Підвищена імпульсивність уповільнює перехід до дорсолатерального стримального контролю дофаміну при пошуку кокаїну (2014)

Біологічної психіатрії Обсяг 76, випуск 1, Сторінки 15–22, 1 липня 2014 р

Отримано: травень 21, 2013; Отримано в переглянутому вигляді: вересень 18, 2013; Прийнято: вересень 18, 2013; Опубліковано в мережі: жовтень 23, 2013
 
 

фон

Розвиток неадаптивних звичок пошуку наркотиків відбувається у поєднанні з вентрально-дорзальним стриатальним зрушенням у дофамінергічному контролі за поведінкою. Хоча ці звички легко розвиваються в міру продовження споживання наркотиків, висока імпульсивність передбачає втрату контролю над пошуком і прийомом наркотиків. Проте, чи імпульсивність полегшує перехід до дорсолатерального стриатуму (DLS) дофамін-залежних кокаїнових звичок або ж імпульсивність і кокаїн-індустріальні інтрастріальні зрушення є адитивними процесами невідома.

Методи

Високо- і низько-імпульсивні щури, ідентифіковані в серійному завданні реакції з п'ятьма виборами, були навчені самостійному застосуванню кокаїну (.25 мг / інфузія) з інфузіями, що відбуваються в присутності умовного стимулу. Трансмісія дофаміну блокувалася в ДЛС після трьох етапів тренування: ранній, перехідний і пізній стадії шляхом двосторонньої внутрішньочерепної інфузії α-флупентиксола (0, 5, 10, або 15 мкг / сторона) під час пошуку кокаїну 15-min тестові сеанси, в яких кожна реакція була підкріплена пов'язаною з кокаїном умовною презентацією стимулу.

результати

На ранніх стадіях тестів жодна група не страждала блокадою дофамінових рецепторів DLS. У перехідних стадіях низькоімпульсивні щури демонстрували значне дозозалежне зниження кількості кокаїну, тоді як щури з високим імпульсним тиском все ще не впливали на інфузії α-флупентиксолу. У останньому, пізньому етапі тестування, обидві групи показали дозозалежну чутливість до блокади дофамінових рецепторів.

Висновки

Результати демонструють, що висока імпульсивність пов'язана із затримкою переходу до DLS-дофамін-залежного контролю над кокаїном. Це свідчить про те, що якщо імпульсивність надає підвищену схильність до наркоманії, то це не просто через більш швидке розвиток звичок, а замість цього через взаємодію кортикостриатних і стриато-стриатних процесів, які в кінцевому рахунку призводять до неадаптивних звичок пошуку наркотиків.

Зростаючі дані свідчать про те, що наркоманія є результатом зближення різних нейробіологічних адаптацій у вразливих суб'єктах, що в кінцевому підсумку призводить до втрати контролю над неадаптивним пошуком наркотиків (1, 2, 3). Вплив наркотичних засобів, що викликають звикання, наприклад, кокаїну, не тільки погіршує виконавчі процеси, що призводить до дефіциту контролю імпульсів і поведінкової жорсткості (4), але це також полегшує розвиток звичок, які шукають наркотики (3, 5, 6), тим самим роблячи інструментальні дії, стійкі до їх негайних наслідків і мотиваційного значення (6, 7). Адиктивні препарати запускають адаптації в межах кортикостріатної схеми, включаючи зниження метаболічної активності і дофамінові рецептори D2, які спочатку обмежені вентральними лімбічними зонами стриатума і префронтальної кори, але в кінцевому підсумку охоплюють більш дорсолатеральні, асоціативні та когнітивні території (8, 9, 10). Цей прогресивний перехід від лімбічної до когнітивної кортикостриатной мережі, що відбувається протягом наркоманії (11) відбувається поряд з переходом від nucleus accumbens до дорсолатерального стриатуму (DLS) у місці контролю над пошуком і прийомом наркотиків (12) і пов'язаний з ним дисбаланс у функціональному зчепленні між фронтально-стриатом і стриато-стриатом (13), що відображаються колишніми та поточними залежними особами.

Дослідження на тваринах далі показали, що цей вентральний до DLS зміщення в контролі за пошуком наркотиків (14, 15) не тільки пов'язано з розвитком звичного відповіді на лікарський засіб, що оцінюється методами девальвації (3, 6), але також відображає появу компульсивного пошуку кокаїну (16). Остання, відмінна риса залежності (17), прогнозується поведінковою ознакою високої імпульсивності (18), що пов'язано з низькою доступністю дофамінових рецепторів D2 / 3 у вентральному стриатумі (19). Це призвело до гіпотез, які свідчать про те, що імпульсивність і звички, з їх дофамінергічними субстратами стриата, взаємодіють під час розвитку кокаїнової залежності, але нейробіологічна основа цієї взаємодії невідома. Нейро-обчислювальні теоретичні теоретичні, актор-критичні моделі функції базальних гангліїв (20) припускають, що висока імпульсивність і пов'язана з ними низька наявність D2 дофамінових рецепторів у вентральному стриатумі полегшують перехід до DLS-контролю над самостійним застосуванням лікарського засобу. Проте ми і інші припустили, що примусова наркоманія, що шукає наркотики, може замість цього бути результатом слабкого гальмівного контролю над досить самостійно встановленою, дезадаптивною звичною залежністю від наркотиків (4, 21).

