Nucleus accumbens взаємодіє з дофаміном / глутаматом, перемикає режим генерування бажання у порівнянні з страхом: D1 поодинці для апетитної їжі, але D1 та D2 разом для страху

J Neurosci. Авторський рукопис; доступний у PMC Mar 7, 2012.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна безкоштовно за адресою J Neurosci

Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.

Перейти до:

абстрактний

Медіальна оболонка nucleus accumbens (NAc) та її мезолімбічні входи дофаміну опосередковують форми страшної, а також стимулюючої мотивації. Наприклад, або при апетитному, і / або активно боязкому поведінці генеруються в клавіатурі за допомогою локалізованих глутаматних порушень в NAc (через мікроін'єкцію антагоніста рецептора AMPA DNQX) в різних анатомічних місцях уздовж рострокаудального градієнта в межах медіальної оболонки щурів. Зриви рострального глутамату інтенсивно збільшуються в їжі, але більш каудально збурені руйнування призводять до все більш страшної поведінки: голосові відчуття та спроби уникнути людського дотику, а також спонтанну і спрямовану реакцію протизахисту, що називається оборонною стеженням / похованням. Місцевий ендогенний дофамін необхідний для інтенсивної мотивації, яка може бути спричинена порушеннями AMPA. Тут ми повідомляємо, що тільки ендогенна локальна сигналізація на дофамінових рецепторах D1 необхідна для рострального генерування надмірної їжі, що потенційно може впливати на прямий вихідний шлях. На відміну від цього, генерування страху на каудальних сайтах вимагає одночасно сигналізації D1 і D2, що потенційно може впливати на внесок непрямого виходу. Нарешті, коли мотиваційна валентність, спричинена порушеннями AMPA на проміжних ділянках, була перевернута шляхом маніпулювання екологічною атмосферою, від переважно апетитного в комфортному домашньому оточенні до в основному страшного в стресовій обстановці, ролі місцевого D1 проти D2 сигналізації в взаємодії допамін / глутамат на мікроін'єкції сайти також динамічно перемикалися, щоб відповідати моменту валентності, сформованої на даний момент. Таким чином, рецептори NAc D1 і D2, а також пов'язані з ними нейрональні схеми, відіграють різну і динамічну роль, дозволяючи бажання і страх генеруватися локалізованими NAc глутаматними порушеннями в медіальній оболонці.

Вступ

Інтенсивна аберантна мотивація є важливою особливістю психопатологічних розладів, починаючи від інтенсивної апетитної мотивації у наркоманії та переїдання до більш страшної параноїї при шизофренії та тривожних розладах (Barch, 2005; Kalivas і Volkow, 2005; Хауз і Капур, 2009; Woodward et al., 2011). І апетитні, і страшні мотивації включають взаємодію між дофаміном і глутаматом в перекриваються мезокортиколімбічних ланцюгах, які сходяться на nucleus accumbens (NAc) (Kelley et al., 2005; Faure et al., 2008; Meredith et al., 2008; Карлезон і Томас, 2009; Kalivas et al., 2009; Хамфріс і Прескотт, 2010).

NAc і схеми, пов'язані з дофаміном, є найбільш відомими за ролі в мотивації апетиту (Шульц, 2007; Мудрий, 2008), але також залучені до деяких форм аверсивної мотивації, пов'язаної зі страхом, стресом, огидою і болем (Levita et al., 2002; Salamone et al., 2005; Ventura et al., 2007; Мацумото і Хікосака, 2009; Zubieta і Stohler, 2009; Cabib і Puglisi-Allegra, 2011). У медіальній оболонці NAc нейроанатомічне кодування відіграє важливу роль у визначенні апетиту проти страшної валентності інтенсивних мотивацій, викликаних глутаматними порушеннями.

Локальна блокада АМРА (наприклад, мікроін'єкцією DNQX) виробляє інтенсивні харчові та / або страшні реакції в анатомічній картині клавіатури вздовж рострокаудального градієнта (Рейнольдс і Берридж, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Рейнольдс і Берридж, 2008). На ростральних ділянках в медіальній оболонці чисто позитивна / апетитна поведінка, наприклад, інтенсивне харчування, виробляється місцевими порушеннями глутамату (Maldonado-Irizarry et al., 1995; Келлі і Свенсон, 1997). На відміну від цього, як місця розташування рухаються каудально, порушення генерують поступово більш страшну поведінку, в тому числі реактивні вокалізації дистрес і втечу у відповідь на дотик, і спонтанно активно бояться поведінки, такі як анти-хижацькі реакції оборонного стеження / поховання, в яких гризуни швидко використовують передні лапи для викидання піску або залягання при загрозливому стимулі (наприклад, гримуча змія) (Coss і Owings, 1978; Treit et al., 1981; Рейнольдс і Берридж, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Рейнольдс і Берридж, 2008). На проміжних ділянках в оболонці NAc глютаматні порушення генерують суміш як поведінки, так і домінуючу валентність можна гнучко перевертати між позитивним і негативним шляхом зміни навколишнього середовища між звичним і стресовим (Рейнольдс і Берридж, 2008).

Раніше ми повідомляли, що ендогенна активність дофаміну була необхідна локально для порушень глутамату в оболонці NAc для генерування годування або страху (Faure et al., 2008). Залишається невідомим відносна роль D1-подібних проти D2-подібних дофамінових рецепторів та пов'язаних з ними прямих і непрямих вихідних ланцюгів у DNQX-породжених мотиваціях. Тут ми розглянули ці ролі і виявили, що тільки стимуляція рецептора D1, потенційно пов'язана з прямим шляхом до вентрального тегмента, була необхідна для глутаматергічних порушень для генерування апетитної їжі на ростральних ділянках. На відміну від цього, ендогенна активність як на рецепторах D1, так і на рецепторах D2, потенційно привертаючи більшу роль непрямому шляху до вентрального паллідуму та латеральному гіпоталамусу, була необхідна для DNQX, щоб генерувати страшну поведінку на каудальних ділянках. Крім того, ми виявили, що мотиваційна валентність перевершувала рострокаудальне розташування на гнучких проміжних вузлах, які оборотно перемикалися між апетитним режимом, який вимагав тільки нейротрансмісії D1 і страшним режимом, що вимагало одночасного перенесення D1 і D2.

Методи

Тематика

Самців щурів Sprague-Dawley (загальна n = 87; групи тестування годування і страху, n = 51; групи Fos pume, n = 36), вагою 300 - 400 грам при операції, розміщували в ~ 21 ° C на зворотному 12: 12 світло: темний цикл. У всіх щурів ad libitum доступ до їжі та води. Всі наступні експериментальні процедури були затверджені Університетським Комітетом з використання та догляду за тваринами в Мічиганському університеті.

Операція краніальної канюлі

Щурів анестезировали інтраперитонеальними ін'єкціями кетамін гідрохлориду (80 мг / кг) і ксилазином (5 мг / кг) і обробляли атропіном (0.05 мг / кг) для запобігання респіраторного дистрессу і потім поміщали в стереотаксичний апарат (David Kopf Instruments) ). Різьбовий брус встановлювався на 5.0 мм вище внутрішньо-звукової нульової траєкторії рибальської канюлі, щоб уникнути проникнення в бічні шлуночки. Під хірургічною анестезією щури (n = 87) отримали двосторонню імплантацію постійних краніальних канюль (14 мм, калібр 23 з нержавіючої сталі), спрямованих на шахові точки по всій ростокаудальній медіальній оболонці NAc. Канюли вводили двосторонньо в координатах між переднезаднім (АР) + ХНУМХ до + ХНУМХ, медіолатеральним (МЛ) +/- ХНУМХ до ХНУМХ мм, а дорзовентральну (ДВ) -ХНУМХ до ХНУМХ мм від брегми. Канюлі прикріплювали до черепа за допомогою хірургічних гвинтів і зубного акрилу. Обтуратори з нержавіючої сталі (датчик 2.4) вставляли в канюлі, щоб уникнути оклюзії. Після операції кожна щура отримувала підшкірну ін'єкцію хлорамфенінового сукцинату натрію (3.1 мг / кг) для запобігання інфекції і карпрофену (9 мг / кг) для полегшення болю. Щури знову отримали карпрофен 1.0 год., І їм дозволили відновитися протягом принаймні 5.6 днів до початку тестування.

Препарати та інтрацеребральні мікроін'єкції

Локалізовані порушення глутамату в медіальній оболонці були індуковані перед поведінковими тестами шляхом двосторонніх мікроін'єкцій DNQX, антагоніста глутаматного рецептора АМРА / каинат (6,7-динотрохиноксалин-2,3 (1H, 4H) -dione; Sigma, St. Louis, MO) 450 ng / 0.5 мкл на одну сторону. Або DNQX, або носій (0.5 мкл на кожну сторону) мікроін'єкційно, або в комбінації з а) селективним антагоністом D1 SCH23390 (R(+) - 7-хлор-8-гідрокси-3-метил1-феніл-2,3,4,5, -тетрагідро-1H-3-бензазепін, Sigma) в дозі 3 мкг / 0.5 мкл на одну сторону; або b) селективний антагоніст D2 раклоприд (3,5-дихлор-N - {[(2S) -1-етилпіролідин-2-іл] метил} -ХНУМХ-гідрокси-2-метоксибензамід) у дозі 6 мкг / 5 мкл сторона, або c) як SCH0.5, так і раклоприд. Дози ліків вибирали на основі Faure et al. (2008) та Рейнольдс і Берридж (2003). Всі препарати розчиняли в носії 50% ДМСО змішували з сольовим розчином 50% 0.15 M і мікроін'єктували при об'ємі 0.5 мкл на одну сторону. РН нормалізували до 7.0 до 7.4 з використанням HCl як для лікарських, так і для транспортних мікроін'єкцій. У тестові дні розчини доводили до кімнатної температури (~ 21 ° C), перевіряли на відсутність опадів, і двосторонньо вливали зі швидкістю 0.3 мкл / хвилину шприцевим насосом через трубку PE-20 через інжектори з нержавіючої сталі ( 16 мм, датчик 29), що розширює 2 мм за напрямними канюлями для досягнення цілей NAc. Ін'єктори залишили на місці 1 хвилини після мікроін'єкції, щоб дозволити дифузію препарату, після чого замінювали обтуратори і щурів негайно поміщали в камеру тестування.

