Кофеїн збільшує доступність рецепторів дофаміну D2 / D3 у стрижачому мозку людини (2015)

Зразок цитирования: Трансплайнова психіатрія (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Опубліковано в Інтернеті 14 квітня 2015 року

Н. Д. Волков¹, Дж. Дж. Ван¹, Дж. Логан², Д Алексафф², JS Фаулер², ПК Танос², С Вонг¹, V Casado³, Ферре⁴ і D Томасі¹

¹Внутрішня дослідницька програма, Національний інститут зловживання алкоголем та алкоголізму, Bethesda, MD, США
²Брукхейвенська національна лабораторія, Аптон, Нью-Йорк, США
³Кафедра біохімії та молекулярної біології, Університет Барселони, Барселона, Іспанія
⁴Внутрішня дослідницька програма, Національний інститут зловживання наркотиками, Балтимор, США, США

Листування: доктор Н.Д. Волков, Програма внутрішнього дослідження, Національний інститут зловживання наркотиками, Виконавчий бульвар 6001, кімната 5274, Bethesda, MD 20892, США. Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

Надійшла 29 грудня 2014 року; Прийнято 10 лютого 2015 року

На початок сторінки

абстрактний

Кофеїн, найбільш широко споживаний психоактивних речовин у світі, використовується для сприяння неспання і підвищити настороженість. Як і інші препарати, що стимулюють пробудження (стимулятори та модафініл), кофеїн посилює передачу сигналів дофаміну (DA) у мозку, який він робить переважно антагоністом аденозину A_2A рецептори (A_2AR). Однак незрозуміло, якщо кофеїн, в дозах, споживаних людьми, підвищує вивільнення DA або він модулює функції постсинаптичних DA рецепторів через його взаємодію з аденозиновими рецепторами, які їх модулюють. Ми використовували позитронно-емісійну томографію та¹¹C] раклоприд (DA D₂/D₃ рецептор радиолиганда, чутливий до ендогенному DA), щоб оцінити, чи збільшувався кофеїн DA вивільнення в стриатуме при здорових контролях 20. Кофеїн (300 mg po) значно підвищив доступність D₂/D₃ рецептори в путаменом і вентральному стриатуме, але не в хвостаті, у порівнянні з плацебо. Крім того, індуковане кофеїном збільшення D₂/D₃ наявність рецепторів у вентральному стриатуме були пов'язані з індукованим кофеїном підвищенням бойової готовності. Наші результати показують, що в людському мозку кофеїн при дозах, які зазвичай споживаються, збільшує доступність DA D₂/D₃ рецептори, що вказує на те, що кофеїн не збільшує DA в смугастому тілі, для цього було б зменшено D₂/D₃ наявність рецепторів. Замість цього ми інтерпретуємо наші висновки, щоб відобразити збільшення D₂/D₃ Рівні рецептора в стриатуме з кофеїном (або зміни афінності). Зв'язок між збільшенням D₂/D₃ наявність рецепторів у вентральному смугастому тілі та настороженість свідчать про те, що кофеїн може посилити збудження, частково, шляхом регулювання D₂/D₃ рецепторів.

На початок сторінки

Вступ

Кофеїн є найбільш широко споживаним психоактивним речовиною.¹ Її поведінкове фармакологічне вплив подібне до тих, що викликаються стимуляторами (амфетамін і метилфенидат) і модафінілом, які є препаратами, що підвищують сигналізацію дофаміну (DA), блокуючи DA-транспортери та / або підвищуючи вивільнення з терміналів.²^,³^,⁴ Вплив цих препаратів на посилення DA є підставою для їх виникнення⁵^,⁶ і посилюючі ефекти.⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ На відміну від цього, доклінічні дослідження показують, що фармакологічні ефекти кофеїну опосередковуються його антагонізмом аденозинових рецепторів (A).₁ І А._2A підтипи).¹¹ Зокрема, його антагонізм до A_2A рецептори (A_2AR) в стриатуме втягувався в його дофамінергічні ефекти.¹² Аналогічно, індуковане кофеїном підвищення активності рухового апарату¹³ і збудження¹⁴ видається, що вони опосередковані A_2AR, оскільки вони відсутні в A_2AR нокаутированних мишей і заглушення експресії A_2AR з коротко-шпилькової РНК в nucleus accumbens перешкоджає впливу кофеїну на неспання.¹⁵

