PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.
Опубліковано онлайн 2013 червня 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Маурісіо Рангель-Гомес,1,* Клейтон Хікі,1 Тереза ван Амельсвоорт,2 П'єр Бет,3 та Martijn Meeter1
Стефано Л. Сенсі, редактор
Ця стаття була цитується інші статті в PMC.
абстрактний
Незважаючи на багато досліджень, залишається незрозумілим, чи дофамін безпосередньо бере участь у виявленні новизни або відіграє певну роль у організації подальшого когнітивного реагування. Ця неоднозначність частково виникає в залежності від експериментальних схем, де маніпулюють новизною, а потім дофамінергічну активність. Тут ми використовуємо альтернативний підхід: маніпулюємо активністю допаміну, використовуючи апоморфін (агоніст D1 / D2) і вимірюємо зміну неврологічних показників обробки новизни. На окремих сеансах препарату та плацебо учасники виконали завдання von Restorff. Апоморфін прискорив і підсилив N2, пов'язаний з подіями, компонент, пов'язаний з подіями (ERP), який передбачав індексацію ранніх аспектів виявлення новизни і призвів до кращого нагадування про нові шрифти. Апоморфін також знижував амплітуду новизни-P3a. Збільшення активації рецептора D1 / D2 таким чином, здається, потенціює нейронну чутливість до нових стимулів, що призводить до кращого кодування цього вмісту.
Вступ
Здатність точно і швидко реагувати на нові стимули стимулюється каскадом неврологічних механізмів, які лежать в основі сприйняття, уваги, навчання і пам'яті. [1]. Хоча новаторство стимулу отримало багато досліджень, все ще невідомо, як відбувається виявлення новизни, які структури беруть участь, і які втручаються нейромедіаторні системи.
Маркери, пов'язані з подіями (ERP), ідеально підходять для розуміння нейромодуляторних механізмів обробки новизни. Нові подразники зазвичай викликають дві послідовності ERP-компонентів: передню новинку N2 (N2b у Pritchard та колеги). [2] поділ N2) і P3, пов'язані з розподілом уваги на новий стимул [3], [4]. N2, як правило, відображає обробку, залучену до автоматичного виявлення та розпізнавання нових стимулів [5], [6]і компонент сильно знижується після одноразового повторення нового стимулу [7]. Вона була розкладена на три підкомпоненти: N2a, N2b і N2c [2]. Вони відповідають негативі невідповідності (N2a), передній N2 або новизні N2 (N2b) і задній N2 (N2c; [8]). N2a / невідповідність невідповідності має фронто-центральний максимальний розподіл і, як вважають, відображає автоматичну нейронну реакцію на слуховий відтік [9], [10], тоді як N2b зазвичай передує компоненту P3a і зазвичай виникає у візуальному нечесному завданні [11], [12]. Останній компонент вважається напівавтоматичним, в тому, що він викликається незвичайними стимулами незалежно від актуальності завдання [5], [6]. N2c, який зазвичай передує компоненту P3b, пов'язаний з завданнями класифікації [13].
Компонент P3 також був розділений на два субкомпоненти: фронто-центральний P3a (або новинка P3) і центро-тім'яний P3b. P3a був пов'язаний з оцінкою нових стимулів для подальшої поведінкової дії і постулювався як маркер свідомого механізму перемикання уваги [14] і, можливо, індекс відволікання [15]. P3b є скоріше індексацією процесів, пов'язаних з визнанням сенсу і значення стимулу [4], [7]. Відповідно до цього, P3b посилюється для стимулів, які пов'язані з подальшими рішеннями або відповідями [16].
Кілька фармакологічних досліджень використовували N2 і P3 для вивчення молекулярної основи виявлення новизни, в основному з препаратами, які впливають на широкий спектр нейротрансмітерів. Солтані і лицар [17]У всеосяжному огляді літератури можна припустити, що амплітуда дифрактованого P3 залежить від роботи декількох моноамінів, зокрема дофаміну і норадреналіну. Відповідно до цього, Габбай і його колеги [18] виявили, що d-амфетамін, неселективний агоніст допаміну і норадреналіну, змінює P3a, N100 і переорієнтують реактивність негативу (RON) на нові стимули. Учасники з перевагою d-амфетаміну представили більшу амплітуду P3a, зменшену амплітуду N100 і знижену амплітуду RON після d-амфетаміну, у порівнянні з учасниками, які не віддавали перевагу препарату.