Групи взаємодії глутамат / дофамін

Кожна з щурів, які пройшли тестування на мотивовану поведінку (n = 23), отримала наступні мікроін'єкції препарату 5 у різні дні, рознесені за 48 годин, у протибалансованому порядку: 1) тільки транспортний засіб, 2) DNQX (тільки для того, щоб викликати мотивовану поведінку), 3) суміш DNQX плюс SCH23390 (блокада D1), 4) DNQX плюс раклоприд (блокада D2) і 5) DNQX плюс як SCH23390, так і раклоприд (комбінована блокада дофаміну) (Faure et al., 2008).

Незалежна група дофамінових блокад

Окрему групу щурів (n = 18) тестували на мотивовану поведінку після отримання мікроін'єкцій тільки антагоністів допаміну (без DNQX), або тільки DNQX, або засобу для забезпечення того, щоб антагоністи дофаміну в оболонці NAc не перешкоджали DNQX генерувати мотивації просто усунення моторної здатності або нормальної мотивованої поведінки. Використання різних груп гарантувало, що кількість мікроін'єкцій, отриманих будь-яким щуром, було обмежено 5 або 6. Ця група антагоністів дофаміну отримувала наступні умови лікарського засобу 5: 1) носій, 2) тільки SCH23390, 3) самостійно раклоприд, 4) SCH23390 плюс раклоприд, і 5) тільки DNQX (як позитивний контраст для підтвердження того, що мотивована поведінка може бути сформована на висока інтенсивність у цих щурів). Всі умови лікарського засобу вводили у врівноваженому порядку в кожній групі, і тести розподіляли на відстані щонайменше 48 годин.

Група екологічного зрушення

Для оцінки того, чи змінюється екологічна атмосфера гнучко змінюється режим дофамін-глутаматної взаємодії на певному ділянці в межах проміжної дві третини медіальної оболонки, здатної генерувати як апетитну, так і апетитну, використовували окрему групу зміни середовища (n = 10). страшні мотивації (Рейнольдс і Берридж, 2008). Щури цієї групи мали мікроін'єкційні канюлі, спрямовані на проміжні рострально-каудальні ділянки. Кожна щура була випробувана в різні дні в двох середовищах: комфортно і звично "Home" проти перенасичення і "Stressful" (описано нижче) у врівноваженому порядку. Щурів випробовували в кожному середовищі три рази, також у врівноваженому порядку, після мікроін'єкцій: 1) транспортного засобу, 2) DNQX, або 3) DNQX плюс raclopride. Таким чином, кожна щура отримувала умови тестування 6; всі розділені, принаймні, 48 год.

Поведінкові тести на спонтанні мотивовані поведінки

Після 3 днів обробки, всі щури, які пройшли тест на мотивовану поведінку (n = 51), були привчені до процедури тестування та апарату на 4 днів для кожного 1 години. На 4th У день звикання щури отримували макетні мікроін'єкції транспортного засобу перед входом у випробувальну камеру, щоб звикнути їх до процедури мікроін'єкції. У кожний день випробування щурів отримували одне з умов лікарського засобу, описаних раніше, і їх негайно поміщали в прозору камеру для тестування (23 × 20 × 45 см), яка містила попередньо зважену їжу (~ 20g щуряча чау) ad libitum води, щоб дозволити вираження апетитної поведінки. Камера також містила постільну посилку з гранульованим початком, розкинуту на підлогу, на глибині ~ 3 см, щоб забезпечити вираження оборонного стеження. Поведінка в камері відеозаписувалося протягом 60 хвилин, що згодом було зараховано в автономний режим для аналізу. Наприкінці кожного сеансу щури були видалені рукавичкою в рукавичці експериментатора з використанням стандартизованого руху рукою з повільним наближенням, щоб кількісно визначити будь-які страшні дзвінки, спроби втечі або захисні укуси, викликані людським дотиком. Після другого підходу ~ 5 до клітини, що досліджується, експериментатор повільно досягав до щура, приймаючи ~ 2 секунд. Після контакту експериментатор злегка почистив бік щура пальцями в рукавичці, взявши ~ 1 сек, перед тим як підняти щура з камери в ніжному русі, який тривав ~ 2 сек. Спостерігач зафіксував будь-які спроби пацюка втекти під час дотику, а також укуси і звукові засмучення.

Всі поведінкові тести для вищезгаданих груп (n = 41) були проведені в лабораторному середовищі "Стандарт" (Рейнольдс і Берридж, 2008), після короткого транспортування з будинку. Стандартне середовище було схоже на більшість поведінкових лабораторій з неврології в освітленні, звуках і запахах, і було відносно нейтральною (між позитивним домом і негативним напругою наступного експерименту). Стандартне середовище складалося з приміщення звичайного лабораторного випробування (умови денної освітленості білої інтенсивності флуоресцентного світла 550 – 650 lux, інтенсивність навколишнього шуму 65 - децибел 70), як описано раніше (Рейнольдс і Берридж, 2008).

Щурів у групі екологічних змін випробовували в 2 середовищах з протилежною екстремальною валентністю: 1) домашнє середовище, яке складалося з нормального темно-червоного освітлення (5–10 люкс) і тихого рівня навколишнього шуму (65–70 децибел, в першу чергу шум щурів та статичний шум від вентиляційних систем), а також знайомі запахи та приціли власної кімнати щура; проти 2) «Стресового» середовища сенсорної стимуляції високої інтенсивності, яке проводилось у стандартній лабораторії, за винятком того, що додаткові лампи розжарювання були спрямовані на випробувальну камеру (1000–1300 люкс у клітці), і безперервно подавався гучний, непередбачуваний звук протягом усього тесту (розхлябана рок-музика із суцільного альбому із повного альбому "Raw Power" від Iggy & The Stooges [1973; перевидання Iggy Pop 1997]; 80–86 децибел). У тестах переваг було показано, що щури віддають перевагу домашньому середовищу перед стандартним і віддають перевагу стандартному лабораторному середовищу перед стресовим (Рейнольдс і Берридж, 2008).

Поведінкове кодування

Частота виявлених страхітливих вокалізацій, епізодів та спроб укусу, спрямованих на руку експериментатора, оцінювали, коли щура обережно підібрали в кінці тестового сеансу (Рейнольдс і Берридж, 2003), після чого реєстрували загальну кількість споживаних гранул чау. Поведінки, які випромінювалися спонтанно та відеозаписували під час тесту 1-hr, згодом були зафіксовані експериментальними сліпо до лікування за загальну сукупну тривалість (секунди) для кожного з наступного: поведінка їжі (включаючи як апетитний підхід, так і добровільне запобігання прийому всередину плюс консервативне жування та ковтання харчових продуктів), поведінку питної води (лизання з носика з води), і страшне оборонне слідування / поховання (визначається як активне обприскування або виштовхування підстилки з швидкими змінними тягами передніх лап, просторово спрямованими в цілому до яскраво освітленої передньої або кутової клітини). ). Крім того, також було зафіксовано кількість приступів апетитної поведінки, таких як перенесення їжі та нюхання їжі, а також менш поширена поведінка, наприклад, вирощування, перетинання клітини та поведінка.

Гістологія

Після поведінкового тестування щурів глибоко знеболювали передозуванням пентобарбіталу натрію. Щурів, у яких вимірювали Fos-шлейфи, перфузировали, а мізки обробляли, як описано раніше (Рейнольдс і Берридж, 2008). До них належали щури, які тестувалися поведінкою в групі зміщення навколишнього середовища (n = 10; отже, отримали 7th остаточна мікроін'єкція препарату або транспортного засобу та поведінковий тест 90 за хвилину до перфузії) і окрему виділену групу Fos (n = 36; які були гістологічно оцінені після одного лікарського засобу або мікроін'єкції транспортного засобу в місцях, розташованих по всій медіальній оболонці, введені в умовах, ідентичних перший день тестування для поведінкових щурів). Метою виділеної групи Fos було оцінити максимальний радіус локальної дії, а також уникнути небезпеки недооцінки розміру шлейфу внаслідок прогресуючого некрозу / гліозу через серію мікроін'єкцій, які могли б зменшити остаточний шлейф. Якщо у групі, яка досліджувала поведінку, сталася усадка, то це, в свою чергу, могло призвести до надто точних оцінок локалізації функції в картах мозку. Таке потенційне викривлення оцінок впливу усадкою шлейфу запобігалося у виділеній групі, яка отримувала тільки одну мікроін'єкцію.

Всі щури, які використовувалися для аналізу Fos, були анестезовані і транскардиально перфузовані 90 хвилини після їх остаточного або єдиного двостороннього мікроін'єкції носія (n = 10), самого DNQX (n = 13), DNQX плюс SCH23390 (n = 6), DNQX плюс раклоприд (n = 10) = 23390), DNQX плюс раклоприд і SCH3 (n = 3) або немає рішення (нормальний, n = 488). Зрізи мозку були оброблені для Fos-подібної імунореактивності з використанням NDS, кози анти-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) і осла анти-кози Alexa Fluor XNUMX (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Рейнольдс і Берридж, 2008). Секції монтувалися, висушувалися на повітрі і покривалися антипроточним реагентом ProLong Gold (Invitrogen). Зони, де експресія флуоресцентного Fos була підвищена в нейронах, що оточують сайти мікроін'єкції ("Fos plumes"), оцінювали за допомогою мікроскопа, як описано раніше (Рейнольдс і Берридж, 2008).