Стриатюм виражає високі рівні А_2AR де вони спільно експресуються з постсинаптичною D₂ рецептори (D₂R) формування А_2ARD₂R гетеромери.¹⁶^,¹⁷^,¹⁸ Через аллостеричні та вторинні взаємодії аденозин інгібує D₂R сигналізації. Так, у стриральних нейронах, А_2AR агоністи зменшують D₂R агоніст зв'язування.¹⁹ Кофеїн, блокуючи А_2AR, може підвищити DA сигналізацію через непрямі D₂R.²⁰ Хоча спочатку постулювалося, що антагонізм кофеїну аденозину А₁ рецептори, що призводять до збільшення DA в ядрі accumbens,²¹ цей висновок був отриманий тільки після дуже високих доз кофеїну і не був підтверджений іншими.²²^,²³ Більше того, дослідження візуалізації мозку з¹¹C] раклоприд, який є радиолигандом, який конкурує з ендогенним DA для зв'язування з D₂ і D₃ рецептори (D₂/D₃R), показали, що пероральний кофеїн (200 мг) збільшив його зв'язування в стриатуме,²⁴ що не відповідає збільшенню DA. Однак невеликий розмір вибірки з дослідження (n= 8) виключає його узагальнюваність. Таким чином, питання про те, чи збільшується кількість кофеїну в кровоспинній оболонці і механізм (-и) дії для попереджувальних ефектів кофеїну в мозку людини, залишається неясним.

Щоб оцінити, чи збільшується кофеїн в DA в людському мозку, ми використовували позитронно-емісійну томографію (PET) і¹¹C] раклоприд²⁵ і випробування здорового контролю 20 один раз з плацебо і один раз з пероральним кофеїном. Дозу кофеїну 300-мг була обрана для відображення середньої кількості кофеїну в чашках кави 2 – 3. Ми припустили, що кофеїн не збільшить DA в стриатуме, але замість цього посилить сигналізацію стриатальних DA шляхом збільшення D₂R.

На початок сторінки

Матеріали та методи

Тематика

Це дослідження включало в себе здорові чоловіки 20 (38 ± 8 років, індекс маси тіла 26 ± 3; роки освіти 14 ± 2), набрані через оголошення в місцевих газетах. Критерії виключення включали споживання більше двох напоїв кофеїну на добу, поточне або минуле психічне захворювання згідно DSM IV, включаючи будь-яке порушення вживання речовин (виключали курців); минулу або нинішню історію неврологічного, серцево-судинного або ендокринологічного захворювання; історія травми голови з втратою свідомості більше 30 хв; і нинішня медична хвороба. Сімнадцять учасників повідомили, що не пили каву (або напої з кофеїном), одна з них повідомила про одну чашку на день, а дві повідомили про дві чашки на день. Письмова інформована згода була отримана з усіх суб'єктів, і дослідження були переглянуті і схвалені Інституційною комісією з рецензування в медичному центрі університету Стоні Брук.

Самозвіти та шкали та серцево-судинні заходи

Для вивчення поведінкових ефектів кофеїну ми оцінювали самостійну звітність щодо суб'єктивного сприйняття «настороженості», «втоми», «сонливості» і «настрою», використовуючи аналогові ваги (оцінені від 1 до 10), отримані до та на 30 і 120 хв після введення плацебо або введення кофеїну, як описано раніше.²⁶ Показано, що використання аналогових шкал для оцінки самостійних повідомлень про ефекти лікарського засобу є відтворюваними і передбачає відповідь на лікарський засіб.²⁷ Для кореляційного аналізу використовували отримані заходи 120 хв після введення кофеїну (наприкінці [¹¹C] раклоприд сканування), який знаходиться в часі для пікових ефектів кофеїну (60 – 120 min).²⁸

Частота серцевих скорочень і артеріальний тиск реєстрували три рази на п'ятихвилинних інтервалах перед введенням плацебо або кофеїну і періодично після цього до 120 хв після плацебо або після кофеїну. Заходи, вжиті до плацебо або кофеїну, були усереднені (попередні заходи) і ті, які приймали 60 – 120 min після введення, були усереднені як заходи після прийому препарату. Ефекти препарату оцінювали як парні t-тестові порівняння між попередніми та постпрепаратними заходами.

Заходи кофеїну в плазмі

Венозну кров відбирали до і при 30, 60 і 120 хв після введення кофеїну. Кофеїн в плазмі визначали кількісно за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.²⁹

ПЕТ-сканування

Ми використовували томографію HR + (роздільна здатність 4.5 × 4.5 × 4.5 мм повної ширини на половині максимуму, шматочки 63) з [¹¹C] раклоприд 4 – 8 mCi (специфічна активність 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 в кінці бомбардування). Процедури для візуалізації були описані раніше.³⁰ Коротко, динамічні сканування випромінювання 20 були отримані відразу після ін'єкції в загальній складності 54 min. Учасників сканували за допомогою [¹¹C] раклоприд двічі, один раз з плацебо і один раз з кофеїном; сканування плацебо було зроблено 2 год до сканування кофеїну. Кофеїн (300 мг) і плацебо (цукрові таблетки) вводили перорально 60 хв.¹¹C] ін'єкції раклоприду. Ми вибрали 60 min, оскільки пікові ефекти від перорального кофеїну відбуваються в ~ 60 хв, коли його вводять у вигляді таблетки.²⁸ Час напіврозпаду кофеїну в плазмі становить ~ 3 – 5 h,³¹ тому цей момент часу забезпечував високі рівні кофеїну в плазмі під час вимірювань ПЕТ (60 – 120 min post caffeine).

