Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Source
Каліфорнійський університет Ірвайн, кафедра мікробіології та молекулярної генетики, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
абстрактний
Допамінова (DA) сигналізація контролює багато фізіологічних функцій, починаючи від локомоції до секреції гормонів, і відіграє важливу роль у наркоманії. Підвищення DA, наприклад у відповідь на наркотичні засоби, одночасно активує нейрони, що експресують різні DA рецептори; як відповіді від різноманітних нейронів / рецепторів організовані в генерації поведінкових і клітинних результатів, до цих пір не визначені повністю. Сигналізація з рецепторів D2 (D2Rs) є хорошим прикладом для ілюстрації цієї складності. D2R мають пресинаптическую і постсинаптическую локалізацію і функції, які поділяються двома ізоформами in vivo. Нещодавні результати мишей-нокаутів пояснюють роль специфічних для DOS і D2 ефектів, що підвищують наше розуміння того, як DA модулює фізіологію нейронів.
Вступ
Відповіді на природні винагороди (тобто їжу) і наркотики, що викликають звикання, мають гедонічні властивості і підвищують рівні дофаміну (DA) в мезолімбічної системі, в таких областях, як NAcc, який, як було показано, є преференційним анатомічним субстратом для винагороди [1 – 3] . Препарати зловживань використовують дофамінергічну систему для виявлення їх поведінкових і клітинних ефектів, а також підвищенням відповідей DA полегшують вивчення системи.
Ефекти DA проявляються через взаємодію з мембранними рецепторами, які належать до сімейства рецепторів, пов'язаних з G-білком [4]. Таким чином, при введенні лікарського засобу DA сигналізація, контрольована будь-яким з п'яти DA рецепторів, сильно активована, що призводить до стимуляції або інгібування шляхів, регульованих D1-подібними (D1 і D5) і D2-подібними рецепторами (D2, D3 і D4). ), що перетворюється на активацію / інгібування специфічних нейронів і схем. У цій статті ми зупинимося на попередньому та постсинаптичному рецепторі DA2 (D2R), опосередкованому сигналізації та функціях in vivo.
D2Rs, широко експресуються в головному мозку, локалізовані як на пресинаптичних допамінергічних нейронах, так і на нейронах, на які спрямовані дофамінергічні афференси (рис. 1). Крім подвійної локалізації, рецептори D2 є гетерогенною популяцією, утвореною двома молекулярно різними ізоформами, названими D2S (S = коротким) і D2L (L = long), що генеруються альтернативним сплайсингом одного і того ж гена [4]. Генетично сконструйовані миші, вилучені або змінені [5 – 9] в експресії D2R, були критичними для ідентифікації D2R-опосередкованих функцій in vivo [10]. Ми обговорюватимемо відносний внесок попередніх і постсинаптичних D2R-опосередкованих механізмів у відповідь на підвищення DA, що генерується лікарськими засобами або DA-агоністами, шляхом порівняння результатів дикого типу (WT) і нокаут-мишей.
малюнок 1
Попередня і постсинаптична сигналізація, опосередкована D2L і D2S
Передача сигналу за допомогою D2L і D2S по-різному впливає на попередні та постсинаптичні відповіді
Найбільш охарактеризованим внутрішньоклітинним ефектом DA є активація шляху цАМФ [4]. Цей шлях активується через D1-подібні рецептори і інгібується D2-подібними рецепторами. У спайних нейронах стриативого середовища (MSN) підвищення рівня цАМФ призводить до активації білкової кінази A (PKA) [11] і, отже, до фосфорилювання великої серії клітинних мішеней і, що важливо, DA- і cAMP-регульованого фосфопротеїну 32 kDa (DARPP-32), [12] (фіг.1). Блокада D2R стимулює PKA-залежне фосфорилювання DARPP-32. Цей ефект, швидше за все, опосередковується придушенням інгібування D2R на аденилилциклазу. Фосфорилювання, катализируемое PKA на Thr34, перетворює DARPP-32 в потужний інгібітор PP-1, тим самим підсилюючи відповіді, отримані активацією шляху цАМФ / РКА. Важливо відзначити, що блокада D2R-опосередкованої сигналізації призводить до руйнівного ефекту, який послаблюється в DARPP-32 нульових мишей [13]. Активація D1R підвищує фосфорилювання Thr34 за допомогою опосередкованої гольфом стимуляції [14]. І навпаки, активація D2R знижує фосфорилювання DARPP-32 при Thr34 через Gi-опосередковане інгібування продукції cAMP [11]. Крім того, агоністи D2R стимулюють активність білка фосфатази-2B, тим самим збільшуючи дефосфорилирование DARPP-32 на Thr34 [11].
