Ірраціональний вибір при кореляціях невизначеності з нижньокутрованим зв'язуванням рецепторів D2 / 3 у щурів (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Авторські внески: VS та CAW розроблені дослідження; ПСР, КД та РК проводили дослідження; PJC, KD та CAW проаналізували дані; PJC та CAW написали статтю.

абстрактний

Індивідуальні відмінності в сигналізації дофаміну (DA), включаючи низький стриатический D2/3 рецепторів, може збільшити вразливість до зловживання речовинами, хоча чи є цей фенотип сприйнятливим до нехімічних залежностей, неясно. Ступінь використання людиною “ірраціональної” когнітивної евристики при виборі в умовах невизначеності може визначити, чи викликає у них азартні ігри залежність. З огляду на те, що дофамінергічні прогнози на стріатум сигналізують про очікувану тривалість і модулюють процес прийняття рішень, індивідуальні відмінності в сигналізації DA можуть впливати на ступінь таких упереджень. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми використали нове завдання для моделювання упередженого прийняття рішень, що не допускає ризиків, у щурів. Тварини вибирали між «безпечним» важелем, який гарантував доставку ставки, або «невизначеним» важелем, який давав або подвоєну ставку, або нічого з шансами 50:50. Розмір ставки варіювався від однієї до трьох цукрових гранул. Хоча сума, про яку йде мова, не змінила корисність опціонів, підгрупа щурів, що “чутливі до ставок”, збільшила свою перевагу безпечному важелю, оскільки розмір ставки збільшувався, подібне до неприязні ризику. Навпаки, нечутливі до ставок щури дещо віддавали перевагу невизначеному варіанту. Амфетамін збільшив вибір невизначеного варіанту у чутливих до ставок, але не у нечутливих до ставок щурів, тоді як D2/3 антагоніст рецептора зменшив невизначений вибір важеля в щурах, які не чутливі до ставки. Мікро-PET і авторадіографія з використанням [11C] раклоприд підтвердив сильну кореляцію між високою чутливістю ставки і низькою стриарної D2/3 щільність рецептора. Ці дані свідчать про те, що на схильність до упередженого прийняття рішень в умовах невизначеності впливає стриатична D2/3 експресії рецепторів, і забезпечують нову підтримку для гіпотези, що сприйнятливість до хімічних і поведінкових залежностей може мати загальну нейробіологічну основу.

Вступ

Більшість рішень включають елементи ризику або невизначеності. Використовуючи байєсівську раціональність, очікуване значення будь-якого варіанту можна обчислити як добуток значення результату та його ймовірності настання. Хоча ми розуміємо такі принципи, натомість на наші рішення в першу чергу впливають когнітивні упередження (Канеман і Тверський, 1979). Наприклад, ми надмірно нетерпимі до невизначеності, коли ставка зростає, упередження, яке може викликати проблематичне прагнення, щоб уникнути гарантованих втрат (Trepel et al., 2005). Такі стратегії є неоптимальними в порівнянні з математичними нормами. Крім того, ірраціональне прийняття рішень під ризиком було пов'язане з проявом і гостротою проблемних азартних ігор (PG) (Ladouceur і Walker, 1996; Міллер і Керрі, 2008; Емонд і Мармурек, 2010) і коригування таких ірраціональних когніцій є ключовою ціллю когнітивної терапії для PG (Sylvain et al., 1997; Ladoucer et al., 2001). Розуміння біологічної основи цих упереджень у прийнятті рішень може, таким чином, забезпечити цінний розуміння азартних ігор та її залежної природи.

Враховуючи, що дофамінова (DA) система відіграє важливу роль у наркоманії, можливо, не дивно, що існує гіпотеза про те, що відмінності в активності DA сприяють PG. Амфетамін психостимулятора, який потенціює дії DA, може збільшити привід до азартних ігор в проблемних гравців, але не в здорових контролах (Зак і Пулос, 2004), що вказує на те, що проблемні гравці можуть бути гіперчутливі до збільшення вивільнення DA. DA також може бути принципово важливим для представлення ризику на нейрональному рівні внаслідок його ролі в сигналізації помилок прогнозування винагороди в стриатуме (Schultz et al., 1997; Cardinal et al., 2002; O'Doherty et al., 2004; Day et al., 2007). Враховуючи, що допамінергічні препарати показали, що модулюють прийняття рішень між імовірнісними результатами у щурів і людей (Pessiglione et al., 2006; St. Onge і Floresco, 2009), DA сигналізація, особливо в межах striatum, теоретично могла б сприяти упередженості у прийнятті рішень під ризиком.

Експерименти з використанням тваринних моделей когнітивного функціонування людини можуть забезпечити життєво важливе уявлення про механізми, що лежать в основі складних функцій мозку. Незважаючи на те, що в азартних іграх було виявлено безліч когнітивних викривлень, відносно незрозуміло, які, якщо такі є, сприяють змістовному формуванню або підтримці «залежного» стану. Однак багато з цих упереджень, таких як ілюзія контролю або переваги при виборі чисел у лотереї, за своєю суттю важко моделювати в нелюдських предметах. Можна стверджувати, що при розгляді упереджених або суб'єктивних переваг критичне порівняння відбувається, коли суб'єкти вибирають між певними та невизначеними варіантами, які дають рівні виплати в середньому. Хоча раціональні особи, які приймають рішення, повинні бути байдужими при таких обставинах, більшість суб'єктів людства спочатку не схильні до ризику і виступають за гарантовану винагороду, особливо, коли ставка зростає (Канеман, 2003), хоча індивідууми змінюються по мірі та стійкості цього упередження (Weber et al., 2004; Браун і Бравер, 2007, 2008; Gianotti et al., 2009). Використовуючи нове завдання для прийняття рішень, ми націлені на те, щоб визначити, чи так само щури більш схильні до ризику, коли підвищується винагорода, і чи розмір такого зміщення опосередкований індивідуальними відмінностями в сигналізації DA.

Матеріали та методи

Суб'єкти.

Суб'єкти були 32 чоловіки Long-Evans щури (Charles River Laboratories) вагою між 275 і 300 g на початку тестування. Тварин підтримували при 85% від їх ad libitum Добова маса годівлі і їжа обмежена до 14 г чаю щурів щодня, на додаток до цукрових гранул, отриманих під час поведінкового тестування. Вода була доступна ad libitum. Тварини були розміщені в парі і зберігалися в кімнаті з колонією з контрольованою температурою і контрольованою кліматом колонією (21 ° C) на зворотному графіку світла / темноти 12 h (вимикання світла, 8 AM). Всі випробування та житлові умови були у відповідності з Канадською радою по догляду за тваринами, і всі експерименти були схвалені Комітетом по догляду за тваринами Університету Британської Колумбії.

Поведінковий апарат.

Тестування проводилося у восьми стандартних операторних камерах з п'ятьма отворами, кожна з яких укладена в вентильованому звукопоглинальному кабінеті (Med Associates). Масив з п'яти рівномірно розташованих носових отворів або реакційних отворів був розташований 2 см над поверхнею бруска уздовж однієї стіни камери. У задній частині кожної апертури розташовувався заглиблений світло стимулу, і відповіді на носоподібну здатність можна було виявити горизонтальним інфрачервоним пучком, що проходить через фронт кожного отвору реакції. На протилежній стіні розташовувався лоток для їжі, також обладнаний інфрачервоним пучком і підсвічуванням. Гранули цукрози (45 мг, Bio-Serv) були доставлені в лоток для їжі через зовнішній дозатор гранул. Висувні важелі розташовувалися по обидві сторони лотка для їжі. Камери можуть бути освітлені через світло для житла і управлятися програмним забезпеченням, написаним на MED-PC компанією CAW, що працює на сумісному з IBM комп'ютері.

