J Neurosci. 2011 червня 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Абхарі H, Флореско С.Б.
Source
Відділ психології та дослідницького центру мозку, Університет Британської Колумбії, Ванкувер, Британська Колумбія V6T 1Z4, Канада
абстрактний
Вибір між певними та невизначеними винагородами різної величини було запропоновано опосередкованим як лобними частками, так і мезокортиколімбічної дофаміновою системою. У щурів системні маніпуляції діями ДА або інактивація медіальної префронтальної кори (ПФК) порушують прийняття рішень про ризики та винагороди. Однак незрозуміло, як передача ПФК ДА сприяє цим процесам. Ми вирішили цю проблему, вивчивши вплив фармакологічних маніпуляцій рецепторами D1 і D2 в медіальному (prelimbic) PFC на вибір між невеликими, певними і великими, але ймовірнісними нагородами. Щури навчалися на імовірнісному завданні дисконтування, де один важіль доставляв одну гранулу з ймовірністю 100%, а інший поставляв чотири гранули, але ймовірність отримання винагороди зменшувалася по блоках випробувань (100, 50, 25, 12.5%). Блокада D1 (SCH23390) у медіальному PFC зменшила переваги для великого / ризикованого варіанту. На відміну від цього, блокада D2 (eticlopride) зменшила ймовірнісний дисконтування і збільшила ризиковий вибір. Агоніст D1 SKF81297 викликав невелике, незначне збільшення переваги великого / ризикованого важеля. Однак стимуляція рецептора D2 (quinpirole) викликала справжнє погіршення у прийнятті рішень, згладжуючи криву дисконтування і вибір відхилення від або до ризикованого варіанту, коли він був більш-менш вигідним, відповідно. Ці дані свідчать про те, що рецептори PFC D1 і D2 роблять диссоціативні, але додаткові внески до суджень про ризик / винагороду. Завдяки чіткому балансу між активністю рецепторів D1 / D2, DA може допомогти уточнити ці судження, сприяючи або використанню поточних сприятливих обставин, або дослідженню більш прибуткових, коли змінюються умови.
Вступ
Аберації системи мезокортиколімбічного дофаміну (DA) пов'язані з глибоким дефіцитом у прийнятті рішень, пов'язаним з певними психічними захворюваннями. До них належать особи з шизофренією (Hutton et al., 2002), хворобою Паркінсона (Pagonabarraga et al., 2007) та наркоманом (Rogers et al., 1999). Моделі прийняття рішень на тваринах показали, що маніпуляції з передачею DA можуть глибоко змінити вибір між малими, легкими для отримання винагородами та великими, але більш дорогими винагородами. Системна блокада рецепторів D1 або D2 зменшує перевагу довше чекати або працювати більше, щоб отримати більшу винагороду, тоді як збільшення передачі DA робить різний вплив на прийняття рішень на основі зусиль або затримок, збільшуючи або зменшуючи перевагу більшим винагородам, які приходять із більша вартість (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Аналогічним чином, коли щури вибирають між малими, певними і великими, але ризикованими винагородами за імовірнісною задачею дисконтування, системне введення антагоністів D1 або D2 зменшує переваги для великих, ризикованих варіантів. (St. Onge і Floresco, 2009). І навпаки, агоністи D1 або D2 зміщують вибір до великих, ризикованих варіантів. Однак, враховуючи, що численні області мозку були залучені до суджень про ризик / винагороду (наприклад, лобові частки, вентральний стриатум, мигдалина) (Floresco et al., 2008b), кінцеві області, на яких DA може впливати на ці процеси, залишаються неясними. .
DA модулює множинні когнітивні функції, опосередковані різними областями префронтальної кори (PFC), такі як поведінкова гнучкість, робоча пам'ять і процеси уваги (Williams і Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama and Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), часто в "перевернутій" U-образній кривій, де занадто мала або занадто велика активність DA погіршує певні виконавчі функції. Проте було проведено порівняно мало досліджень, які досліджують внесок передачі ПФУ Д. до різних форм прийняття рішень щодо витрат / вигод. Зменшення активності ДА в передній поясної клітковині змінює рішення на основі зусиль (Schweimer et al., 2005; Schweimer and Hauber, 2006), тоді як блокада або стимуляція медіальних рецепторів PFC D1 знижує переваги для більших затримок (Loos et al., 2010). ). Примітно, що не було проведено досліджень, які б досліджували внесок різних рецепторів ПФУ DA у прийняття рішень на основі оцінки ризику.
Останні роботи визначили попередню медіальну ПФК як критичну область при посередництві імовірнісної дисконтування, тоді як активність в інших субрегіонах (передня поясна, орбітофронтальна, острівна) не сприяє такому поведінці (St. Onge і Floresco, 2010). Інактивація медіального ПФК підвищувала переваги для більших, імовірнісних нагород, коли шанси на отримання їх знизилися протягом сесії, але зменшилася вибір, коли ймовірність винагороди збільшилася протягом сесії. Результати цього дослідження привели нас до висновку, що медіальний ПФК служить для інтеграції інформації про зміну вірогідності винагороди для оновлення уявлень вартості, які сприяють більш ефективному прийняттю рішень. Враховуючи критичну роль, яку грає мезокортикальний ДА в інших формах пізнання (Floresco і Magyar, 2006), в даному дослідженні досліджено внесок префронтальної активності рецепторів D1 / D2 до прийняття рішень на основі ризику з використанням імовірнісної дисконтування.
Матеріали та методи
Тварини.
Для експерименту використовували самців щурів Лонґ-Еванса (лабораторії Чарльз Рівер) вагою 275–300 г на початку поведінкового тренінгу. Після прибуття щурам давали 1 тиждень на акліматизацію в колонії, і їжу обмежували до 85–90% від ваги вільного вигодовування протягом додаткового тижня перед поведінковим тренуванням. Протягом експерименту щурам надавали вільний доступ до води. Годування відбувалося в домашніх клітинах щурів наприкінці експериментальної доби, а вагу тіла контролювали щодня, щоб забезпечити стійку втрату ваги під час обмеження їжі та утримання або збільшення ваги протягом решти експерименту. Всі випробування проводились відповідно до Канадської ради з догляду за тваринами та Комітету з догляду за тваринами Університету Британської Колумбії.
Апарат.
Поведінкові випробування проводилися в оперантних камерах 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates), укладених у звукопоглинальні коробки, кожна з яких обладнана вентилятором для забезпечення вентиляції та маскування сторонніх шумів. Кожна камера була оснащена двома висувними важелями, одна з яких розташована на кожній стороні центральної ємності для їжі, де підсилювач їжі (45 mg; Bio-Serv) доставлявся через дозатор гранул. Камери висвітлювалися одним світловим будинком 100 mA, розташованим у верхній частині стіни навпроти важелів. На сторонах кожної камери були встановлені чотири інфрачервоних фотобарабани. Локомоторну активність індексували за кількістю розривів фотопояси, які сталися під час сеансу. Всі експериментальні дані були записані персональним комп'ютером IBM, підключеним до камер через інтерфейс.