Тому ми безпосередньо досліджували, чи взаємодіє висока імпульсивність з вербуванням дофамін-залежного DLS-контролю над поведінкою, що шукає кокаїн, протягом тривалого періоду самоврядування кокаїну. Для цього ми досліджували вплив двосторонніх інфузій антагоніста дофамінових рецепторів α-флупентиксола на DLS щурів, ідентифікованих як високі (HI) і низькі імпульсивні (LI) у 5-серійному завданні часу реакції (5-CSRTT). ), з приводу контролю за кокаїном, що контролюється, на ранніх, перехідних і пізніх етапах навчання за графіком другого порядку посилення кокаїну (22). В цих умовах ми раніше показали, що пошук кокаїну стає залежним від передачі дофаміну в DLS (14, 18, 23), а функціональний підбір цього дофамінергічного механізму є нейробіологічним маркером виникнення звичок, що шукають наркотики (3, 6).

Методи та матеріали

Тематика

Сорок чоловіків щурів Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, United Kingdom) вагою приблизно 300 g після прибуття розміщувалися, як описано раніше (23). Експерименти проводилися відповідно до закону Великобританії 1986 Animals (Scientific Procedures).

5-CSRTT

Апарат і процедура. Апарат 5-CSRTT був детально описаний в іншому місці (24, 25) (Додаток 1). Процедура навчання була ідентичною описаній раніше (18). Кожен тренувальний сеанс починався з освітлення оперантної камери домашнім світлом і доставкою харчової пелети в журнал. Відсунувши панель журналу і зібравши цей гранул, почалося перше випробування. Після фіксованого міжфазного інтервалу (ITI), світло в задній частині одного з отворів відповіді було коротко освітлено. Відповіді в цій діафрагмі протягом періоду обмеженого тримання (5 сек) були посилені доставкою харчової таблетки в журнал (правильні відповіді). Відповіді в неосвітленій діафрагмі були записані як неправильні відповіді і були покарані періодом очікування 5-сек. Ненадання відповіді протягом періоду обмеженого періоду вважалося бездіяльністю і також було покарано. Додаткові відповіді в будь-якій діафрагмі перед збором їжі (персеверативні відповіді) були записані, але не покарані. Відповіді, зроблені в будь-якій діафрагмі до початку цільового стимулу, або передчасні відповіді, були покарані періодом 5-сек. Через тренінги ITI поступово збільшувався, і тривалість стимулу поступово зменшувалася (25). Суб'єкти вважали, що отримали завдання, коли точність> 75%, а пропуски були менше 20%, тоді як тривалість стимулу становила 5 секунди при 5-секундному ІТІ.

Після 2 тижнів стабільного реагування щури перенесли три 60-хв виклику 7-сек ITI (тривалий інтервал інтервальних [LITI]) сесій, розділених базовими сесіями 5-сек ITI (18, 26). LITI помітно збільшують передчасну реакцію, тим самим полегшуючи ідентифікацію міжіндивідуальних відмінностей у імпульсивності. Кількість передчасних відповідей під час сесій LITI забезпечує індекс імпульсного контролю (18, 19, 24, 25, 26), який використовується для ідентифікації HI або LI щурів. Суб'єкти ранжувалися відповідно до середньої кількості передчасних відповідей під час останніх двох сеансів LITI (10, 18). Ті, у кого <20 або> 50 передчасних реакцій, були обрані щурами LI та HI відповідно (n = 8 / група) (Малюнок S1 in Додаток 1).

Крім того, передчасні відповіді, висунення панелі журналу, правильні та неправильні відповіді, пропущені випробування та латентність збору (мілісекунди для збору харчових гранул) були усереднені за базовими сесіями, що передували кожному з останніх двох сеансів LITI, для порівняння базової поведінкової продуктивності в LI і HI щурів

Хірургія

Потім щурів проводили стандартні внутрішньовенні та внутрішньошлункові операції під загальним наркозом (Додаток 1). Канюли імплантували двосторонньо 2 мм вище дорсолатерального стриатума (передня / задня + 1.2, медіальна / бічна ± 3, дорсальна / вентральна-3 [15]; Координати AP і ML, виміряні з брегми, DV-координати з поверхні черепа, брусок різця при -3.3 мм27]).

Наркотики

Кокаїн гідрохлорид (Macfarlan-Smith, Edinburgh, United Kingdom) розчиняли в стерильному .9% фізіологічному розчині. α-флупентиксол (Sigma Aldrich, Пул, Сполучене Королівство) розчиняли у дводистильованій воді. Дози ліків повідомляються у формі солі.

Кокаїнне самоврядування

Апарат. Дванадцять стандартних камер кондиціонування оперантів детально описані в іншому місці (15) (Методи в Додаток 1).

Процедура. Хронологія процедур самоврядування показана на рис малюнок 1. Коротко, тренінги з самоконтролю кокаїну почалися 7 днів після операції. Кокаїн (.25 мг / інфузія; .1 мл / 5 сек) був доступний за графіком фіксованого співвідношення 1 (FR1) (безперервне посилення) арматури, в якому одна активна преса призвела до інфузії і ініціювала тайм-ауту 20-сек. . Протягом цього 20 сек освітлювався cue-світ (умовний подразник [CS]) над активним важелем, світло будинку згасало, і обидві важелі були втягнуті. Натискання на неактивний важіль реєструвалося, щоб забезпечити індекс загальної активності, але не мав програмного наслідку. На цьому етапі було доступно максимум інфузій кокаїну 30. Активне і неактивне призначення важеля було врівноважене.

Мініатюра зображення 1. Відкриває велике зображення

малюнок 1

Хронологія експериментів з самоврядування. Суб'єктам проводили внутрішньовенний катетер і центральну хірургічну канюлю за тиждень до початку поведінкової підготовки. Було проведено п'ять сеансів навчання з фіксованим співвідношенням 1 (FR1), після чого було проведено раннє тестування. З днів 13 до 17, потреба відповіді була збільшена протягом сеансів на середній стадії розкладу навчання FR10 (FR4: S). Щури залишалися на цьому графіку протягом п'яти сеансів перед тим, як увійти до середини етапу тестування. Вимога відповіді знову було збільшено на Дні 30 і 31 до останнього графіка тренінгу другого порядку, FI15 (FR10: S). Щурів знову тестували після тренувальних сеансів 15 від днів 32 до 46 на кінцевому графіку підкріплення. Пізній етап тестування почався в день 37. d, день; FI, фіксований інтервал.