Більш конкретні фармакологічні втручання використовувалися в дослідженнях з тваринами або в дослідженнях, в яких пацієнти проходять тестування в умовах, що вживаються та виключаються медикаментами. При шизофренії, яка пов'язана з дисфункціями в дофаміновій системі, негативність невідповідності (MMN) зменшується, коли пацієнти отримують нейролептичне лікування, яке блокує допамінергічні шляхи [19]. У дослідженні з пацієнтами з хворобою Паркінсона (PD) введення L-Dopa або допамінергічних агоністів не змінило переваги новизни, як це оцінювалося трьома озброєними завданнями бандитів. Проте цей висновок важко інтерпретувати через коморбідності у зразку, що включало пацієнтів з імпульсивно-компульсивним поведінкою. [20].
Інші дослідження використовували кореляційний підхід, в якому активація в певних регіонах і поліморфізми генів нейромедіаторів пов'язані з показниками обробки новизни. Дані функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) показують активність, викликану новизною в багатих допаміном мезолімбічних областях, таких як чорна субстанція та вентральна область [21]. Виявлено, що поліморфізми генів, пов'язаних з доступністю дофаміну (COMT) і щільністю рецепторів D2 (ANKK1), модулюють обробку новизни, так що вища амплітуда P3a пов'язана з балансом цих двох змінних [22]. Гени, що кодують допамінергічні транспортери (DAT1), також мали на увазі виявлення новизни завдання [23]. Ці дослідження дозволяють припустити, що більша доступність допамінергічних засобів підвищує виявлення та подальшу обробку нових стимулів. Крім того, амплітуда P3a зменшується, коли рівні дофаміну низькі, як показали дослідження з пацієнтами з хворобою Паркінсона [24], [25].
Проте в нещодавньому огляді Кенеман і Кекконен [26] припускають, що вплив допамінових маніпуляцій на компоненти, пов'язані з новизною, такі як MMN і P3, є слабким, і що основний ефект допаміну полягає в субкортикальному процесі, пов'язаному з моніторингом конфліктів. Ці автори також припускають, що ефект допаміну залежить від рецептора, і що агонизм рецепторів D1 / D2 залучений до прискорення процесів сприйняття.
Хоча вищезазначені докази свідчать про функцію допаміну в обробці новизни, точна природа цієї ролі залишається неясною. Можливо, допамін діє для створення нейронних чутливість до нових стимулів, таким чином відіграючи критичну роль у виявленні новизни [27]. Альтернативно, індукована новизною активність в дофаминергических областях головного мозку може відображати наступне реакція до нових стимулів, індексації когнітивної реакції на екологічні події, які, ймовірно, будуть поведінковими [28].
У даному дослідженні ми маніпулювали дофаміновою системою шляхом введення агоністів D1 / D2 апоморфіну і виміряних компонентів ERP, пов'язаних з новизною. Такий підхід дозволяє розплутати роль допаміну в обробці новизни [29], [30]. Учасники завершили дві експериментальні сеанси: одну після введення апоморфіну і одну після введення фізіологічного розчину плацебо. Для того, щоб визначити залучення рецепторів D1 / D2 в обробку новизни, учасники виконали завдання von Restorff в кожному сеансі, поки була записана електроенцефалограма. У цьому завданні учасники вивчають список слів, деякі з яких виділяються унікальним шрифтом і кольором. Вони згодом краще запам'ятовуються [31] через їхню відносну новизну [32].
В існуючих ERP-дослідженнях обробки новинок, як правило, використовуються парадигми "диваків", а не завдання фон Ресторфа. У стандартному завданні для диваків оцінюється фізіологічна реакція на рідкісні нестандартні подразники. Це завдання вимагає від учасників реагувати на конкретну ціль, яка представлена в послідовності стимулів, яка також містить рідкісні, нерелевантні завдання, нові стимули. Ми використовували менш поширене завдання фон Ресторфа з двох причин. По-перше, він забезпечує поведінковий індекс переробки новизни, а саме коефіцієнт відкликання нових стимулів. По-друге, спричинені новизною зміни в пам’яті складають міру впливу новизни на пам’ять та навчання. Як зазначалося вище, поточне дослідження було мотивоване ідеєю, що дофамін може впливати на навчання через свою роль у виявленні новинок, і наш фундаментальний інтерес полягає в тому, як новизна впливає на навчання та пам'ять. Таким чином, ми обрали завдання, яке дозволяє визначити, як новизна впливає на ці подальші когнітивні процеси (див. Також [33], [34]).