Навчання натисканням важеля.
Наші протоколи початкової підготовки були ідентичні протоколам St. Onge і Floresco (2009), адаптованим з Cardinal et al. (2000). Напередодні їх першого контакту з камерами щурам давали гранулу p25 цукрову винагороду у своїй домашній клітці. У перший день тренувань, гранули 2 – 3 були доставлені в чашку їжі, а подрібнені гранули були розміщені на важелі перед тим, як тварина була поміщена в камеру. Щурів спочатку тренували за розкладом 1 з фіксованим співвідношенням до критерію натискань 60 у хв. Хв. Хв, спочатку на один важіль, а потім повторювали для іншого важеля (врівноважували ліворуч / праворуч між суб'єктами). Потім щурів тренували на спрощеній версії повного завдання. Ці випробувальні сеанси 30 почалися з того, що важелі втягнуті, а оперантна камера - у темряві. Кожний 90 s, випробування було розпочато з висвітленням домашнього світла і вставкою одного з двох важелів у камеру. Якщо щура не відповіла на важелі протягом 40 s, важіль був відведений, камера затемнена, і випробування було оцінено як пропуск. Якщо щура відповіла в межах 10 s, то важіль відведений, і одна гранула доставлена з імовірністю 10%. Цю процедуру використовували для ознайомлення щурів з імовірнісним характером повного завдання. У кожній парі випробувань лівий або правий важіль був представлений один раз, і порядок в межах пари випробувань був випадковим. Щурів тренували за N50 – 5 d до критерію 6 або більш успішних випробувань (тобто; ≤80 пропусків).
Імовірнісна задача дисконтування.
Первинним завданням, що використовується в цих дослідженнях, було описано раніше (Floresco і Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge і Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), і спочатку був модифікований, ніж описаний Cardinal і Howes (2005) (фіг. 1). Коротко, щури отримували щоденні сеанси, що складаються з випробувань 72, розділених на блоки 4 випробувань 18. Вся сесія завершилася 48 хв, і тварини пройшли навчання 6 – 7 d на тиждень. Сеанс почався в темряві, коли обидві важелі втягувалися (міжплемінний стан). У кожному 40 почалося випробування з освітленням домашнього світла і, пізніше 3 s, вставленням одного або обох важелів у камеру (формат одного випробування показаний на рис. 1). Один важіль був позначений великим / ризикованим важелем, інший - невеликим / певним важелем, який залишався незмінним протягом усього тренування (врівноважений ліворуч / праворуч). Якщо щур не реагував натисканням важеля в межах 10 s презентації важеля, камера була скинута в міжперехідний стан до наступного випробування (опущення). Коли був обраний важіль, обидві важелі втягувалися. Вибір малого / певного важеля завжди доставляв одну гранулу з ймовірністю 100%; Вибір великого / ризикованого важеля поставляв гранули 4, але з певною ймовірністю. Коли було доставлено їжу, світло будинку залишалося ввімкненим ще на один 4 с, після того, як було зроблено відповідь, після чого камера повернулася назад до міжсвітового стану. Кілька гранул були доставлені 0.5 s один від одного. Блоки 4 складалися з примусових виборів 8, в яких було представлено лише один важіль (випробування 4 для кожного важеля, рандомізовані парами), що дозволяє тваринам дізнатися про відносну ймовірність отримання більшої або меншої винагороди в кожному блоці. За цим слідували випробування з вільним вибором 10, в яких були представлені обидві важелі, і тварина вибрала або маленький / певний, або великий / ризикований важіль. Ймовірність отримання гранул 4 після натискання великого / ризикованого важеля варіювала між блоками: спочатку це було 100%, потім 50%, 25% і 12.5%, відповідно, для кожного наступного блоку. Імовірність отримання великої винагороди на кожному випробуванні була отримана з набору розподілу ймовірностей. Використовуючи ці ймовірності, вибір великого / ризикованого важеля був би вигідним у перших двох блоках і невигідним в останньому блоці, тоді як щури могли отримувати еквівалентну кількість харчових гранул після відповіді на будь-якому важелі під час блоку 25%. Таким чином, в останніх трьох пробних блоках цього завдання вибір більшого варіанту винагороди несе в собі невід'ємний «ризик» не отримати будь-яку винагороду на даному дослідженні. Також були зафіксовані латентності для ініціювання вибору та загальної рухової активності (розриви фотобеду). Щурів тренували на це завдання, поки, як група, вони (1) не вибрали великий / ризикований важіль під час першого випробувального блоку (ймовірність 100%) принаймні 80% успішних випробувань, і (2) продемонстрували стабільні рівні вибору, оцінювали за допомогою процедури, аналогічної описаної Winstanley et al. (2005) і св. Onge і Floresco (2009). Коротше кажучи, дані з трьох послідовних сеансів були проаналізовані за допомогою ANOVA з повторними вимірюваннями з двома суб'єктними факторами (денний і пробний).
Малюнок 1.
Дизайн завдання. Непередбачені витрати / вигоди, пов'язані з реагуванням на будь-який важіль (A) і формат одного випробування на вільний вибір (B) на імовірнісну задачу дисконтування.
Завдання дискримінації за винагороду.
Як ми вже робили раніше (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper та Floresco, 2011), ми апріорно визначили, що якщо конкретне лікування конкретно зменшило переваги для великого / ризикованого важеля на задачу ймовірнісного дисконтування, окремі групи тварин будуть навчені і перевірені на завдання дискримінації за винагородою, щоб визначити, чи був цей ефект обумовлений погіршенням дискримінації між нагородами, пов'язаними з двома важелями. У цих експериментах щурів навчали натискати висувні важелі, як і в імовірнісному дисконтувальному завданні, після чого їх тренували про завдання дискримінації. Тут щури вибирали між одним важелем, що поставляв одну гранулу, та іншою, що поставляла чотири гранули. Як невеликі, так і великі винагороди були доставлені відразу після одноразової відповіді з ймовірністю 100%. Сеанс складався з чотирьох блоків випробувань, кожен з яких складався з примусового вибору 2, за яким слідували випробування з вільним вибором 10.
Хірургія.