Аналіз ПЕТ-зображень

Проаналізовано незмінний зв'язуючий потенціал (ВР_ND) зображення з використанням статистичного параметричного картографування (SPM8; Wellcome Trust Center для Neuroimaging, Лондон, Великобританія), що дозволило нам проводити порівняння на основі пікселя за пікселем.³² Зокрема, для кожного вокселя було оцінено співвідношення обсягу розподілу, яке відповідає рівноважному вимірюванню відношення концентрації тканини радіотрансформатора в смугастому тілі до мозочка, який використовується в якості еталонної області.³³ Потім ці зображення просторово нормалізувалися до стереотаксичного простору Монреальського неврологічного інституту за допомогою афінних перетворень параметрів 12 та ізотропних вокселів 2-mm. Шаблон користувальницького неврологічного інституту Монреаля, який раніше був розроблений з використанням зображень з здорових суб'єктів 34, отриманих з [¹¹C] раклоприд і однакова PET скануюча послідовність,³⁴ був використаний для просторової нормалізації розподілу об'ємного співвідношення зображень. Воксели зображень співвідношення обсягу розподілу відповідають ВР_ND + 1.

Аналіз незалежної області інтересу (ROI) проводили з використанням попередньо вибраних ROI у хвостаті, путамені та вентральному смугастому тілі (VS), як описано раніше²⁵ підтвердити висновки СПМ. Заходи кореляції були використані для кореляційного аналізу з поведінковими заходами, які значною мірою впливали на кофеїн, та для оцінки кореляції з рівнями кофеїну в плазмі.

Статистичний аналіз

Карти мозку (ВР_ND) були просторово згладжені в SPM8 з використанням ізотропного ядра Гаусса 8-мм для мінімізації ефектів, пов'язаних з мінливістю анатомії мозку у суб'єктів. Стріральну маску (спинний стриатум і VS) створювали за допомогою цифрових анатомічних атласів мозку, що постачаються за допомогою програмного забезпечення MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). Зокрема, воксели, відповідні стриатуму (хвостатий, путамен і VS), були визначені в стереотаксичному просторі Монреальського неврологічного інституту з використанням атласу автоматизованого анатомічного маркування.³⁵ Для оцінки ефектів лікарського засобу (плацебо проти кофеїну) на ВР використовували односторонній (в межах суб'єктів) аналіз дисперсії_ND з SPM8. Статистичну значущість встановлювали строгим порогом P_FWE<0.05, виправлене для багаторазового порівняння на рівні вокселів (в межах смугастої маски) з використанням теорії випадкового поля з сімейною корекцією помилок. Для цілей візуалізації щодо МРТ розташування регіонів, які суттєво відрізнялися між плацебо та кофеїном, ми використовували некорегований поріг P

Для незалежного аналізу рентабельності інвестицій встановлено статистичну значущість P<0.05, якщо це підтверджує висновки SPM.

Для поведінкових та серцево-судинних заходів ми порівнювали кожну точку часу між плацебо і кофеїном, використовуючи повторний аналіз дисперсії. Було проведено кореляційні аналізи для оцінки взаємозв'язку між регіонами, в яких кофеїн змінювався BP_ND і поведінкові заходи, на які значно вплинув кофеїн. Значення було встановлено на P

На початок сторінки

результати

Вплив кофеїну на самооцінки і на серцево-судинні заходи

Порівняння між кофеїном і плацебо за відповідні показники часу показало значно вищу самооцінку «бойової готовності» як у 30 (P= 0.05) і на 120 '(P= 0.01) і нижчі оцінки в "сонливості" на 120 '(P= 0.04), ніж плацебо. Відмінності між кофеїном і плацебо для оцінок за настроєм і втомленістю досягли лише тенденції (P> 0.06 <0.09; малюнок 1).

Малюнок 1.

Поведінкові ефекти плацебо і кофеїну до і 30 і 120 хв після їх введення. Значення відповідає порівнянню між плацебо (сірі символи) і кофеїном (чорні символи) і значення відповідають засобам і стандартним помилкам.

Повна цифра та легенда (54K)

Середні серцево-судинні заходи не зазнали значного впливу кофеїну (попередньо пост). Зокрема, для частоти серцевих скорочень, попередньо або після плацебо (70 ± 10 vs 64 ± 9) або pre vs post caffeine (66 ± 9 vs 65 ± 11); для систолічного тиску, попередньо або після плацебо (124 ± 6 проти 122 ± 7) або pre vs post caffeine (128 ± 11 проти 129 ± 9); або для діастолічного тиску, попередньо або після плацебо (67 ± 10 проти 65 ± 9) або попередньо проти посткофеїнових заходів (71 ± 12 проти 69 ± 11); жодна з яких не відрізняється одна від одної.