Поведінкове навчання.

Тварин спочатку привчали до тестувальних камер з 2 щоденних сеансів 30 min. Під час цих сеансів відповідні отвори і лоток для їжі приманкували пелетами цукру. На наступних сеансах тварин тренували відповідати на апертури, коли світло всередині світла, подібно до процедури, що використовується для навчання щурам для виконання завдання з серійного часу реакції з п'ятьма виборами, як було детально описано раніше (Winstanley et al., 2007, 2010). По суті, щурів навчали забивати носом у освітлену отвір протягом 10 с, щоб отримати винагороду за їжу. Сеанси тривали 30 хв, або 100 випробувань, а просторове положення стимулюючого світла змінювалось псевдовипадково між випробуваннями. Як тільки щури були здатні реагувати на правильну діафрагму з точністю до 80% або вище, і пропускали <20% випробувань, тоді тварин навчали реагувати на висувні важелі за винагороду за фіксованим співвідношенням 1. На 30-хвилинну сесію було представлено лише один важіль. Як тільки тварина здійснила> 50 важелів натискання протягом 30 хв сеансу, інший важіль був представлений на наступному сеансі. Порядок подання важелів (ліворуч / праворуч) врівноважувався між суб’єктами.

Завдання ставок.

Наведена схема завдання малюнок 1. Перед початком виконання завдань важелі були постійно позначені як «безпечні» або «невпевнені», і ці позначення були врівноваженими між суб'єктами. Тварини спочатку виконували сеанси 10 при виборі примусового вибору завдання, в якому за один випробування розширювався тільки один важіль. Всі випробування були ініційовані за допомогою носової реакції на підсвічений лоток для їжі. Слідом за такою реакцією, підсвічування лотка згасла, а один, два або три вогні в матриці з п'ятьма отворами були освітлені в отворах 2, 3 або 4. Кількість представлених вогнів дорівнювала розміру ставки на кожному випробуванні. Щурам було потрібно, щоб на кожному освітленому отворі відбивали носову реакцію, щоб вимкнути світло всередині нього. Після того, як всі вогні стимулу були відключені таким чином, важелі були вставлені в камеру. Відповідь на «безпечний» важель призвела до гарантованої доставки кількості гранул, що відіграли, тоді як відповідь на «невизначений» важіль дав 50% шанс подвоїти доступну безпечну винагороду або нічого. Очікувана корисність обох варіантів була, таким чином, рівною, і не було жодної чистої переваги у виборі одного над іншим. На виграних випробуваннях визначене число гранул розподіляли в лоток для їжі. Незалежно від того, чи було отримано винагороду, підсвічування піддону висвітлювалося після того, як на одній з двох важелів було зроблено відповідь, і відповідь на лоток для їжі ініціювала наступне випробування. Неспроможність відповісти на будь-який важіль у межах 10 s призвела до того, що судовий розгляд був оцінений як вибір без уваги. Аналогічним чином, невідповідність у всіх освітлених апертурах протягом 10s призвела до того, що випробування було оцінене як пропуск діри. Обидві помилки пропуску були негайно покарані тайм-аутом 5. Під час таких тайм-аутів, світло будинку освітлювало камеру, і ніяка винагорода не могла бути отримана або ініційовані випробування. Після закінчення тайм-ауту підсвічування лотка висвітлювався, вказуючи на те, що тварина може розпочати ще одне випробування.

Малюнок 1. 

Принципова схема, що показує структуру випробувань для завдання ставок. Пацюк ініціював кожне випробування, роблячи відповідь на носовий проміжок на підсвічуваному лотку для їжі. Після цього підсвічування лотка погасили, а отвори реакції 1 – 3 були освітлені, сигналізуючи про розмір ставки або ставки (цукрові гранули 1 – 3). Носовий відгук на освітленій діафрагмі вимкнув світло всередині нього. Як тільки всі апертурні вогні були погашені таким чином, дві щілини були представлені щурам. Вибір невизначеного важеля призвів до шансу 50: 50 отримати або подвійну суму, або нічого, тоді як вибір безпечного важеля завжди призводить до доставки ставки. Судовий розгляд був оцінений як вибір без вибору, якщо щур не вдалося вибрати один з важелів в межах 10 s. Аналогічно, якщо щур не реагував на кожне освітлене реакційне отвір в межах 10 s, випробування оцінювали як пропуск діри.

Кожна сесія складалася з 12 блоків по 10 випробувань кожен. Розмір ставки залишався незмінним у кожному блоці, але варіювався між блоками у псевдовипадковому режимі, що забезпечувало чотири блоки кожного розміру ставки протягом сеансу, а не> 2 послідовних блоки того самого розміру ставки. Перші чотири випробування кожного блоку були вимушеними, так що лише безпечний (2 випробування) або невизначений (2 випробування) важіль був представлений у випадковому порядку, щоб забезпечити вибірку тварини з обох варіантів протягом сеансу та був знайомий з поточною непередбаченою ситуацією в грі. Сеанси тривали до завершення всіх 120 випробувань, максимум до 30 хв.

Тварини отримували п'ять щоденних сеансів на тиждень і проходили тестування доти, доки не було виявлено статистично стабільну модель відповіді на всі аналізовані показники протягом п'яти сеансів (загальна кількість сеансів до поведінкової стабільності, 46 – 54). Всі тварини змогли завершити випробування 120 протягом ліміту часу 30 min.

Фармакологічні проблеми.

Після встановлення стабільної базової лінії поведінки досліджували вплив наступних сполук: психостимулятор d-амфетамін (0, 0.3, 1.0 мг / кг), DA D2/3 антагоніст рецептора этиклоприда (0, 0.01, 0.03, 0.06 мг / кг), і DA D1 антагоніст рецептора R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-ХНУМХ-бензазепин гідрохлорид (SCH 3; 23390, 0, 0.001, 0.003 мг / кг). Препарати вводили згідно з серіями алмазних квадратів (для доз A – D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) (Кардинал і Ейткен, 2006). Ін'єкції лікарських препаратів давали на циклі 3 d, починаючи з сеансу базової лінії. На наступний день препарат або фізіологічний розчин вводили 10 хв до тестування. На третій день тварини залишалися в домашніх клітках. Тварини були протестовані без застосування препарату протягом щонайменше 1 тижня між кожною серією ін'єкцій для того, щоб забезпечити відновлення стабільної поведінкової базової лінії і забезпечити, щоб опромінення будь-яким із сполук не мало тривалого впливу на поведінку.

Всі дози ліків розраховували як сіль і розчиняли в 0.9% стерильному фізіологічному розчині. Всі препарати готувалися свіжі щодня і вводилися внутрішньочеревно. d-Амфетамін сульфат був куплений за винятком Sigma-Aldrich. SCH 23390 і этиклоприд гідрохлорид були придбані у Tocris Bioscience.