Щури піддавалися операції після того, як група показала стабільні схеми вибору протягом 3 послідовних днів. Після досягнення критерію стабільності щурам надавали їжу ad libitum, а пізніше 2 d піддавалися стереотаксичній операції. Щурів анестезировали КНУМХ мг / кг кетаміну гідрохлориду і 100 мг / кг ксилазину і згодом імплантували двосторонніми канюлями з нержавіючої сталі 7 в попередню область медіального PFC (плоский череп; переднезадній, + 23 мм; медіально-латеральний, ± 3.4 мм від брегми і dorsoventral, -0.7 мм від dura). Тридцять калібрувальних обдураторів, на одному рівні з кінцем направляючих канюль, залишалися на місці до моменту вливання. Щурам давали щонайменше 2.8 d для відновлення після операції перед тестуванням. Протягом цього періоду відновлення тваринам обробляли протягом щонайменше ХНУМХ хв кожен день, а їжу обмежували до 7% від їх ваги для вільного годування. Масу тіла постійно контролювали щодня, щоб забезпечити стабільну втрату ваги протягом цього періоду відновлення.
Протокол мікроінфузії.
Після одужання після операції щурів згодом перекваліфікували за імовірнісною дискримінаційною або дискримінаційною задачею, принаймні, 5 d і до тих пір, поки вони, як група, не продемонстрували стабільного рівня поведінки вибору. Для 3 d до першого дня тестування на мікроінфузію видаляли обдуратори і вводили процедуру макетної інфузії. Інжектори з нержавіючої сталі поміщали в направляючі канюлі за 2 хв, але не проводили інфузії. Цю процедуру привчали щурам до звичайної інфузії для зниження стресу на наступні дні тестування. На наступний день після показу стабільної дисконтування група отримала свій перший день тестування на мікроінфузію.
У всіх експериментах використовувалася конструкція, що відповідає вимогам. Були використані наступні препарати: антагоніст D1 R - (+) - SCH23390 гідрохлорид (1.0 мкг, 0.1 мкг; Sigma-Aldrich), антагоніст D2 этиклоприд гідрохлорид (1.0 мкг, 0.1 мкг; Sigma-Aldrich), агоніст рецептора D1 SKF81297 (0.4 мкг, 0.1 мкг; Tocris Bioscience) і агоніст D2 хінпірол (10 мкг, 1 мкг; Sigma-Aldrich). Всі препарати розчиняли у фізіологічному 0.9% фізіологічному розчині, обробляли ультразвуком до розчинення і захищали від світла. Вибрані дози були добре задокументовані як нашою групою, так і іншими для поведінкової активності при внутрішньомозковому введенні (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama and Robbins, 2004; Floresco і Magyar, 2006; Floresco et al., Haluk і Floresco, 2006, Loos et al., 2009).
Інфузії антагоністів, агоністів і фізіологічного розчину D1 і D2 вводили двосторонньо в медіальний PFC через мікросприговий насос, з'єднаний з трубкою PE і канюлями калібру 30, які виступали 0.8 мм по закінченні керівництва, зі швидкістю 0.5 мкл / 75 s. Ін'єкційні канюлі залишали на місці протягом додаткових ХНУМХ хв, щоб дозволити дифузію. Кожен щур залишався у своїй домашній клітці ще за 1 хв до проведення поведінкового тестування.
Чотири окремі групи щурів використовували для тестування ефектів кожного з чотирьох сполук (антагоніст D1, антагоніст D2, агоніст D1, агоніст D2). Порядок обробок (фізіологічний розчин, низькі дози, високі дози) був урівноважений у щурів у межах певної групи лікування. Після першого тестового дня на інфузію щури отримали вихідний тренувальний день (без інфузії). Якщо для будь-якого окремого щура вибір великого / ризикованого важеля в цей день відхилявся на> 15% від вихідного рівня попередньої інфузії, щур отримував додатковий день тренувань перед другим інфузійним тестом. На наступний день щури отримали другу врівноважену інфузію, потім інший вихідний день і, нарешті, останню інфузію.
Гістологія.
Після завершення всіх поведінкових тестів щурів умертвляли в камері з діоксидом вуглецю. Мозок видаляли і фіксували в розчині формаліну 4%. Мозку заморожували і нарізали в зрізах 50 мкм, перш ніж монтували і фарбували крезильфіолетом. Розміщення були перевірені з посиланням на нейроанатомічний атлас Paxinos і Watson (1998). Розташування прийнятних інфузій в медіальному ПФК представлено в правих панелях на малюнку 2.
Малюнок 2.
Гістологія. Схема корональних зрізів мозку щурів показує діапазон прийнятних місць інфузій через рострально-каудальну протяжність медіального ПФК для всіх щурів.
Аналіз даних.
Основним залежним показником інтересу був відсоток виборів, спрямованих на великий / ризикований важіль для кожного блоку виборів вільного вибору, враховуючи пропуски судових процесів. Для кожного блоку це було розраховано шляхом ділення кількості варіантів важкого / ризикованого важеля на загальну кількість успішних випробувань. Дані вибору для кожної групи лікарських засобів аналізували за допомогою двостороннього прийому ANOVA у пацієнтів, причому лікування (фізіологічний розчин, низькі дози, висока доза) та пробний блок (100, 50, 25, 12.5%) були факторами, що випливали із суб’єкта. Основний ефект блоку для даних вибору був значним у всіх експериментах з дисконтуванням (р <0.05), вказуючи на те, що щури знижували вибір великого / ризикованого важеля, оскільки ймовірність великої винагороди змінювалася в чотирьох блоках. Цей ефект не буде згадуватися далі. Затримки реакції, рухову активність (перерви фотопроменя) та кількість пробних проб аналізували за допомогою однобічних ANOVA.
Попередній розділ Наступний розділ
результати
Чотири групи тварин спочатку навчалися в окремих експериментах і виділяли в одну з чотирьох груп лікарських засобів. Перші дві групи 16 кожна, призначені для експериментів з антагоністами D1 і D2, вимагали в середньому 28 d підготовки до досягнення стабільного результату вибору та отримання противагматичних мікроінфузійних тестів. Другі дві групи щурів 14 і 14 для агоністів D1 і D2 вимагали в середньому 34 d підготовки до досягнення стабільної продуктивності вибору. Затримка відповіді, локомоторні дані і дані пробного пропуску, отримані в тестові дні для всіх чотирьох груп, представлені в Таблиці 1.
Таблиця 1.
Дані про локомоції, пробні опущення та затримку реакції, отримані після фізіологічного розчину або інфузії лікарського засобу в медіальному ПФК
Антагонізм рецепторів D1 і D2 і ймовірнісний дисконтування
Блокада D1
Спочатку для цього експерименту навчали 16 щурів. Одна тварина загинула під час операції, а дані трьох інших були усунені через неточні розміщення, що призвело до остаточного n = 12. Аналіз даних вибору показав, що інфузії внутрішньо PFC антагоніста D1 SCH23390 привели до значного основного ефекту лікування (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), але відсутність взаємодії × блокова взаємодія (F (6,66) = 0.92, нс). Висока доза SCH23390 (1 мкг) суттєво зменшила перевагу великому / ризикованому важелю в останніх трьох блоках (р <0.05; рис. 3А), тоді як низька доза (0.1 мкг) не призвела до достовірних змін у поведінці вибору. Блокада D1 не впливала на затримки відповіді (F (2,22) = 0.18, нс), пропуски під час випробувань (F (2,22) = 0.54, нс) або кількість локомоторних рухів (F (2,22) = 1.66, нс ).