Якщо активація дофамінового рецептора D1 / D2 підвищує чутливість головного мозку до новизни, наше сподівання полягало в тому, що стимуляція дофамінових рецепторів, викликана апоморфіном, створила б більшу новизну N2 до нових слів шрифту. Якщо дофамін скоріше бере участь у подальшій когнітивній реакції, це має бути відображено на пізніших компонентах, таких як P3a, але N2 має бути незмінним.
результати
Поведінкові дані
малюнок 1 представляє точність пригадування як функцію новизни шрифту (нове / стандарт) і стану препарату (апоморфін / плацебо). Середньою точністю серед умов лікарського засобу для нових слів було 30.2%, а для стандартних слів 27.3%. Статистичний аналіз пройшов у вигляді повторного аналізу дисперсійних заходів (RM ANOVA) з факторами для новизни та стану препарату. Це не виявило основного ефекту стану препарату (F1,25 = 2.27, p = 0.143), відсутність головного ефекту новизни (F1,25 = 2.02, Р = 0.174), але, що критично важливо, взаємодія між факторами (F1,25 = 4.32, р = 0.048). Подальші контрасти продемонстрували, що ефективність для нових слів шрифту була кращою, ніж у стандартних слів шрифту в умовах апоморфіну (t25 = 2.61, p = 0.015), але, що в умові плацебо не було різниці у відкликанні між новим шрифтом та стандартними словами (t25 = 0.12, Р = 0.913). Зверніть увагу, що статистичні значення для цих запланованих контрастів відображають вихідні, невиправлені значення.
Дані ERP
Як стандартні шрифтові слова не викликали чіткого N2 (див. Праву панель Малюнок 2) ми визначили компонент N2 на основі відповіді на нові стимули шрифту (див. ліву панель Малюнок 2). Відповідно до існуючої літератури [6], N2 був максимальним на фронто-центральних ділянках електродів, що приблизно відповідав Fz і FCz в угоді про іменування електродів 10 – 10. Ділянки представлені в малюнок 2 відображають потенціали, записані на середніх лініях електродів, приблизно еквівалентні електродів Fz і Cz системи електродів 10 – 10.
Як показано на верхній лівій панелі малюнок 2, N2, що спостерігається в стані апоморфіну, був більш раннім і більшим, коли було виявлено новими шрифтами. N2 перекривається з одночасним позитивним компонентом, P2, який сам пік навколо 180 мс. Проте, топографічне розподіл і спостережувані відмінності затримки між лікарськими та плацебо умовами вказують на специфічну модуляцію N2.
Ми розпочали статистичний аналіз, перевіривши надійність зміни затримки N2. Це було досягнуто завдяки застосуванню процедури початкового завантаження, в якій затримка початку N2 була визначена як момент, коли цей компонент досяг 50% від своєї максимальної амплітуди (див. [35]Цей аналіз продемонстрував, що початок N2 є раніше в стані апоморфіну (166 мс), ніж у стан плацебо (176 мс; t25 = 2.19, р = 0.041).
З урахуванням цієї моделі наш аналіз амплітуди N2 базується на різних інтервалах затримки для умов апоморфіну та плацебо. Для кожної умови ми обчислили середню амплітуду, що спостерігається через інтервал мс 20, центрований на піку N2 [36]. Таким чином, N2 для стану апоморфіну був визначений як середня амплітуда між 156 і 176 мс, а для умови плацебо між 166 і 186 мс. Результати показали достовірно більший N2 у відповідь на нові стимули шрифту в апоморфіні, ніж у стан плацебо (t25 = 2.88, р = 0.008). Побачити Таблиця 1.