Аналіз ПЕТ.

У підгрупі щурів (n = 9), D2/3 Доступність і щільність рецепторів оцінювали за допомогою PET і авторадіографії. Всі щури тестували протягом тижня після останнього виклику препарату, щоб гарантувати, що введення ліків не призвело до будь-яких тривалих змін у поведінці. Потім тварини залишалися у своїх домашніх клітках і годувалися 20 г їжі на добу, поки не можна було виконати сканування ПЕТ (46 – 212 d після останньої поведінкової сесії).

Дослідження PET проводилися на сканері Siemens micro-PET Focus F120 (Laforest, 2007), яка має роздільну здатність N1.8 мм3. Щурів підтримували в умовах анестезії изофлуораном 2.5% протягом всієї процедури сканування. Шість хвилин передачі даних було зібрано за допомогою a 57Co джерело дозволяє розрахунок затухання і розкид коригування. Після внутрішньовенного введення [11C] раклоприду (1.02 ± 0.02 мкКі / г; питома активність,> 4000Ci / ммоль), було зібрано 1 год даних про викиди. Дані гістограмували на кадри 6 × 30 с, 2 × 60 с, 5 × 300 с, 2 × 450 с і 2 × 480 с і реконструювали за допомогою рефузіювання Фур’є та відфільтрованого зворотного проектування. Під час реконструкції застосовувались виправлення для нормалізації, розсіювання та затухання.

Прямокутні області, що представляють інтерес (ROI), розміщувалися двосторонньо на спинному стриатуме через три зрізи зображення (2.6 × 3.5 × 2.4 мм) і на мозочку через три зрізи зображення (6.9 × 2.6 × 2.4 мм). Крива середньої часової активності для лівого стриатума, правого смугастого тіла і мозочка була отримана з цих ROI. Використання графічного методу Logan (Логан, 1996), потенціал зв'язування (ВРND) розраховано для лівого і правого стріатуму з використанням мозочка як референс-області.

Авторадіографія.

Через одну-дві години після завершення PET-сканування кожна тварина була вбита шляхом декапітації, і мозок видалений, заморожений в изопентане і зберігався при -80 ° C. Мозок нарізали на корональні ділянки 16 мкм вздовж тієї ж осі, що і зібрані дані PET, і встановлювали на предметних стеклах. Здійснювали розрізи з дорсального стриатума (передній, медіальний і задній). Для вимірювання D2/3 доступність рецепторів, слайди інкубували в 3 нм [11C] раклоприд для визначення загального зв'язування, або суміші 3 нМ [11C] раклоприд і 10 мкМ (+) - бутакламол для визначення неспецифічного зв'язування. Стандартні криві готували шляхом серійного розведення відомої кількості [11C] раклоприд і пипетируют краплю з кожного розведення на невеликий шматок паперу (Стром, 2005). Після інкубації слайди і стандартні криві висушували і додавали до радіочутливих фосфорних екранів для 2 h. Потім ці екрани зчитували з використанням системи візуалізації фосфорного циклу. Отримані оптичні густини були перетворені в пмоль / мл через стандартні криві. Прямокутні ROI з тією ж самою площиною (або в області зрізу), що і ті, що використовувалися в PET-аналізі, поміщали на смугасте тіло в кожному з зображених зрізів. ROI також були поміщені в nucleus accumbens (область двосторонніх еліпсів, 2.5 мм2), медіальна префронтальна кора (площа двосторонніх еліпсів, 2.0 мм2), і вентролатеральний орбітофронтальний кора (площа прямокутника, 3.4 мм2). Одиничне вимірювання зв'язування для кожної області повідомлялося шляхом усереднення виміряної оптичної щільності по всіх відповідних зрізах тканини в даній ROI і перетворення в пмоль / мл з використанням даних стандартних кривих. Аналогічний метод був використаний для вимірювання D1 наявність рецепторів3H] SCH 23390 (PerkinElmer), за винятком того, що комерційно доступні3H] мікроскали (GE Healthcare) використовувалися для перетворення виміряної оптичної щільності.

Аналіз поведінкових даних.

Всі поведінкові статистичні аналізи були проведені з використанням SPSS (версія 16, IBM). Проаналізовано відсоток вибору, а не абсолютну кількість вибору невизначеного важеля, щоб запобігти будь-яким іншим викликаним наркотиками змін у кількості проведених випробувань із змішаного аналізу. Відсоток випробувань, на яких був обраний невизначений важіль для кожного розміру ставки, таким чином, обчислювався за такою формулою: [(кількість разів невизначеного вибраного важеля) / (загальна кількість випробувань)] × 100. Ці дані були перетворені перед аналізом для мінімізації будь-яких штучних ефектів стелі (тобто, 100%). Інші проаналізовані виміри були наступними: кількість пропусків дірки, кількість виключень про вибір, затримка у виборі важеля, затримка збирати винагороду на лотку для їжі, а також кількість випробувань, виконаних за сеанс. Стабільне поведінка базової лінії через п'ять сеансів було визначено за допомогою повторного вимірювання ANOVA для всіх виміряних змінних, з сеансом (рівні 5: сеанси 1 – 5) і розміром ставки (рівні 3: цукрові гранули 1 – 3) як суб'єкти. Третій внутрішньо-суб'єктний фактор, вибір важеля (рівні 2: безпечний, невизначений) також був включений для всіх змінних, крім відсоткового вибору невизначеного важеля. Кількість завершених випробувань також аналізували за допомогою ANOVA повторних вимірювань для всіх виміряних змінних, при цьому сеанс (рівні 5: сеанси 1 – 5) як фактор, що підлягає суб'єктам. Порядок, в якому були представлені блоки різних розмірів ставок, контролювався для розробки в межах завдання, і тому не був включений як додатковий фактор; якщо послідовність блоків впливає на поведінку, то неможливо побачити послідовний вплив розміру ставок по сеансах, а також не досягти статистично стабільної поведінки, оскільки дані будуть змінюватися по днях.

Під час аналізу цих вихідних даних стало зрозуміло, що індивідуальні тварини різко відрізнялися своєю чутливістю до ставки. Тому щурів поділяли на дві групи на основі лінійного регресійного аналізу. Одиничну міру чутливості ставки отримували для кожного щура наступним чином. Вибір невизначеної опції при кожному розмірі ставки був усереднений по п'яти попередніх сесій базової лінії і побудований в Microsoft Excel для формування рівняння форми y = mx + c, в якому фактор m вказує градієнт лінії (тобто ступінь, до якої вибір ризикованого варіанту змінився як функція збільшення розміру ставки). Ця відмінність використовувалася як фактор між групами (групами, рівнями 2) і відтепер включена до всіх ANOVA. Дані фармакологічних проблем були також проаналізовані з використанням ANOVAs повторних заходів з дозою лікарських засобів [рівні 4: транспортний засіб плюс дози сполуки 3 (за винятком амфетаміну, який мав рівні 3: автомобіль плюс дози сполуки 2)] і розмір ставки в межах -предметні фактори, і група як між-суб'єктний фактор. У всіх аналізах будь-яке значне (p <0.05) спостерігались основні ефекти Постфактум за допомогою одностороннього ANOVA або студентського t тести. Коли значення даних наведені в тексті, наведено середнє значення ± SEM.