Малюнок 3.
Вплив маніпуляцій з рецепторами DA у медіальному ПФК на ймовірнісне зниження. Дані побудовані на основі процентного вибору великого / ризикованого важеля під час випробувань вільного вибору за блоком ймовірності (вісь х). Символи представляють середнє значення + SEM. Сірі зірки позначають значний основний ефект (фізіологічний розчин проти високої дози, р <0.05). Чорні зірки позначають значну різницю (р <0.05) між умовами лікування під час основного ефекту певного блоку ймовірностей. A, Інфузії дози 1.0 мкг антагоніста D1 SCH23390 прискорили імовірнісне зниження, зменшивши ризикований вибір. B, на відміну від цього, інфузії дози 1.0 мкг антагоніста D2 етилоприду уповільнювали зниження та збільшували ризикований вибір. C, агоніст D1 SKF81297 спричинив незначне, незначне збільшення ризикованого вибору. D, Інфузії дози 10 мкг агоністу D2 квінпіролу скасували знижку, зменшивши ризикований вибір під час початкового блоку та збільшивши вибір під час останнього блокування.
Блокада D2
Спочатку для цього експерименту навчали 16 щурів. Одна тварина загинула під час операції, а дані трьох інших були усунені через неточні розміщення, що призвело до остаточного n = 12. Аналіз даних вибору також виявив значний основний ефект лікування (F (2,22) = 3.76, p <0.05), але відсутність взаємодії × блокова взаємодія (F (6,66) = 0.84, нс). Однак, на відміну від ефектів блокади рецепторів D1, висока доза етиклоприду (1 мкг) суттєво збільшила перевагу великому / ризикованому важелю у всіх блоках (р <0.05; рис. 3В), при низькій дозі (0.1 мкг) ), що призводить до незначного, але незначного збільшення вибору. Етиклоприд не впливав на затримки відповіді (F (2,22) = 0.63, нс), пропуски під час випробувань (F (2,22) = 1.45, нс) або кількість локомоторних рухів (F (2,22) = 0.99, нс) . Таким чином, блокада рецепторів D1 або D2 в медіальному ПФК мала якісно протилежні ефекти на імовірнісну дисконтування. Зниження активності рецепторів D1 збільшило знижки більших, невизначених винагород, тоді як антагонізм рецепторів D2 зменшив знижки, що відображається як очевидне зменшення та збільшення ризикованого вибору відповідно.
Стимуляція рецепторів D1 і D2 і ймовірнісна дисконтування
Стимуляція D1
Спочатку щурів 14 готували для цього експерименту. Одна тварина померла під час операції, і дані від однієї щури були виключені, тому що дані щодо базового вибору були 2 SDs нижче середнього значення для решти групи, що призводило до остаточного n = 12. Після введення агоніста D1 SKF81297 в медіальний PFC щури мали тенденцію виявляти ефект, протилежний індукованому антагоністом D1, демонструючи помірне збільшення переваги великого / ризикованого важеля, причому цей ефект був чисельно більшим після лікування нижче, доза 0.1 мкг. Незважаючи на цю тенденцію, аналіз даних вибору не виявив істотного ефекту лікування (F (2,22) = 2.05, ns) або лікування × блокової взаємодії (F (6,66) = 0.10, ns; рис. 3C), хоча і прямий \ t порівняння між умовами лікування з низькою дозою і фізіологічним розчином показало тенденцію до статистичної значущості (p = 0.086). Агоніст D1 також не впливав на затримки відповіді (F (2,22) = 0.67, ns), пробні пропуски (F (2,22) = 0.06, ns) або локомоторні показники (F (2,22) = 0.36, ns).
Стимуляція D2
Знову для цього експерименту підготували 14 щурів. Дані одного щура були виключені, оскільки його дані щодо вибору базової лінії не показали помітних знижок після 34 днів тренування, тоді як дані, що стосуються іншого щура, були усунені через неточне розміщення, що призвело до остаточного n = 12 у цій групі. Лікування агоністом D2 хінпіролом викликало ефект на вибір, який був унікальним у порівнянні з ефектом, викликаним антагоністом рецептора DA або агоністом D1. Аналіз даних вибору не виявив суттєвого основного ефекту лікування (F (2,22) = 0.05, нс), але був значний взаємодія × блок взаємодії (F (6,66) = 2.33, р <0.05, р Даннета <0.05). Прості аналізи основних ефектів далі показали, що, хоча низька доза (1 мкг) квінпіролу не впливала на вибір, висока доза (10 мкг) спричиняла виражене «згладжування» кривої дисконтування. Зокрема, ця доза суттєво (р <0.05) зменшила вибір великого / ризикованого важеля в початковому 100% блоці, але суттєво збільшила ризикований вибір під час останнього блокування (12.5%) щодо інфузій із сольовим розчином (рис. 3D). Більше того, після інфузій фізіологічного розчину або 1.0 мкг дози квінпіролу щури продемонстрували значну знижку щодо великого / ризикованого варіанту, оскільки шанси на отримання більшої винагороди зменшувались протягом сеансу (р <0.005). На відміну від цього, пропорція вибору цього варіанту не суттєво змінилася протягом чотирьох блоків після обробки 10 мкг квінпіролу (р> 0.25). Квінпірол не впливав на пропуски під час випробувань (F (2,22) = 0.84, нс) або кількість опорно-рухового апарату (F (2,22) = 1.72, нс), хоча висока доза суттєво збільшувала затримки вибору в чотирьох блоках (F ( 2,22) = 3.54, р <0.05 та Даннета, р <0.05; Таблиця 1).
Аналіз Win-Stay / Lost-shift
Інфузії селективних агоністів або антагоністів рецепторів D1 або D2 у медіальний ПФК, кожний, спричиняли різний вплив на прийняття рішень. Щоб отримати подальше розуміння того, як ці методи лікування впливали на моделі вибору та наслідки змін у знижках, ми провели додатковий аналіз даних про вибір. Зокрема, ми провели аналіз на вибір, щоб визначити, чи відбулися зміни в поведінці внаслідок змін у вірогідності вибору ризикованого важеля після отримання більшої винагороди (виграш-проживання) або зміни чутливості негативного зворотного зв'язку (зсув втрат) виступ) (Bari et al., 2009; Stopper and Floresco, 2011). Вибір тварин під час виконання завдання аналізували відповідно до результатів кожного попереднього випробування з вільним вибором (винагорода чи не винагорода) і виражали як співвідношення. Частка випробувальних випробувань обчислювалася від кількості випадків, коли щур вибирав важкий / ризикований важіль після вибору ризикованого варіанту в попередньому випробуванні та отримання великої винагороди (виграшу), поділеної на загальну кількість вільного вибору випробування, в яких щур отримував більшу винагороду. І навпаки, ефективність зміни втрат обчислювалася від кількості переходів щурів на малий / певний важіль після вибору ризикованого варіанту в попередньому випробуванні і не отримувала винагороди (збиток), поділена на загальну кількість випробувань вільного вибору що призводить до збитків.