Ми не спостерігали індукованих лікарськими засобами відмінностей в амплітуді P3a (∼250 – 350 мс. Пост-стимул). Навпаки, P3b, викликаний новими шрифтами, виглядає меншим у стані апоморфіну (верхня ліва панель малюнок 2). Пік амплітуди P3b спостерігався на ділянках задніх електродів, і статистичний аналіз відповідно ґрунтувався на середньому потенціалі, спостережуваному з пост-стимулу 350 – 450 мс на електроді, розташованому на позиції, що відповідає позначці Cz в монтажі 10 – 10. Цей аналіз виявив достовірне зниження амплітуди P3b, викликаного новими шрифтами в стані апоморфіну, порівняно з умовою плацебо (t25 = 2.37, р = 0.026).
Обговорення
Ми досліджували роль активації рецептора D1 / D2 дофаміну в обробці нових стимулів. Після введення агоніста D1 / D2 апоморфіну ми мали учасників виконувати завдання пам'яті, пов'язані з презентацією подружжя для нових шрифтів. ЕЕГ була зафіксована в той час як учасники виконали завдання, і ми виділили індуковану новизною передню частину N2 і P3a ERP.
Враховуючи, що передній N2 був пов'язаний з виявленням стимулюючої новизни [5], [6]Вважається, що вона індексує дію мережі виявлення новизни, розташованої в основному в лобовій корі [37], [38]вона може бути використана як індекс виявлення новизни в контексті фармакологічного втручання, що впливає на дофамінову систему. Існуючі роботи свідчать про те, що дофамін бере участь у виявленні новизни [23]і, зокрема, зі швидкістю перцептивних процесів [26]. Якщо активація рецептора D1 / D2 відіграє важливу роль у виявленні новизни, то ми очікували, що апоморфін повинен мати помітний вплив на передню N2. Відповідно до цього, цей компонент був достовірно більшим і раніше в стані апоморфіну.
Важливо відзначити, що вплив апоморфіну на передній N2, виявлений в нашому дослідженні, контрастує з ефектами апоморфіну, які спостерігалися в попередніх роботах. Наприклад, у Ruzicka et al. [29] введення апоморфіну пацієнтам Паркінсона призвело до того, що N2 та P3, спричинені слуховими цільовими подразниками, були меншими та пізнішими, ніж ті, що виникали в умовах, не пов'язаних з наркотиками. Рузіцька та ін. дійшов висновку, що апоморфін уповільнює когнітивні процеси, що лежать в основі дискримінації та категоризації (див. також [29], [39], [40]), стільки, скільки спостерігається після введення леводопи пацієнтам із Паркінсоном (наприклад, [41)]. У цьому контексті прискорення та посилення N2, очевидне в наших результатах, вражає: апоморфін, як видається, впливає конкретно на індукований новизною N2, що прямо протилежне загальному уповільненню, яке спостерігалось у компонентах N2 та P3 у попередніх дослідженнях.
Відповідно до цієї попередньої роботи, що демонструє загально руйнівний ефект апоморфіну, ми виявили широке зменшення амплітуди Р3 - особливо у Р3b - коли учасники перебували під впливом наркотику (див. малюнок 2). Ці результати несумісні з попередніми генетичними доказами, які стосуються посиленої допамінергічної активності з підвищеною амплітудою P3a [42]. На перший погляд, це може свідчити про негативний вплив препарату на уважні та мнемонічні механізми, індексовані P3. Однак узгоджується з іншими висновками в літературі [40]Наші результати не показали взаємозв'язку між індукованою катехоломіном варіабельністю P3 та поведінкою. Апоморфін по суті мав надійно корисний вплив на спогад про роман-шрифт слів.
Ця закономірність припускає нам, що варіація при згадуванні слів з новим шрифтом - ефект фон Реставфа - відображається на передньому N2, а не на P3, і, отже, відображає зміну нервової чутливості до новизни, а не наступні когнітивні процеси. Це узгоджується з сукупністю висновків нашої лабораторії, що показують дисоціацію між амплітудою P3 та ймовірністю того, що слово з новим шрифтом буде згадуватися [43]. Явна відсутність будь-якого ефекту препарату на P3a може альтернативно відображати комбінований вплив двох одночасних впливів лікарського засобу: з одного боку, апоморфін може впливати на збільшення амплітуди P3a за рахунок підвищення чутливості до новизни (як це передбачено поточними результатами N2), інша рука апоморфіну може впливати на зниження амплітуди P3a через її більш широкий негативний вплив на амплітуду компонентів ERP.