Інші мізки видаляли і фіксували в 10% параформальдегіду протягом 1 – 2 днів і в розчині 25% сахарози (0.1 M NaPB) протягом 3 днів. Для оцінки місць ін'єкції мікроін'єкцій у поведінково випробуваних щурів, мізки нарізали на мікрон 60 на заморожувальному мікротомі, монтували, сушили на повітрі і фарбували крезил фіолетовим для верифікації місць інжекції. Двосторонні мікроін'єкційні ділянки для кожного щура поміщали на корональні зрізи з атласу мозку щурів (Паксинос і Уотсон, 2007), які були використані для екстраполяції положення кожного ділянки на один сагітальний зріз. Картографування в сагітальній зоні дозволяє представити на тій же карті всю рострокаудальну і дорсовентральную ступінь медіальної оболонки NAc. Функціональні ефекти на апетитну і страшну поведінку були відображені з використанням кольорового кодування, щоб виразити інтенсивність змін в мотивованих поведінках для окремих пацюково перевірених щурів. Розміри символів відповідають максимальному діаметру Fos-шлейфів, виміряних, як описано нижче. Сайти були класифіковані як ростральні оболонки, якщо їх розташування NAc були розташовані + 1.4 до + 2.6 мм попереду bregma, і як каудальна оболонка, якщо їх розміщення були розташовані + 0.4 до + 1.4 мм попереду bregma.

Статистичний аналіз

Вплив DNQX на параметричну поведінку оцінювали за допомогою трифакторного змішаного внутрішньо- та між-суб'єктного ANOVA (група лікарських препаратів [взаємодія глутамат / допамін проти незалежної блокади дофаміну] × анатомічний рівень [ростральний проти каудального]) і оборонне поведінка вздовж рострокаудального градієнта. Вплив антагонізму на D1- і D2-подібні рецептори на DNQX-індуковану поведінку оцінювали за допомогою додаткового двофакторного змішаного в межах і між суб'єктом ANOVA для порівняння з поведінкою на DNQX-самостійно (антагонізм D1 × D2). Ефекти модуляції навколишнього середовища оцінювали за допомогою двофакторного внутрішньо-суб'єктного ANOVA (середовище × лікарський засіб). Коли були виявлені значні ефекти, щурів розщеплювали за анатомічним розташуванням і додатковий аналіз проводили з використанням одностороннього ANOVA і попарних порівнянь з використанням поправок Сідака для множинних порівнянь. Для номінальних даних розбіжності між умовами лікарського засобу оцінювали за допомогою тесту на повторні вимірювання McNemar.

результати

Локальна блокада рецепторів АМРА у медіальній оболонці викликає поведінку їжі та оборони в рострокаудальному градієнті

Локалізовані порушення глутамату в медіальній оболонці, індуковані мікроін'єкціями DNQX, антагоністом глутаматного рецептора АМРА / каинат, стимулювали інтенсивне апетитну та / або страшну поведінку залежно від розміщення по рострокаудальному градієнту.Малюнок 1a). На ростральних ділянках в медіальній оболонці розриви глутамату NAc генерували міцні висоти майже в 5 разів над рівнями транспортних засобів у кількості харчової поведінки та їжі, споживаної під час тесту 1 (сукупна тривалість прийому їжі: взаємодія з сайтом наркотиків, F (1,32) = Споживання їжі вимірюється в грамах, що споживаються: лікарська взаємодія з ділянкою, F (10.0) = 003, p = .1,32, Цифри 2a – b, , 3a) .3a). І навпаки, на каудальних ділянках в медіальній оболонці мікроін'єкції DNQX не підвищували споживання їжі (і в деяких каудальних щурах фактично пригнічували прийом їжі і прийом їжі нижче контрольного рівня; Малюнок 2a – b), але замість цього генерували глибокі піднесення у випадках страшних голосівЦифри 2d, 3c; 73% щурів після мікроін'єкції DNQX проти 0% після транспортного засобу, тест McNemar, p = .001) і страшних спроб уникнути дотику людини (Цифри 2e, 3c; 40% щурів після DNQX проти 0% після транспортного засобу, тест McNemar, р = .031). Аналогічним чином, каудальні мікроін'єкції DNQX генерують майже 10-кратне збільшення спонтанного випромінювання оборонної поведінки на шляху захоронення над рівнями управління транспортним засобом (Цифри 2c, 3b; лікарська взаємодія сайту з кумулятивною тривалістю обробки, F (1,32) = 6.9, p = .013, Малюнок 1a). Захисна хода, як правило, не була дифузною або випадковою, а скоріше була спрямована спрямована на певну мету: зазвичай до прозорого фронту клітки (за яким можна було бачити об'єкти та люди в кімнаті) і до світловідбивних передніх кутів прозорої клітки пластикова камера.

малюнок 1 

Підсумкові карти поведінки та аналіз фосфама
малюнок 2 

Мотивовані графіки зведення поведінки
малюнок 3 

Вплив антагонізму D1 та D2 на індуковані DNQX харчові та оборонні страшні поведінки

Передача D1 дофаміну тільки необхідна для DNQX для генерування апетитної поведінки на ростральних ділянках

Новим відкриттям тут було те, що ендогенна локальна стимуляція дофаміну була потрібна тільки на D1-подібних (D1, D5) рецепторах навколо мікроін'єкційного ділянки в ростральної оболонці для генерації інтенсивної апетитної поведінки мікроін'єкціями DNQX. Ростральні D2-подібні рецептори (D2, D3, D4) виявилися суттєвими, не пов'язаними з посиленням харчової поведінки і прийомом їжі, пов'язаних з глутаматом (Фігури 1-3). Тобто, коли дофамін D1-антагоніст, SCH23390, був доданий до ростральної мікроін'єкції DNQX, блокада D1 скасувала здатність DNQX збільшувати час, витрачений на їжу або прийом їжі, залишаючи прийом їжі та прийом на контрольних рівнях після мікроін'єкцій транспортного засобу (Цифри 2a – b та І3a, 3a, їжа: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Малюнок 2b, грами споживання: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

На відміну від цього, поєднання D2-подібного антагоніста раклоприду з мікроін'єкцією DNQX для ростральних ділянок не вдалося запобігти або навіть погіршити DNQX-посилення їжі (сукупна тривалість; Цифри 2a – b та І3a, 3a, раклоприд, F (1,8) <1, р = .743) або споживання їжі (спожиті грами; Малюнок 2b, раклоприд, F (1,8) <1, p = .517). Навпаки, принаймні в місцях каудальної оболонки, додавання антагоніста D2 дозволило каудальному DNQX ще більше збільшити час, витрачений на їжу, до ще вищих рівнів, які були на 245% вище транспортного засобу, або на 156% вище рівня їжі, що виробляються тільки DNQX (Цифри 2a, 3a; Стимуляція DNQX при прийомі їжі на каудальних ділянках зазвичай була низькою через рострокаудальний градієнт: середнє значення 566 sec +/− 101 sec на DNQX плюс raclopride проти 362 sec на DNQX самостійно та 230 sec на транспортному засобі; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Незначне застереження до цього додаткового підсилення полягає в тому, що додавання антагоніста D2 фактично не збільшує фізичну кількість їжі, споживаної для цієї групи, хоча це майже вдвічі збільшило кількість часу під час дослідження, в якому щури їли (Малюнок 2b, раклоприд, F (1,11) <1, р = .930; однак ми зазначаємо, що раклоприд стимулював стимуляцію споживання їжі, а також харчової поведінки при каудальних мікроін’єкціях DNQX в окремому експерименті, протестованому нижче (в тестах, проведених в більш напружених умовах).

Як і очікувалося, поєднання як антагоніста D1, так і антагоніста D2 разом з DNQX повністю запобігало підвищенню харчової активності DNQX (аналогічно антагоністу D1 вище) і підтримувало рівні споживання, еквівалентні базовим рівням транспортного засобу (Малюнок 2a – b; проти транспортного засобу: споживання грамів, F (1,7) <1, p = .973; їдять, F (1,7) = 1.1, p = .322). Однак суміш антагоністів D1 – D2 була не ефективнішою, ніж додавання лише одного антагоніста D1 до DNQX, що також повністю запобігало підвищенню апетиту (Малюнок 2a; прийом їжі, SCH23390 плюс раклоприд проти SCH23390, F <1, р = 1.000). Коротше кажучи, ми робимо висновок, що необхідна лише локальна ендогенна нейромедіація рецепторів D1, щоб забезпечити порушення глутамату в ростральних ділянках медіальної оболонки для стимулювання апетитної поведінки та прийому їжі. На відміну від цього, місцева нейротрансмісія D2-рецепторів по суті не має значення для стимуляції рострального прийому їжі, оскільки вона не є необхідною і навіть не сприяє адитиву будь-яким виявленим способом (і, можливо, навіть інгібує стимулювання їжі в каудальних ділянках, можливо, через генерацію страшних реакцій, як описано нижче, змагатися або придушувати апетитне харчування).