Через імовірнісний характер завдання, в чотирьох експериментах були принаймні приклади 4 – 5, коли окрема тварина або не вибирала великого / ризикованого важеля (і тому не могла “залишитися” або “змінити” після перемоги) або втрати) або взагалі не отримали великої винагороди під час певного блоку ймовірностей (зокрема, останніх двох блоків). Таким чином, у будь-якому з цих випадків знаменник у рівнянні, що використовується для обчислення цих коефіцієнтів, буде нульовим принаймні для одного з блоків, що перешкоджає нам проводити блок-блоковий аналіз цих даних. Щоб подолати це, було проведено аналіз всіх випробувань на чотирьох блоках, як це було зроблено раніше (Stopper і Floresco, 2011). Зміни у виграшному стані використовувалися як загальний показник впливу, який отримали великі, ризиковані винагороди на наступну поведінку вибору, тоді як зміни в продуктивності з втратою зсуву слугували індексом чутливості до негативного зворотного зв'язку протягом усього терміну тесту. сесії.
Враховуючи, що кожна з чотирьох сполук спричиняла різний вплив на поведінку вибору, нас особливо цікавило безпосереднє порівняння ефектів кожної сполуки щодо лікування сольовим розчином. Для цього аналізу ми використовували дані, отримані після лікування найбільш ефективними дозами кожного препарату та відповідних ін’єкцій носія (для SKF81297 ми використовували дані, отримані після лікування нижчою дозою 0.1 мкг). Аналіз випробувань win-stay та lose-shift виявив значущу чотиристоронню взаємодію типу випробування (win-stay проти lose-shift) × лікування (фізіологічний розчин проти лікарського засобу) × рецептора (D1 проти D2) × типу препарату (антагоніст проти агоніста ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; рис. 4, таблиця 2). Як спостерігалося при аналізі загальної поведінки вибору, ця чотиристороння взаємодія була зумовлена тим фактом, що кожен препарат спричиняв різний вплив на тенденції виграшу / зсуву. Що стосується показників безперебійності, то в умовах контролю щури демонстрували сильну тенденцію (від 80 до 90%) вибирати ризикований важіль після вибору цього важеля в попередньому випробуванні та отримання винагороди, як ми вже спостерігали раніше (Стоппер та Флореско , 2011). І навпаки, тварини мали тенденцію переходити на малий / певний важіль після “втрати” після вибору великого / ризикованого важеля на ∼25–30% цих випробувань у контрольних умовах.
Малюнок 4.
Вплив маніпуляцій ПФК-DA-рецепторів на сприятливі умови (сірі смуги) та тенденції до втрати зсуву (білі смуги). Для ясності та порівняльних цілей дані представлені тут з точки зору різниці між коефіцієнтами, отриманими на лікування від лікарського засобу проти фізіологічного розчину (позитивні значення вказують на збільшення співвідношення, негативні значення зменшення після лікування препаратом відносно контрольних інфузій). Сирі дані, використані в загальному аналізі, з якого були отримані ці значення, представлені в Таблиці 2. Коефіцієнти виграшного індексу індексують частку випробувань, для яких щури вибирають великий / ризикований важіль після отримання більшої винагороди за попереднє випробування. Коефіцієнти втрати зсуву індексують частку випробувань, для яких щури змінювали вибір на малий / певний важель після невизначеного вибору великого / ризикованого важеля. Зірки позначають значну відмінність від сольового розчину на рівні 0.05. ns, незначні.
Таблиця 2.
Коефіцієнти перебігу / втрати зсуву для щурів, які виконують імовірнісний завдання зі зниженням після вливання фізіологічного розчину і найвищої або найбільш ефективної дози антагоністів або агоністів D1 і D2
Простий аналіз основних ефектів чотиристоронньої взаємодії показав, що антагоніст D1 SCH23390 не впливав на ефективність виграшу, але суттєво підвищував тенденції зсуву втрат (Dunnett's, p <0.05), припускаючи, що зменшення ризикованого вибору, викликане цими процедурами може бути частково пов’язано з підвищеною чутливістю до негативних відгуків (тобто, пропуск винагороди). На відміну від цього, блокада D2 етиклопридом (1 мкг) суттєво збільшувала ймовірність вибору ризикованого варіанту після “виграшу” (р <0.05), одночасно спричиняючи незначне зменшення тенденцій зсуву втрат. Таким чином, збільшення ризикованого вибору, викликане блокадою D2, здається, пояснюється, головним чином, посиленим впливом отримання великої винагороди на наступний вибір.
Агоніст D1 SKF81297 (0.1 мкг) суттєво збільшив ефективність безперервної дії проти сольового розчину (р <0.05), але також мав протилежний ефект від SCH23390, зменшивши тенденцію до зміщення після втрати від великого / ризикованого важеля (р <0.05) . На відміну від цього, квінпірол (10 мкг) мав протилежний вплив агоніста D1 на тенденції безперебійного перебування, значно зменшуючи ймовірність вибору великого / ризикованого важеля після "виграшу" (р <0.05), що свідчить про знижену чутливість до отримання більших, але невизначених винагород. Це лікування не мало значного впливу на коефіцієнт втрат. Ці висновки вказують на те, що модуляція рецептора D1 проти D2 викликає диференціальні зміни у виборах, які, як видається, характеризуються різними змінами у впливі або отримання більшої винагороди, або чутливості негативного зворотного зв'язку.
Дискримінація за величиною винагороди
Блокада рецепторів D1 або стимуляція рецепторів D2 зменшили переваги більшого, невизначеного винагороди при певних пробних блоках задачі дисконтування. Щоб оцінити, чи були ці ефекти пов'язані з загальним порушенням у розрізненні між нагородами різної величини, ми провели інший експеримент, де дві окремі групи щурів були навчені на більш простому завданні. Щури вибирали між двома важелями, які поставляли один або чотири гранули, обидва з ймовірністю 100%. П'ятнадцять щурів були навчені для 11 d на цьому завданні перед отриманням врівноважених микроинфузий високої дози SCH23390 (1 мкг) або кінпіролу (10 мкг) і фізіологічного розчину. Дані для однієї тварини видаляли внаслідок неточного розміщення, залишаючи кінцевий n 6 у групі SCH23390 і 8 у групі хінпіролів.
