Позитронно-емісійні томографичні дослідження допамінових рецепторів у моделях пристрасті приматів (2008)

Майкл Надер,^* Пол W Czoty, Роберт У. Гулд та Natallia V Riddick

Інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►

Моделі тварин надавали цінну інформацію, пов'язану з ознаками та змінними стану, пов'язаними з вразливістю до наркоманії. Наші дослідження зображень мозку у мавп залучили D₂ рецептори в кокаїновій залежності. Наприклад, зворотна залежність між D₂ наявність рецепторів і показники самоврядування кокаїну були задокументовані. Крім того, змінні середовища, такі як ті, що пов'язані з формуванням соціальної ієрархії, можуть впливати на доступність і чутливість рецепторів до впливу кокаїну, пов'язаного з зловживанням. Аналогічно обидва D₂ Наявність рецепторів і самоврядування кокаїну можуть бути змінені хронічним введенням ліків і коливаннями рівня гормонів. Крім того, самоврядування кокаїну може бути змінено упорядкованим способом шляхом представлення гострого стресору, такого як втручання в незнайому соціальну групу, яке може перенести криву доза-реакція кокаїну ліворуч у підлеглих мавп і право на домінуючих тварин, що свідчить про взаємодію соціальних змінних і гострих стресорів. І навпаки, незалежно від соціального рангу, гостре екологічне збагачення, наприклад, збільшення розміру житлового простору, зміщує криву доза-реакція кокаїну вправо. Ці висновки підкреслюють поширений вплив навколишнього середовища на зміну підсилюючих ефектів кокаїну і сильнодіючого мозку D₂ рецепторів.

(а) агент

Кокаїн є агоністом моноаміну непрямого дії, який зв'язується з приблизно однаковою аффинностью до допамінових (DA), серотонінових (5-HT) і норадреналінових транспортерів (Ritz та ін, 1987; Вулвертон і Джонсон 1992). Переважна більшість досліджень механізмів дії, що опосередковують високу відповідальність за кокаїн, зосереджена на системі ДА. Коротко, клітини DA від вентральної тегментальної зони проектуються до структур в смугастому тілі, включаючи nucleus accumbens, і проектують до кори головного мозку (Haber & McFarland 1999); ці шляхи були втягнуті в усі корисні поведінки (Di Chiara & Imperato 1988). DA, що вивільняється в синапс, головним чином, видаляється шляхом активного поглинання DA-транспортером. Кокаїн діє, блокуючи транспортер і підвищуючи рівні позаклітинного DA, який виробляє його ефекти нижче по потоку, зв'язуючись з двома суперсімействами DA рецепторів, D₁- і D₂рецептори (Sibley та ін, 1993). Робота з зображеннями, описана в цьому огляді, буде зосереджена на D₂рецептори та засоби візуалізації, [¹¹C] раклоприд і [¹⁸F] флуороцебоприд (FCP), які не диференціюють між підтипами D₂ надсемейство (Мах та ін, 1993). Також актуальним є чи D₂ Позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) ліганди оцінюють до- або постсинаптичні D₂-подібні рецептори. На підставі роботи по усуненню (Шалон та ін, 1999), ми припускаємо, що зміни в D₂ Доступність рецепторів в першу чергу обумовлена ​​змінами в постсинаптичних D₂ функція рецептора (див Nader & Czoty 2005).

Дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики кокаїну, що призводить до високого потенціалу зловживання, покращили наше розуміння системи ДА та механізмів винагороди. Використання таких методів, як в природних умовах Мікродіаліз у тварин, хірургічно імплантованих канюлями, націленими на різні структури головного мозку, було показано, що кокаїн підвищує рівні позаклітинного DA в ділянках мозку, які, як вважають, опосередковують підкріплення (див. Bradberry 2000; Czoty та ін, 2002; Хауелл і Вілкокс 2002). У людей, використовуючи неінвазивні методи візуалізації головного мозку, такі як PET, досліджували зв'язок між підвищенням DA і суб'єктивними ефектами лікарського засобу (Волков та ін, 1999). У цьому дослідженні дослідники керували [¹¹C] раклоприд, який зв'язується з постсинаптичним DA-D₂ рецепторів, і виміряли зміщення цього радіоактивного ізотопу DA в не-наркотичних зловживаючих осіб. Оскільки кокаїн не може бути введений цим особам з етичних причин, дослідники використовували інший непрямо діючий агоніст DA, метилфенидат, що має підсилюючі ефекти у тварин і людей (наприклад, Йохансон і Шустер 1975; Волков та ін, 1999). Існував впорядкований зв'язок між здатністю метилфенидата підвищувати DA і витісняти [¹¹C] раклоприд з D₂- подібні рецептори і інтенсивність суб'єктивних повідомлень «високих». Важливо, що у суб'єктів, які не повідомляли про високий рівень, метилфенидат не підвищував DA.