Як зазначалося вище, існуючі роботи показують, що апоморфін має загалом руйнівний вплив на пізнання, але наші результати чітко демонструють, що він полегшує механізми виявлення новизни, індексовані передньою N2. Це відповідає ідеям Редгрейва та Герні [27], які стверджують, що нові, несподівані подразники викликають швидке, автоматичне вивільнення дофаміну. Роль цього випуску полягала б у сенсибілізації інших областей мозку до появи нових конфігурацій навколишнього середовища та сприянні вивченню цих стимулів та реакцій, які могли спричинити їх появу. Новизна таким чином стає ключем до поведінкової пластичності - встановлюючи підставу, через дофамін, для навчання.
Як видно в малюнок 2компонент N2, що спостерігається в цьому дослідженні, перекривається з компонентом P2 ERP, і наші результати можуть відповідно відображати комбінацію ефектів на ці два компоненти. Як N2, так і P2 відбуваються в однаковому інтервалі затримок і їх важко відрізнити (окрім полярності), оскільки вони в значній мірі чутливі до тих самих експериментальних маніпуляцій і мають багато однакового рельєфу. Вони, здається, відображають активність у фізично близьких генераторах, якщо не в тих же структурах мозку (як це було б можливо, якщо різниця полярності була обумовлена кортикальним складанням).
Проте дуже малоймовірно, що зміни в P2 можуть враховувати лише наші результати. По-перше, на амплітуду P2, викликану стандартними шрифтами, не впливав апоморфін, що відповідає існуючим результатам, які свідчать про те, що P2 схильний до релевантності завдання, а не до новизни [44]. По-друге, малоймовірно, що спостережуваний зсув затримки N2 може бути створений шляхом зміни P2. N2 є відносно високочастотною складовою в цьому наборі даних, тоді як P2 має меншу частоту (і приходить до суми з P3a). Відхилення в цьому низькочастотному комплексі позитивної полярності навряд чи створить зсув у піку N2 з більш високою частотою.
Ми пропонуємо, що поточні результати відображають зміни в передній N2, але альтернативна інтерпретація може полягати в тому, що наша експериментальна маніпуляція впливає на негативність невідповідності [45], [46]. Однак попередні дослідження показують, що допамін не впливає на генерацію або модуляцію ММН [47]. Більш того, генератори візуальної ММН виявляються розташованими в задній корі з максимумом потиличних областей [48] швидше, ніж у передніх місцях, що проявляється в наших результатах.
Тому ми робимо висновок, що апоморфін впливає на обробку новизни, індексовану в передній N2. Вважається, що апоморфін має агоністичний вплив на рецептори D1 / D2, що відповідає ідеї про те, що підвищена активність в дофаміновій системі може бути пов'язана з підвищеною чутливістю до нових стимулів. Проте до цієї ідеї слід приєднати два застереження. По-перше, залишається неясним, чи є апоморфін при низьких дозах агоністом, або, скоріше, як ефективний антагоніст через його вплив на ауторецептори [49], [50]. Цей потенційний антагоністичний ефект був запропонований як пояснення шкідливих когнітивних ефектів у пацієнтів з паркінсонією [51], [52], але поки що не доведено остаточно продемонструвати. У нашому дослідженні апоморфін не впливав на базову пам'ять, але вибірково покращував пам'ять для нових стимулів. Ідея, що антагоніст допаміну створить цю картину, важко узгодити з будь-яким поточним теоретичним рахунком. На противагу цьому, якщо цей апоморфін діяв як агоніст, це поліпшення поведінки високо відповідає ідеї, що дофамін бере участь у виявленні новизни.
По-друге, наша інтерпретація ґрунтується на думці, що центральна експериментальна маніпуляція є стимулюючою новизною. Нові слова шрифту також відрізнялися від стандартних шрифтів у фізичних особливостях кольору, розміру та типу шрифту, що теоретично могло б також відігравати роль у генерації відповідей, що аналізуються тут. Проте, малоймовірно, що ці фізичні особливості будуть викликати відповіді, такі як N2 і P3a, і це контролювалося у випадку розміру в контрольному експерименті. Більше того, варіація цих типів стимулюючих ознак не виявляє кореляції зі змінами активності ядер, багатих дофаміном [53].