Блокада D1
Після вливання сольових розчинів щури виявляли дуже сильний ухил до більшої винагороди, вибираючи цей варіант майже на 100% випробувань (рис. 5А). Після інфузій SCH23390 (1 мкг) не було змін у перевазі щодо чотиригранної опції (F (1,5) = 1.72, нс). На відміну від вибору, ми спостерігали незначне збільшення латентності відповіді після блокування D1 (фізіологічний розчин = 0.81 ± 0.1 с, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 с; F (1,5) = 7.18, р <0.05). SCH1,5 не впливав на рухову активність (F (4.86) = 1,5, нс) та пробування (F (1.0) = 23390, нс). Таким чином, навіть незважаючи на те, що вливання цієї дози SCH23390 зменшили вибір варіанту більшої винагороди під час завдання імовірнісної дисконтування, цей ефект, схоже, не пов’язаний із загальним зниженням суб’єктивної вартості більших винагород.
Малюнок 5.
Вплив модуляції рецептора DA в медіальному ПФК на дискримінацію величини винагороди. Щурів тренували вибирати між двома важелями, які доставляли або чотири- або одноразове винагороду відразу після одного натискання з вірогідністю 100%. Блокада D1 (SCH23390, 1 мкг) не суттєво порушувала переваги більшої винагороди на чотири гранули при випробуваннях з вільним вибором щодо лікування сольовим розчином. B, стимуляція рецептора D2 (quinpirole, 10 мкг) також не змінює переваги для великої винагороди.
Стимуляція рецептора D2
Подібний профіль вибору спостерігався у щурів, які отримували високу дозу (10 мкг) квінпіролу в медіальний ПФК. Знову ж таки, щури обрали варіант із чотирма гранулами майже на всіх випробуваннях вільного вибору після вливання сольових розчинів. Ця перевага не змінилася стимуляцією рецепторів D2 (F (1,6) = 0.53, нс; рис. 5В). Квінпірол також не мав істотного впливу на затримки, рух або пропуски (усі значення F <1.76, нс). Зауважте, що подібні методи лікування зменшили вибір більшої винагороди за завдання імовірнісного дисконтування під час першого, 100% -го блоку ймовірності (рис. 3B). Можливим поясненням цієї різниці є те, що, на відміну від щурів, навчених на дискримінацію за величиною винагороди, ті, хто навчався виконанню завдання дисконтування, дізналися, що відносна корисність великого / ризикованого варіанту зменшується протягом сеансу. Таким чином, їх представлення відносної вартості великого варіанту винагороди, як очікується, буде більш лабільним, ніж представлення щурів, навчених для виконання більш простого завдання, і, отже, більш сприйнятливим до зривів. У сукупності результати цього експерименту показують, що хоча блокада D1-рецепторів та стимуляція D2-рецепторів істотно змінює вибір між малими, певними та великими, ймовірнісними винагородами, ці ефекти, схоже, не пов'язані з більш фундаментальними порушеннями здатності до дискримінації між більшими та меншими винагородами.
Обговорення
Тут ми повідомляємо, що рецептори D1 і D2 в медіальному PFC надають критичний вплив на вибір між імовірнісним і певним винагород. Крім того, зменшення або збільшення активності кожного з цих рецепторів викликає різні, а іноді й протилежні зміни у виборі, що свідчить про те, що кожен з них має чіткий, але додатковий модуляторний контроль над цими процесами прийняття рішень.
Вплив блокади рецепторів D1 / D2
Наскільки нам відомо, це перша демонстрація того, що блокада рецепторів D1 або D2 у медіальному PFC викликає протилежні ефекти на поведінку. Попередні дослідження такого роду виявили або те, що D1, але не D2, антагонізм порушує такі функції, як увага або робоча пам'ять (Williams і Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) або що обидва рецептори діють спільно, щоб полегшити зміщення набору або зміщення поведінки від умовних карателей (Ragozzino, 2002; Floresco і Magyar, 2006). Наші висновки про те, що SCH23390 та eticlopride викликали протилежний вплив на вибір, свідчать про те, що прийняття нормальних рішень залежить від критичного балансу активності D1 і D2 рецептора фронтової долі, і що зміна цього балансу викликає диссоційовані зміни у виборі певних / невизначених винагород.
Блокада PFC D1 зменшила переваги для великого / ризикованого варіанту залежно від дози, найбільш помітно під час останніх трьох блоків ймовірностей. SCH23390 збільшила ймовірнісну дисконтування, що нагадує ефекти цієї сполуки при системному введенні (St. Onge і Floresco, 2009). Цікаво, що зменшення передачі DA в людських суб'єктах через виснаження тирозину також призводить до більш консервативного та гіршого якості прийняття рішень на Кембриджському завданні азартних ігор (McLean et al., 2004). Наші результати показують, що ці ефекти можуть бути опосередковані частково зменшеною префронтальною активацією D1. Аналіз вибору за вибором додатково показав, що це зменшення переваги для ризикованого варіанту було пов'язане з посиленою тенденцією до вибору опції малий / певний після ненагородженого ризикового вибору, що свідчить про те, що вплив на прийняття рішень може бути результатом збільшення чутливість до негативного зворотного зв'язку. У подібній вені блокада рецепторів D1 в попередній або передній поясній частині зменшує переваги більших винагород, коли вони або затримуються (Loos et al., 2010), або пов'язані з більшими витратами зусиль (Schweimer і Hauber, 2006). У сукупності ці результати свідчать про те, що сигналізація PFC D1 надає величезний вплив на оцінку витрат / вигод, полегшуючи здатність долати витрати, які можуть бути пов'язані з більшими винагородами, намагаючись максимізувати довгострокові вигоди.
На відміну від цього, блокада рецепторів PFC D2 збільшила переваги для великого / ризикованого варіанту, уповільнюючи зрушення у виборі, оскільки ймовірність винагороди зменшувалася протягом сеансу. Примітно, що цей ефект нагадує той, який індукується інактивацією PFC при аналогічних умовах завдання (St. Onge і Floresco, 2010). Однак, ми не вважаємо, що це відображає загальне зростання “ризикованої” поведінки як такої. Навпаки, наші попередні висновки змусили нас зробити висновок про те, що медіальний ПФК відіграє важливу роль у моніторингу змін у вірогідності винагороди для відповідного коригування поведінки. Наведені результати розширюють це, виявляючи, що рецептори D2 роблять істотний внесок у регулювання PFC цього аспекту прийняття рішень. Цей очевидний ріст ризикованого вибору був зумовлений більш помітною тенденцією до вибору ризикованого варіанту після отримання великої винагороди за попереднє випробування. Таким чином, замість інтеграції інформації про ймовірність отримання більшої винагороди за допомогою кількох випробувань, блокада D2 спричинила отримання більшої винагороди для більшого і більш негайного впливу на напрямок подальшого вибору. Це відповідає нещодавньому дослідженню на людях, в якому антагонізм D2 збільшував як вибір варіантів, пов'язаних з більш високими вірогідністю винагороди, так і відповідні зміни активності вентромедіального PFC (Jocham et al., 2011). У сукупності ці результати показують, що рецептори PFC D1 і D2 формують чіткі, але додаткові внески до прийняття рішень. Активність рецепторів D1 сприяє вибору більших, але невизначених або більш дорогих вигод, тоді як D2 рецептори пом'якшують безпосередній вплив, що більші ймовірнісні винагороди надають упередженості у виборі, полегшуючи здатність коригувати поведінку в довгостроковій перспективі, коли ймовірність отримання цих винагород набуде можливості. зміни.