Після п'яти тренувань під графіком підсилення FR1 було перевірено дозозалежні ефекти блокади стриамальних рецепторів дофаміну на ранній стадії пошуку кокаїну. Двосторонні інфузії α-флупентиксола вносили в ДЛС. Ці випробувальні сесії 15-min [FI15 (FR10: S)] запровадили зміну непередбачених обставин у тому, що кожна активна преса призвела до світлової презентації 1-sec, і кокаїн був доставлений тільки на першій натисканні після 15-хв. інтервал (23). Таким чином, ранні тести на продуктивність були проведені раніше і, таким чином, не піддавалися впливу самоконтролю кокаїну на цих сеансах, оскільки вони були чітко оцінені для пошуку кокаїну в межах фіксованого інтервалу, а не фіксованого співвідношення. Кожен сеанс тестування негайно супроводжувався тренуванням самоконтролю кокаїну FR1 (підсилювачі 30 протягом 2 годин), і щурам давали тренувальний сеанс між днями тестування, щоб підтвердити та підтримувати стабільну вихідну кокаїн.

Після тестів, які оцінювали ранні показники пошуку кокаїну, потреба у відповіді збільшувалася протягом щоденних тренувальних сесій за допомогою наступних графіків підкріплення: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); потім до FR10 (FR4: S). Під кожним проміжним графіком другого порядку завершення розкладу одиниць (дано в дужках) призвело до презентації світла 1-sec CS; інфузії кокаїну і тайм-ауту 20-sec давали тільки після завершення загального графіку. Таким чином, для оцінювання перехідної стадії щурів тренували в умовах, які сприяють асоціації між інструментальними відповідями і умовними підсилювачами: контингентні презентації асоційованого з кокаїном CS відбувалися після відповідей 4 (FR4: S); і кокаїн був доставлений після завершення набору 10 з чотирьох натискань на важіль. Щури залишалися на цьому розкладі протягом п'яти тренувань перед початком тестів на кокаїн. Під час кожного тесту 15-min з інфузіями α-флупентиксолу в DLS, кожні чотири активні натискання важеля продовжували призводити до виникнення світла CS 1-сек, і кокаїн доставляли тільки на четвертому натисканні важеля після інтервалу 15-min [ FI15 (FR4: S)]. Таким чином, тести на перехідну стадію були знову проведені раніше і не піддавалися впливу щоденного кокаїну. Кожна сеанс тестування негайно супроводжувалася тренуванням самоконтролю FR10 (FR4: S) кокаїну (підсилювачі 30 протягом 2 годин), а щурам проводили тренувальний період між днями тестування, щоб підтвердити та підтримувати стабільний вихід кокаїну .

Після завершення тестів, які оцінювали пошук кокаїну на перехідній стадії, вимоги відповіді знову підвищувалися за допомогою щоденних тренувальних сесій за наступними графіками підкріплення: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); і, нарешті, загальний графік фіксованого інтервалу (фіксованого співвідношення) FI15 (FR10: S), використаний у попередніх дослідженнях (23, 28). Під час остаточного розкладу FI15 (FR10: S) відповідь підтримувався контингентним поданням асоційованого з кокаїном CS після відповідей 10 (FR10: S); кокаїн був доставлений після завершення першого натискання важеля 10 після закінчення кожного фіксованого інтервалу 15-min. На цій заключній стадії існувала межа п'яти доступних вливань кокаїну. Щурів тренували згідно з цим графіком FI15 (FR10: S) підкріплення для сеансів 15 до того, як були проведені тести, які були встановлені або пізньої стадії, в яких ефекти інфузій α-флупентиксолу в DLS були знову оцінені. Перший інтервал (FI15) графіка другого порядку забезпечує період часу, в який не вводиться кокаїн, проте щури активно шукають препарат. Двох щурів видаляли перед кінцевими тестами, через дефектні катетери. Щурам призначали щонайменше один сеанс тренування в умовах FI15 (FR10: S) між кожним α-флупентиксольним тестом для інфузії, щоб забезпечити стабільний базовий рівень відповіді на вихідний рівень.

Інтрастрітальні інфузії

Для всіх трьох етапів тестування внутрішньошлункові інфузії (.5 мкл / сторона) α-флупентиксола (0, 5, 10, і 15 мкг / інфузія в протилежному, латинському квадратному порядку лікування) були зроблені з підшкірною сталлю 28 інжектори (Plastics One, Roanoke, Virginia) опущені до місць ін'єкцій 2 мм вентрально до кінця направляючої канюлі (тобто DV-5 мм). Двосторонні інфузії проводилися за 90 с допомогою шприцевого насоса (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) і слідували дифузійний період 60-сек, перш ніж інжектори були видалені і обтуратори були замінені. Тестові сесії почалися пізніше 5 хв.

Гістологія

Наприкінці експерименту гістологію проводили, як описано раніше (23) (Додаток 1).