Нарешті, незважаючи на чітку актуальність конкретних дій кокаїну на нейробіологічних цільових ділянках, важливо зазначити, що нашим припущенням є те, що видимі ефекти кокаїну, пов'язані з зловживанням, не просто пояснюються фармакологічними взаємодіями між препаратом і рецептором. Існують явно глибокі розбіжності в поведінкових ефектах кокаїну, коли дослідник вводиться неконтигентно проти самостійно введеної твариною (Дворкін та ін, 1995; Стефанський та ін, 1999; Bradberry 2000). Більш того, як детально описано нижче, графік доступності кокаїну може мати серйозні наслідки для наслідків впливу кокаїну на ЦНС.

(b) господар

Дослідження, описані нижче, використовували приматів, крім людини, резус-мавп (Макака мулатка) або мавп cynomolgus (Macaca fascicularis). Поряд з бабуїнами, ці мавпи Старого Світу є найбільш близькими філогенетично спорідненими видами для людей, які можуть бути використані в біомедичних дослідженнях. Таким чином, наша здатність точно узагальнюватися від моделей лабораторних тварин до зловживання наркотиками людини підвищується за допомогою мавп як суб'єктів; це особливо важливо для дослідження зображень (Nader & Czoty 2008). Існують документальні відмінності між допамінергічними системами мавп і гризунів (Бергер та ін, 1991; Джоель і Вайнер 2000), включаючи відмінності афінності DA при D₁- і D₂рецептори (бур'ян та ін, 1998), а також докази видових відмінностей у кокаїн-індукованих змінах у функціях мозку (напр Ліон та ін, 1996) і в поведінкових ефектах агоністів ДК з непрямим впливом, включаючи кокаїн (наприклад Робертс та ін, 1999; Lile та ін, 2003). Є також дані, які вказують, що багато лікарських засобів, включаючи наркотики, мають подібні фармакокінетичні профілі у мавп і людей, які відрізняються у гризунів (наприклад, Банки та ін, 2007; подивитися Weerts та ін, 2007 для перегляду).

Мавпи також дозволяють досліджувати соціальні змінні при зловживанні кокаїном (Morgan та ін, 2002; Czoty та ін, 2005); ці дослідження забезпечують унікальний трансляційний компонент нашого дослідження. Соціальна ієрархія (тобто соціальні ранги кожної з чотирьох мавп в групі) визначається шляхом запису переможців боїв між мавпами (Каплан та ін, 1982). Перша позиція («домінуюча») мавпа визначається як мавпа, яка виграє бої проти трьох інших мавп. Друга позиція мавпи виграє всі бої, крім мавпи першого рангу, і так далі. Мавпа, яка втрачає сутички з усіма іншими в ручці, позначається найнижчою (підлеглою) мавпою.

Секс є приймаючим фактором, який значною мірою не враховувався в дослідженнях зловживання наркотиками. Хоча більшість наших досліджень зосереджується на чоловічих суб'єктах, існують зростаючі докази для статевих відмінностей у поведінці, фармакології та нейрохімічних діях наркотичних засобів (Лінчувати та ін, 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Важливо, що зазначені статеві відмінності виходять за межі зловживання наркотиками, включаючи більшість психічних розладів, включаючи шизофренію, хворобу Паркінсона та обсесивно-компульсивний розлад (наприклад, Seeman 1996; Вік та ін, 2003). У жінок є свідчення того, що фаза менструального циклу може змінити чутливість до наркотичних засобів (див Terner & de Wit 2006). Жінки-макаки мають менструальний цикл приблизно 28-денний, коли коливання естрогену і прогестерону нагадують коливання жінок (наприклад, Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), що робить їх ідеальними для вивчення умов, пов’язаних зі здоров’ям жінок. Хоча в цій роботі не обговорюється, дослідження, пов'язані з пренатальним впливом наркотиків, також мали б користь від використання приматів, які не є людьми. Наприклад, термін вагітності у макак становить приблизно шість місяців, що наближається до гестації людини і набагато довше, ніж у моделей гризунів (Сандберг і Олсен 1991).