Цікаво, що SKF81297, агоніст D1R, призводить до десятикратного збільшення стану фосфорилювання DARPP-32 на Thr34, у мишей WT, D2R - / - і D2L - / - мишей [15]. Quinpirole, D2-специфічний агоніст, протидіє збільшенню фосфорилювання DARPP-32 на Thr34, продукованому агоністом D1 дофаміну, в WT, але не в D2R - / - або D2L - / - тканинах [15]. Це свідчить про те, що ізоформа D2L відповідальна за D2-подібну рецептор-регульовану регуляцію фосфорилювання DARPP-32 в MSN, тим самим демонструючи специфічне залучення цієї ізоформи рецептора в постсинаптичному D2R-опосередкованому сигналізації.
І навпаки, в дофамінергічних нейронах субстанції нігра (SN) і вентральної тегментальній ділянці (VTA), зниження фосфорилювання тирозингидроксилази (TH) на Ser40, індуковане специфічними агоністами D2 дофаміну, втрачається у мишей D2R - / -, але зберігається в D2L - / - як у тканинах WT [15]. Вказівка на основний D2S-специфічний пресинаптичний ефект.
Специфічність пресинаптичних і постсинаптичних функцій, опосередкованих ізоформою, швидше за все, виникає внаслідок здатності D2L і D2S взаємодіяти з різними G-білками і сигнальними шляхами [16,17] або за допомогою ізоформ-специфічних і ще розкрити білково-білкові взаємодії.
Нещодавно повідомлялося про вплив АКТ на серин / треонінкіназу в сигналізації, опосередкованої DA через D2-подібні рецептори [18]. Активація цього шляху є цАМФ-незалежною і опосередкована через утворення макромолекулярного комплексу, що містить, щонайменше, три білки, білок β-арестина 2, AKT і фосфатазу PP-2A [18]. Цікаво, що активність психостимуляторів у смугастому тілі індукує швидку понижуючу регуляцію фосфорилювання та активності AKT через активність D2-подібного рецептора [18]. Важливо, що фосфорилювання AKT не регулюється після лікування психостимуляторами в D2R - / - і D2L - / - striata [19], що ілюструє специфічний D2R-опосередкований ефект, швидше за все, залежить від активації D2L.
Подальші аналізи повинні оцінити, чи повідомлені ефекти D2R-опосередкованої сигналізації на шляхах AKT і PKA паралельні, і чи активовані вони в тих самих нейронах.
D2R-опосередковані пресинаптичні функції в постсинаптичних нейронах
Нігрострітальні і мезолімбічні ураження відповідно від СН і ВТА, воріт сенсорних, рухових і винагороджують інформацію до смугастого тіла. У відповідь на важливі події сигнали нагороди глутамату, що виникли в орбітофронтальній корі і в базалотеральній мигдалині, досягають вентрального смугастого тіла, де DA є ворогом цих входів. Аналогічно, DA модулює входи глутамату в спинний стриатум з сенсорних і моторних коркових областей [1], де фільтрує шум, що підсилює вплив явних стимулів через D2R-опосередкований механізм [20].
На додаток до MSN, D2R також виражаються стриральними інтернейронами [21] з важливими фізіологічними наслідками [22,23]. Ці клітини являють собою тільки 5% стриральних нейронів, однак їх роль має важливе значення у фізіологічній обробці інформації, що передається з коркових, таламічних і мезенцефальних явищ. Участь холінергічних інтернейронів у модуляції активності MSN через D2R-залежну сигналізацію було чітко показано [22,23]. Пресинаптичні D2R-опосередковані механізми також були залучені до вивільнення ГАМК і глутамату [20,24,25] з стриатальних і кортикальних нейронів. Таким чином, на додаток до модулюючої функції DA вивільнення дофамінергічних нейронів, D2R, що діють як гетерорецептори, модулюють вивільнення нейротрансмітерів з постсинаптичних нейронів. Таким чином, пресинаптична модулююча роль D2R впливає не тільки на реакцію дофамінергічних нейронів, але й на глибоку зміну клітини-мішені.