Статистичний аналіз

Передчасні відповіді в 5-CSRTT аналізувалися за допомогою дисперсійного дисперсійного аналізу 2 (ANOVA) з сеансом як внутрішньо-суб'єктний фактор, а група (HI або LI) як фактор між суб'єктами. Попередні відповіді потім корелювали з обраними тренувальними заходами від 5-CSRTT, і значні кореляції підтверджувалися між-суб'єктом t тести

Залучення дофамінергічного залучення в кокаїн було підтверджено тришаровим ANOVA з стадією (рання, перехідна і добре встановлена), дози (0, 5, 10, і 15 мкг), і важіль (активний і неактивний) як внутрішньо-суб'єктні фактори. Диференціальний рекрутмент залучення дофамінергічних DLS в пошуках кокаїну між щурами HI і LI досліджували за допомогою тришарової ANOVA з запланованими контрастами (29) з сеансом (вагами на сеансі 2 проти сеансу 1) і дози (ваги на дозах 10 і 15 мкг / сторона проти носія) як суб'єкт-фактори і група (HI або LI) як фактор між суб'єктами. Відмінності між HI і LI щурами для кожної стадії досліджувалися за допомогою ANOVA з дозою і Lever як в межах суб'єкта. Далі були проаналізовані значні взаємодії з чесно значущими відмінностями (ТК) Тьюкі. Значення було встановлено на α = .05.

результати

5-CSRTT

Щури вибрані як HI (n = 8) в 5-CSRTT показала більшу чутливість до збільшення тривалості ITI, ніж LI (n = 8) щурів, що підтверджується збільшенням передчасних відповідей для трьох досліджень LITI для HI порівняно з щурами LI (малюнок 2) (основні ефекти групи: F1,14 = 65.20, p <.001, сесія: F14,196 = 59.34, p <.001, та взаємодія групи × сеансу: F14,196 = 25.44, p <.001). Post hoc аналіз показав, що групові відмінності виникли в результаті подовження ITI (HSD = 14.477).

Мініатюра зображення 2. Відкриває велике зображення 

малюнок 2

Високо-імпульсивні щури характеризуються великою кількістю передчасних відповідей, що виникають перед настанням цільового стимулу протягом тривалих міжсудових інтервалів (LITI), але не під час сеансів базової лінії (BL). *Значні відмінності від низькоімпульсних щурів під час того ж ЛІТІ.

Більш висока імпульсивність (виміряна як рівень передчасних відповідей під час останніх двох сесій LITI) була пов'язана з більшою сумою відстеження цілей (виміряна як поштовх панелі в журнал) і затримкою для збору отриманих гранул, що виявляється в позитивному зв'язку між передчасними відповідями та натискання панелі під час тренування (τ = .481, p = .010) (Малюнок 3A); це було додатково підтверджено подальшою діяльністю t випробування, що порівнюють кількість панельних натискань у HI та LI щурів (t14 = 2.36, p = .033). Проте імпульсивність не була пов'язана з мотивацією для підкріплення, як виявлено як відсутністю взаємозв'язку між кількістю передчасних відповідей і затримкою збирання гранул після правильного випробування (τ = −.211, p = .259) (Малюнок 3B) і відсутність різниці в цьому останньому вимірі між HI і LI щурами (t14 = 1.14, p = .273). Базові поведінкові заходи, зафіксовані під час тренувань, що безпосередньо передують LITI 2 і 3, показані на рис Таблиця S1 in Додаток 1.

Мініатюра зображення 3. Відкриває велике зображення 

малюнок 3

Передчасні відповіді під час тривалих сеансів інтервального інтервалу (LITI) корелювали з натисканням панелі журналу (відстеження цілей) (A) і затримка для збирання підсилювачів (мотивація) (B) під час тренувань. Високо-імпульсивні щури демонстрували більш високі рівні взаємодії з журналом, але не більш мотивовані для отримання нагороди, ніж низькоімпульсивні щури.

Гістологічні оцінки

У всіх щурів були канюлі, розташовані двосторонньо в межах DLS (малюнок 4) (27).

Мініатюра зображення 4. Відкриває велике зображення 

малюнок 4

Схематичні зображення локалізації місць ін'єкцій у високоімпульсних (A) і малоімпульсивний (B) щурів з направляючими канюлями поміщають в передню дорсолатеральную смужку. Друкується з Паксинос і Уотсона (27) з дозволу Elsevier, авторське право 1998.

Залучення контролю дофаміну DLS в пошуках кокаїну

Прогресивний рекрутинг дофамін-залежних процесів DLS у контролі за добре встановленим, звичним, контрольованим за допомогою кокаїну поведінкою спостерігався від тестів ранньої і пізньої стадій, що ілюструється прогресивним збільшенням ефекту двостороннього α-флупентиксола інфузії на активних натисканнях важеля під час інтервалу пошуку без кокаїну, що не містить наркотиків 15-min (взаємодія Stage × Dose × Lever: F6,78 = 3.50, p = .004), що підтверджує наші попередні результати (15, 23). Таким чином, хоча блокада дофамінових рецепторів в DLS була неефективною на ранній стадії пошуку кокаїну (Малюнок 5A) (ефект Дози: F3,45 = 1.03, p = .389 та взаємодія з важелем × дози: F3,45 = 1.06, p = .375), він залежним від дози зменшує пошук кокаїну при виконанні на стадії переходу (Малюнок 5B) (основний ефект дози, F3,45 = 3.41, p = .025; і взаємодія з важільною × дозою, F3,45 = 3.45, p = .024). Постхвочні аналізи показали, що цей ефект можна віднести до доз 10 і 15-мкг / сторона α-флупентиксола (HSD = 26.59). Коли контроль над кокаїном був добре встановлений, двосторонні інфузії DLS α-флупентиксола призвели до ще більш вираженого зниження відповідей, що вимагають кокаїну, виміряних протягом інтервалу без наркотиків 15-min (Малюнок 5C) (основний ефект дози: F3,39 = 9.69, p <.001 та важіль × доза взаємодії: F3,39 = 9.01, p <.001). На цьому етапі всі дози α-флупентиксолу суттєво знижували рівень пошуку кокаїну щодо носія (HSD = 40.30).