Вплив стимуляції рецептора D1 / D2
Внутрішньо-PFC-інфузії агоніста рецепторів D1 SKF81297, в межах діапазонів доз яких було показано, що надають диференційовані ефекти на інші форми пізнання (увагу, робоча пам'ять), істотно не змінили ризикований вибір, хоча ці способи лікування трохи збільшили переваги для великих / ризикований важіль, найбільш помітно з низькою дозою. Інтерпретацію цього нульового ефекту слід підходити з обережністю, оскільки ці немонотонні ефекти дози / відповіді свідчать про те, що SKF81297 може мати ефективний діапазон доз, який є більш вузьким, ніж для інших когнітивних функцій. Більш того, доза 0.1 мкг істотно змінила вибір моделей, збільшила продуктивність переможного перебування і зменшила тенденції до втрати зміни, коли щури частіше вибирали великий / ризикований важіль після як винагороди, так і винагороди. Проте той факт, що збільшення дози SKF81297 не суттєво змінює вибір, свідчить про те, що наднормальне стимулювання рецепторів PFC D1 не суттєво перешкоджає прийняттю рішень про ризики та винагороди. На відміну від цього, подібні методи лікування зменшують вибір більших затримок (Loos et al., 2010), забезпечуючи подальшу підтримку того, що різні типи прийняття рішень щодо витрат / вигод можуть бути фармакологічно відмежовані.
Агоніст D2 quinpirole викликав справжнє «порушення» у прийнятті рішень, помітно згладжуючи криву дисконтування, при цьому щури не виявляли помітної дисконтування при зміні ймовірностей винагороди. Вибір опції з чотирьох гранул зменшився в блоці 100% (коли він був найбільш вигідним), але збільшився в блоці 12.5% (коли він найменш вигідний). Після стимулювання D2 загальна частка великих / ризикованих виборів не змінилася відносно фізіологічного розчину (N73%), але тварини були повністю нечутливими до змін цих ймовірностей. Таким чином, надмірна активація рецептора D2 суттєво перешкоджає здатності регулювати вибір, очевидно, змушуючи щурів використовувати більш просту стратегію перемикання по блоках, зберігаючи ухил до великого / ризикованого важеля. Цей висновок, у поєднанні з ефектами этиклоприда, припускає, що відносний рівень рецептора D2 (а не D1) в медіальному PFC має критичний вплив на цей аспект прийняття рішень, і або збільшення, або зменшення цієї активності може заважати ефективності.
Невигідний варіант вибору, що виробляється квинпіролом, має вражаючу схожість з тим, що викликано зниженням мотивації до їжі шляхом тривалого вільного годування (St. Onge і Floresco, 2009). Ці додаткові висновки спонукають припустити, що вони можуть бути пов'язаними явищами. Дійсно, зміни у медіальному витіканні ПФК ДА були запропоновані для відображення узагальненого винагороди за їжею або стимулюючого мотиваційного сигналу (Ahn and Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Таким чином, зміни в кількості винагороди, отримані з плином часу, можуть бути передані ПФУ шляхом відповідних коливань рівнів мезокортикальних ДА, які, через дії на рецептори D2, можуть бути використані для виявлення змін у кількості винагороди, отриманої з плином часу, і полегшення змін в вибір упередженості. Звідси випливає, що затоплення рецепторів D2 може порушити цей динамічний сигнал, що в кінцевому підсумку може створити більш статичні моделі вибору.
Роз'єднані внески рецепторів PFC D1 і D2 до прийняття рішень на основі ризику
Залишається питання, чому блокада рецепторів D1 або D2 повинна надавати протилежний вплив на ризикований вибір, враховуючи, що ендогенний DA активує обидва рецептори. Сучасна теорія про те, як ці рецептори по-різному впливають на діяльність нейронної мережі PFC, може дати уявлення про цю проблему (Durstewitz et al., 2000; Seamans and Yang, 2004). Рецептори D1 запропонували зменшити вплив слабких входів, стабілізуючи мережеву активність, так що єдине уявлення переважає вихід PFC. І навпаки, активність D2 послаблює інгібіторні впливи, дозволяючи нейронним ансамблям PFC обробляти численні стимули / уявлення, розміщуючи ці мережі в більш лабільному стані, що може дозволити зміни в уявленнях.
Під час різних фаз імовірнісного завдання дисконтування, що використовується тут, тварини в деяких точках повинні або підтримувати (в межах блоку ймовірностей), або змінювати (через блоки) своє представлення відносної вартості великого / ризикованого варіанту. Таким чином, протилежні ефекти антагонізму D1 / D2, описані тут, можуть відображати диференціальний внесок цих рецепторів під час різних фаз завдання. Діяльність D1 може стабілізувати представлення відносної довгострокової вартості ризикованого варіанту в межах конкретного блоку, підтримуючи упередженість вибору навіть тоді, коли ризикований вибір призводить до відсутності винагороди (зберігаючи «очі на приз»). Блокування цих рецепторів зробило б тварин більш чутливими до винагороди за пропущеннями (тобто, з посиленням тенденцій зсуву) і зменшення ризикового вибору. І навпаки, оскільки великий / ризикований варіант дає меншу винагороду по блоках, рецептори D2 (можливо, на іншій популяції нейронів) можуть полегшити модифікації в уявленні цінності. Таким чином, зменшення їхньої активності може призвести до порушення оновлення цих уявлень і відповідних змін у зміщенні вибору. Ця модель також може частково враховувати наслідки підвищення активності рецепторів D1 і D2, які, як очікувалося, призведуть до більш стійкого вибору великого / ризикованого варіанту або до спонукання до "гіпергнучких" станів. Таким чином, наші результати свідчать про те, що тон ПФК DA робить критичний і комплексний внесок у судження про ризик / винагороду. Завдяки чіткому балансу між активністю рецептора D1 / D2, мезокортикальний DA може допомогти уточнити рішення витрат / вигод між варіантами різної величини і невизначеності, сприяючи або використанню поточних сприятливих обставин, або дослідженню більш прибуткових, коли змінюються умови.