Пресинаптическая D2R-опосередкована функція на дофамінергічних нейронах
Дослідження на мишах D2R - / - визначили, що рецептори D2 є «добросовісними» авторецепторами, що регулюють синтез DA і вивільняють [26 – 29]. Цікаво, що в той час як середня вихідна концентрація DA в стриатальном диализате аналогічна у WT і D2R - / - братів і сестер, вивільнення DA, викликане ін'єкцією кокаїну, значно вище у D2R - / - мутантів у порівнянні з WT тваринами і значно вище діапазону Збільшення DA зазвичай спостерігається у тварин WT [27]. Аналогічні результати були отримані також у відповідь на морфін [27].
Спостереження, що D2R-опосередковане автоінгібування відіграє важливу роль у контролі вивільнення DA в умовах високого рівня позаклітинного DA, може пояснити великий вплив D2R на зміни, викликані наркотичними засобами і, зокрема, кокаїном через блокаду DA транспортера ( DAT). Таким чином, в нормальних умовах авторецептори D2R, які пригнічують випал і вивільнення DA, є єдиним залишковим фактором, здатним протидіяти ефекту кокаїну.
Важливо, що селективна абляція ізоформи D2L у мишей D2L - / -, які все ще експресують рецептори D2S, не погіршує D2R-опосередкованих авторецепторних функцій, підтримуючи специфічну пресинаптичну роль ізоформи D2S in vivo [8].
Таким чином, дерегуляція авторецепторної функції D2R, опосередкована D2S, може відігравати важливу роль у патофізіології наркоманії, а також у опосередкуванні вразливості до наркотиків. Ця гіпотеза опосередковано підтримується спостереженнями у тварин, спонтанно вразливих до зловживання наркотиками. Ці тварини характеризуються посиленим вивільненням DA у відповідь на наркотичні засоби, що викликають звикання [30], а також більш низьким числом ділянок зв'язування D2R [31] і більш низьким інгібуванням активності DA, що виникає внаслідок зниження чутливості соматодендритного авторецептора [32].
Також, як повідомляється, активація D2Rs регулює торгівлю DAT плазматичною мембраною, через активацію шляху MAPK [33], і що D2R фізично взаємодіють з DAT, модулюючи його активність [34]. Таким чином, D2Rs, і дуже ймовірно, ізоформа D2S, крім того, щоб регулювати синтез DA, рішуче беруть участь у контролі його вивільнення різними механізмами, серед яких взаємодія з DAT є, безумовно, дуже значним.
Руховий стимулюючий ефект кокаїну погіршується відсутністю D2S
Значною мірою зловживають люди, кокаїн викликає його психомоторні та клітинні ефекти, блокуючи активність DAT на допамінергічні нейрони [35]. Глутамат і дофамінергічні антагоністи скасовують транскрипційну активацію безпосередніх ранніх генів (IEG), індукованих кокаїном [36,37]. У цьому відношенні, активація D1Rs є абсолютною вимогою для індукції клітинної та поведінкової реакції на кокаїн, як показано в дослідженнях, виконаних на мишах D1R - / - [38]. Недавні дослідження, що використовують трансгенних мишей, у яких D1R і D2R містять клітини, візуалізуються за допомогою експресії флуоресцентних білків, додатково уточнюють і підтримують ці результати, показуючи, що гострий клітинний відповідь на кокаїн в основному зачіпає D1R, але не D2R-експресують нейрони 39].
У цьому сценарії можна очікувати, що генетична абляція D2Rs повинна, якщо взагалі, посилювати кокаїнові ефекти in vivo, внаслідок повідомленої D2R-інгібуючої ролі при сигналізації DA. Проте, це не те, що спостерігалося.
Ефект кокаїну на мишей D2R - / - тепер оцінювався після гострих і хронічних методів лікування, а також у дослідженнях самостійного застосування з результатами, що миші D2R - / - мають порушення реакції на препарат. Важливо, що це не виникає з дефектної D1R-опосередкованої сигналізації як клітинна і поведінкова реакція D2R - / - мишей на пряму стимуляцію D1Rs [40,41]. Відповідно до непрямої D1R-опосередкованої сигналізації у мишей D2R - / - активація IEG c-fos D1R-специфічними агоністами при концентраціях лігандів D1R, неефективних для індукування гена у мишей WT, призвела до активації цього гена у смугастому тілі D2R - / - мишей [40].
