припущення було підтверджено аналізом наших позицій електродів, який показав більшість записів, розташованих у дорсальній частині СН, де очікується, що вплив хвороби буде відносно незначним [49]. Однак залишається невідомим, чи міг PD вплинути на форми хвиль інших нейронів DA, ​​які ми записали. Хоча ми не виявили співвідношення ступеня тяжкості захворювання із тривалістю форми хвилі (див Методи STAR), це питання залишається відкритим. Нарешті, пацієнти, які брали участь у нашому дослідженні, знаходились на значно більш ранніх стадіях ПД, ніж ті, що були включені в аналіз після смерті [48, 49], тому зберігаючи більш високу щільність дофамінергічних клітин у спинних ділянках СН.

Було запропоновано, що роль дофамінергічної модуляції процесів пам’яті гіпокампа полягає в посиленні синаптичної пластичності для важливих подій, таких як тих, що приносять користь, узгоджуються з цілями суб'єкта або привертають увагу [9, 23]. Запропонований шлях для досягнення цього сигналу до SN / VTA здійснюється через аферентів з ядерних ядер (NA) та педункулопонтінового тегментального ядра (PPTg), які є обома структурами, що беруть участь у опосередкуванні мотиваційних та уважних процесів [50, 51]. І NA, і PPTg, в свою чергу, отримують входи від префронтальної кори (PFC) та гіпокампу, що дозволяє їм інтегрувати сигнали про поточні цілі та новизну стимулу [23, 50, 51]. Існує гіпотеза, що сигнали новизни гіпокампа спричиняють вивільнення дофаміну в гіпокампі за допомогою цього мультисинаптичного шляху [9, 23]. Тут ми виявили ймовірні дофамінергічні нейрони в SN, які сумісні з цією гіпотезою, оскільки вони реагують зі збільшенням швидкості вистрілу на нові подразники. Цікаво, що, окрім новинок нейронів, ми також виділили меншу групу ймовірних дофамінергічних нейронів, які реагували зі збільшенням швидкості вистрілу на звичні подразники. Характеристики реакції цієї групи нейронів були інакше схожими на новинки нейронів (Фігури 3D, 3E та 3H), за винятком того, що вони суттєво не вказували на те, чи буде запам’ятований чи забутий знайомий стимул (але зауважте, що це, швидше за все, через відсутність статистичної потужності). Хоча ці нейрони прямо не передбачаються теоретичною моделлю Лісмана та Грейс, цілком ймовірно, що вони також відіграють певну роль у навчанні. Наприклад, різні концентрації DA можуть призвести або до синаптичної депресії, або до посилення [52] та рівні DA можуть контролювати поріг довгострокової потенціації (LTP) / тривалої депресії (LTD) [53]. Це говорить про те, що нейрони, що підвищують рівень DA для звичних подразників, можуть брати участь у підтримці цього гомеостазу. Крім того, різні типи рецепторів дофаміну мають різну чутливість та пороги активації та опосередковують різні аспекти пластичності, включаючи кодування проти консолідації спогадів [54, 55]. Разом ця література у поєднанні з нашими висновками підтримує гіпотезу про те, що нейрони знайомства відіграють роль у механізмах пластичності, які служать для зміцнення вже закодованих спогадів. Необхідна майбутня робота, щоб безпосередньо перевірити цю гіпотезу.

Латентність відповідей SN була також сумісна з моделлю Лісмана та Грейс, а саме те, що відповіді SN MS з'явилися значно пізніше порівняно з тими, що спостерігались у MTL [33]. Тут ми виявили, що відповіді SN були вперше видимі через 527 мс після початку стимулу, час, який був більшим, ніж інтервал 311 мс, який спостерігався в MTL [32]. Застереження цього порівняння полягає в тому, що воно було отримане з двох різних груп пацієнтів (ПД та епілепсія відповідно). Разом наші результати підтримують думку про те, що інформація про новизну стимулів, що спостерігається в СН, бере свій початок у MTL. Важливо, що ступінь модуляції SN клітин вказує на те, чи правильно суб'єкт розпізнає знайомий стимул. Цей результат свідчить про те, що відповідь SN-клітин була поведінково важливою для декларативної задачі пам'яті, яку виконували наші суб'єкти. Цей висновок також узгоджується з дослідженнями на людях, які показують, що активність в залежності від рівня fMRI-крові та кисню в крові (BOLD) передбачає успішне формування пам'яті [5, 6]. Однак залишається невідомим, який взаємозв'язок між активністю різних типів комірок в SN та сигналом BOLD (але див. [56]). Навпаки, тут ми виявили електрофізіологічно специфічні типи клітин SN та показали, що саме фазова активність передбачуваних нейронів DA невдовзі після появи подразника є передбачувальною для формування пам'яті.