Заходи кофеїну в плазмі

Не було виявлених рівнів кофеїну на зразках плазми, взятих перед введенням кофеїну. Міри концентрації кофеїну в плазмі були 4.7 ± 2 мкг мл^-1 30 хв, 5.2 ± 1 мкг мл^-1 при ХНУМХ хв і 60 ± 4.8 мкг мл^-1 в 120 хв. Це підтверджувало, що ми мали пікові рівні кофеїну в плазмі на час¹¹C] ін'єкції раклоприду (60 мін після кофеїну) і високі рівні під час поведінкових заходів (30 і 120 min post caffeine).

Вплив кофеїну на D₂/D₃R наявність

SPM виявив, що кофеїн збільшив D₂/D₃R наявність (спостерігається як збільшення ВР_ND) в правому і лівому стриатумі (включаючи спинний пучін і VS), як показали як усереднені статистичні карти, так і окремі значення, витягнуті з центру значних кластерів (малюнок 2, Таблиця 1).

Малюнок 2.

(a) Карти мозку, отримані за допомогою статистичного параметричного картографування (SPM), що демонструють значні відмінності в D₂/D₃R наявність, яка була кількісно визначена як незмінно зв'язує потенціал (BP_ND), між плацебо та кофеїном для контрастного кофеїну> плацебо. Поріг значущості відповідає P_u<0.01, кластери> 100 вокселів. (b) Окремі значення для BP_ND від заходів, витягнутих у дорзальному путамені і в вентральному стриатумі після плацебо і після кофеїну.

Повна цифра та легенда (133K)

Таблиця 1 - Статистичне значення для змін АТ_ND для контрасту кофеїн більше, ніж плацебо.

Повний стіл

Незалежний аналіз ROI підтвердив, що кофеїн, порівняно з плацебо, індукував невелике, але значне збільшення BP_ND, в путамені (плацебо: 2.84 ± 0.37 проти кофеїну: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) і в VS (плацебо: 2.69 ± 0.31 проти кофеїну: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), але не в хвостовій.

Кореляції між індукованими кофеїном змінами D₂/D₃R наявність і поведінка і рівні плазми

Кореляційний аналіз зі стрітальною рентабельністю інвестицій та поведінковими заходами показав значну позитивну кореляцію між ВС і божевільністю (r= 0.56, P= 0.01) таке, що збільшується в D₂/D₃R наявність з кофеїном були пов'язані зі збільшенням боєздатності.

Кореляційний аналіз між індукованими кофеїном змінами D₂/D₃Р наявність в стриатуме і рівні кофеїну в плазмі були незначними.

На початок сторінки

Обговорення

Тут ми показуємо, що кофеїн збільшує D₂/D₃R наявність в стриатуме (про це свідчить збільшення ВР_ND у дорзальних путаменах і VS) у групі здорових контролів з низьким рівнем щоденного споживання кофеїну. Ці висновки узгоджуються з висновками попереднього ПЕТ [¹¹C] раклоприд дослідження, проведене в невеликій групі суб'єктів (вісім звичних п'ють кави), які також повідомили про збільшення D₂/D₃R наявність в стриатуме з кофеїном (200 мг).²⁴ Результати цих двох досліджень, таким чином, дозволяють припустити, що кофеїн у дозах, які зазвичай споживаються людьми, може підсилити сигналізацію DA шляхом збільшення D₂/D₃Рівні R або їх спорідненість, а не збільшенням вивільнення DA в смугастому тілі.

Тут ми інтерпретуємо наші результати підвищення ВР_ND (у ВР_ND доступності) з кофеїном, щоб припустити, що вони відображають збільшення D₂/D₃Рівні R, а не відображають зниження ендогенного DA, що є способом, який зазвичай збільшується в BP_ND інтерпретуються (знижена конкуренція з DA для прив'язки до D₂/D₃R). Причини цього тлумачення слідують. По-перше, визнано, що оповіщення про лікарські засоби (амфетамін, метилфенидат і модафинил) збільшують вивільнення DA в смугастому тілі.³^,²⁵^,³⁶ По-друге, клінічні дослідження показали, що збільшення DA в стриатуме, індукованому стимулюючими препаратами, пов'язане з підвищенням бойової готовності.⁵ Нарешті, доклінічні дослідження показали, що збільшення стриарного ДА, індукованого стимуляторами і модафінілом, є необхідним для їх дії, що сприяє посиленню.⁶ Таким чином, якщо б кофеїн зменшив DA в смугастому тілі, це призвело б до збільшення втомлюваності і сонливості замість збільшення спостережливості, що спостерігається після введення кофеїну. Наша інтерпретація, що збільшує стриатизм D₂/D₃R наявність в VS з кофеїном відображає збільшення D₂/D₃Рівні R також узгоджуються з нашими висновками про те, що понижена регуляція D2 / D3R у VS після позбавлення сну пов'язана зі зниженою настороженістю.⁵