На закінчення, наші результати показують, що введення агоніста D1 / D2 апоморфіну призвело до посиленого виявлення стимулів з новим кольором, шрифтом і розміром, що відображено в більш ранніх початках і підвищеній амплітуді переднього компонента N2 ERP. Наскільки нам відомо, це перше дослідження, яке показало, що активація рецепторів D1 / D2 вибірково підвищує чутливість мозку до новизни. Роль цієї підвищеної чутливості може полягати в полегшенні вивчення нових конфігурацій стимулів і відповідей, пов'язаних з ними. Відповідно до цього, ми виявили, що нові об'єкти краще згадуються після активації рецептора D1 / D2.
Експериментальна процедура
Учасниками
Двадцять шість здорових добровольців з нормальним або виправленим до нормального зору були набрані з студентської популяції VU University Amsterdam. Жоден з учасників не повідомив про будь-яку відому неврологічну або психіатричну патологію. Всі учасники дали письмову інформовану згоду і отримали € 150 за участь у дослідженні плюс компенсацію за транспортні витрати. Група учасників складалася з самок 17 і чоловіків 9, віком від 18 до 32 років (середній, 22 yr; sd, 3.9 yr). Двадцять три учасники були праворучними. Дослідження було проведено за погодженням з Гельсінською декларацією та схвалено комітетом з етики VU University Amsterdam.
Фармакологічне втручання
Учасників випробовували один раз після підшкірного введення апоморфіну і один раз після плацебо, подвійного сліпого. Два сеанси тестування були заплановані на один тиждень, щоб зменшити ефекти перенесення, і порядок сесій був збалансований між учасниками.
У сеансі апоморфіну препарат вводили сертифікований дослідник у співвідношенні 0.005 мг / кг. Апоморфін був отриманий від Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (комерційне найменування Apo-Go). У плацебо-сеансі сольовий розчин вводили таким же чином і об'ємом. Дози апоморфіну і сольового розчину були доставлені досліднику в нерозрізних ін'єкційних голках з кодуванням, збереженим аптекою.
За тридцять хвилин до введення як апоморфіну, так і плацебо, учасники отримували пероральну дозу домперидону 40 mg, антагоніст D2, який вибірково впливає на периферичну нервову систему (див. Також [52]). Домперидон отримували в оральних таблетках по 10 мг від Johnson & Johnson (комерційна назва Motilium) і вводили для протидії відомим побічним ефектам агоністів D2, які включають нудоту та сонливість. [54]. Проте, учасники 11 повідомили про нудоту і сонливість після введення апоморфіну. Відповідно до існуючої роботи з використанням цієї комбінації лікарських засобів [52], [55]ці побічні ефекти були короткочасними, як правило, тривалістю не більше 15 хвилин, і учасники повідомили, що після цього інтервалу вони були попереджені та готові до виконання завдань.
Процедура і стимул
малюнок 3 показує схематичне зображення сеансу тестування. Оскільки апоморфін має 40 до 50 хвилинного часу зростання, тестування починається через сорок хвилин після ін'єкції [52], [55]. Ми використовували модифіковану вербальну навчальну задачу von Restorff, в якій слова, представлені в стандартному шрифті і слова, представлені в новому шрифті, вивчаються і пізніше згадуються. Нові слова шрифту, як правило, запам'ятовуються краще, ніж стандартні слова шрифтів [31]. Схематичне зображення завдання показано в малюнок 3. Вона складалася з фази дослідження, фази cued нагадування і кінцевої фази визнання, але продуктивність під час остаточного етапу розпізнавання була на стелі, і тільки результати з фази згаданого спонукання розглядаються нижче.
Під час фази дослідження учасникам було представлено список іменників 80 на англійській мові, довжина яких змінюється між символами 5 і 10. Використовувалися два окремі списки, по одному для кожної сесії тестування, причому порядок цих списків врівноважувався між предметами. Ці слова були використані Ван Овершельде і його колеги [56], доповнені за допомогою словника.
Слова в кожному списку були представлені або в стандартному шрифті (Courier New, екземпляри 60) або в новому шрифті (екземпляри 20). Нові слова шрифту мали змінний колір (один з десяти можливих кольорів, при цьому кожен колір повторювався двічі у списку), змінна гарнітура (унікальна для кожного нового слова в списку) і більший розмір.