Виноски
Ця робота була підтримана грантом від Канадських інститутів досліджень в галузі охорони здоров'я (MOP 89861) для SBFSBF є Фондом Майкла Сміта для досліджень в галузі охорони здоров'я, старшого наукового співробітника, а JRSO є одержувачем стипендій від Ради природничих та інженерних досліджень Канади та Майкла Фонд Сміта для досліджень в галузі охорони здоров'я.
Кореспонденція повинна бути адресована доктору Стан Б. Флореско, відділу психології та дослідницького центру мозку, Університету Британської Колумбії, 2136 West Mall, Ванкувері, BC V6T 1Z4, [захищено електронною поштою]
Авторське право © 2011 автори 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
посилання
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Допамінергічні кореляти сенсорно-специфічної ситості в медіальній префронтальній корі і ядрах акумунів щура. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Очки M,
5. Зелений L
(2009) Допамін модулює прийняття рішень на основі зусиль у щурів. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Роббінс Т.В.
(2009) Дисоційовані ефекти норадреналіну, дофаміну та блокади поглинання серотоніну на продуктивності зупинки задачі у щурів. Психофармакологія 205: 273 – 283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Кардинал RN,
2. Howes NJ
(2005) Вплив ураження ядра coreum accumbens на вибір між невеликими певними нагородами і великими невизначеними нагородами у щурів. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Кардинал RN,
2. Роббінс Т.В.,
3. Everitt BJ
(2000) Вплив d-амфетаміну, хлордіазепоксиду, альфа-флупентиксолу та поведінкових маніпуляцій на вибір сигнального та неназваного уповільнення у щурів. Психофармакологія 152: 362 – 375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Роббінс Т.В.
(2004) Допамінергічна модуляція зорової уваги і робочої пам'яті в префронтальній корі гризуна. Нейропсихофармакологія 29: 1628 – 1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Двоюрідні брати,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Фармакологічна характеристика продуктивності при одночасному виборі операції натискання / підживлення: вплив антагоністів допаміну, холіноміметиків, седативних і стимуляторів. Психофармакологія 116: 529 – 537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Диференціальна участь серотоніну і дофамінових систем у рішеннях витрат та вигод про затримку або зусилля. Психофармакологія 179: 587 – 596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Нейро-обчислювальні моделі робочої пам'яті. Nat Neurosci 3 (Додаток): 1184 – 1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Мезокортикальна допамінова модуляція виконавчих функцій: поза робочою пам'яттю. Психофармакологія 188: 567 – 585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Пертурбації в різних формах прийняття рішень щодо витрат / вигод, викликані повторним опроміненням амфетаміном. Психофармакологія 205: 189 – 201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Це MT
(2006) Множинні підтипи дофамінових рецепторів в медіальній префронтальній корі щура регулюють сдвиговую зміну. Нейропсихофармакологія 31: 297 – 309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Допамінергічне і глутаматергічне регулювання зусиль і прийняття рішень на основі затримки. Нейропсихофармакологія 33: 1966 – 1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Кортико-лімбіко-стриталіческіе ланцюги, що підпорядковуються різним формам прийняття рішень витрат та вигод. Cogn впливають Behav Neurosci 8: 375 – 389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Фундаментальний внесок базолатеральної мигдалини до різних форм прийняття рішень. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Томас KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Роббінс Т.В.
(2000) Покращена і порушена робота при увазі після вливання дофамінергічних рецепторів D1 в префронтальную кору щура. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Модуляція дофаміну вентральної смугастої різних форм поведінкової гнучкості. Нейропсихофармакологія 34: 2041 – 2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Джойс Е. М.,
4. Rogers RD,
5. Катберт I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Роббінс Т.В.
Дефіцит прийняття рішень у пацієнтів з першим епізодом і хронічною шизофренією. Schizophr Res 2002: 55 – 249.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Сигнали, що опосередковуються дофаміном, підсилюють навчальні сигнали в смугастому і вентромедіальному префронтальній корі в основі вибору, що базується на цінності. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Експресія гена дофамінового рецептора D1 / D5 в медіальній префронтальній корі прогнозує імпульсивний вибір у щурів. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Роббінс Т.В.,
4. Sahakian BJ
(2004) Вплив виснаження тирозину у нормальних здорових добровольців: наслідки для однополярної депресії. Психофармакологія 171: 286 – 297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Паскуаль-Седано Б,
5. Gironell A,
6. Кулісєвський Ю
(2007) Контрольоване дослідження прийняття рішень та когнітивних порушень при хворобі Паркінсона. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Мозок щура в стереотаксичних координатах (Академічний, Сан-Дієго), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Вплив блокади рецепторів дофамінових D (1) в попередньо-інфлімбічних зонах на поведінкову гнучкість. Дізнайтеся Mem 9: 18 – 28.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Бейкер НБ,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Букер Е,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Роббінс Т.В.
(1999) Роз'єднаний дефіцит у прийнятті рішень з боку хронічних наркозалежних амфетамінів, наркоманів-опіатів, пацієнтів з фокальним ураженням префронтальної кори і триптофанових нормальних добровольців: свідчення моноамінергічних механізмів. Нейропсихофармакологія 20: 322 – 339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Рецептори дофамінових D1 в передній корі шлунка регулюють прийняття рішень на основі зусиль. Дізнайтеся Mem 13: 777 – 782.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Залучення нейротрансмісії катехоламінів у передню частину щура у прийнятті рішень. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Ян CR
(2004) Основні особливості та механізми модуляції дофаміну в префронтальній корі. Програма Neurobiol 74: 1 – 58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) Модуляція рецептора D1 з гіпокампально-префронтальних кортикальних ланцюгів, що інтегрують просторову пам'ять з виконавчими функціями у щурів. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Допамінергічна модуляція прийняття рішень на основі ризику. Нейропсихофармакологія 34: 681 – 697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
Диференціальні ефекти дофамінергічних маніпуляцій на ризикований вибір. Психофармакологія 2010: 211 – 209.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Префронтальний внесок у прийняття рішень на основі оцінки ризику. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
33. ↵
1. Стопер CM,
2. Floresco SB
(2011) Внески ядра accumbens та його субрегіонів для різних аспектів прийняття рішень на основі оцінки ризику. Cogn впливають Behav Neurosci 11: 97 – 112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Критичне залучення дофамінергічної нейротрансмісії в імпульсному прийнятті рішень. Біол Психіатрія 60: 66 – 73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Вільямс Г.В.
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Модуляція полів пам'яті рецепторами дофаміну D1 в префронтальній корі. Природа 376: 572 – 575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Роббінс Т.В.
(2005) Взаємодії між серотоніном і дофаміном у контролі за імпульсивним вибором у щурів: терапевтичні наслідки для порушень імпульсного контролю. Нейропсихофармакологія 30: 669 – 682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Кардинал RN,
5. Роббінс Т.В.
(2006) Подвійна дисоціація між серотонинергической і дофамінергічною модуляцією медіальної префронтальної і орбітофронтальної кори імпульсивного вибору. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
;