Страато-паллідальні нейрони регулюють свою збудливість, змінюючи D₂Р-рівні в мембрані.³⁷ Таким чином, D₂R знижують регуляцію з DA стимуляцією³⁸ і підвищують регуляцію зі зменшеною сигналізацією DA.³⁹^,⁴⁰ DA стимуляція D₂R викликає їх інтерналізацію,³⁸ які потім можуть бути перероблені або деградовані.³⁸^,⁴¹ Інтерналізація D2R регулюється A_2AR,⁴² агоністи полегшують його інтерналізацію за допомогою зв'язування β-арестина 2 з А_2ARD₂R -рецептори гетеромер⁴³ тоді як A_2AR антагоністи заважають D₂R інтерналізації в стриатических нейронах.⁴⁴ Таким чином, кофеїн може впливати на тонік А_2AR-залежну інтерналізацію D₂R опосередковується ендогенним аденозином, що може сприяти його психостимулирующему ефекту.¹⁴^,¹⁹^,⁴⁵^,⁴⁶ Дійсно, наші висновки разом з раніше повідомленими показали, що кофеїн збільшив D₂R наявність в стриатуме,²⁴ підтримати це тлумачення. Як кофеїн модулює DA сигналізацію, частково, його антагонізмом до A_2AR,⁴⁷ індукований кофеїном D₂Збільшення R у стриатумі відповідало б антагонізму кофеїну щодо А_2Aопосередковане D₂R інтерналізації. Дійсно, A_2A рецептори нокаутних мишей показують збільшення D₂Р-рівні в стриатуме;⁴⁸ хоча ми не можемо завжди ототожнювати хронічний стан нокауту з наслідками гострого впливу кофеїну.

Однак, незалежно від механізму, відповідального за збільшення стриарної D₂/D₃Р доступність, наші результати показують, що у людей, кофеїн в дозах, як правило, споживаних, не збільшує DA в смугастому тілі. Це узгоджується з результатами досліджень мікродіалізу в гризунах, які показують, що кофеїн (0.25 – 5 мг / кг)^-1 внутрішньовенно або 1.5 до 30 мг кг^-1 внутрішньочеревно) не збільшували DA в nucleus accumbens,²²^,²³ хоча дослідження показало збільшення з великим (10 мг кг^-1 внутрішньочеревно), але не нижче дози кофеїну (3 мг кг^-1 внутрішньочеревно).²¹ Таким чином, на основі поточних і попередніх висновків²⁴ і доклінічні результати, кофеїн в дозах, які мають відношення до споживання людиною, не збільшують DA у ядрі accumbens. Оскільки здатність препаратів зловживань збільшувати DA, необхідно для їх корисного ефекту і для нейроадаптації, пов'язаної з фенотипом наркоманії,⁴⁹ це може пояснити, чому кофеїн не виробляє компульсивний прийом і втрату контролю, що характеризує залежність.⁵⁰

Індуковане кофеїном збільшення D₂/D₃R у VS були пов'язані зі збільшенням бойової готовності. Ця зв'язок між настороженістю і D₂/D₃R повторює наші попередні висновки з депривацією сну, але в зворотному напрямку, в якому ми показали, що зменшення D₂/D₃R наявність у ВС з депривацією сну пов'язані зі зниженням бойової готовності.⁵ У попередньому дослідженні ПЕТ, індуковане кофеїном збільшення стриарного D₂/D₃R наявність асоціювалася зі зниженою втомою.²⁴ Таким чином, це свідчить про те, що посилена сигналізація через D₂/D₃R в стриатичних регіонах може підвищити настороженість або зменшити втомленість, тоді як знижена сигналізація може зменшити пильність або підвищити втому.