Ми спостерігали, що активність нейронів СН систематично пов'язана з фазою постійних коливань тети у лобній корі (вимірюється над корою премотора). Ця координація була релевантно поведінковою, оскільки ступінь блокування фаз передбачала успіх формування пам'яті. Коливання в тета-діапазоні частот, як вважають, координують інформаційний потік між MTL, базальними гангліями і лобовою корою [27, 28, 29]. Тут ми тепер покажемо, що у людини випалювання нейронних СН пов'язане з коливаннями тетальних частот кортикальних тканин і що така координація є поведінково важливою для формування пам'яті. Важливість синхронності тети між базальними гангліями і лобовою корою була встановлена ​​попередніми записами пацієнтів людини, які виконують когнітивні завдання [57, 58]. Цікаво, що повільна стимуляція STN 4 Гц покращує ефективність когнітивних завдань [58]. Ключовим невідомим питанням є те, чи визначаються нами кількісні коливання тети чи синхронізовані з тетою гіпокампа [27, 28, 29].

Антидромне стимуляція STN викликає короткі реакції затримки в корі премотора, що сумісне зі «гіпердіректним» шляхом у людини [59]. Таким чином, існує щонайменше три шляхи, за якими інформація з MTL могла б дійти до SN: (1) через NA та PPTg; (2) через гіпердіректний маршрут; і (3) через смугу, яка взаємопов'язана з більшою частиною лобової кори [60]. Ця багата іннервація, швидше за все, спричиняє функціональну залежність SN та лобової кори, як спостерігали за допомогою BOLD-fMRI [61, 62]. Також BOLD активність у лобній корі передбачає успішне кодування нових спогадів [63], сигнал, який вважається відображенням ролі лобової кори (включаючи премоторні ділянки) у полегшенні кодування інформації, що відповідає цілі, та в організації декількох відомостей в індивідуальну пам'ять [63]. Тут ми тепер показуємо можливий механізм, за допомогою якого така інформація може впливати на силу кодування пам'яті, модулюючи дофамінергічну активність SN. Ключовим майбутнім експериментом буде визначити, чи координується також нейрональна активність SN із коливаннями тета гіпокампа та як ці коливання тета пов'язані з фронтальними коливаннями тета корка.

Подяки

Ми вдячно визнаємо готовність наших пацієнтів взяти участь у цьому дослідженні. Ми дякуємо працівникам операційної кімнати «Кедрс-Сінай» за допомогу, Роберту Зелайе та Лорі Шейност за технічну підтримку нейрофізіології та Джефрі Вертхаймуру за нейропсихологічну оцінку пацієнтів. Ми дякуємо Ральфу Адольфу та всім членам лабораторії Рутисхаузера за обговорення. Це дослідження стало можливим завдяки фінансуванню насіння з фонду Pfeiffer, а пізніше його також підтримали NIH NINDS (U01NS098961), премія NSF CAREER (BCS-1554105) та Фонд Маккайнда Ендовент з питань нейронауки (все в УР).

Внески автора

UR і JK створили експеримент. JK, UR, KB та CPM проводили експерименти. JK і UR провели аналіз. ANM і KB проводили операцію. MT надала допомогу пацієнтам. JK, ANM та UR написали документ. Усі автори обговорили результати на всіх етапах проекту.

Декларація інтересів

Автори не оголошують жодних конкуруючих інтересів.

Додаткова інформація

Документ S1. Цифри S1 – S4 та таблиці S1