Визначення загального придушення апетитного / страшного поведінки антагоністами дофаміну

Нарешті, запобігання індукованому DNQX збільшенням споживання їжі або вживання їжі блокадою рецепторів D1, як видається, відображало специфічну взаємодію рецепторів дофаміну з порушеннями глутамату, а не загальне незалежне придушення мотивації до їжі або здатності, спричиненої блокадою дофаміну. Ні мікроін'єкції антагоніста D1 самі по собі (без DNQX), ні антагоніста D2 самі по собі (без DNQX) не пригнічували базових рівнів їжі нижче рівня контрольного носія приблизно 1 грам чау на сеанс (їжа: SCH23390, F (1,14 ) = 1.9, p = .194, 149 сек +/− 52 SEM на SCH23390 проти 166 сек +/− 54 SEM на транспортному засобі; раклоприд: F (1,14) <1, p = .389, 227 сек +/− 56 SEM; споживання грамів: SCH23390, F (1,14) <1, p = .514, 1.15 грам +/− .36 SEM на SCH23390 проти .94 грама +/− .23 SEM на транспортний засіб; раклоприд, F (1,14 , 3.9) = 068, p = .1.82, 42 грама +/− .1 SEM). Таким чином, локальна дофамінова блокада в NAc у цих дозах не погіршувала ні нормальних рівнів мотивації до їжі, ні рухової здатності до прийому їжі. Натомість наші результати, схоже, відображають специфічну роль сигналів дофаміну рецептора DXNUMX у забезпеченні місцевих порушень глутамату рецептора AMPA в ростральній оболонці стимулювати харчову поведінку до високих рівнів.

Страшні поведінки, викликані локальним порушенням глутамату, залежать від одночасного стимуляції місцевих рецепторів D1 і D2 від ендогенного дофаміну

На противагу цьому, одночасна ендогенна сигналізація як на рецепторах D1, так і на D2 в каудальних ділянках медіальної оболонки виявилася необхідною для мікроін'єкції DNQX, щоб генерувати інтенсивні страхітливі поведінки (Фігури 1-3). Змішування або антагоніста D1, або антагоніста D2 з DNQX ефективно перешкоджало виробленню будь-якого захисного стопу на каудальних ділянках, а також генеруванні будь-яких дзвінків дистрессу або уникнення реакцій на дотик людини, які в іншому випадку потенціювались мікроін'єкціями DNQX (Цифри 2c – e, 3b – c; захисний ступінь: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, раклоприд, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; спроби втечі та стрибки: лише DNQX: 40% щурів, DNQX плюс SCH23390: 0%, p = 0.031 [порівняно з DNQX, тест Макнемара], DNQX плюс раклоприд: 13%, p = .219; виклики лиха: лише DNQX: 73% щурів, DNQX плюс SCH23390: 13% щурів, p = .012, DNQX плюс раклоприд: 20% щурів, p = .008). Коротше кажучи, вся страхітлива поведінка залишалася майже на нульовому рівні контролю, коли будь-який антагоніст дофаміну змішувався з DNQX.

Визначає загальну придушення мікрофазними антагоністами дофаміну

Знову ж таки, внесок рецепторів D1 та D2 у індукцію страху DNQX, здається, відображав специфічну взаємодію цих рецепторів дофаміну з порушенням глутамату в каудальній оболонці, оскільки мікроін’єкції одного або обох антагоністів дофаміну за відсутності DNQX не змінили захисний ступінь транспортного засобу. базові рівні (крок: SCH23390, F (1,14) <1, p = .913; раклоприд, F (1,14) <1, p = .476). Однак слід зазначити, що рівень моторошної поведінки в транспортному засобі вже був майже нульовим, що підвищувало ймовірність того, що ефект підлоги міг затулити загальне придушення моторошної поведінки блокуванням дофаміну. Тому ми звертаємось до інших доказів, які також свідчать про те, що мікроін’єкції антагоністів дофаміну, як з DNQX, так і самі по собі, загалом не запобігали більшості видів поведінки. Наприклад, грумінг, неочікувана поведінка, що виділялася зі значною швидкістю після транспортного засобу, залишався непригніченим місцевою блокадою рецепторів D1 або D2. Одні лише антагоністи дофаміну не пригнічували спонтанного догляду (в середньому 9.33 +/− 1.35 нападу на транспортному засобі проти 8.09 +/− 1.13 на SCH23390 та 8.40 +/− 1.22 на раклоприді; F <1). Подібним чином, додавання антагоністів дофаміну до DNQX не пригнічувало поведінку догляду (F <1). Мікроін’єкції антагоністів дофаміну тільки помірно придушував рух, виражений тилами та перетинаннями клітки, приблизно на 50% від рівня транспортного засобу, хоча це придушення було далеко не таким сильним, як скасування індукованих DNQX підвищенням їжі або страшним захисним кроком, описаним вище (тили: SCH23390, F (1,13 , 17.6) = 001, p = .1,13, раклоприд, F (9.8) = 008, p =, 23390; хрестики в клітці: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <.1,13, раклоприд, F ( 13.1) = 002, р =, 23390). Крім того, мікроін’єкції DNQX стимулювали рух до подвійних або потрійних рівнів транспортного засобу, а додавання SCH1,33 або раклоприду до мікроін’єкції DNQX не запобігало такому підйому в хрестовинах кліток та тилах (основний ефект DNQX: перетинання клітки, F (12.0) = 002, p = .1,33; тили, F (6.8) = 014, p = .23390; SCH1: F <1,19 для тилів і хрестовин клітини; раклоприд: хрестики клітини, F (2.2) = 154, p = .1,19 ; тил, F (3.2) = 091, р = XNUMX). Таким чином, загальні супресивні ефекти антагоністів дофаміну відсутні або відсутні, або мінімальні, і, здається, не були достатніми для пояснення скасування мотивованої поведінки, стимульованої DNQX, описаної вище.

Місцевий режим взаємодії дофамін-глутамат гнучко змінюється, оскільки атмосфера змінює валентність мотивації

Екологічна атмосфера перевертає мотиваційну валентність

Як і очікувалося, для більшості ділянок у проміжних двох третинах медіальної оболонки (тобто всі ділянки між далекими ростральними 20% і далекими каудальними 20%), змінюючи екологічну атмосферу від темного, тихого і знайомого (подібно до домашньої кімнати щурів) до стресового яскравого і шумного (зайве світло і хрипке) відкинули валентність мотивованої поведінки, що генерується мікроін'єкціями DNQX (Рейнольдс і Берридж, 2008) (малюнок 4). Щури випромінювали майже виключно апетитну поведінку в домашньому середовищі після мікроін'єкцій DNQX, але випромінювали значну кількість страшної поведінки також при випробуваннях в середовищі Stressful після DNQX на тих же сайтах NAc. Звичні, низькостимуляційні та, ймовірно, комфортні умови домашнього середовища (для яких було показано, що щури віддають перевагу стандартному умовам лабораторного освітлення; Рейнольдс і Берридж, 2008) спричинило розширення зони, що стимулює апетит, в межах NAc з ростральних ділянок і вторгнення в каудальні ділянки медіальної оболонки, так що 90% всіх місць медіальної оболонки викликали інтенсивну харчову поведінку і прийом їжі (більше 200% транспортного засобу; Малюнок 4a). Окрім цього, домашнє середовище практично виключало індукцію DNQX страшною поведінкою, наприклад, вокалізацію нещасних випадків, спроби бігу або оборонні дії (Малюнок 4a – b; крок, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; взаємодія препарату × сайт, F (1,7) <1, p = .476). Як наслідок, розмір зони, що викликає страх, сильно зменшився в домашньому середовищі, в результаті чого більшість місць середнього хвоста не можуть викликати страшні реакції. Таким чином, лише один щур (який мав найдальший каудальний вузол) продемонстрував більше 20 секунд оборонного кроку в домашньому середовищі або випромінював голос лиха під час дотику після тесту (Малюнок 4b).

малюнок 4 

Екологічна атмосфера змінює режим взаємодії глутамат-допамін

Навпаки, гучне і яскраве напружене середовище (яке пацюки уникають лабораторних умов і швидко навчаються вимикати його, коли їм дається можливість; Рейнольдс і Берридж, 2008) розширили зону, що спонукає каудальний страх, включити значні середньо-ростральні ділянки медіальної оболонки і збільшили рівні оборонного стеження, стимульованого DNQX, до більш ніж 600% відповідних рівнів, викликаних у домашньому середовищі (Малюнок 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p =, 002; сайт × взаємодія з наркотиками, F (1,7) <1, p = .429). Подібним чином, Стресове середовище збільшило частоту вокалізації лиха, що генерується після DNQX, коли експериментатор торкався щурів в кінці сеансу в п'ять разів порівняно з домашнім середовищем (Малюнок 4d; 50% щурів порівняно з 10% на дому; Тест МакНемара, p = .063). Навпаки, Стресове середовище ліквідувало чисті апетитні ділянки в середині рострокаудальної зони, перетворюючи їх у змішану валентність або суто страшні місця (Малюнок 4c). Середовище Stressful також зменшило інтенсивність апетитної поведінки, викликаної DNQX на середньострокових сайтах, приблизно до 50% від домашнього рівня, навіть для сайтів, які все ще генерували будь-яку їжу (середнє значення 507 sec +/− 142 SEM у стресовому середовищі порівняно з 879 сек + / - 87 SEM в середовищі домашнього середовища, взаємодія з середовищем для ліків ×, їжа, F (1,7) = 6.0, p = .044, споживання їжі, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Страшний режим вимагає залучення рецепторів D2, але апетитного режиму немає

Найбільш важливим новим відкриттям тут було те, що вимоги до рецепторів D1 / D2 для ендогенної стимуляції дофаміну в даному ділянці динамічно змінювалися при зміні екологічної атмосфери, пов'язаної з мотиваційною валентністю, що генерується DNQX на даний момент, а не ростокаудальним розташуванням. Кожен DNQX сайт мав два режими: апетитний і страшний, залежно від зовнішньої атмосфери моменту. Апетитний режим (тобто DNQX-стимуляція їжі, індукований темною, тихою і звичною домашньою обстановкою) не вимагав активації рецептора D2 для посилення їжі, тоді як страшний режим (тобто DNQX-стимуляція оборонної стоп-поведінки та вокалізацій страждань, викликаних гучна і яскрава Стресова обстановка) завжди вимагала активації рецепторів D2 для кожного сайту, щоб стимулювати страх, незалежно від ростокаудального розташування (так само, як каудальні сайти вимагали D2 для генерації страху DNQX в попередньому експерименті) (малюнок 4). Перевертання валентного режиму, між апетитним і захисним, відбувалося для 90% випробуваних ділянок, які включали майже всі можливі проміжні ростокаудальні місця в медіальній оболонці. Для решти 10% сайтів (n = 1), DNQX мікроін'єкційно в далеку каудальну оболонку завжди породжував страшні поведінки в обох середовищах (і страшна поведінка завжди була усунена блокадою D2).