D2/3 стриатизм і чутливість до ставки.

Не вдалося виконати сканування ПЕТ на всіх щурах. Тому дев'ять були відібрані псевдовипадково, поведінка яких була репрезентативною для варіації, властивої групі в цілому. ANOVAs були проведені для того, щоб, статистично, поведінка цієї підгрупи істотно не відрізнялася від поведінки решти когорти по ходу експерименту. Дані вибору з п'яти сеансів базової лінії, що відбувалися як до, так і після всіх фармакологічних проблем, були проаналізовані ANOVA, як описано вище, з сеансом і розміром ставки як в межах суб'єктів, так і додатковою змінною між групами: група PET (рівні 2, скановані і не відскановано). Ступінь, до якої рівень чутливості ставки виставлявся під час цих сеансів базової лінії, передбачав наявність D2/3 рецептори в дорзальному стриатуме, як виміряно через BPNDПотім визначали. Взаємозв'язок між щільністю D1 або D2/3 Рецептори дорсального стриатума, виміряні за допомогою авторадіографії, також були проаналізовані як оцінка чутливості ставки. Також було визначено ступінь кореляції даних PET і авторадіографії.

результати

Базове виконання завдання ставок

Вибір важеля

Об'єктивно не існувало оптимальної стратегії для ставок: ексклюзивний вибір будь-якого з варіантів не давав більшої або меншої винагороди. Однак, тварини показали значні переваги для одного варіанту над іншим, і ці переваги були модульовані розміром ставки в грі (Рис. 2a; розмір ставки: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Крім того, були виражені індивідуальні відмінності у вираженні таких уподобань, і ці відмінності ілюструвалися тим, наскільки тварини демонстрували лінійний зсув від невизначеного важеля зі збільшенням розміру ставки. Отже, тварин було розділено на дві групи на основі їх чутливості до ставок (m у рівнянні y = mx + b; середнє, -5.06 ± 10.50; Рис. 2b). Тварини, які вибрали безпечний важіль більше, ніж ставка збільшилася, продемонстрували m значення ≥1 SD нижче теоретичного 0 класифікувалися як чутливі до ставки (n = 10), тоді як всі інші тварини були класифіковані як нечутливі ставки (n = 22) (розмір ставки – група: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; розмір ставки без ставки: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; розмір ставки, що залежить від ставки: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; розмір ставки 1 проти 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 проти 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Хоча існувала тенденція, коли розмір ставки впливає на вибір у групі, нечутливої ​​до ставки, це переважно було опосередковано незначним збільшенням вибору невизначеного варіанту при розмірі ставки 2. Це навряд чи могло представляти значущу модель відповіді, і, звичайно не порівняти з лінійним зменшенням невизначеного вибору, продемонстрованим чутливими до ставок тваринами. Можливо, не дивно, що ступінь чутливості до ставок сильно корелював із загальним вибором непевного важеля (r2 = 0.522, p = 0.002). Однак класифікація щурів як чутливих до ставки проти нечутливих ставок захопила більше, ніж просто загальну перевагу одного важеля або іншого, тому що поведінка двох груп була невиразною при найменшому розмірі ставки, але розірвалася, оскільки чутливі до ставки щури зменшували їх переваги для невизначеної опції, оскільки розмір ставки збільшено (група ставок 1: F(1,27) = 1.759, незначний; розмір ставки 2 group: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; розмір ставки 3 group: F(1,27) = 23.406, p <0.0001).

Малюнок 2. 

Щури проявляють індивідуальні відмінності в перевазі невизначеної винагороди, і це визначає реакцію на амфетамін і етиклоприд. aЩури-чутливі щури змінювали свої переваги, оскільки розмір ставки збільшувався, тоді як схема вибору нечутливих до ставок щурів не змінювалася. bСтупінь чутливості ставки показана кожною щуром, як зазначено градієнтом (m) лінії, отриманої шляхом побудови вибору невизначеного важеля проти розміру ставки. c, d, Амфетамін збільшив вибір невизначеної опції в чутливому до ставки (c), але не безальтернативних щурівd). e, fНа відміну від цього, этиклоприд не мав ефекту у чутливих до ставки щурів (e), але зменшився невизначений вибір у тварин, які не чинять ставки (f). Показані дані є середніми ± SEM.

Інші поведінкові вимірювання

Як чутливі до ставки, так і нечутливі до ставки тварини швидше вибирали невпевненість у безпечному важелі, незалежно від розміру ставки (вибір: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; група: F(1,28) = 0.863, незначний; середня затримка вибору ± SEM, безпечна: 1.58 ± 0.03; середня латентність вибору ± SEM, невизначена 1.40 ± 0.03). Статистично всі тварини також швидше збирали винагороду, оскільки розмір ставки збільшився (розмір ставки: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; розмір ставки – група: F(2,56) = 0.015, незначний; розмір ставки 1 проти 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; розмір ставки 2 проти 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), хоча величина таких змін була мінімальною (розмір ставки 1: 0.42 ± 0.006 с; розмір ставки 2: 0.4 ± 0.005 с; розмір ставки 3: 0.39 ± 0.005 с). Усі тварини проходили подібну кількість випробувань за сеанс (чутлива до ставок, 120.0 ± 0.0; нечутлива до ставок, 119.55 ± 0.26; група: F(1,30) = 0.770, незначний). У кожному сеансі було зроблено так мало пропусків, що значущий аналіз був скомпрометований через велику кількість клітин, що містять нульові значення (всі щури: пропуски дірок, 0.006 ± 0.0004; вибір пропусків, 0.44 ± 0.06).

Ефекти адміністрування амфетаміну на виконання ставки

Вибір важеля.

Амфетамін значно збільшив вибір невизначеного варіанту в чутливій до ставки групі, але не вплинув на вибір поведінки у нечутливих ставок тварин (Рис. 2c,d; група: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; доза: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; ставка, чутлива до дози: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; ставка нечутлива до дози: F(2,42) = 0.806, незначний; чутливий до ставки: фізіологічний розчин проти 0.3 мг / кг амфетаміну; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; фізіологічний розчин проти 1.0 мг / кг амфетаміну: F(1,9) = 13.307, p = 0.005).

Інші поведінкові заходи.

Амфетамін збільшив латентність вибору, хоча цей ефект проявився лише при найвищій дозі (доза: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; фізіологічний розчин проти 0.6 мг / кг амфетаміну: F(1,28) = 0.019, незначний; фізіологічний розчин проти 1.0 мг / кг амфетаміну: F(1,28) = 13.719). Обидва набори тварин демонстрували таку саму схему відповіді, яку бачили на початковому етапі, завдяки чому вони швидше реагували на невизначений важіль (вибір: F(1,28) = 8.024, p = 0.008; сейф, 1.93 ± 0.19; невизначений, 1.66 ± 0.04). Затримка збирати винагороду не впливала на введення амфетаміну (доза: F(2,42) = 1.106, незначний; доза – вибір – група: F(2,42) = 0.623, незначний), але найбільша доза збільшила кількість упущених виборів (чутливість до ставки, 0.40 ± 0.18; нечутлива ставка, 0.53 ± 0.16; доза: F(2,60) = 5.264, p = 0.029; фізіологічний розчин проти 1.0 мг / кг амфетаміну: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). Пропуски отворів не були порушені після введення амфетаміну (доза: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; група: F(1,30) = 0.623, незначний). Хоча більш високі дози амфетаміну зменшували кількість завершених випробувань, цей ефект виявився незначним у порівнянні з введенням сольового розчину (1.0 мг / кг амфетаміну: чутливий до ставки, 118.9 ± 1.1; доза нечутлива, 112.5 ± 4.59; доза: F(2,60) = 2.616, незначний; фізіологічний розчин проти 1.0 мг / кг амфетаміну: F(1,30) = 2.066, незначний).