Тим не менш, стимуляція рухової активності кокаїном значно послаблюється у мишей D2R - / - по відношенню до контролю WT, і вона не збільшується залежно від дози [40,42]. Дивно, що введення кокаїну в мишей D2R - / - не індукує c-fos (Fig.2). Це призводить до припущення, що за відсутності D2R інгібуюча схема, яка зазвичай контролюється D2R, стає відкритою, що призводить до повідомлення про пригнічення індукції c-fos в MSN. GABA і ацетилхолін являють собою хороші кандидати в цьому контексті, де втрата D2R-опосередкованого контролю їх вивільнення може призвести до переповнення одного або обох нейротрансмітерів [25] на MSN, що блокують c-fos індукцію (фіг.2). Альтернативно, втрата D2Rs погіршує утворення макромолекулярних комплексів між D2R та іншими білками, які зазвичай контролюють клітинну та поведінкову чутливість до кокаїну [43].
малюнок 2
Клітинні ефекти кокаїну на стриатні нейрони.
Нагородження та зміцнення властивостей звикання за відсутності D2R
Нагороджуючі властивості кокаїну у мишей D2R - / -, оцінені за допомогою умовних переваг місця (CPP), ослаблені [40]. Проте дослідження самостійного застосування показали, що миші D2R - / - самостійно вводять більше кокаїну, ніж мишей WT [44]. Внесок інших нейромодуляторів (наприклад, норадреналіну, серотоніну) [45] в експресію СРР і самостійне введення кокаїну в D2R - / - не може бути виключений і очікується подальшого аналізу. Цей момент має особливе значення у світлі численних даних, які показують відсутність корисних ефектів деяких інших наркотичних засобів у мишей D2R - / -. Зокрема, D2R - / - мутанти не реагують на корисні та підсилюючі властивості морфіну [46 – 48] і спирту [49,50]. Таким чином, вказуючи, що інтактна D2R-опосередкована сигналізація необхідна для того, щоб викликати корисне і посилює вплив більшості лікарських засобів.
Важливо, що миші D2L - / -, які все ще експресують D2S і підтримують D2R-опосередковані авторецепторні функції [8,9,27], мають опорно-рухові та корисні відповіді на кокаїн, подібний до тих, що у тварин WT [40]. Таким чином, причетна до переважаючої ролі D2S в поведінковій і клітинної відповіді на наркотики зловживання.
Це свідчить про те, що пресинаптичні D2R-опосередковані ефекти, що діють не тільки на вивільнення DA, але і на GABA [25,51,52], глутамат [20] і ацетилхолін [22], можуть грати роль у відповіді на наркотичні засоби.
Нарешті, специфічна участь D2S і D2L відповідно в пре- і постсинаптичній діяльності залишає відкритим питання про роль іншої ізоформи в будь-якому з місць, оскільки обидві ізоформи є експресованими в нейронах, що експресують D2R. Одна з складних гіпотез полягає в тому, що торгівля обома ізоформами на мембрані не може бути однаково регульованою [53]. Розробка технології миші і створення нових моделей і інструментів для тварин повинні допомогти роз'яснити цю проблему.
Висновки
Результати, отримані в результаті аналізу мутантів D2R, свідчать про різне залучення D2L і D2S в D2R-опосередковану сигналізацію, викликану лікарськими засобами зловживання і прямими агоністами. Відсутність D2L-опосередкованої сигналізації погіршує регуляцію PKA та AKT шляхів за допомогою D2Rs, але це не впливає на рухову та корисну реакцію на кокаїн. І навпаки, D2S-опосередкована сигналізація є абсолютною вимогою для рухових і корисних ефектів кокаїну і, швидше за все, інших препаратів. Майбутні аналізи та моделі необхідні для подальшого розкриття, який пресинаптичний компонент бере участь у цих відповідях, чи то в присутності допамінергічних або постсинаптичних нейронів.
Подяки
Роботу в лабораторії Е. Борреллі, пов'язану з цим оглядом, підтримали кошти від NIDA (DA024689) та Європейського співтовариства (EC LSHM-CT-2004-005166).