Більш конкретно, додавання антагоніста D2 до мікроін'єкції DNQX повністю заблокував дзвінки бедстві і захисна поведінка на всіх сайтах, які генерують страх після DNQX в середовищі Stressful (малюнок 4; ростральні ділянки, раклоприд, F (1,4) = 19.9, p = 021, усі щури, раклоприд, F (1,7) = 10.7, p = 022, сайт × взаємодія з наркотиками, F (1,7) < 1, p = .730). Однак антагоніст D2 ніколи не блокував і не пригнічував харчову поведінку (тобто апетитну мотивацію), генеровану на тих самих сайтах DNQX у домашньому середовищі; насправді, додавання антагоніста D2 фактично підвищило рівні харчової поведінки, породжених DNQX в Стресовому середовищі, до 463% рівнів транспортних засобів та 140% рівнів лише на DNQX для тих самих сайтів (Малюнок 4c; в середньому 712 с +/− 178 SEM на DNQX плюс раклоприд проти 507 с на одному DNQX і 153 с на транспортному засобі). У стресовому середовищі блокада D2 збільшила DNQX-стимуляцію прийому їжі та збільшила кількість споживаної їжі, незалежно від рострокаудального розташування (в проміжній зоні), підтверджуючи, що локальна нейромедіація D2 не тільки не потрібна для посилення їжі, але насправді може протистояти генеруванню інтенсивне харчування за допомогою локальної блокади рецепторів AMPA в медіальній оболонці (прийом їжі, раклоприд, F (1,7) = 18.5, p =, 008; взаємодія між місцем і препаратом, F (1,7) <1, p =, 651; споживання їжі , раклоприд, F (1,7) = 5.6, p = .064, взаємодія сайт-лікарський засіб, F (1,6) = 2.5, p = .163). Перебуваючи в стандартному середовищі, блокада D2 стримує поїдання DNQX лише в каудальній оболонці (Малюнок 2a), Стресове оточення розширило зону, що генерує страх, а також розширило зону, в якій D2-блокада затримує DNQX-їжу, включаючи середньо-ростральні зони медіальної оболонки (Малюнок 4c; їжа, раклоприд × середовище × ділянка взаємодії, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Ролі рецепторів дофаміну оборотно повертаються між кількома переходами

У щурів, які демонстрували амбівалентні (обидві) мотивації в стресовому середовищі (60% щурів), DNQX-індукований прийом їжі досягав максимуму в перші 15 хвилини, тоді як захисна ступінь піку пізніше в дослідженні (30 - 45 хвилин після мікроін'єкції, Малюнок 5a). Протягом періоду 20 хвилин максимального перекриття між апетитним і захисним поведінкою (хвилин 10 - 30) більшість щурів перейшли з апетитного до оборонного лише один раз (16%) або 2 до 6 разів (50%). При відносно невеликій кількості переходів протягом однієї години будь-яка хвилина, швидше за все, складалася з чистої, а не змішаної мотивованої поведінки (Малюнок 5b), відповідно до попередніх звітів (Рейнольдс і Берридж, 2008). Блокада рецепторів дофаміну D2 не блокувала харчової поведінки (яка домінувала в перші 20 хвилини сеансу), але ефективно блокувала поведінку оборонного стеження (яка домінувала в останніх 20 хвилинах).

малюнок 5 

Апетитне і захисне поведінка викликано змішаними валентними ділянками в стресовому середовищі

Проте, дві щури виділялися особливо амбівалентними, переходячи між апетитним і оборонним поведінкою більше, ніж 25 разів кожен протягом години після чистих мікроін'єкцій DNQX в стресовому середовищі. Це являло собою найбільш близький підхід до одночасного відображення протилежних мотивів, які ми спостерігали. Навіть у цих щурів блокада рецепторів D2 послідовно блокувала тільки захисне поведінка, що випромінюється під гучними та яскравими умовами, і ніколи не викликає апетитної поведінки (як в стресових, так і в домашніх умовах) (наприклад, щур, Малюнок 5c), які продовжували спостерігатися на аналогічних рівнях і часових точках після мікроін'єкції DNQX плюс антагоніст D2, як після чистого DNQX у відповідному середовищі. Таким чином, мотивована поведінка, викликана дофамін-глутаматними взаємодіями, могла швидко і багаторазово зміщуватися між апетитним і страшним режимами. Коли умови навколишнього середовища сприяли амбівалентності у сприйнятливого індивідуума, сайт міг би перевертати валентні режими більше, ніж 20 разів за одну годину.

Аналіз фосфату: визначення розміру місцевого впливу мікроін'єкції

Локалізації функції допомагала оцінка ступеня локального впливу мікроін'єкцій лікарських засобів на сусідні тканини, що відображається у фазах Fos навколо центру мікроін'єкції (Малюнок 1b). Щурів, що використовувались раніше для поведінкового тестування в групі екологічних змін, оцінювали на штам Фоса після закінчення експерименту. Однак, як і передбачалося, ми підтвердили, що щури, які вже закінчили поведінкове тестування, зморщили шлейфи Fos порівняно зі спеціальною групою Fos, яка отримувала лише одну мікроін'єкцію, вказуючи, що індуковані DNQX шлейфи від щурів, які отримували 6 попередніх мікроін'єкцій, більше не представляють максимальної радіус впливу поширення наркотиків. DNQX виробляв шлейфи у спеціальній групі Fos, які були майже в 4 рази більшими за обсягом (майже в 2 рази більшими за радіусом), ніж у попередньо перевіреній поведінковій групі (F (9,90) = 3.3, p <, 002). Отже, при картографуванні функціонального розповсюдження ліків за всіма показниками ми спирались на дані про радіус шлейфу від виділеної групи Fos (з урахуванням початкових умов поведінкових тестів), щоб уникнути недооцінки при оцінці максимального поширення місцевого впливу на мікроін’єкції та побудувати карти шлейфу для локалізація функції. Однак усі інші дані, крім радіусів шлейфу, показаних на картах, були отримані виключно з групи, перевіреної поведінкою (тобто кольори та гістограми, що відображають інтенсивність їжі та страхітливу поведінку, спричинену на певних ділянках).

Чисті мікроін'єкції DNQX створювали центри шлейфу подвійної інтенсивності експресії на рівні транспортного засобу Fos, в невеликому обсязі 0.02 мм3 для виділеної групи Fos (Малюнок 1b, верхня середина; radius = 0.18 +/− 0.04 мм SEM). Щури, які отримали попередні мікроін'єкції 6, мали ще менший об'ємний центр 0.004 мм3 (радіус = 0.1 мм). Оточуючі центри шлейфу, вираз Fos в максимальній групі мав більший гало 0.23 мм3 об'єм м'якого підйому> 1.5 рази рівнів транспортного засобу (радіус = 0.38 +/− 0.05 мм SEM; щури, раніше випробувані 6 разів, мали менші зовнішні ореоли 0.05 мм3 обсяг, радіус = .23 мм). Додавання антагоніста D1 (SCH23390) скорочувалося шлейфами і ослаблений інтенсивність DNQX-індукованих висот у локальному виразі Fos (Малюнок 1b, знизу посередині; DNQX проти DNQX плюс SCH23390, Порівняльне попарне порівняння з корекціями Сідака, p <0.01). SCH23390 зменшив загальний об'єм шлейфу DNQX Fos до менш ніж 0.18 мм3 (зовнішній радіус ореолу = 0.35 +/− 0.05 мм SEM). На відміну від цього, додавання антагоніста D2 (раклоприду) розширило інтенсивні центри експресії Fos і підвищена DNQX-індуковане підвищення у локальному виразі Fos (Малюнок 1b, внизу зліва; DNQX порівняно з DNQX плюс раклоприд, Порівняльні попарні порівняння з корекціями Сідака, p <0.05). Раклоприд розширив внутрішній центр подвоєної експресії Fos, продукованої DNQX, до об'єму 0.15 мм3 (радіус = .33 +/− 0.042 мм SEM), і залишився незмінним радіус і інтенсивність зовнішнього ореолу шлейфу (виразу 1.5x). Зазначимо, що антагоніст D1, очевидно, переважає над антагоністом D2 у впливі на локальні Fos, коли обидва мікроін'єктуються спільно з DNQX, оскільки DNQX Fos плюси стискаються після додавання комбінованих D1 і D2 антагоністів (Faure et al., 2008).