Що стосується теми цього огляду, ми недавно дослідили, як фази менструального циклу впливали на заходи DA-D₂ наявність рецепторів у жіночих мавп cynomolgus (Czoty та ін, 2008). Як буде описано нижче, існує зв'язок між D₂ наявність рецепторів і посилюючі ефекти кокаїну. Таким чином, якщо фази менструального циклу впливають на D₂ рівнів рецепторів, це може бути основним механізмом для розбіжностей у впливі кокаїну (або інших наркотичних засобів, що зловживають) на жінок, які пройшли тестування в різні періоди місяця (Софуоглу та ін, 1999). Три дослідження ПЕТ-зображень у жінок досліджували D₂ наявність рецепторів як функції менструального циклу; повідомлялося про три різні результати. Wong та ін. (1988) повідомили про тенденцію до зниження поглинання радиоактивного ізолятора в смугастому тілі у жінок, які пройшли тестування у фолікулярній і лютеїновій фазі. У більш пізньому дослідженні вони виявили нижчий D₂ рецепторні заходи в путамені (але не у хвостовинній ядрі або вентральному смугастому тілі) у жінок у фазі лютеїнової та фолікулярної фаз (Мунро та ін, 2006). Нарешті, Nordstrom та ін. (1998) не виявлено доказів менструального циклу, залежних від варіацій D₂ наявність рецепторів в путамені у п'яти жінок. Декілька факторів могли б пояснити ці невідповідні результати, включаючи рівень стресу та історію наркотиків у жінок. Важливо, що ці фактори можна контролювати в дослідженнях на тваринах. У семи експериментально наївних, зазвичай циклічних жіночих мавпах cynomolgus, ми виявили, що D₂ доступність рецепторів була значно меншою (приблизно 13%) у фолікулярній фазі порівняно з аналогічними мавпами, дослідженими під час лютеїнової фази (Czoty та ін, 2008). Такий результат підтримує відмінності в чутливості до дії наркотиків на різних стадіях менструального циклу і підкреслює важливість гормонального середовища як фактора, що приймає, що може впливати на вплив наркотичних засобів. Більш того, ці дані дозволяють припустити, що дослідження у жінок-суб'єктів повинні мінімізувати вплив коливань менструального циклу шляхом проведення вимірювань у тій же фазі менструального циклу при проведенні поздовжніх досліджень.

(c) Контекст

У наших дослідженнях ми розглядаємо контекст як охоплюючи всі екологічні стимули, історію експерименту та соціальний статус. У цій роботі ми обмежимо контекст коротким описом моделей, що використовуються для оцінки підкріплення кокаїну та соціальної поведінки неприродних приматів. При описі моделей самостійного адміністрування лікарських препаратів щодо графіка підкріплення важливим є розмежування між посиленням «ефектів» і посиленням «сили». Підсилюючий ефект просто означає, що відповідь, що веде до презентації лікарського засобу, відбувається більш високими темпами, ніж відповідь, що призводить до презентації транспортного засобу. Для кожного препарату, що має підсилюючі ефекти, форма кривої доза-відповідь наближається до перевернутої U-форми. Тобто існує висхідна кінцівка, що характеризується залежним від дози збільшенням відповіді, дозою, що призводить до пікових частот відповіді, і низхідній кінцівки, в якій збільшення дози призводить до зниження швидкості відповіді (див. Зерніг та ін, 2004). Оскільки на форму кривої впливають декілька факторів, неможливо порівняти криві доза-відповідь від різних лікарських засобів і зробити заяву, що стосується того, який препарат є «більш підсилюючим» (Вулвертон і Надер 1990). Проте інші графіки можуть бути використані для проведення оцінок, пов'язаних з підсилювальною силою; вони будуть більш детально описані нижче. Головне, щоб підкреслити, що різні графіки підкріплення мають особливості, які роблять їх придатними для відповіді на різні питання про поведінкові наслідки кокаїну. Наприклад, питання, що стосуються відносної важливості пошуку наркотиків (тобто просто самоконтролюючого кокаїну) проти загального споживання кокаїну у виробництві змін у мозку, можна оцінити, вивчаючи різні графіки самоврядування кокаїну. Таке розмежування має чітке значення при розгляді варіантів лікування зловживання наркотиками - чи має значення кількість лікарського засобу, який пацієнт прийняв, або як довго він зловживає наркотиком? Волков та ін. (1999) виявили, що рівні DA-D₂ Доступність рецепторів, виміряна за допомогою ПЕТ, була більш залежною від тривалості використання кокаїну, ніж від кількості препарату, що використовується до дослідження. Цей висновок припустив, що поведінка, що веде до закупівлі ліків, незалежно від фармакології кокаїну, може сприяти повідомленим змінам у доступності рецепторів DA у вживаючих кокаїн і підтримує гіпотезу про те, що навколишнє середовище може мати глибокий вплив на мозок.