Дослідження обмежень

Традиційно збільшується D₂/D₃R доступність з [¹¹C] раклоприд, як тут спостерігається, інтерпретували з урахуванням зниження вивільнення DA. Навпаки, наша модель змушує нас інтерпретувати їх як збільшення D₂/D₃Р-рівні та / або збільшує спорідненість. Проте, наша модель не може виключити потенційне збентеження, що більш ніж один фактор може впливати на зв'язування¹¹C] раклоприд. У цьому відношенні слід проводити доклінічні експерименти, які використовують більш селективні сполуки для дослідження впливу кофеїну на [¹¹С] зв'язування раклоприду відображає зміни в експресії або в афінності D₂/D₃R і чи впливають ці ефекти на антагонізм кофеїну на А_2AР. також тому, що [¹¹C] раклоприд зв'язується з обома D₂R і D₃R,⁵¹ ми не можемо розрізнити, чи індуковане кофеїном підвищення стриарного АТ_ND відображає лише збільшення D₂R або також в D₃Р. Проте в путаменах де відносна щільність D₃R набагато нижче, ніж у D₂R,⁵² ефекти кофеїну, ймовірно, відображають D₂Р. Іншим потенційним стурбованістю в нашому дослідженні є те, що кофеїн значно знижує мозковий кровотік,⁵³ які могли б заважати ВР_ND Заходи, як церебральний ефект кровотоку, відрізняються між мозочком і стриатумом.⁵⁴ Однак, оскільки кофеїн зменшує мозковий кровотік у стриатумі більшою мірою, ніж у мозочку,⁵⁴ це призвело б до зниження стриатичного АТ_ND, тоді як ми показали протилежне; тобто збільшення стриарного АТ_ND з кофеїном, що свідчить про те, що наші результати не пов'язані з індукованими кофеїном змінами мозкового кровотоку. Хоча метод РЕТП не може розрізнити пресинаптичний і постсинаптичний D2 / D3R, той факт, що кофеїн є антагоністом рецепторів A2A, які експресуються в середніх колючих нейронах, що експресують D2R, але не в DA нейронах, призводить до того, що ефекти є постсинаптичними. Ще одне погіршення в наших дослідженнях - порядок ефекту, оскільки плацебо завжди отримував 2 год до кофеїну. Проте, дослідження, які оцінювали відтворюваність тесту - повторного тестування для зв'язування раклоприду (включаючи наші)⁵⁵^,⁵⁶ не повідомляли про значні відмінності між заходами, навіть коли повторні заходи були виконані в той же день⁵⁷ згідно з поточним дослідженням, вказуючи на те, що ефект від замовлення навряд чи буде враховувати наші висновки. Ми не можемо оцінити, чи змогли учасники визначити, чи отримали вони кофеїн або плацебо, оскільки ми не запитували їх наприкінці дослідження. Нарешті, ми не збирали зразки крові для адреналіну і норадреналіну, які збільшуються за рахунок кофеїну.⁵⁸ Таким чином, ми не можемо виключити внесок ефекту кофеїну в вегетативну систему на поведінкові ефекти кофеїну. Тим не менш, значна асоціація між збільшенням наявності D2R у VS і настороженості свідчить про те, що вплив кофеїну на сигналізацію D2R сприяє його попереджувальному ефекту.

На початок сторінки

Висновок

Ми показуємо значне збільшення D₂/D₃R наявність в стриатуме з введенням кофеїну, що вказує на те, що кофеїн в дозах, споживаних людьми, не збільшує DA в стриатуме. Замість цього ми інтерпретуємо наші висновки, щоб показати, що ефекти, що підсилюють DA кофеїну в мозку людини, є непрямими і опосередковані збільшенням D₂/D₃Р-рівні та / або зміни в D₂/D₃R афінність.

На початок сторінки

Conflict of interest

Автори не оголошують конфлікту інтересів.