Обговорення

У ростральної оболонці для мікроін'єкцій DNQX для стимулювання збільшення 1-кратності в їжі необхідна тільки ендогенна сигналізація дофаміну на D5-подібних рецепторах. На відміну від цього, в каудальній оболонці одночасна сигналізація на D1- і D2-подібних рецепторах була необхідна для DNQX для генерування 10-разів збільшується в страшних реакціях (дзвінки в біду, спроби втечі і активний захисний ход, спрямований на об'єкти в клітці або за його межами). Тим не менш, ростральні ділянки в медіальній оболонці не були просто домінуючими D1, а каудальними ділянками D1 – D2 були домінуючими для генерації мотивації збоями в глутаматі. Більшість проміжних ділянок в оболонці гнучко перемикалися між генерацією апетитних і страшних мотивацій, коли змінювалася екологічна атмосфера. Для цих сайтів активність D2 завжди була потрібна для генерації страху мікроін'єкцією DNQX (у стресовій обстановці), але ніколи не вимагалася для апетитного покоління їжі (у знайомому домашньому середовищі). Не тільки D2 сигналізації непотрібним, D2 рецептор блокади фактично розгальмовані DNQX-стимуляції їжі на сайтах, коли розміщення / комбінації навколишнього середовища в іншому випадку полегшення страху. Коротше кажучи, рострокаудальне розташування сильно усуває валентність мотиваційної вираженості, викликаної глутаматергічними порушеннями, але способи взаємодії з дофаміном більш тісно пов'язані з апетитною / страшною валентністю, що генерується в даний момент, а не з розташуванням per se (Рейнольдс і Берридж, 2008).

Механізм взаємодії дофамінової та глутаматної блокади

Точний механізм взаємодії NAc з дофамін-глутаматом у генеруванні інтенсивного стимулюючого відмінності від страшного вигляду залишається головоломкою. Чисто умовно, ми пропонуємо кілька можливостей. При відсутності глутаматергічного введення під час блокади АМРА нейрони нейтрону знижують і без того низькі показники стрільби, стають гіперполяризованими і, можливо, розгальмують цільові показники вентрального паллідуму (ВП), бічний гіпоталамус (ЛГ) і вентральний тегмент (ВТА) для стимулювання мотивованої поведінки (Taber і Fibiger, 1997; Келлі, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Однак, якщо допамін первинно модулює глутаматергічні деполяризації (Calabresi та ін., 1997) тоді дофамін може розглядатися як незначний для таких гіперполяризацій.

Проте, одна з можливостей полягає в тому, що активація рецептора D2 послаблює залишився збуджуючий вплив на постсинаптичний вплив AMPA (Cepeda та ін., 1993), і блокада D2 може запобігти послабленню АМРА, порушуючи локальні гіперполяризації. Альтернативно, активація D1-рецептора може сприяти гіперполяризації у відносно інгібованих нейронах (Хігаші та ін., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), і блокада D1 також може порушити ці гіперполяризації. Пресинаптичні механізми також можуть вносити свій внесок на основі потенційного придушення вивільнення глутамату активацією рецептора NAc D1 на гіппокампальних або амигдальних терміналах, а також подібне пресинаптичне придушення D2 на префронтальних терміналах (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Чарара і Грейс, 2003; Bamford та ін., 2004). Пресинаптична блокада дофаміну може порушувати такі придушення, а отже, збільшувати викид глутамату, потенційно долаючи ефекти DNQX.

Залишився клас пояснення може включати більш тонке взаємодія дофамін / глутамат. Наприклад, мікроін'єкції DNQX можуть зміщувати коефіцієнти активації AMPA / NMDA до NMDA, потенційно релевантними, якщо NMDA-рецептори забезпечують поточний внесок у відсутність струмів АМРА (Cull-Candy і Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Крім того, локальна гіперполяризація, індукована DNQX, може через GABAergic зв'язок між сусідами позбавляти сусідні нейрониMao і Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). Блокада дофаміну може протидіяти обом цим ефектам, порушуючи обидва опосередковані NMDA струмами (Cepeda та ін., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) і бічне гальмування (Таверна та ін., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Нікола, 2007). Фактична роль цих чи інших механізмів у формуванні цих явищ потребуватиме подальшого роз'яснення.

Прямі та непрямі шляхи виведення в мотивації, що залежить від D1 та D2

Прямі та непрямі шляхи від оболонки можуть диференційно сприяти стимулюванню порівняно з аверсивною мотивацією (Hikida et al., 2010). Загалом для стриатума виходи, що виражають D2, переміщуються переважно через непрямий шлях, а виходи, що виражають D1, подорожують через прямий шлях (Герфен і Янг, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez та ін., 2008; Matamales та ін., 2009). Для медіальної оболонки NAc, зокрема, D1-експресують нейрони аналогічно складають прямий вихідний шлях до VTA, тоді як рівні популяції D1 і D2-домінантних нейронів проектуються уздовж непрямого шляху до VP і LH (малюнок 6) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Хамфріс і Прескотт, 2010). Крім того, 15% - 30% нейронів оболонки, які, ймовірно, проектуються вздовж непрямого шляху, спільно виражають як D1, так і D2 рецептори, які іноді утворюють об'єднаний гетеромер (Хамфріс і Прескотт, 2010; Perreault та ін., 2010; Perreault та ін., 2011). Спекулятивно, важливість рецепторів D1 у забезпеченні зривів глутамату для формування апетитної поведінки може відображати примат прямого шляху від NAc до VTA. На відміну від цього, необхідність спільної активації D1 та D2 для генерації DNQX-страху може підкреслити більший внесок непрямого шляху.

малюнок 6 

Мезокортиколімбічні ланцюги піддаються впливу глутамат-дофамінових взаємодій

Валентний режим зсувів і рострокаудальних ухилів: мезокортиколімбічні ланцюги

Зміни між звичною та стресовою середовищем модулюють мезокортиколімбічні схеми, ймовірно, змінюючи глутаматергічні входи до NAc з префронтальної кори, базилатеральної мигдалини (BLA), гіпокампу та таламуса (Суонсон, 2005; Zahm, 2006; Белуйон і Грейс, 2008), які можуть взаємодіяти з дофаміновими сигналами D1 / D2. Наприклад, після вибуху тета вибуху з BLA, ростральні нейрони оболонки можуть показувати знижену реакцію на наступні BLA стимуляції, тоді як нейрони в каудальній оболонці більш схильні збільшувати наступні випалювання до тих самих BLA стимулів, різниця яких вимагає рецепторів D2 і які можуть модулювати розмір зон апетиту проти генерації страху в медіальній оболонці (Гілл і Грейс, 2011). Особливості мезокортиколімбічних входів можуть також бути важливими для власного рострокаудального градієнта оболонки. Наприклад, норепінефрин із задніх мозку вивільняється переважно в каудальних областях оболонки, що сприяє стимулюванню дофаміном D1, але пригнічується D2, і може сприяти модуляції валентності мотивації (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Нарешті, кортиколімбічне націлювання від префронтальної зони кори до субрегіонів медіальної оболонки, VP / LH та їх цільових об'єктів, що виходять за межі потоку, дозволяють відокремлені петлі для переміщення через мезокортиколімбічні ланцюги (Томпсон і Свонсон, 2010), які могли б додатково сприяти локалізації генераторів бажання і страху.

Застереження щодо рецепторів D1 та D2 в мотивованій поведінці

Ми вважаємо, що наші висновки не обов'язково конфліктують з повідомленнями інших користувачів про участь D2 / D3 у мотивації стимулювання (Bachtell et al., 2005; Барі і Пірс, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Гарднер, 2008; Khaled et al., 2010; Song et al., 2011). Зауважимо, що наші висновки суворо обмежені механізмами, які одночасно включають: а) глутамат-дофамінові взаємодії, b) медіальну оболонку NAc, c) генерують інтенсивне підвищення апетитних / страшних мотивацій. Хоча наші висновки узгоджуються з повідомленнями про те, що D1 (але не D2) блокада в оболонці NAc запобігає апетитному VTA-стимульованому прийому їжі (MacDonald et al., 2004) і запобігає апетитної самостимуляції за допомогою оптогенетичної активації глутаматергічних амігдал-NAc-проекцій (Stuber et al., 2011), а також повідомлення про те, що сигналізація D2 сприяє активній оборонній поведінці (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra і Cabib, 1988), наші результати не виключають інших ролей рецепторів D2 / D3 у формуванні апетитної мотивації в різних ситуаціях. Зокрема, ми не суперечимо апетитним ролям, що виробляються в різних структурах мозку, включаючи різні реакції (наприклад, навчені, а не безумовні) або пов'язані з дефіцитом нижче нормального рівня мотивації. Розуміння ролей дофамінових рецепторів у генеруванні мотивації зрештою вимагатиме інтеграції всіх відповідних фактів.

ГАМК і метаботропний глутамат утворюють мотивоване поведінку

Ми припускаємо, що ростральні дофамінові / глутаматні взаємодії тут викликали позитивний стимулюючий характер, роблячи їжу більш привабливою для їжі. На відміну від цього, каудальні або негативно-валентні взаємодії породили страшну виразність, роблячи об'єкти і експериментатора сприймалися як загрозливі. Раніше ми повідомляли про блокаду метаботропного глутамату на ділянках у медіальній оболонці, щоб генерувати страх і огиду (Річард і Беррідж, 2011), і повідомили про місцеві ГАМКергіческіе гіперполяризації для генерації рострокаудальних градієнтів годування і страху, подібно до описаної тут клавіатурної схеми (Рейнольдс і Берридж, 2001; Faure et al., 2010). Однак, ми не припускаємо, що взаємодії дофаміну з іонотропними глутаматергічними порушеннями, визначеними тут, обов'язково стосуються метаботропних або GABAergic NAc механізмів мотивації. Участь дофаміну в цих питаннях залишається відкритим. Існує декілька нейрональних відмінностей (наприклад, пряма ГАМКергічна гіперполяризація нейронів проти гиперполяризации, опосередкованої глутаматною блокадою) і функціональні відмінності (наприклад, зрушення гедонічного впливу проти індукції мотивованої поведінки), які можуть виявитися важливими.