Ефекти адміністрування этиклоприда на виконання ставки

При найвищій дозі етиклоприд зменшував загальну кількість проведених досліджень до <50%. Отже, ця доза не була включена до остаточного аналізу.

Вибір важеля.

Етіклоприд зменшував вибір невизначеного важеля у щурів, нечутливих до пари, але не змінював вибору поведінки у чутливих до ставки тварин (Рис. 2e,f; доза-група: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; розмір-доза-група - розмір ставки: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; ставка, чутлива до дози: F(2,18) = 0.405, незначний; ставка нечутлива до дози: F(2,42) = 5.250, p <0.009; фізіологічний розчин проти 0.01 мг / кг етиклоприду: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; фізіологічний розчин проти 0.03 мг / кг етиклоприду: F(1,21) = 8.601, p <0.008).

Інші поведінкові заходи.

Етіклоприд викликав загальне підвищення латентності вибору важеля незалежно від групи (доза: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; група: F(1,29) = 0.32, незначний). Однак цей ефект був лише значним у найвищій дозі, і тварини зберегли тенденцію до вибору невизначеного важеля швидше (фізіологічний розчин проти 0.01 мг / кг етиклоприду: F(1,29) = 0.008, незначний; фізіологічний розчин проти 0.03 мг / кг етиклоприду: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; вибір: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). Всупереч зростанню латентності вибору важеля, этиклоприд не впливав на час, необхідний для збирання винагороди (доза: F(2,34) = 0.267, незначний; доза – вибір – група: F(2,34) = 0.99, незначний). Хоча препарат не впливав на кількість зроблених виборів (дози: \ t F(2,58) = 1.626, незначний; доза-група: F(2,58) = 0.132, незначний), більш висока доза етиклоприду, включена в аналіз, значно збільшила кількість пропусків дірок в обох групах, хоча ці цифри залишилися низькими (ставка чутлива, 3.57 ± 0.67; ставка нечутлива, 2.82 ± 0.45; доза: F(2,58) = 29.143, p <0.0001; фізіологічний розчин проти 0.03 мг / кг етиклоприду: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). Більш висока доза також зменшила кількість випробувань, проведених в обох групах (чутлива до ставок, 101.18 ± 9.11; нечутлива до ставок, 78.4 ± 2.99; доза: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; фізіологічний розчин проти 0.03 мг / кг етиклоприду: F(1,30) = 31.663, p <0.0001).

Ефекти адміністрування SCH 23390 на виконання ставки

Вибір важеля.

SCH 23390 не вплинув на поведінку вибору важеля в обох групах (Рис. 3; доза-група: F(3,90) = 0.507, незначний).

Малюнок 3. 

Відсутність ефекту D1 антагоніст рецептора SCH 23390 на вибір поведінки. SCH 23390 не змінює переваги для невизначеного важеля при будь-якому розмірі ставки в будь-якому чутливому до ставки (a) або нечутливі до ставки (b) щурів. Показані дані є середніми ± SEM.

Інші поведінкові заходи.

В обох групах найбільша доза SCH 23390 значно збільшила час, необхідний для вибору будь-якого важеля (чутливий до ставки, 1.48 ± 0.04; ставка нечутлива, 1.53 ± 0.03; доза: F(3,90) = 4.791, p = 0.004; доза – вибір – група: F(3,90) = 1.925, незначний; фізіологічний розчин проти 0.01 мг / кг SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 не впливає на затримку збирання винагороди (доза: F(3,90) = 0.216, незначний; доза – вибір – група: F(3,90) = 0.406, незначний). Найбільша доза, що вводиться, суттєво збільшує пропуски в отворі (чутливі до ставки, 2.30 ± 0.50; нечутлива ставка, 1.65 ± 0.28; доза: F(3,90) = 32.869, p <0.0001; фізіологічний розчин проти 0.01 мг / кг SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) і зменшила кількість проведених випробувань (чутлива до ставок, 83.7 ± 14.88; нечутлива до ставок, 100.91 ± 5.28; доза: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; фізіологічний розчин проти 0.01 мг / кг SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p <0.0001).

Взаємозв'язок між чутливістю ставки і стритальною D2/3 або D1 щільність рецептора

Дев'ять тварин були вибрані випадковим чином для сканування ПЕТ. Вибрана група не виявила різниці в поведінці вибору важеля від решти групи на базовій лінії (розмір ставки - група ПЕТ: F(2,20) = 1.336, незначний). Більш висока чутливість ставки корелювала з більш низькими рівнями D2/3 наявність рецепторів в дорсальному стриатуме (Рис. 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Авторадіографічний аналіз підтвердив, що це зниження було викликано селективним зниженням щільності дорзальної стриарної D2/3 рецептори (Рис. 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), замість посиленого випуску DA. Обидва вимірювання зв'язування ПЕТ та авторадіографії також були сильно корельовані один з одним (r2 = 0.60, p = 0.02). На відміну від цього, не спостерігалося значних кореляцій між чутливістю ставки і D2/3 щільність рецептора в nucleus accumbens, медіальній латеральній орбітофронтальній корі або в медіальній корі (r2 = 0.17, незначний; r2 = 0.12, незначний; r2 = 0.12, незначний, дані не показані). Аналогічним чином не було значущої кореляції між чутливістю ставки і D1 зв'язування рецептора в смугастому тілі (Рис. 5; r2 = 0.03, незначний).

Малюнок 4. 

Сенситивність ставки корелює зі стритальним D2/3 щільність рецептора. a, b, Striatal D2/3 доступність рецепторів, виміряна (a) ПЕТ як тканинний вхід БПND та (b) авторадіографія з використанням [11C] раклоприд, прогнозує чутливість ставки, як оцінюється коефіцієнтом m (високі негативні значення вказують на високу чутливість ставки). c, d, D2/3 наявність рецепторів у нечутливому до ставки тварині, як виміряно за допомогою PET і авторадіографії відповідно. e, fТі ж дані від чутливих до ставки щурів. Дані показані в одному масштабі. Вимірювання зв'язування, отримане з ПЕТ та авторадіографічних аналізів, сильно корелювали (r2 = 0.60, p = 0.02).

Малюнок 5. 

Нульова залежність між ступенем чутливості до ставки і [3H] SCH 23390, що зв'язується з D1 рецептори в смугастому тілі. Чутливість ставки не може бути передбачена від стриатичного D1 зв'язування рецептора.

Обговорення

Тут тварини вибирали між «безпечним» важелем, який гарантував доставку ставки, і «невпевненим» важелем, який доставив подвійний розмір ставки або нічого з коефіцієнтом 50: 50. Деякі щури виявилися в значній мірі нечутливими до розміру ставок, зберігаючи помірне перевагу невизначеному варіанту. Проте інші різко змінили свої переваги на гарантовану винагороду, оскільки ставка зросла, незважаючи на велику підготовку. Такий вибір можна вважати нераціональним, оскільки перехід від невизначеного варіанту не дає жодної вигоди.