Кожен список був показаний двічі в кожній сесії тестування, без змін у порядку, шрифті або кольорі, і учасники зробили короткий перерву після першої презентації. Слова були представлені в центрі сірого екрану (розмір 21 located), розташованого на 80 см перед об'єктом, так що стандартні слова (розмір шрифту 17) підкріплюються 2.5 до 5 градусів кута зору, залежно від довжини слова, і роману слова (розмір шрифту 30) 5.7 до 9.6 градусів кута зору.
Кожне дослідження почалося з представлення перехресної фіксації для випадкового інтервалу 400 до 500 ms (рівномірний розподіл). Згодом слово було представлено в середині екрана і залишалося видимим для 3500 ms.
На етапі дослідження учасникам було доручено вивчити слова. У фазі cued нагадування, учасникам були надані сигнали для 40 попередньо вивчених слів (нові слова 20 і випадковий 20 стандартних слів - не всі стандартні слова були зведені, щоб зменшити тривалість завдання). Киї складалися з перших двох букв кожного слова, представлених по черзі у довільному порядку, і учасники завершили вивчене слово, набравши залишилися літери. Кожна з досліджуваних слів мала унікальну комбінацію перших двох букв.
На додаток до візуальних подразників слова, під час фази дослідження був представлений слуховий стимул після візуального початку кожного слова після інтервалу. Інтервал між візуальним і слуховим початком був випадково вибраний з рівномірного розподілу 817 до 1797 мс. Звуки були двох типів; або стандартний звуковий сигнал (2.2 КГц, 300 мс), який був представлений у 58 з 80 випробувань, або унікальний звуковий кліп (300 ms), який був представлений у 22 з 80 випробувань. Не було ніякого зв'язку між слуховими стимулами і візуальними словами, і учасникам було доручено ігнорувати звуки. Слухові стимули були включені в експериментальну конструкцію, щоб отримати незалежну міру обробки новизни, але, відповідно до інших наступних результатів з нашої лабораторії, не було жодних доказів в даних диференційної обробки стандартних тонів і унікальних звукових кліпів, і ця маніпуляція не обговорювалися далі.
Записи ЕЕГ та аналіз даних
ЕЕГ реєстрували з розташування шкіри голови 128 з використанням системи BioSemi Active2 (BioSemi, Амстердам, Нідерланди). Електроди розміщували відповідно до радіального монтажу ABC BioSemi. Вертикальна електроокулограма (EOG) додатково фіксувалася з електродів 2, розміщених 1 cm. латерально до зовнішньої канті кожного ока, горизонтальний ЕОГ реєстрували з електродів 2, розміщених вище і нижче правого ока, і референтні сигнали реєстрували з електродів, розміщених над правою і лівою мастоидами. Частота дискретизації була 512 Гц. Biosemi є підсилювачем з правою ногою, а не традиційним диференціальним підсилювачем ЕЕГ, і, таким чином, не використовує заземлюючі електроди.
Аналіз проводили з EEGlab [57] і написані на замовлення сценарії Matlab. Дані ЕЕГ повторно посилалися на середнє значення сигналу від двох соскоподібних електродів, перенаправлених на 500 Гц, цифровим фільтром (0.05 – 40 hz; кінцеве імпульсне найменше квадратне ядро з 6 db переходом 0.01 hz. Для фільтра низьких частот) і 6 db перехід 2 hz для фільтра високих частот), і baselined на 100 інтервал мс попереднього початку стимулу.
Аналіз незалежних компонентів обчислювався за даними епохед, які згорталися в умовах [58], [59]. Компоненти, що враховують артефакти блиску, були ідентифіковані вручну і вилучені з даних, і випробування, що показують значні артефакти м'язів, також були ідентифіковані і відхилені від подальшого аналізу (поріг відхилення був встановлений на 100 / −100 µV). Це призвело до відхилення приблизно 5% даних на суб'єкта, а наступні аналізи базувалися на середніх значеннях a.) 37 нові випробування в лікарському стані, b.) Випробування 38 у плацебо-стані, c.) Стандартні випробування 112 у стані препарату, і d.) Стандартні випробування 116 в умовах плацебо.
Заява про фінансування
ММ фінансово підтримується грантом VIDI 452-09-007 від NWO. CH фінансово підтримується грантом VENI 016-125-283 від NWO. Спонсори не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, рішенні щодо публікації або підготовці рукопису.
посилання
;