Наслідки для психопатології

Кортиколімбічні дофамін-глутаматні взаємодії були пов'язані як з інтенсивним стимулюючим характером, так і з боязкою, що сприяє апетитної мотивації в залежності і інтенсивному боязливому мотивації при психотичній параної (Ван і Макгінті, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). Також можуть виникати переливи у валентності патологічно інтенсивної мотиваційної виразності (Morrow et al., 2011). Наркомани, які страждають амфетаміном, можуть відчувати страшний «психоз амфетаміну», подібний до параної, що може спричинити патологічні перебільшення страшного характеру (Featherstone et al., 2007; Jensen et al., 2008; Хауз і Капур, 2009). І навпаки, у деяких хворих на шизофренію виявляють більш високі активації мозку, які кодують апетит стимул виразність (Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). Загалом, розуміння того, як глутамат-дофамінові взаємодії в межах оболонки NAc створюють інтенсивні апетитні та / або страшні мотиви, можуть висвітлити механізми, що лежать в основі таких інтенсивних, але протилежних розладів мотивації.

Подяки

Це дослідження було підтримано Національними інститутами грантів охорони здоров'я (DA015188 та MH63649 до KCB) та стипендією Національної дослідницької служби JMR (MH090602). Ми дякуємо Стефану Бервеллу та Енді Денену за допомогу в гістології, а Брендон Арагона, Джеффрі Мерфі, Джошуа Берке та Бенджамін Сондерс за корисні коментарі та обговорення.