Амфетамін збільшив вибір невизначеного варіанту у цих чутливих до ставки щурів, тоді як D2/3 антагоніст этиклоприд мав протилежний ефект у нечутливих до ставки тварин. Такі групові відмінності у відповіді на допамінергічні препарати свідчать про індивідуальні відмінності в сигналізації DA, зокрема через D2/3 рецептори, можуть впливати на ступінь чутливості ставки. Аналізи PET і авторадіографії підтвердили, що більш висока чутливість ставки корелює з нижньою дорзальною стриарною D2/3 наявність і щільність рецепторів, модель, яка вважає, що надає вразливість до зловживання стимуляторами. Таким чином, ірраціональний вибір в умовах невизначеності, який є передбачуваним фактором ризику для PG, був пов'язаний з аналогічним біомаркером як хімічна залежність, що, можливо, вказує на те, що сприйнятливість до хімічних та поведінкових залежності залежить від загального біологічного фенотипу. Можливо, що поведінкова підготовка, або фармакологічні проблеми, змінилися D2/3 рівнів рецепторів. Однак, оскільки всі тварини піддавалися дії тих же препаратів і протокол тестування, ці фактори навряд чи могли б пояснити взаємозв'язок між чутливістю ставки і експресією рецептора.

Результати можуть здаватися неінтуїтивними; можна очікувати, що перевага невизначеності, а не більшої чутливості ставки, буде пов'язана з вразливістю до наркоманії (Лейн і Черек, 2001). Дійсно, переважний вибір варіантів високого ризику в тестах, таких як азартна гра в Айові, спостерігався в зловмисників речовин, патологічних гравців і тих, хто перебуває під ризиком наркоманії (Bechara et al., 2001; Goudriaan et al., 2005; Garon et al., 2006). Проте в таких парадигмах «спокусливі» невизначені варіанти в кінцевому рахунку є невигідними і призводять до меншої винагороди. Більше того, суб'єкти не знають про непередбачені обставини на початку, тоді як ступінь невизначеності очікувався у наших добре підготовлених щурів (для обговорення див. Ю. і Даян, 2005; Platt і Huettel, 2008). Ексклюзивний вибір будь-якого з варіантів гризунів також призвів до ідентичної чистої винагороди з часом. Таким чином, ми могли б дослідити упередження у відповідь на невизначеність без сумнівів, викликані різними швидкостями навчання, або те, як суб'єкти оцінювали очікувані відмінності в чистому прибутку, обидва з яких можуть впливати на залучені нейронні схеми та ступінь неприйняття ризику (Ю. і Даян, 2005; Schönberg et al., 2007; Platt і Huettel, 2008). Таким чином, наші дані відповідають клінічним спостереженням, що ступінь упередженого прийняття рішень в умовах невизначеності, а не простої переваги для високого ризику, розрізняє проблемних гравців від загального населення (Ковентрі та Браун, 1993; Michalczuk et al., 2011).

Дійсно, деякі з наших висновків вказують на те, що чутливість до ставок та перевага невизначеності несумісні. Амфетамін збільшив вибір невизначеного важеля для всіх розмірів ставок у чутливих до ставок щурів, не впливаючи на ступінь чутливості до пари. Оскільки розміри ставок представлені в довільному порядку, важко стверджувати, що це було зумовлено здатністю амфетаміну збільшувати персеверацію (Роббінс, 1976). Враховуючи, що амфетамін не змінює послідовного переваги для невизначеного важеля щурів, які не чутливі до ставки, сумнівно, що амфетаміни збільшили тенденції перемикання (Евенден і Роббінс, 1985; Weiner, 1990). Базовий вибір невизначеного важеля був також у 70% у цій групі, залишаючи багато можливостей для ліків збільшити переваги (St. Onge і Floresco, 2009) і робить ефект стелі малоймовірним. Найбільш ощадливим висновком є ​​те, що амфетамін збільшив прихильність щурів, що чутливі до ставок, до невизначених варіантів, повторюючи попередні висновки за допомогою завдання зниження ймовірностіSt. Onge і Floresco, 2009). Ці дані також свідчать про те, що нечутливі до ставок щури були менш сприйнятливими до ефектів амфетаміну, що потенційно відображає висновок, що амфетамін формує бажання грати в азартних іграх, але не в здорових контроляхЗак і Пулос, 2004).

Це може бути адаптивним для тварин, щоб переважно досліджувати варіанти, які мають менш передбачувані результати для розробки кращої моделі навколишнього середовища (Пірс і Холл, 1980; Hogarth et al., 2008). Коли немає вартості вибору ймовірнісних варіантів, багато здорових тварин і людей воліють невизначені результати (Адріані і Лавіола, 2006; Hayden et al., 2008; Хайден і Платт, 2009). Експерименти з соціальної психології свідчать про те, що, всупереч нашим очікуванням, відчуття певної міри невизначеності викликає більші почуття щастя, знову ж таки вказуючи на те, що ми можемо бути схильними до недостовірних результатів за відсутності негативних наслідків (Wilson et al., 2005).

Залишається питання про те, що керує зміною вибору, яка спостерігається у чутливих до ставки щурів. Припускаючи, що поведінковий вибір означає когнітивні процеси, численні експерименти демонструють, що щури можуть інтегрувати доставку винагороди з часом (Balleine і Dickinson, 1998). Отже, малоймовірно, щоб чутливі до ставки щури не знали про непередбачені ситуації підкріплення. Порушена тимчасова інтеграція повинна також призводити до постійної переваги безпечного варіанту, а не до переходу до гарантованої винагороди при збільшенні розміру ставки. Оскільки щури, чутливі до ставки і нечутливі до пари, завершували порівнянну кількість випробувань і демонстрували подібні затримки для вибору важеля і збору винагороди, важко зробити висновок, що чутливі до ставки тварини були менш здатні або мотивовані для виконання цього завдання. Аналогічно, дані затримки не дозволяють припустити, що ці дві групи відрізняються за своєю суб'єктивною оцінкою відносної вартості винагороди, хоча в майбутньому було б корисно продемонструвати це явно з урахуванням припущення, що тварини лінійно оцінюють збільшення винагороди.

Дані свідчать про те, що, коли потреба зростає, тварини переходять від переваги певних / надійних варіантів, пов'язаних з постійним додатковим посиленням, до невизначених / імовірнісних варіантів, які призводять до переривчастого, але більшого прибутку (Bateson і Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim et al., 2004). Такі зрушення можна пояснити: більша винагорода може гарантувати виживання, коли поступове накопичення менших винагород не задовольнить потреби в часі. Проте, такі фактори не можуть пояснити перехід до невизначеного варіанту, оскільки розмір ставки тут зменшився. Хоча рівні насиченості, ймовірно, коливалися протягом кожного сеансу, порядок, в якому тварини відчували різні розміри ставок, були рандомізовані в межах і між щоденними тестами. Затримка доставки винагороди може також зменшити переваги для невизначених варіантів, а також збільшення інтервалу між інтервалами (Bateson і Kacelnik, 1997; Хайден і Платт, 2007). Однак винагорода завжди доставлялася відразу після вибору будь-якого важеля в поточному експерименті. Тим не менш, переривчаста доставка винагороди за невизначеним важелем неминуче призвела до довших розривів між винагородами. Тому можливо, що вибір, який демонструють чутливі до ставки тварин, відображає короткозорість для негайної винагороди. Тому чутливість ставки може сприяти поганому прийняттю рішень під ризиком через короткозорість зосередження на негайному досягненні майбутніх прибутків. Дійсно, патологічні гравці знижують відстрочені винагороди більш круто, що корелює зі ступенем спостережуваних когнітивних викривлень (Dixon et al., 2003; Michalczuk et al., 2011).