посилання
1. Мудрий РА. Субстрати нагороди і мотивації переднього мозку. J Comp Neurol. 2005: 493: 115 – 121. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
2. Ді К'яра Г., Бассарео В. Система винагород та залежність: що робить і що не робить дофамін. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Нейробіологія наркоманії: нейроадаптаційний погляд, важливий для діагностики. Наркоманія. 2006, 101 Suppl 1: 23 – 30.
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Допаминергические мутанти миші: досліджують роль різних підтипів допамінових рецепторів і транспортера дофаміну. Int Rev Neurobiol. 2003: 54: 145 – 197.
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Паркінсоніческіе рухові порушення у мишей без дофамінових рецепторів D2. Природа. 1995: 377: 424 – 428.
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Чжан G, Saez C, Бунзов JR, Аллен RG, Гнаско Р, Бен-Джонатан N, Grandy DK, низький MJ. Гіпофіза гіпертонії лактотрофа і хронічної гіперпролактинемії у дофамінових D2 рецептор-дефіцитних мишей. Нейрон. 1997: 19: 103 – 113.
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Потенціювання мутантного фенотипу двигуна D2 у мишей без рецепторів дофамінових D2 і D3. Неврологія. 1999: 91: 911 – 924.
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Відмінні функції двох ізоформ дофамінових рецепторів D2. Природа. 2000: 408: 199 – 203.
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Допамінові D2 довгі миші з дефіцитом рецепторів демонструють зміни в стриатум-залежних функціях. J Neurosci. 2000: 20: 8305 – 8314.
10. Bozzi Y, Borrelli E. Допамін в нейротоксичності і нейропротекції: що мають з цим рецептори D2? Тенденції Neurosci. 2006: 29: 167 – 174.
11. Ніші А, Снайдер Г.Л., Грінгард П. Двонаправлена регуляція фосфорилювання DARPP-32 дофаміном. J Neurosci. 1997: 17: 8147 – 8155.
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Стільниково-специфічна регуляція фосфорилювання DARPP-32 психостимуляторами і антипсихотичними препаратами. Nat Neurosci. 2008: 11: 932 – 939. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: регулятор ефективності дофамінергічної нейромедіації. Наука. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Рівні гальфи (olf) регулюються використанням рецепторів і контролюють дію дофаміну і аденозину в смугастому тілі. J Neurosci. 2001: 21: 4390 – 4399.
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Хокфельт Т, Borrelli E, Fisone G. Розрізняються ролі ізоформ дофамінових рецепторів D2L і D2S в регуляції фосфорилювання білків на пресинаптичних і постсинаптичних сайтах. Proc Natl Acad Sci США A. 2003, 100: 4305 – 4309. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
16. Senogles SE. Ізоформи дофамінових рецепторів D2 сигналізують через різні альфа-білки Gi для інгібування аденілциклази. Дослідження з сайт-спрямованих мутантних білків Gi альфа. J Biol Chem. 1994: 269: 23120 – 23127.
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Альтернативно сплайсинг рецептора дофаміну D2 направляє специфічність зв'язування з G-білками. J Biol Chem. 1995: 270: 7354 – 7358.
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Комплекс сигналізації Akt / бета-арестін 2 / PP2A опосередковує дофамінергічну нейротрансмісію і поведінку. Cell. Ця стаття ідентифікує новий шлях незалежної дофамінової трансдукції G-білка, що регулює активність АКТ і опосередковується D2005-подібними рецепторами. Сигналізація до шляху AKT індукується утворенням макромолекулярного комплексу, що містить AKT, β-арестин122 і білкову фосфатазу PP261A. Це перше дослідження, що показує зв'язок між дофаміновим і опосередкованим AKT сигналом.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova Т.Д., Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Регулювання сигналізації Akt допомогою D2 і D3 рецепторів дофаміну in vivo. J Neurosci. Використовуючи мутанти дофамінових рецепторів, ці автори визначають D2007R як головні суб'єкти в регуляції шляху AKT.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Захаренко SS, Zablow L, Sulzer D Гетеросинаптична допамінова нейротрансмісія вибирає набори кортикостриатних терміналів. Нейрон. Використовуючи оптичні, електрохімічні та електрофізіологічні підходи, ці автори демонструють, що дофамін через пресинаптичний D2004R-опосередкований механізм регулює вивільнення глутамату з кортикостриатних терміналів. Цей механізм пропонується діяти як фільтр для зменшення шуму, викликаного менш активними терміналами.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Пікель В.М. Ультраструктурна імуноцитохімічна локалізація рецептора дофамінових D2 в межах GABAergic нейронів стриатума щура. Brain Res. 1997: 746: 239 – 255.