посилання

  • Bachtell Р.К., Whisler K, Karanian D, Self DW. Вплив внутрішньоядерних оболонок на введення агоністів і антагоністів допаміну на кокаїнову та кокаїнову поведінку у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005, 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Нейрон. 2004: 42: 653 – 663. [PubMed]
  • Barch DM. Відносини між пізнанням, мотивацією і емоціями при шизофренії: скільки і як мало ми знаємо. Schizophr Bull. 2005: 31: 875 – 881. [PubMed]
  • Барі А.А., Пірс РЦ. D1-подібні і D2 антагоністи дофамінових рецепторів, що вводяться в субрегіон оболонки щурячого ядра accumbens, зменшують кокаїн, але не їжу, підкріплення. Неврологія. 2005: 135: 959 – 968. [PubMed]
  • Белуйон П, Грейс А.А. Критична роль префронтальної кори в регулюванні інформаційного потоку гіпокампу. J Neurosci. 2008: 28: 9797 – 9805. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Розподіл дофамінових бета-гідроксилазних імунореактивних волокон всередині оболонки субрегіону nucleus accumbens. Синапс. 1997: 27: 230 – 241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Протилежні моделі сигнальної активації в дофамінових рецепторах D1 і D2, що експресують стриральні нейрони у відповідь на кокаїн і галоперидол. J Neurosci. 2008: 28: 5671 – 5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Мезоаккумфен дофамін у справі зі стресом. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Синаптична пластичність і фізіологічні взаємодії між дофаміном і глутаматом у смугастому тілі. Neurosci Biobehav Rev. 1997, 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Томас MJ. Біологічні субстрати винагороди та неприйняття: гіпотеза активності nucleus accumbens. Нейрофармакологія. 2009: 56: 122 – 132. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Нейромодулюючі дії дофаміну в неостриату залежать від активованих підтипів рецепторів збудливих амінокислот. Proc Natl Acad Sci США A. 1993, 90: 9576 – 9580. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Charara A, Грейс А.А. Підтипи дофамінових рецепторів вибірково модулюють збуджуючі аферентні лінії з гіпокампу і мигдалини до нейронів ядра щура. Нейропсихофармакологія. 2003: 28: 1412 – 1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Зміїна поведінка по Змії Наївні і Досвідчені Каліфорнійські землятери в симульованій норі. Zeitschrift Fur Tierpsychologie - журнал порівняльної етології. 1978: 48: 421 – 435.
  • Cull-Candy С.Г., Leszkiewicz DN. Роль чітких підтипів NMDA рецепторів у центральних синапсах. Sci STKE. 2004: 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Походження норадренергічних аферентів до оболонки субрегіону nucleus accumbens: антероградні та ретроградні тракціонние дослідження у щурів. Brain Res. 1998: 806: 127 – 140. [PubMed]
  • Diaconescu А.О., Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Аберрантне ефективне з'єднання у хворих на шизофренію під час апетитного кондиціонування. Передній Hum Neurosci. 2011: 4: 239. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Елман I, Борсук D, Лукас SE. Механізми прийому їжі та винагороди у хворих на шизофренію: наслідки для порушень обміну речовин та лікування антипсихотичних препаратів другого покоління. Нейропсихофармакологія. 2006: 31: 2091 – 2120. [PubMed]
  • Faure A, Річард JM, Berridge KC. Бажання і страх від nucleus accumbens: Кортикальний глутамат і підкірковий ГАМК диференційно генерують мотивацію і гедонічний вплив у щурів. PloS one. 2010: 5: e11223. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Faure A, Рейнольдс SM, Річард JM, Berridge KC. Мезолімбічний допамін у бажанні і страху: дозволяє мотивацію генеруватися локалізованими порушеннями глутамату в nucleus accumbens. J Neurosci. 2008: 28: 7184 – 7192. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Індуковане амфетаміном сенсибілізоване стан як модель шизофренії. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007: 31: 1556 – 1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Хронічний кокаїн підвищує оборонну поведінку в лабораторній миші: залучення дофамінових рецепторів D2. Психофармакологія (Берл) 1988, 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Використання моделей на тваринах для розробки препаратів для боротьби з наркоманіями. Curr Psychiatry Rep. 2008, 10: 377 – 384. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Розподіл стреатонинальних і стриатопаллидних пептидергических нейронів як в пластирних, так і в матричних компартментах: гістохімія гібридизації in situ і флуоресцентне ретроградне трасування. Brain Res. 1988: 460: 161 – 167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Махан Л.К., Сузель З, Чейз Т.Н., Монсма Ф.Я., Jr., Sibley DR. D1 і D2 дофамінового рецептора, регульованого експресією гена striatonigral і striatopallidal нейронів. Наука. 1990: 250: 1429 – 1432. [PubMed]
  • Гілл КМ, Грейс А.А. Гетерогенна обробка амігдалових і гіпокампальних входів у ростральні і каудальні субрегіони nucleus accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1 – 14. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Грейс А.А., Флореско С.Б., Goto Y, Lodge DJ. Регулювання випалу дофамінергічних нейронів і контроль цілеспрямованої поведінки. Тенденції в Neurosciences. 2007: 30: 220 – 227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Еферентні зв'язки вентрального паллідуму: свідчення подвійного палатіофугального шляху. Журнал порівняльної неврології. 1985: 235: 322 – 335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Гарднер Е.Л., Ashby CR., Jr. Біологія наркоманії. 3: 2007: 12 – 35. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Черчілль L, Kalivas PW, Wohltmann C. Специфічність в проекції структури набухового ядра і оболонки у щура. Неврологія. 1991: 41: 89 – 125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Підвищення дії дофаміну на нейронах nucleus accumbens щурів in vitro після попередньої обробки метамфетаміну. J Physiol. 1989: 408: 587 – 603. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Хікіда Т, Кімура К., Вада Н., Фанабікі К., Наканіші С. Різні ролі синаптичної передачі в прямих і непрямих стриальних шляхах до нагороди і аверсивної поведінки. Нейрон. 2010: 66: 896 – 907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Гіпотеза допаміну шизофренії: Версія III-025EFTНарештій загальний шлях. Бюлетень шизофренії. 2009: 35: 549 – 562. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Постсинаптичні механізми регулюють диференційне збудження коркових нейронів таламічними входами. J Neurosci. 2009: 29: 9127 – 9136. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Хамфріс М.Д., Прескотт Т.Я. Вентральні базальні ганглії, механізм виділення на перехресті простору, стратегії і винагороди. Prog Neurobiol. 2010: 90: 385 – 417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Формування аномальних асоціацій при шизофренії: нейронні і поведінкові докази. Нейропсихофармакологія. 2008: 33: 473 – 479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Am J Psychiatry. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Глутаматна передача в залежності. Нейрофармакологія. 2009: 56: 169 – 173. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Kelley AE. Нейронна інтегративна діяльність субрегіонів nucleus accumbens щодо навчання та мотивації. Психобіологія. 1999: 27: 198 – 213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Годівля, індукована блокадою АМРА та кайнатних рецепторів у вентральному смугастому тілі: дослідження мікроінфузійного картування. Дослідження поведінкового мозку. 1997: 89: 107 – 113. [PubMed]
  • Келлі А.Е., Бальдо Б.А., Пратт МИ, Will MJ. Кортикостратально-гіпоталамічна схема і харчова мотивація: інтеграція енергії, дії і винагороди. Physiol Behav. 2005: 86: 773 – 795. [PubMed]
  • Халед М.А., Фарід Аракі К, Лі Б, Коен К.М., Марінеллі П.В., Варга Дж., Гаал Дж., Ле Фолль. нікотину. Int J Neuropsychopharmacol. 3: 277011: 897 – 2010. [PubMed]
  • Krause M, німецький PW, Taha SA, Fields HL. Для ініціювання та підтримання годування необхідна пауза у випаленні нейронів nucleus accumbens. J Neurosci. 2010: 30: 4746 – 4756. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Глутамат-дофамінова котрансмісія та обробка винагороди в залежності. Алкоголізм-клінічні та експериментальні дослідження. 2006: 30: 1451 – 1465. [PubMed]
  • Левіта Л., Даллі JW, Роббінс Т.В. Nucleus accumbens допамін і навчений страх знову: огляд і деякі нові висновки. Дослідження поведінкового мозку. 2002: 137: 115 – 127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Експресія рецептора D1, рецептора D2, речовини Р і енкефаліну, несучих РНК в нейронах, що проектуються з nucleus accumbens. Неврологія. 1998: 82: 767 – 780. [PubMed]
  • Макдональд А.Ф., Біллінгтон С.Ю., Левіна А.С. Зміни в прийомі їжі шляхом опіоїдних і допамінових сигнальних шляхів між вентральною тегментальною областю і оболонкою nucleus accumbens. Brain Res. 2004: 1018: 78 – 85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Глутаматні рецептори в оболонці nucleus accumbens контролюють харчову поведінку через бічний гіпоталамус. Журнал Neuroscience. 1995: 15: 6779 – 6788. [PubMed]
  • Мао Ж., Массакуй С.Г. Динаміка конкуренції переможця-бери в рекурентних нейронних мережах з бічним гальмуванням. IEEE Trans Neural Netw. 2007: 18: 55 – 69. [PubMed]
  • Матамалес М., Бертран-Гонсалес J, Саломон Л, Дегос Б, Деніау Дж.М., Валєнт Е, Ерве Д, Жіро JA. Стриатальние середні колючі нейрони: ідентифікація шляхом ядерного фарбування та вивчення нейрональних субпопуляцій у BAC-трансгенних мишах. PLoS One. 2009: 4: e4770. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Мацумото М, Хікосака О. Два типи нейронів дофаміну чітко передають позитивні і негативні мотиваційні сигнали. Природа. 2009: 459: 837 – 841. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Мередіт Г.Є., Бальдо Б.А., Андрежевський М.Є., Келлі А.Е. Структурна основа для відображення поведінки на вентральний стриатум і його підрозділи. Структура мозку Функція. 2008: 213: 17 – 27. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Індивідуальні відмінності у схильності віднести стимулюючу відмінність до апетитного сигналу пророкують схильність приписувати мотиваційну відмінність до аверсивного репліка. Behav Brain Res. 2011: 220: 238 – 243. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Вплив дофамінергічної модуляції на інтегративні властивості вентрального стриатального середовища колючий нейрон. J Neurophysiol. 2007: 98: 3731 – 3748. [PubMed]
  • Нікола С.М. Ядро accumbens як частина схеми вибору дії базальних гангліїв. Психофармакологія (Берл) 2007, 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Нікола С.М., Комбін С.Б., Маленка Р.С. Психостимулятори пригнічують збудливу синаптичну передачу в ядрі accumbens через пресинаптичні D1-подібні дофамінові рецептори. J Neurosci. 1996: 16: 1591 – 1604. [PubMed]
  • Парк J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo вольтамперометричний моніторинг вивільнення катехоламіну на субтериторіях оболонки nucleus accumbens. Неврологія. 2010: 169: 132 – 142. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Мозок щура в стереотаксичних координатах. Нью-Йорк: Академічна преса; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Ван дер Веель MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Пресинаптичні рецептори дофамінових D1 послаблюють збуджуючі і інгібуючі лімбічні входи до оболонкової області щурячого ядра accumbens, вивченого in vitro. J Neurophysiol. 1992: 67: 1325 – 1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Гомоолігомери і гетероолігомери домінових рецепторів при шизофренії. CNS Neurosci Ther. 2011: 17: 52 – 57. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Perreault ML, Хасбі А, Аліджанарам М, Фан Т, Варгеше Г, Флетчер П., Семан П, О'Доуд БФ, Джордж СР. Гетеромер дофамінового рецептора D1 – D2 локалізується в нейронах динорфіну / енкефаліну: Підвищується стан високої афінності після амфетаміну та при шизофренії. J Biol Chem 2010PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Фармакологічні дані про роль дофамінових рецепторів D2 у захисному поведінці миші. Behav Neural Biol. 1988: 50: 98 – 111. [PubMed]
  • Рейнольдс С.М., Берридж КЦ. Страх і годування в оболонці nucleus accumbens: рострокаудальна сегрегація захисної поведінки, викликаної ГАМК, проти поведінки їжі. Журнал Neuroscience. 2001: 21: 3261 – 3270. [PubMed]
  • Рейнольдс С.М., Берридж КЦ. Глутаматні мотиваційні ансамблі у nucleus accumbens: градієнти страхування та годування рострокаудальних оболонок. Eur J Neurosci. 2003: 17: 2187 – 2200. [PubMed]
  • Рейнольдс С.М., Берридж КЦ. Емоційне середовище переналагоджує валентність апетиту проти страшних функцій у nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2008: 11: 423 – 425. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Річард Дж.М., Берридж КЦ. Блокада метаботропного рецептора глутамату в оболонці nucleus accumbens змінює афективну валентність на страх і огиду. Eur J Neurosci. 2011: 33: 736 – 747. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Хімічні реакції в реальному часі в ядрі accumbens диференціюють корисні та аверсивні стимули. Nat Neurosci. 2008: 11: 1376 – 1377. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Поза гіпотезою винагороди: альтернативні функції дофаміну nucleus accumbens. Актуальна думка в фармакології. 2005: 5: 34 – 41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Шахтар LH, Sesack SR, Blakely RD. Імунолокалізація кокаїно- та антидепресант-чутливого транспортера l-норадреналіну. J Comp Neurol. 2000: 420: 211 – 232. [PubMed]
  • Шульц В. Поведінкові дофамінові сигнали. Тенденції Neurosci. 2007: 30: 203 – 210. [PubMed]
  • Пісня R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Гаал J, Xi ZX, Гарднер EL. YQA14: новий антагоніст рецептора дофамінового D (3), який інгібує самостійне введення кокаїну у щурів і мишей, але не у мишей D (3) рецептора-нокауту. Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Спарта DR, Stamatakis AM, Ван Леувен WA, Харджопрайтне JE, Чо S, Tye KM, Kempadoo KA, Чжан F, Deisseroth K, Bonci A. Збуджуюча передача від мигдалини до nucleus accumbens полегшує отримання винагороди. Природа 2011 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Sun X, Milovanović M, Zhao Y, Wolf M. Гостра та хронічна стимуляція дофамінових рецепторів модулює торгівлю рецепторами АМРА у нейронах nucleus accumbens, кокультурірованних з нейронами префронтальної кори. J Neurosci. 2008: 28: 4216 – 4230. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 і D2 модуляція дофамінових рецепторів стриатальної глутаматергічної сигналізації в колючих нейронах стриативого середовища. Тенденції в Neurosciences. 2007: 30: 228 – 235. [PubMed]
  • Swanson LW. Анатомія душі відображена в півкулях головного мозку: нейронні ланцюги, що лежать в основі добровільного контролю основних мотивованих поведінок. J Comp Neurol. 2005: 493: 122 – 131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Виділення дофаміну в ядрі, акумулює: регуляція за допомогою глутаматергічних механізмів. Неврологія. 1997: 76: 1105 – 1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Дофамінові D1-рецептори модулюють латеральне інгібування між основними клітинами nucleus accumbens. J Neurophysiol. 2005: 93: 1816 – 1819. [PubMed]
  • Тейлор С.Ф., Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Нейронна реакція на емоційну виразність при шизофренії. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 984 – 995. [PubMed]
  • Теппер JM, Wilson CJ, Koos Т. Feedforward і зворотного гальмування в неостріатальних GABAergic колючих нейронів. Brain Res Rev. 2008, 58: 272 – 281. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Аналіз гіпотези керованого структурного зв'язку підтримує мережу над ієрархічною моделлю архітектури мозку. Proc Natl Acad Sci США A. 2010, 107: 15235 – 15239. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Умовне захисне поховання: нова парадигма для вивчення анксіолітичних агентів. Фармакологія, біохімія та поведінка. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Виступаюча роль дофамінових рецепторів D1 і D2 в модуляції вивільнення норадреналіну ядра щурів. Журнал Neuroscience. 1999: 19: 4123 – 4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Система префронтального / приливного катехоламіну визначає мотиваційну атрибуцію відмінності як стимулів, пов'язаних із винагородою, так і з відхиленням. PNAS. 2007: 104: 5181 – 5186. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ван JQ, McGinty JF. Глутамат-дофамінові взаємодії опосередковують вплив психостимуляторів. Біологія наркоманії. 1999: 4: 141 – 150. [PubMed]
  • Мудрий РА. Допамін і винагорода: гіпотеза анхедонії 30 років. Neurotox Res. 2008: 14: 169 – 183. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Вудворд Н.Д., Кован Р.Л., Парк S, Ансарі М.С., Болдуін Р.М., Лі Р, Дооп М, Кесслер Р.М., Залд Д.Г. Кореляція індивідуальних відмінностей у шизотипових ознаках особистості з індукованим амфетаміном вивільненням дофаміну в стриатичних і екстрастратальних областях головного мозку. Am J Psychiatry. 2011: 168: 418 – 426. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Пак А.С., Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Новий антагоніст рецептора дофаміну D3 NGB 2904 інгібує корисні ефекти кокаїну і індуковане кокаїном відновлення індукованої поведінки у щурів. Нейропсихофармакологія. 2006: 31: 1393 – 1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Еволюціонуюча теорія функціонально-анатомічних «макросистемних» оглядів базального переднього мозку. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Чжоу Л., Фурута Т., Канеко Т. Хімічна організація проекційних нейронів в ядрі щурячого акумунсу і нюховому горбку. Неврологія. 2003: 120: 783 – 798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Нейробіологічні механізми відповідей плацебо. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 2009: 1156: 198 – 210. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]