Мініатюра зображення 5. Відкриває велике зображення 

малюнок 5

Прогресуючий набір дофамін-залежного дорсолатерального стриатуму контролюється за допомогою кокаїну. Активні та неактивні пресові важелі (± 1 SEM) під час (без кокаїну) тестів ліків, які шукали з ін'єкцією α-флупентиксолу в дорсолатеральний стриатум щурів високої та низької імпульсивності, об'єднаних на початку (A), перехід (B)і добре зарекомендували себе (С) етапи навчання. *Значна різниця активного важеля, що відповідає тесту 0 мкг. +Значна різниця між активними і неактивними реакціями важеля для кожної досліджуваної дози. FI, фіксований інтервал; FR, фіксований коефіцієнт.

Імпульсивність пов'язана з відстроченим переходом до контролю дофаміну DLS щодо пошуку кокаїну

Поступове відновлення дофамінового контролю за кокаїном, що спостерігається у всій популяції, було модульовано за допомогою статусу імпульсивності. Таким чином, щури HI і LI демонстрували різні часові проміжки в їх чутливості до блокади рецепторів дофамінів DLS над переходом від ранніх до усталених, звичних, контрольованих cue-кокаїном (Session × Dose × Group contrasts: F1,12 = 8.07, p <.05). Таким чином, тоді як інфузії α-флупентиксолу DLS не мали значного впливу на активні важелі важеля при HI (Малюнок 6A) і щурів LI (Малюнок 6B) під час раннього пошуку тестів (основні ефекти взаємодії дози або дози × важіль: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), вони зменшують дозу кокаїну в залежності від LI щурів (Малюнок 6C) (основний ефект дози: F3,21 = 3.89, p = .023, і взаємодія Dose × Lever: F3,21 = 3.86, p = .024), але не у HI щурів (Малюнок 6D) (Fs <1) під час перехідних пошукових тестів. Post hoc аналізи показали, що пошук кокаїну у поведінці щурів LI зменшився після інфузій 10- і 15-мкг / бічних доз α-флупентиксолу відносно преси транспортного та неактивного важелів (HSD = 40.62).

Мініатюра зображення 6. Відкриває велике зображення 

малюнок 6

Затримка переходу до дорсолатерального стриатуму контролю над кокаїном-пошуком поведінки у високоімпульсних щурів. Активні та неактивні пресові важелі (± 1 SEM) під час (без кокаїну) тестів ліків, які шукали ін'єкції α-флупентиксолу в дорсолатеральний стриатум низько- і високоімпульсних щурів на початку (A, Bвідповідно), перехід (C, Dвідповідно) і добреE, Fвідповідно) етапи навчання. *Значна різниця активного важеля, що відповідає тесту 0 мкг. +Значна різниця між активними і неактивними реакціями важеля для кожної досліджуваної дози. FI, фіксований інтервал; FR, фіксований коефіцієнт.

У добре встановлених тестах, які шукали, після того, як щурів було навчено шукати кокаїн під контролем контингентних презентацій КС, пов'язаних з лікарським засобом, під час стадії FI15 (FR10: S) графіка другого порядку, відповідь була залежною від дози шляхом двосторонньої інфузії α-флупентиксола в DLS у щурів HI та LI. Щури LI продовжували демонструвати дозозалежні ефекти інфузій α-флупентиксолу в DLS (Малюнок 6E), тоді як ця чутливість до блокади рецепторів дофаміну DLS тепер з'явилася у HI щурів (Малюнок 6F) (основний ефект дози: F3,15 = 5.23, p = .011 і F3,21 = 4.11, p = .019, відповідно, Доза × Важіль взаємодії: F3,15 = 5.20, p = .012 і F3,21 = 3.59, p = .031, відповідно). Таким чином, дози 10 і 15 мкг / сторона α-флупентиксола помітно знижували активні важелі преси щодо транспортного засобу, так що істотних відмінностей між активним і неактивним натисканням важеля більше не спостерігалося (HSD = 69.58 і HSD = 55.62 для LI і HI щурів) відповідно).

Незважаючи на те, що між HI і LI щурами спостерігається зміна в часі набору дофамін-залежного DLS-контролю над кокаїном, який контролювався cue, обидві групи не відрізнялися ні у схильності до ініціації самоконтролю кокаїну протягом п'яти сеансів придбання FR1. (головний ефект сесії: F4,56 = 3.124, p = .022, але не впливає на групу: F1,14 = 1.606, p = .226, або взаємодія групи × сеанс: F <1), а також у їх виконанні до зростаючих поведінкових вимог, пов'язаних з кожним етапом встановлення графіка підсилення для наркотиків другого порядку. Дійсно, ніяких відмінностей у відповідях на пошук кокаїну між щурами HI та LI не спостерігалося ні протягом п’яти сеансів FR10 (FR4: S), що передували оцінці проміжної стадії (всі Fs <1) або під час сесій FI15 (FR10: S), що передували пізньому етапу оцінки (основний ефект групи: F1,12 = 1.367, p = .265, і взаємодія групи × сеанс: F14,168 = 1.167, p = .305), незважаючи на загальне зростання активних пресів на важелях, що свідчать про поступове збільшення впливу контингентних презентацій на КС на інструментальні відповіді, що шукають кокаїн з часом (основний ефект сесії: F14,168 = 1.872, p = .033).