Використання приматів, ПЕТ-зображень і різних графіків підкріплення дало можливість безпосередньо оцінити важливість пошуку наркотиків проти загального споживання кокаїну (Czoty та ін, 2007a,b). Щоб безпосередньо перевірити цю гіпотезу, 12 експериментально наївні макаки-резуси отримали базові сканування ПЕТ з використанням D₂ рецепторний ліганд [¹⁸F] FCP. Шість з цих мавп були навчені самостійно вводити кокаїн за графіком другого порядку, дуже невисокий графік посилення, в якому пошук наркотиків підтримувався шляхом представлення умовних подразників протягом сеансу 60 min до кінцевого введення кокаїну (Katz 1980). Під кінцевими параметрами розкладу, перший відповідь після 3min (фіксований інтервал; FI 3min) виробляється зміна стимулу (S), пов'язане з підкріпленням кокаїну, і десята завершена FI (тобто фіксований коефіцієнт 10) призвела до презентації кокаїну (позначена FR 10 [FI 3]min: S]). Сесії закінчилися після двох ін'єкцій кокаїну (0.1mgkg^-1вприск^-1). Таким чином, ці тварини мали велику історію пошуку наркотиків, але дуже низький рівень споживання кокаїну. Другу групу з шести мавп підготували відповідати за графіком представлення кокаїну FR 30. Умови для цієї групи були сформовані для моделювання доступу до випивки - мавпи могли отримувати ін'єкції 30 до 0.3mgkg^-1 кокаїну двічі на день, 2 днів на тиждень. Таким чином, у порівнянні з іншою групою мавп, ця група суб'єктів отримала набагато більше кокаїну, але пошук наркотиків був лише 2 днів на тиждень. Ми виявили, що доступ до кокаїну призвів до значного скорочення D₂ доступність рецепторів у кожній часовій точці, тоді як "пошук наркотиків" за графіком другого порядку не впливає суттєво на D₂ доступність рецепторів протягом 1 року. Ці результати свідчать про те, що скорочення D₂ Наявність, що спостерігається у людей, в першу чергу пояснюється прямим впливом кокаїну на рівні рецепторів DA.

(i) Взаємодія з організмом × середовище: частина 1

На придбання наркотичного підкріплення впливають характеристики індивідуума (тобто змінні ознаки), а також особливості середовища (наприклад, змінні стану). Одне з перших досліджень взаємозв'язку змінних ознак з чутливістю до підкріплення наркотиків було надано Площа та ін. (1989) в яких дві групи щурів були диференційовані на основі локомоторної активності в апараті відкритого поля як високорефлекторних (HR) або низькореакційних (LR). Щурам імплантували внутрішньовенні катетери, що вводяться, і отримували доступ до низьких доз d-амфетамін під графіком ФР. Придбали HR щурів d-амфетамін при самостійному введенні в менших дозах, ніж щури LR. Використання цього простого графіка дозволило характеризувати вразливість на основі властивої поведінковій характеристиці, а саме, рухової активності у відкритому полі.