22. Wang Z, Kai L, Day M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Допамінергічний контроль довгострокової синаптичної депресії кортикостриату в середніх колючих нейронах опосередковується холінергічними інтернейронами. Нейрон. 2006: 50: 443 – 452.
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 і D2 модуляція дофамінових рецепторів стриатальної глутаматергічної сигналізації в колючих нейронах стриативого середовища. Тенденції Neurosci. 2007: 30: 228 – 235.
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Россі S, Tscherter A, Bracci E, Ербс E, Tognazzi N, Бернарді G, Pisani A, et al. Диференціальний внесок дофамінових рецепторів D2S і D2L в модуляцію передачі глутамату і ГАМК в смугастому тілі. Неврологія. 2004: 129: 157 – 166.
25. Centonze D, Picconi B, Баунез С, Борреллі Е, Пізані А, Бернарді Г, Калабресі П. Кокаїн і амфетамін пригнічують синаптичну передачу стриатальної ГАМКергічної через дофамінові рецептори D2. Нейропсихофармакологія. 2002: 26: 164 – 175.
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Миші з дефіцитом рецептора дофаміну D2 демонструють зменшену функцію допамінового транспортера, але не змінюють вивільнення дофаміну в дорсальному стриатуме. J Neurochem. 1999: 72: 148 – 156.
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Зміни позаклітинного дофаміну, індукованого морфіном і кокаїном: важливий контроль за рецепторами D2. J Neurosci. 2002: 22: 3293 – 3301.
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Інгібування вивільнення дофаміну за допомогою пресинаптичних рецепторів D2: час і функціональні характеристики in vivo. J Neurosci. 2001: 21: 9134 – 9141.
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Змінена кінетика вивільнення і поглинання дофаміну у мишей, які не мають рецепторів D2. J Neurosci. 2002: 22: 8002 – 8009.
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Підвищення концентрації дофаміну в ядрі accumbens тварин, схильних до самостійного застосування амфетаміну, вищою і більш довгою. Дослідження мікродіалізу. Brain Res. 1993: 602: 169 – 174.
31. Гакс М.С., Джонс Г.Х., Юнкос Ю.Л., Ніл Д.Б., Юстиція Ю.Б. Індивідуальні відмінності в поведінці, викликаній графіком і обумовленою поведінкою. Behav Brain Res. 1994: 60: 199 – 209.
32. Марінеллі М., Білий Ф.Я. Підвищена вразливість до самоконтролю кокаїну пов'язана з підвищеною імпульсною активністю нейронів дофаміну середнього мозку. J. Neurosci. 2000: 20: 8876 – 8885.
33. Болан Е.А., Ківелл Б., Джалігам V, Оз М, Джаанті Л.Д., Хан У, Сен Н, Урізар Е, Гомес І, Деві Л.А. Рецептори D2 регулюють функцію транспортера допаміну через позаклітинні сигнально-регульовані кінази 1 і 2-залежний і фосфоинозитидний 3 кіназонезалежний механізм. Mol Pharmacol. 2007: 71: 1222 – 1232.
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, локалізація клітинної поверхні транспортера дофаміну Люу полегшена безпосередньою взаємодією з дофаміновим рецептором D2. Ця стаття вперше повідомляє про зв'язок між D2007R і DAT, який модулює активність DAT і концентрацію допаміну в синапсі.
35. Гайнетдінов Р.Р., Карон М.Г. Моноамінні транспортери: від генів до поведінки. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003: 43: 261 – 284.
36. Konradi C. Молекулярні основи дофамінових і глутаматних взаємодій у смугастому тілі. Adv Pharmacol. 1998: 42: 729 – 733.