Обговорення

Інтрастріальні процеси, викликані кокаїном, в кінцевому підсумку призводять до дофаміно-залежних звичок дозування DLS (3, 14, 15, 23, 30, 31) все частіше вважаються ключовим механізмом у розвитку наркоманії (16). Хоча імпульсивність характеризується низькою наявністю дофамінових рецепторів D2 / 3 (19) було визначено як ключовий маркер індивідуальної схильності до переходу від контрольованого до компульсивного вживання наркотиків (18невідомі способи взаємодії імпульсивності та її підлеглих нейральних субстратів з інтрастрітальними адаптаціями, викликаними лікарським засобом. За нашими попередніми спекуляціями (28) та обчислювальна модель залежності, що базується на функції стриати (20), ознака високої імпульсивності і асоційованих низькорегуляторних дофамінових рецепторів дофамінів D2 / 3 (19) було запропоновано полегшити залучення наркотиків до залучення залежного від DLS звичного контролю над кокаїном. На відміну від цього, інтегративні гіпотези свідчать про те, що наркоманія розвивається, коли нейробіологічні основи порушеного виконавчого, кортикостриат-залежного, інгібуючого контролю, що лежить в основі імпульсивності, доповнюють і сходяться з тими, що пов'язані з інтрастріальними змінами, викликаними наркотиками. контрольований препарат-шукає звички (6, 7, 21, 32, 33).

Результати цього дослідження підтверджують останнє уявлення, надаючи докази того, що підвищена імпульсивність не сприяє або прискорює поступове набору дофамін-залежного контролю DLS над поведінкою, що, як було показано, лежить в основі як звички пошуку наркотиків, так і примусового пошуку кокаїну (3, 6, 15, 16, 23). Замість цього, висока імпульсивність була пов'язана із затримкою стриато-стриарной нейроадаптації, що призвело до поступового перенесення контролю над кокаїном з метою дофамінозалежних процесів DLS. Це вказує на те, що взаємодія між імпульсивністю та індукованим кокаїном набором допамін-залежного дорсолатерального стриатального контролю над поведінкою, що лежить в основі можливого переходу до компульсивного пошуку наркотиків (16) може залежати від інтерактивних, спільних кортикостриатних і стриато-стриатних процесів. Отже, можна припустити, що примусове пошук наркотиків виникає внаслідок розвитку якісно аберантних, жорстких, дезадаптивних звичок у вразливих осіб, які характеризуються преморбідними змінами в процесах, що залежать від кортикостриатної залежності.

Таким чином, у HI щурів відбувався зсув в часі впливу двосторонніх інфузій DLS антагоніста дофамінового рецептора α-флупентиксола для зменшення активних пресів важеля під час випробувальних випробувань, що вимагають застосування препарату 15-min. Хоча блокада дофамінових рецепторів DLS не впливала на контрольовані кой-каймом відповіді на ранній стадії тестування, вона значно зменшила активність важливих пресів на пізній стадії тестування, дві стадії тестування, коли не було значних відмінностей між HI і LI щури. Ці дані узгоджуються з нашою попередньою роботою (23), тим самим демонструючи, що - незалежно від відмінностей у контролі імпульсів - всі суб'єкти в кінцевому підсумку розвивають дофамін-залежні від DLS звички, що шукають кокаїн, після тривалої ефективності пошуку наркотиків (3, 8, 15, 23). Однак на проміжній стадії навчання відповіді на кокаїн, які шукали кокаїн, були зменшені за допомогою блокади дофамінових рецепторів DLS, особливо у LI, але не у HI щурів.

Така затримка вербування DLS в контролі за пошуком кокаїну припускає, що низька доступність вентральних рецепторів дофамінових дофамінів D2 може впливати на індуковані препаратом адаптації, що лежать в основі прогресуючої вентральної до дорзальної стриатичної зміни, що відбувається в процесі наркоманії у людей (12, 34) і протягом тривалих періодів самоврядування кокаїну у приматів, які не належать до людини (8, 9, 11, 35) і щурів (10). Ми і інші припустили, що цей вентральний до дорзального стриатиального зсуву залежить від допамін-залежної висхідної спіральної схеми (36, 37) функціонально зв'язує вентраль з дорсолатеральним стриатумом (13, 15, 31, 38), навіть незважаючи на те, що механізми, за допомогою яких здійснюється залучення цієї схеми, залишаються встановленими. До останньої демонстрації додано, що прогресуючий індукований кокаїном вентрал до спинного стриатума знижується в рецепторах дофамінових D2 і рівнях РНК (мРНК), продемонстрованих у приматів (39, 40, 41) і щурів (10) також затримується в HI порівняно з щурами LI (10), незважаючи на зниження вихідних рівнів мРНК D2 в оболонці nucleus accumbens і дофамінергічних нейронах першого (10), нинішні результати свідчать про те, що низька доступність рецепторів D2 в вентральному стриатумі затримує процеси пластичності, індукованих кокаїном. Це узгоджується з демонстрацією того, що індивідуальна вразливість для розвитку кокаїну подібна до поведінки, яку ми продемонстрували високої імпульсивністю (18), пов'язаний з порушенням пластики кокаїну в вентральному стриатумі (42).

Хоча тривале опромінення кокаїну призводить до помітного зниження рівнів дофамінових рецепторів і мРНК стрианального D2, адаптація запропонувала сприяти розвитку наркоманії (39, 43, 44, 45), самостійне введення кокаїну у HI щурів, які проявляють спонтанні низькі мРНК D2 і рівні рецепторів у вентральному стриатумі, призводить до нормалізації рівнів рецепторів D2 (46), що паралельно зменшення імпульсивності. Таким чином, це спостереження дає підставу припустити, що потенційна затримка прийому дорсального стриаталя після експозиції кокаїну у HI щурів може бути пов'язана з індукованою кокаїном відновленням дофамінових рецепторів з низьким вмістом D2 у вентральному смугастому тілі та пов'язаної з нею імпульсивністю, яка виникає на самому початку після самоконтролю кокаїну. Дійсно, ця гіпотеза підтверджується недавнім мікропозітронно-емісійним топографічним дослідженням у щурів LI та HI (46). Це має важливі наслідки на психологічному рівні в тому, що він говорить про те, що для HI щурів інструментальні дії для кокаїну можуть залишатися цілеспрямованими довше, ніж у щурів LI, що частково визначається станом дефіциту дофаміну в вентральному стриатумі. Це узгоджується з спостереженням, що HI щури більш орієнтовані на мету харчування, ніж щури LI, проводячи більше часу в журналі доставки їжі, коли вони навчалися в 5-CSRTT. Більш того, цілі-трекери в умовно-підготовленому підході Павлова, мотивовані харчовими продуктами, були більш імпульсивними у завданні дисконтування затримки, ніж знаки-трекери (47), вимір імпульсивності, який також виражається HI щурами, вибраними в 5-CSRTT (48). Ці спостереження показують, що імпульсивність пов'язана з переважанням цілеспрямованої поведінки під час раннього досвіду в інструментальних і павловських завданнях.