На початок сторінки

посилання

Мітчелл, округ Колумбія, Найт, Каліфорнія, Хокенберрі Дж, Тепланський Р, Хартман Т.Дж. Споживання кофеїну напоїв у США Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Стаття | PubMed | ISI |
Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Пероральний D-амфетамін спричиняє тривале витіснення [11C] раклоприду, виміряного за допомогою ПЕТ. Синапс 2004; 51: 27–31. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Fowler JS, Логан J, Alexoff D, Zhu W, Telang F та ін. Вплив модафінілу на дофамін та транспортери дофаміну в чоловічому мозку людини: клінічні наслідки. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Волков Н. Д., Ван Г, Фаулер Ю. С., Логан Ю., Герасимов М., Мейнард Л. та ін. Терапевтичні дози перорального метилфенідата значно збільшують позаклітинний дофамін в мозку людини. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
Волков Н.Д., Томасі Д, Ван Г.Я., Теланг Ф, Фаулер Ю.С., Логан Дж та ін. Докази того, що недосипання знижує регуляцію дофаміну D2R у вентральному смугастому мозку людини. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Стаття | PubMed | ISI |
Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Дофамінергічна роль у стимулюванні, спричиненому неспанням. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Допамінове посередництво позитивних підсилюючих ефектів амфетаміну у здорових добровольців-стимулюючих наїв: результати великої когорти. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Стаття | PubMed | ISI |
Нгуєн Т.Л., Тянь Ю.Х., Ю.І., Лі С.Ю., Чан К.Г. Індукований модафінілом кондиціонований вибір місця через дофамінергічну систему у мишей. Синапс 2011; 65: 733–741. | Стаття | PubMed | ISI |
Волков Н.Д., Ван Г.Я., Фаулер Я.С., Логан Дж. та ін. Посилюючі ефекти психостимуляторів у людей пов'язані зі збільшенням дофаміну в мозку та заповненням D (2) рецепторів. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW та ін. Потенціал звикання до модафінілу та перехресна сенсибілізація кокаїном: доклінічне дослідження. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Стаття | PubMed | ISI |
Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Фармакотерапія надмірної денної сонливості. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Стаття | PubMed | ISI |
Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M та ін. Нейропротекція кофеїном та інактивацією рецепторів аденозинового рецептора A (2 A) на моделі хвороби Паркінсона. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Стимулюючий вплив кофеїну на опорно-рухову поведінку мишей опосередковується завдяки блокуванню рецепторів аденозину А (2А). Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Хуан ZL, Qu WM, Eguchi N, Чень JF, Шварцшильд М.А., Фредгольм BB та ін. Рецептори аденозину А2А, але не А1, опосередковують збуджуючий ефект кофеїну. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Лазарус М, Шен ХІ, Шерассе Y, Цюй WM, Хуан ZL, Bass CE та ін. Ефект збудження кофеїну залежить від аденозинових рецепторів А2А в оболонці ядра. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Функціональна значимість гетеромерів рецепторів нейромедіаторів у центральній нервовій системі. Тенденції Neurosci 2007; 30: 440–446. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Рецептори дофаміну D2 та аденозину А2А регулюють опосередковане NMDA збудження в нейронах акумбену за допомогою гетеромеризації рецепторів А2А-D2. Нейропсихофармакологія 2009; 34: 972–986. | Стаття | PubMed | ISI |
Трифілєф П., Рівес М.Л., Урізар Е., Піскоровський Р.А., Вішвасрао Х.Д., Кастрілон Дж. та ін. Виявлення антигенних взаємодій колишніх природних умовах за допомогою аналізу близької лігації: ендогенні комплекси рецепторів D2-аденозину А2А в смугастому тілі. Біотехніка 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
Ферре С. Роль центральних висхідних нейромедіаторних систем у психостимулюючому впливі кофеїну. J Alzheimers Dis 2010; 20 (додаток 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
Фредхольм Б.Б., Баттіг К, Холмен Дж. Дії кофеїну в мозку з особливим посиланням на фактори, що сприяють його широкому застосуванню. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Кофеїн індукує вивільнення дофаміну та глутамату в оболонці ядра accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Диференціальні ефекти кофеїну на передачу дофаміну та ацетилхоліну в областях мозку щурів, які не отримували наркотиків та не отримували кофеїну. Нейропсихофармакологія 2002; 27: 182–193. | Стаття | PubMed | ISI |
Де Лука М.А., Бассарео V, Бауер А, Ді К'яра Г. Кофеїн і дофамін в оболонці з оболонки. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
Каасінен V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Дофамінергічні ефекти кофеїну в стриатумі та таламусі людини. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Стаття | PubMed | ISI |
Волков Н.Д., Ван Г.Я., Фаулер Ю.С., Логан Дж., Шліер Д., Хитземанн Р. та ін. Зображення ендогенної конкуренції дофаміну з [11C] раклопридом у мозку людини. Синапс 1994; 16: 255–262. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Wang GJ, Волков Н.Д., Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G та ін. Поведінкові та серцево-судинні ефекти внутрішньовенного введення метилфенідату у нормальних суб'єктів та тих, хто зловживає кокаїном. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Стаття |
Фішман М.В., Фолтин Р.В. Корисність вимірювання суб'єктивних ефектів при оцінці відповідальності за зловживання наркотиками у людей. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Стаття | PubMed |
Лігуорі А, Хьюз молодший, трава Я. Абсорбція та суб'єктивні ефекти кофеїну з кави, кола та капсул. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Стаття | PubMed | ISI |
Танака Е. Одночасне визначення кофеїну та його первинних деметильованих метаболітів у плазмі людини за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Стаття | PubMed |