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Регулювання каскаду білкової фосфатази дозволяє конвергенним сигналам дофаміну і глутамату активувати ERK в смугастому тілі. Proc Natl Acad Sci США A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Усунення індукованої кокаїном гіперактивності і опосередкованих допаміном нейрофізіологічних ефектів у мутантних мишей дофамінового рецептора D1. Cell. 1994: 79: 945 – 955.
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Протилежні моделі сигналізації активації в дофамінових D1 і D2 рецептор-експресують стритальних нейронів у відповідь на кокаїн і галоперидол. J Neurosci. Використовуючи новостворених мишей, які експресують флуоресцентні білки під контролем профанерів D2008R або D28R дофаміну, ці автори виконують елегантний аналіз молекулярної відповіді на кокаїн і галоперидол in vivo. Результати показують, що гострий кокаїн активує переважно D5671R, що експресує MSN, що зберігає D5685R експресують клітини.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Відсутність дофамінових рецепторів D2 розкриває гальмівний контроль над мозковими ланцюгами, активованими кокаїном. Використовуючи мишей D2007R - / - і D104L - / -, ці автори показують, що моторні та клітинні відповіді на кокаїн сильно порушені у відсутності обох ізоформ. \ T D6840R. Ці несподівані результати свідчать про те, що D6845R-опосередкована сигналізація надає інгібуючу дію на визначення мозку. Важливо відзначити, що наявність тільки D2S, як у D2L - / - мишей, здатна відновити нормальну реакцію дуже ймовірно через збережені пресинаптичні функції.
41. Келлі М.А., Рубінштейн М, Філліпс Т.Я., Лесов С.Н., Бурхарт-Кас-С, Чжан Г., Бунзов Ю.Р., Фан-Y, Герхардт Г.А., Гранді Д.К. Локомоторна активність у мишей, дефіцитних дофамінових рецепторів D2, визначається дозою генів, генетичним фоном і адаптаціями розвитку. J Neurosci. 1998: 18: 3470 – 3479.
42. Chausmer А.Л., Елмер Г.І., Рубінштейн М, Низький MJ, Grandy DK, Katz JL. Індукована кокаїном рухова активність і кокаїнова дискримінація у мутантних мишей дофамінового рецептора D2. Психофармакологія (Berl) 2002; 163: 54 – 61.
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Модуляція взаємодій D2R-NR2B у відповідь на кокаїн. Нейрон. 2006: 52: 897 – 909.
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Роль дофамінових D2-рецепторів у самоконтролі кокаїну: дослідження з мутантними мишами рецептора D2 та новим рецептором D2 антагоністів. J Neurosci. 2002: 22: 2977 – 2988.
45. Роча Б.А., Фумагаллі F, Гайнетдінов Р.Р., Джонс С.Р., Атор Р., Гірос Б, Міллер Г.В., Карон М.Г. Самоконтроль кокаїну в дофамін-транспортер нокаутом мишей. Nat Neurosci. 1998: 1: 132 – 137.
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Відсутність корисних ефектів опіатів у мишей, у яких відсутні дофамінові рецептори D2. Природа. 1997: 388: 586 – 589.
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Невдача внутрішньовенного введення морфіну служить ефективним інструментальним підсилювачем в дофамінових рецепторах D2, нокаутних мишей. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Леві J, Рубінштейн М, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Стимуляція мозку і морфін винагороджують дефіцити у мишей, дефіцитних до рецепторів D2. Психофармакологія (Berl) 2005; 182: 33 – 44.
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Перевага і чутливість алкоголю помітно знижуються у мишей, які не мають рецепторів D2 дофаміну. Nat Neurosci. 1998: 1: 610 – 615.
50. Risinger FO, Фрімен П.А., Рубінштейн М, Низький MJ, Grandy DK. Відсутність оперантного етанолу при самостійному введенні в дофамінових рецепторах D2 нокаутних мишей. Психофармакологія (Berl) 2000; 152: 343 – 350.
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Спрощена глутаматергічна передача в смугастому тілі D2 дефіцитних дофамінових рецепторів мишей. J Neurophysiol. 2001: 85: 659 – 670.
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Розвиток стриарних швидкорозривних ГАМК-ергічних інтернейронів. Prog Brain Res. 2007: 160: 261 – 272.
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Сигналізація дофаміном регулює перенесення рецепторів D2 на мембрану. Цикл клітин. 2008: 7: 2241 – 2248.
;