Чутливість ставки дещо нагадує руку ризику, що відхиляється від ефекту кадрування, в якій суб'єкти рідше грають за більшу винагороду, якщо доступний менший, але гарантований виграш (Канеман, 2003). Неприйняття ризику зростає з розміром ставки, навіть якщо чистий прибуток залишається незмінним. Прагнучи пояснити цю очевидну ірраціональність, теоретики з двома процесами постулюють два режими прийняття рішень: судження, зроблені в делібераційному режимі, вимагають уважного аналізу, тоді як вибір, зроблений в афективному режимі, є легким, інтуїтивним і часто піддається евристиціOsman, 2004; Еванс, 2008; Strough et al., 2011). Тому чутливі до ставки і нечутливі до пари тварини можуть підходити до завдання в афективних і деліберативних режимах відповідно. Тим не менш, емоційний вибір повинен бути швидшим, щоб прийняти, але швидкість прийняття рішень була еквівалентна в двох групах і по всьому розміру ставки, що свідчить про те, що тварини також не вважають рішення більш напруженим, оскільки ставка збільшується. Той факт, що щури виявляють упереджене прийняття рішень в умовах невизначеності, може, тим не менше, мати на увазі обмежену роль для складних міркувань. Крім того, прийняття рішень з використанням евристики обрамлення пов'язане зі зменшенням фронтокортикальної активації і збільшенням набору мигдалини, що припускає, що ця ірраціональна поведінка в основному обумовлена ​​субкортикальною, емоційною обробкою (De Martino et al., 2006). Зменшилася стриральна D2/3 експресія рецептора пов'язана з гіпофункцією в орбітофронтальній корі зловмисників речовини (Volkow і Fowler, 2000), однак залишається визначити, чи сприяє така зменшена коркова активність також чутливості ставки.

Дані нейрозображення вказують на те, що знижується DA-модульована стриатальна активність через D2 антагоніст рецептора, змінює уявлення про помилки прогнозування винагороди в цій області, що призводить до порушення прийняття рішення на основі значення (Pessiglione et al., 2006). Зниження активації стриативу також спостерігається у проблемних гравців під час прийняття рішень на основі ризику (Reuter et al., 2005). Отже, можна зрозуміти, що індивідуальні відмінності в стриатичному D2/3 експресія рецептора буде опосередковувати поведінкові ефекти этиклоприда і впливати на ступінь чутливості ставки, як тут спостерігається. Щури, які роблять істотно більш передчасними, або імпульсивними, відповіді в увазі завдання також виражають менше стриативу D2/3 рецептори, і розробити схему прийому наркотиків, яка нагадує залежність (Dalley et al., 2007). Хоча розрізнені когнітивні процеси контролюють імпульсивність двигунів і упередження прийняття рішень, обидва явища пов'язані з адиктивними розладами (Verdejo-García et al., 2008; Кларк, 2010), і поточні дані свідчать про те, що основна нейробіологія може перекриватися принаймні на рівні стриатуму. Необхідна подальша робота для вивчення взаємозалежності цих форм поведінки та того, чи подібні механізми мозку надають вразливість хімічним та поведінковим залежності. Така інформація може виявитися неоціненною при розгляді того, чи лікування буде ефективним при множинній залежності.

Виноски

  • Отримано лютого 7, 2012.
  • Ревізія отримана у вересні 5, 2012.
  • Прийнято вересня 6, 2012.

  • Ця робота була підтримана оперативним грантом, наданим CAW з Канадських інститутів досліджень в галузі охорони здоров'я (CIHR), а грант Національних наукових та інженерних досліджень Канади, наданий VSCAW та VS, також отримує підтримку заробітної плати через Фонд досліджень здоров'я Майкла Сміта та CAW через програму CIHR New Investigator Award.

  • Раніше CAW консультувалася з компанією Theravance, біофармацевтичною компанією, з незв'язаного питання. Інші автори заявляють про відсутність конкуруючих фінансових інтересів.

  • Кореспонденція повинна бути адресована Catharine A. Winstanley, кафедрі психології, Університету Британської Колумбії, 2136 West Mall, Ванкувері, BC V6T 1Z4, Канада. [захищено електронною поштою]

посилання

  1. ↵
    1. Адріані У,
    2. Laviola G

    (2006) Затримка відхилення, але переваги для великих і рідкісних винагород у двох виборах: наслідки для вимірювання параметрів самоконтролю. BMC Neurosci 7:52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Інструментальна дія, орієнтована на цілі: непередбачені та стимулюючі навчання та їх кортикальні субстрати. Нейрофармакологія 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) Переваги для фіксованих і змінних джерел харчування: мінливість у кількості та затримці. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Вподобання шпаків щодо передбачуваних і непередбачуваних затримок їжі. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Бехара А,
    2. Dolan S,
    3. Denburg N,
    4. Hindes A,
    5. Anderson SW,
    6. Натан П.Є.

    (2001) Дефіцит прийняття рішень, пов'язаний з дисфункціональним вентромедіальним префронтальним кори головного мозку, виявлений у зловживачів алкоголем і стимуляторами. Neuropsychologia 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Важливіший TS

    (2007) Прогнозування ризику і відхилення від передньої поясної кори. Когон впливає на Бехав Нейрочі 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Важливіший TS

    (2008) Обчислювальна модель ефекту ризику, конфлікту та індивідуальної різниці в передній корі головного мозку. Brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Енергетичні бюджети, переваги ризиків і нагулу у темнооких juncos (Юнко-гіємалія) Behav Ecol Соціобіол 8: 213-217.

  9. ↵
    1. Кардинал RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Зал J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Емоція і мотивація: роль мигдалини, вентрального стриатума і префронтальної кори. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Кардинал RN,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA для дослідника поведінкових наук (Lawrence Erlbaum Associates, London).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Прийняття рішень під час азартних ігор: інтеграція когнітивних і психобіологічних підходів. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Ковентрі КР,
    2. Коричневий RI

    (1993) Намагання на відчуття, азартні ігри та залежність від азартних ігор. Наркоманія 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Фрайер TD,
    3. Brichard L,
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y,
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Пробст К,
    11. Абакумова І,
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y,
    15. Baron JC,
    16. Everitt BJ,
    17. Роббінс Т.В.

    (2007) Рецептори Nucleus accumbens D2 / 3 спрогнозують імпульсивність і підсилення кокаїну. наука 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. День JJ,
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2007) Асоціативне навчання опосередковує динамічні зрушення в сигналізації дофаміну в nucleus accumbens. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D,
    3. Сеймур Б,
    4. Dolan RJ

    (2006) Рамки, упередження та раціональне прийняття рішень в мозку людини. наука 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR,
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Затримка дисконтування патологічними гравцями. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) Когніції, пов'язані з азартними іграми, опосередковують асоціацію між стилем мислення та тяжкістю азартних ігор. J Gambl Стад 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Еванс Ю.С.