Волков Н.Д., Фаулер Ю.С., Ван Г.Я., Хитземанн Р., Логан Дж. та ін. Зниження доступності рецепторів дофаміну D2 пов’язане зі зниженням фронтального метаболізму у тих, хто зловживає кокаїном. Synapse 1993; 14: 169–177. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Лело А, ді-джей Біркетт, Робсон РА, Майнерс Джо. Порівняльна фармакокінетика кофеїну та його первинних деметильованих метаболітів параксантину, теоброміну та теофіліну у людини. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Фрістон К. Дж., Холмс А.П., Поліне Ю.Б., Грасбі П.Я., Вільямс С.К. та ін. Переглянутий аналіз часових рядів фМРТ. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Логан Дж., Фаулер Дж. С., Волков Н.Д., Ван Дж. Дж., Дінг Ю.С., Алексафф Д.Л. Співвідношення об'єму розподілу без забору крові з графічного аналізу даних ПЕТ. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Наркоманія: поза схемою винагороди дофаміну. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Стаття | PubMed |
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, D Papathanassiou, Crivello F, Etard O, Delcroix N та ін. Автоматизоване анатомічне маркування активацій при SPM з використанням макроскопічної анатомічної парцеляції МНТ МРТ одномоментного мозку. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Мартінес Д., Сліфштейн М, Брофт А, Мавлаві О, Хван Д., Хуанг Я та ін. Візуалізація передачі мезолімбічного дофаміну людини за допомогою позитронно-емісійної томографії. Частина II: Індуковане амфетаміном вивільнення дофаміну у функціональних підрозділах смугастого тіла. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Докази того, що білок BLOC-1 дисбіндін модулює інтерналізацію та передачу сигналів D2-рецептора дофаміну, а не інтерналізацію D1. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Бартлетт С.Е., Енкіст Дж., Хопф Ф.В., Лі Дж. та ін. Реакція на дофамін регулюється цільовим сортуванням рецепторів D2. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Стаття | PubMed | CAS |
Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Підвищення регуляції D2-рецепторів залежить від тимчасового перебігу зайнятості D2: поздовжнє дослідження [11C] -раклоприду у котів. Нейропсихофармакологія 2009; 34: 662–671. | Стаття | PubMed | ISI |
Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Асиметричні зміни рецепторів дофаміну в смугастому тілі після одностороннього виснаження дофаміну. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Стаття | PubMed | ISI |
Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB та ін. Ідентифікація двох функціонально відмінних ендосомних шляхів рециркуляції рецептора дофаміну D (2). J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Стаття | PubMed | ISI |
Hillion J, Канали М, Торвінен М, Казадо V, Скотт Р, Терасмаа А та ін. Коагрегація, коінтерналізація та коденсибілізація аденозинових рецепторів A2A та рецепторів дофаміну D2. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Про існування можливого комплексу A2A-D2-бета-Arrestin2: модуляція агоніста A2A для набору бета-артестину2, викликаного агоністами D2. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Хуанг Л, Ву ДД, Чжан Л, Фен Л.Й. Модуляція А (2) антагоніста рецептора на інтерналізації рецептора D (2) та фосфорилювання ERK. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Стаття | PubMed | ISI |
Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Кофеїн і теофілін як антагоністи аденозинових рецепторів у людини. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Ефекти N6-циклопентиладенозину та кофеїну на регуляцію сну у щурів. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Борич J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K та ін. Гетеромери рецепторів аденозину А1-А2А: нові мішені для кофеїну в мозку. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Стаття | PubMed | ISI |
Dassesse D, Massie, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L та ін. Функціональна смугаста гіподопамінергічна активність у мишей без рецепторів аденозину А (2А). J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Волков Н.Д., Ван Дж. Дж., Фаулер Дж. С., Томасі Д. Схема залежності в мозку людини. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Стаття | PubMed | ISI |
Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Кофеїн: поведінкові ефекти абстиненції та супутні проблеми. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Стаття | PubMed | ISI |
Левант Б, Григоріадіс Д.Є., Де Соуза Е.Б. Відносна спорідненість дофамінергічних препаратів до рецепторів дофаміну D2 та D3. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Стаття | PubMed | ISI |
Searle G, Бівер JD, Comley Р.А., Bani M, Tziortzi A, Slifstein M та ін. Візуалізація рецепторів дофаміну D3 в мозку людини за допомогою позитронно-емісійної томографії, [11C] PHNO та селективного антагоніста рецепторів D3. Biol Psychiatry 2010; 68: 392–399. | Стаття | PubMed | ISI |
Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Кофеїн і мозковий кровотік людини: дослідження позитронно-емісійної томографії. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |
Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Вплив чорного чаю та кофеїну на регіональний мозковий кровотік, виміряний за допомогою маркування артеріальних спінів. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Стаття | PubMed | ISI |
Кодака Ф., Іто Х., Кімура Ю., Фуджі С., Такано Х., Фудзівара Х та ін. Проведіть повторне тестування відтворюваності зв’язування рецепторів дофаміну D2 / 3 у мозку людини, виміряне за допомогою ПЕТ з [11C] MNPA та [11C] раклопридом. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Стаття | PubMed | ISI |
Волков Н.Д., Фаулер Ю.С., Ван Г.Я., Дьюі С.Л., Шліер Д., Макгрегор Р. та ін. Відтворюваність багаторазових заходів зв’язування вуглецю-11-раклоприду в мозку людини. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
Алакуртті К, Аалто S, Йоханссон JJ, Нагрен К, Туоккола Т, Ойконен В. та ін. Відтворюваність зв’язування з рецепторами дофаміну D2 смугастого та таламічного з використанням [11C] раклоприду з позитронно-емісійною томографією з високою роздільною здатністю. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Стаття | PubMed | ISI |
Ріксен Н.П., Ронген Г.А., Смітс П. Гострі та довгострокові серцево-судинні ефекти кави: наслідки для ішемічної хвороби серця. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Стаття | PubMed | ISI | CAS |

На початок сторінки

Подяки

Ми дякуємо Колін Шей, Полін Картер, Карен Апельского і Рубен Балер за їх внески. Це дослідження було підтримано Інститутською дослідницькою програмою NIH (NIAAA).

Кофеїн підвищує доступність рецепторів дофамінового дофаміну D2 / D3 у людському мозку (2015)

Швидкі посилання