Наведені результати показують, що психологічні механізми, за допомогою яких імпульсивність і звички сприяють залежності, не залежать від спрощення розробки останнього. Тим не менш, надзвичайно важливо відмежувати схильність до розвитку звичок, що саме по собі не є невідповідним процесом, від неможливості відновити контроль над неадаптивними звичками, які стали негнучкими, такими як ті, які спостерігаються у наркоманів, які примусово шукають і приймають. наркотиків. Це також наводить на думку, що уразливість до наркоманії не полягає в схильності людини до розвитку звичок, а в жорсткій природі звичок, що шукають наркотики, і нездатності індивіда відновити контроль над цими дезадаптивними звичками. Ця негнучкість звичок, спрямованих на пошук наркотиків, може виникнути або з кортикального (49) або стритальних компонентів слабкого інгібуючого контролю або в персистенції аномальних нейробіологічних адаптацій, що накопичилися під час набору дорсолатерального стриатального контролю над поведінкою для подолання очевидного відсутності стрипальної нейропластичности, що характеризує HI щурів (10).

Ця робота була підтримана грантами Ради з медичних досліджень (MRC) для BJE та JWD (G1002231, G0701500) і спільною нагородою від MRC та Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) на підтримку Інституту поведінкової та клінічної неврології Кембриджського університету.

Ми визнаємо фінансову підтримку в стратегічному кластері стратегії наркозалежності «Імперський коледж-Кембриджський університет» (ICCAM) (G1000018). DB є членом Групи Речеш (НДР) 3557 і підтримується грантом INSERM AVENIR, ANR "heraddictstress", IREB і Університетом Пуатьє. Ми дякуємо Емілі Йордану, Девіду Теобальду та Алану Ліону за їхню технічну допомогу.

Автори повідомляли про відсутність біомедичних фінансових інтересів або потенційних конфліктів інтересів.