    (2008) Рахунок подвійної обробки міркувань, суджень і соціального пізнання. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Роббінс Т.В.

    (1985) Вплив d-амфетаміну, хлордіазепоксиду та альфа-флупентиксола на підсилене їжею стеження за візуальним стимулом щурами. Психофармакологія (Берл) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Мур С,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Прийняття рішень у дітей тільки з СДВГ, СДВГ-тривожним / депресивним, а також контроль над дітьми за допомогою дитячої версії Азартних завдань Айови. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR,
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D,
    5. Pascual-Marqui RD,
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E

    (2009) Рівень тонічної активності в правій префронтальній корі передбачає ризик людей. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Прийняття рішень при патологічних азартних іграх: порівняння між патологічними гравцями, алкогольними особами, синдромом Туретта та нормальним контролем. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2007) Тимчасове дисконтування прогнозує чутливість ризику в макаках-резусах. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2009) Азартні ігри для Gatorade: прийняття рішень для прийняття рішень для отримання гідної винагороди для людей. Ані Конь 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) Когнітивні впливи на пошук ризику макаками-резусами. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L,
    2. Дікінсон А,
    3. Austin A,
    4. Коричневий C,
    5. Duka T

    (2008) Увага і очікування в людському інтелектуальному навчанні: роль невизначеності. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Канеман D

    (2003) Погляд на судження і вибір: відображення обмеженої раціональності. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Канеман Д,
    2. Тверський А

    (1979) Теорія перспектив: аналіз рішення під ризиком. Економетрика 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C,
    4. Lachance S,
    5. Doucet C,
    6. Leblond J,
    7. Жак С

    (2001) Когнітивне лікування патологічної азартної гри. J Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Walker M

    (1996) в Тенденціях в когнітивній терапії, Когнітивний погляд на азартні ігри, Ед Сальковскіс П.М. (Wiley, Oxford), стор 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R,
    2. Longford D,
    3. Siegel S,
    4. Newport DF,
    5. Yap J

    (2007) Оцінка продуктивності microPET-Focus-F120. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. Lane SD,
    2. Черек DR

    (2001) Ризик підлітків з історіями неадаптивної поведінки. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Логан Дж,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ,
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Об'ємні співвідношення розподілу без забору крові з графічного аналізу даних PET. J Метабр крові Cereb 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R,
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A,
    4. Clark L

    (2011) Імпульсивність і когнітивні викривлення у патологічних гравців, які відвідують Національну клініку ігорного бізнесу Великобританії: попередній звіт. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) Канадський аналіз рівня ролі ірраціональних азартних ігрових вчинків та ризикованих азартних ігор як кореляції інтенсивності азартних ігор та патологічних азартних ігор. J Gambl Стад 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Даян П,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R,
    5. Фрістон К,
    6. Dolan RJ

    (2004) Роз'єднана роль вентрального і дорсального стриатума в інструментальному кондиціонуванні. наука 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Осман М

    (2004) Оцінка дуальних теорій міркування. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. Зал G

    (1980) Модель навчання Павлова: варіації ефективності обумовлених, але не безумовних стимулів. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Сеймур Б,
    3. Фландін Г,
    4. Dolan RJ,
    5. CD CD

    (2006) Допамін-залежні помилки прогнозування слугують основою для винагороди за поведінку людей. природа 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    Ризикований бізнес: нейроекономіка прийняття рішень в умовах невизначеності. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Редлер Т,
    3. Роза М,
    4. Рука I,
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    Патологічна азартна гра пов'язана зі зниженою активацією мезолімбічної системи винагороди. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Роббінс Т.В.

    (1976) Зв'язок між підвищенням заохочення і стереотипними ефектами психомоторних стимуляторів. природа 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Джоел Д,
    4. О'Доерті JP

    (2007) Підсилюючі навчальні сигнали в людському стриатуме розрізняють учнів від ненавчаючих під час прийняття рішень на основі винагород. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L,
    3. Kacelnik A

    (2004) Рішення, що залежать від держави, викликають явні порушення раціональності у виборі тварин. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W,
    2. Даян П,
    3. Монтегю PR

    (1997) Нейронний субстрат передбачення і винагороди. наука 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Допамінергічна регуляція прийняття рішень на основі ризику. Нейропсіхофармакологіі 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S,
    3. Doudet DJ

    (2005) Кількісна візуалізація люмінофора in vitro з використанням радіолігандів [3H] і [18F]: ефекти хронічної обробки дезипраміну на рецептори серотоніну 5HT2. Методи Neurosci 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Строка J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L

    (2011) Евристика прийняття рішень і упередження протягом усього життя. Енн Нью-Йорк Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R,
    3. Boisvert JM

    (1997) Когнітивне та поведінкове лікування патологічної азартної гри: контрольоване дослідження. J Консультувати Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. Трепель С,
    2. Fox CR,
    3. Poldrack RA

    (2005) Теорія про перспективи мозку? До когнітивної неврології рішення під ризиком. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Вердехо-Гарсія А,
    2. Лоуренс AJ,
    3. Clark L

    (2008) Імпульсивність як маркер уразливості для порушень використання речовин: огляд результатів досліджень високого ризику, проблемних гравців та досліджень генетичних асоціацій. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (ХНУМХ) Наркоманія, хвороба примусу і приводу: залучення орбітофронтальної кори. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Вебер ЄС,
    2. Шафір S,
    3. Blais AR

    (2004) Прогнозування чутливості до ризику у людей і нижчих тварин: ризик як дисперсія або коефіцієнт варіації. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Вайнер I

    (1990) Нейронні субстрати латентного гальмування: модель перемикання. Психол Бик 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. DB Center Center,
    3. Кермер DA,
    4. Гілберт Д.Т.

    (2005) Радості невизначеності: продовження позитивних настроїв у спосіб, який люди не передбачають. J Pers Soc 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Зелений ТА,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Індукція DeltaFosB в орбітофронтальній корі опосередковує толерантність до кокаїн-індукованої когнітивної дисфункції. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Zeeb FD,
    3. Bedard A,
    4. Фу К,
    5. Lai B,
    6. Стіл С,
    7. Вонг AC

    (2010) Допамінергічна модуляція орбітофронтальної кори впливає на увагу, мотивацію і імпульсивну реакцію у щурів, які виконують завдання послідовної реакції з п'ятьма виборами. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Ю.Й.
    2. Даян П

    (2005) Невизначеність, нейромодуляція і увага. Нейрон 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Зак М,
    2. Poulos CX

    (2004) Амфетамін мотивує до семантичних мереж, пов'язаних з азартними іграми та азартними іграми в проблемних гравців. Нейропсіхофармакологіі 29: 195-207.

Пов'язані статті

  • Клуб журналів: азартні ігри та залежність від азартних ігор: узгодження ролі дофаміну в ірраціональності 

    • Гійом Сескус і
    • Ханнеке Е. М. Ден Уден

    Журнал неврології, 20 лютого 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

Статті з посиланням на цю статтю