Додаток A. Додаткова інформація

посилання

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW і Bonci, A. Порятунок гіпоактивності префронтальної кори кокаїну запобігає пошуку компульсивного кокаїну. Природа. 2013; 496: 359 – 362
  2. Пеллу, Ю., Діллін, Р., Економідо, Д., Теобальд Д., Еверітт, Б.Я. Зменшення передачі серотоніну переднього мозку є причинно залученим до розвитку компульсивного пошуку кокаїну у щурів. Нейропсихофармакологія. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Переглянути в статті
  4. Переглянути в статті
  5. Переглянути в статті
  6. Переглянути в статті
  7. Переглянути в статті
  8. Переглянути в статті
  9. Переглянути в статті
  10. Переглянути в статті
  11. Переглянути в статті
  12. Переглянути в статті
  13. Переглянути в статті
  14. Переглянути в статті
  15. Переглянути в статті
  16. Переглянути в статті
  17. Переглянути в статті
  18. Переглянути в статті
  19. Переглянути в статті
  20. Переглянути в статті
  21. Переглянути в статті
  22. Переглянути в статті
  23. Переглянути в статті
  24. Переглянути в статті
  25. Переглянути в статті
  26. Переглянути в статті
  27. Переглянути в статті
  28. Переглянути в статті
  29. Переглянути в статті
  30. Переглянути в статті
  31. Переглянути в статті
  32. Переглянути в статті
  33. Переглянути в статті
  34. Переглянути в статті
  35. Переглянути в статті
  36. Переглянути в статті
  37. Переглянути в статті
  38. Переглянути в статті
  39. Переглянути в статті
  40. Переглянути в статті
  41. Переглянути в статті
  42. Переглянути в статті
  43. Переглянути в статті
  44. Переглянути в статті
  45. Переглянути в статті
  46. Переглянути в статті
  47. Переглянути в статті
  48. Переглянути в статті
  49. Переглянути в статті
  50. Переглянути в статті
  51. Zapata, A., Minney, VL, і Shippenberg, TS Перехід від цільової спрямованої до звичного кокаїну після тривалого досвіду у щурів. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD і Taylor, JR Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки за допомогою стимулів, пов'язаних з винагородою. Психофармакологія. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N., і Smith, J. Алкоголь, який шукають щури: дія або звичка? QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H., Janak, PH Звичні пошуки алкоголю: час і внесок субрегіонів спинного стриатума. Біол Психіатрія. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. і Robbins, T. Нейронні системи підкріплення для наркоманії: від дій до звичок до примусу. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR, і Nader, MA Розширення ефекту кокаїну. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Самостійне введення кокаїну призводить до прогресуючого залучення лімбічних, асоціативних і сенсомоторних смугастих доменів. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Модуляція кокаїну фронто-стритальной експресії рецепторів zif268, D2 і 5-HT2c у високому і низькому імпульсному щурах. Нейропсихофармакологія. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA, і Beveridge, TJ Вплив кокаїну: Переміщення цілі протягом наркоманії. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Початкове, звичне та компульсивне вживання алкоголю характеризується зміщенням обробки сигналу від вентрального до спинного стриатуму. Наркоманія. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Незбалансовані функціональні зв'язки між мережами оцінки в суб'єктах, що утримуються від героїну [опубліковано в Інтернеті перед друком грудня 4]. Психіатрія Мол. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P., і Everitt, BJ Залучення дорсального стриатума в кокаїн, який контролюється києм. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Бєлін, Д. і Еверітт, Б.Я. Звички, що шукають кокаїн, залежать від дофамінозалежної послідовної зв'язності, що зв'язує вентраль з дорзальним стриатумом. Нейрон. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., і Everitt, BJ Диференціальні ролі дорсолатерального і середнього бічного стриатума в караються пошуком кокаїну. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів, 4th ed. Американська психіатрична преса, Вашингтон, округ Колумбія; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., і Everitt, B. Висока імпульсивність передбачає перехід до компульсивного кокаїну. Наука. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Рецептори Nucleus accumbens D2 / 3 прогнозують імпульсивність і підсилення кокаїну. Наука. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C., і Mokri, A. Індивідуальні відмінності в дофамінових рецепторах nucleus accumbens передбачають розвиток поведінки, подібної до залежності: Обчислювальний підхід. Нейронний комп'ютер. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE, і Everitt, BJ Наркоманія: відмова від контролю за неадаптивними стимулюючими звичками. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. і Robbins, T. Графіки другого порядку підкріплення наркотиків у щурів і мавп: Вимірювання посилення ефективності та поведінки, що вимагає наркотиків. Психофармакологія. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D., і Everitt, BJ Подвійна дисоціація дорсомедіального і дорсолатерального стритального контролю над придбанням і працездатністю кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Роббінс, Т. Завдання послідовного часу реакції 5: селекційна фармакологія та функціональна нейрохімія. Психофармакологія. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J., та Robbins, T. Застосування серійного часу реакції 5-вибору для оцінки візуальних процесів уваги та контролю імпульсів у щурів. Протокол природи. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ, і Belin, D. Особливо-подібна імпульсивність не передбачає ескалації самоврядування героїну у щурів. Психофармакологія. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. and Watson, C. Мозок щура в стереотаксичних координатах, 4th ed. Academic Press, Сан-Дієго; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, Д., Economidou, Д., Pelloux, Y., Dalley, J., і Роббінс, TW Нейронні механізми, що лежать в основі вразливості, розвивають нав'язливі звички до наркоманії та наркоманії. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Хеджес Л.В. Моделі фіксованих ефектів. в: Х. Купер, Л. В. Хеджес (ред.) Довідник з синтезу досліджень. Фонд Рассела Мудреця, Нью-Йорк; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., і Everitt, BJ Вивільнення дофаміну в спинному стриатуме під час поведінки, що шукає кокаїн, під контролем асоційованого з наркотиками прийому. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ, і Phillips, PE Ієрархічний набір фазової допамінової сигналізації в смугастому тілі під час прогресування кокаїну. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, і Belin, D. Інтрастратальні зрушення опосередковують перехід від дії, що шукає наркотики, до звичок. Біол Психіатрія. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ і Robbins, TW Від вентрального до дорсального стриатума: розгортання поглядів на їх роль у наркоманії [опубліковано в Інтернеті перед друком лютого 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Кокаїнові сигнали і допамін в спинному стриатумі: Механізм потягу до кокаїнової залежності. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Летчворт, С.Р., Надер, М.А., Сміт, HR, Фрідман, Д.П., Порріно, Л. Прогресування змін щільності місця зв'язування транспортера допаміну в результаті самостійного застосування кокаїну в макаках-резусах. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL, і McFarland, NR Стриатонитростриальные шляхи у приматів утворюють висхідну спіраль від оболонки до дорсолатерального смугастого тіла. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ікемото, С. Допамінова схема винагороди: дві проекційні системи від вентрального середнього мозку до комплексу nucleus accumbens – нюховий туберкульоз. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. і Gutkin, B. Незбалансована ієрархія прийняття рішень у наркоманів, що виходять з кон'югованої допамінової спіралі. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., і Hitzemann, R. Зниження доступності дофамінових рецепторів D2 пов'язане зі зниженням фронтального метаболізму у вживаючих кокаїну. Синапс. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., і Friedman, DP Вплив самостійного застосування кокаїну на рецептори дофаміну D2 у макак-резусів. Синапс. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, Т., Buchheimer, N. et al. Візуалізація ПЕТ-рецепторів дофамінових D2 при хронічному самоконтролі кокаїну у мавп. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., і Piazza, PV Перехід до наркоманії пов'язаний зі стійким порушенням синаптичної пластичності. Наука. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ і Goldstein, RZ Роль дофаміну, лобової кори та пам'яті в наркоманії: розуміння візуалізаційних досліджень. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R., і Telang, F. Роль візуалізації допаміну в зловживанні наркотиками та наркоманії. Нейрофармакологія. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Наявність рецепторів дофамінових дофамінових рецепторів D2 пророкує таламічні та медіальні префронтальні відповіді на нагороду вчителями кокаїну через три роки. Синапс. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Базові залежні ефекти попереднього впливу кокаїну на імпульсивність та наявність рецепторів D2 / 3 у стриатумі щурів: Можлива релевантність синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги. Нейропсихофармакологія. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Тваринна модель генетичної вразливості до поведінкового розгальмування та реагування на відповідні підказки: наслідки для наркоманії. Нейропсихофармакологія. 2010; 35: 388 – 400
  96. Робінсон, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Поведінкова характеристика високої імпульсивності за завданням серійної реакції 5-вибір: специфічний дефіцит у 'очікуванні' проти 'зупинки'. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Допамінергічні та ГАМК-ергічні маркери імпульсивності у щурів: Докази анатомічної локалізації в вентральному стриатуме і префронтальній корі. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528