Зовсім недавно в лабораторних дослідженнях на тваринах було вивчено поведінку, пов'язану з «імпульсивністю».Moeller та ін, 2002). Щури характеризують як більш імпульсно придбане кокаїнове самоврядування швидше, ніж менш імпульсивні щури (Dalley та ін, 2007). грушевий сидр та ін. (2005) вирішується чи імпульсивність передує зловживанню наркотиками. У цьому дослідженні щурів навчали за процедурою дисконтування затримки, в якій реагування на один важіль під непередбачуваним обставином FR 1 призводило до негайної доставки однієї харчової пелети, відповідаючи на інший важіль під непередбаченим результатом FR 1, що призвело до доставки трьох харчових продуктів гранули після змінної затримки. Якщо щур вибрав безпосередній варіант, значення затримки зменшиться на наступному випробуванні на альтернативу; якщо був обраний варіант затримки, значення затримки збільшилося на наступному випробуванні. Значення середньої поправки затримки (MAD) обчислювали для кожної щури шляхом усереднення всіх значень затримок у випробуваннях. Як описано грушевий сидр та ін. (2005), MAD послужив кількісним показником того, якою мірою кожен щур знижував затримані харчові підсилювачі. Більш високі значення MAD, що представляють більш тривалі затримки, вказували на низьку імпульсивність, тоді як менші значення MAD вказували на більш імпульсивну поведінку. Щурів поділяли на дві групи, високу і низьку імпульсивність (HiI і LoI, відповідно) на основі значень MAD. При дослідженні отримання кокаїну тварини HiI отримували самостійне введення більш швидко і на більш високих рівнях, ніж щури LoI. Взяті разом, ці висновки підтверджують гіпотезу, що існують поведінкові риси, які схиляють людей до зловживання наркотиками, і вони можуть бути досліджені з використанням моделей на тваринах.

Більше десяти років наша група вивчала змінні ознаки та взаємодії генів та навколишнього середовища стосовно зловживання наркотиками у приматів. Велика частина наших досліджень була проведена у мавп-кокаїнів, які не мали до кокаїну, з метою усунення прогалин у клінічних даних - питання, на які люди не можуть відповісти через етичні проблеми. Наприклад, як описано вище, зловживачі кокаїном мають більш низькі рівні D₂ наявність рецепторів, ніж контрольні суб'єкти (Volkow та ін. 1990, 1993; Мартінес та ін, 2004) і не-наркотиків з більш низькими базальними рівнями D₂ Наявність рецепторів виявило, що метилфенидат більш посилений (\ tВолков та ін, 1999). Невідомо, чи низький D₂ Рівні були результатом використання кокаїну або раніше існуючої ознаки, що приносило вразливість до підсилюючого ефекту кокаїну. Питання в тому, чи буде D₂ доступність рецепторів є ознакою ознаки уразливості до зловживань кокаїном. Ми безпосередньо вирішували це питання двома способами. По-перше, ми корелювали базальні D₂ наявність рецепторів у кокаїнових мавп з наступними показниками самоконтролю кокаїну. По-друге, ми вивчали зміни в D₂ наявність рецепторів у кокаїнових мавп протягом 1 року доступу, щоб визначити, чи зміцнення кокаїну зменшило ці рівні (Надер та ін, 2006). Короткий виклад результатів наведено в Малюнок 1. Спочатку кокаїн-наївні мавпи сканували за допомогою D₂ рецепторний ліганд [¹⁸F] FCP і потім навчений відповідати під FI 3Мінімальний графік подання їжі. Коли реакція була стабільною, кожна мавпа хірургічно імплантувалася постійним венозним катетером, дозою кокаїну (0.2).mgkg^-1вприск^-1) було замінено на продукти харчування, і були зафіксовані показники відповіді. Важливим моментом є те, що під парадигмою самоврядування кокаїну не проводилося навчання - мавпи просто піддавалися дії препарату, а частота відповідей реєструвалася. Ми виявили зворотну залежність між базовою лінією D₂ наявність рецепторів та показники самоврядування кокаїну (Малюнок 1a). Мавпи з низьким D₂ Рівні рецепторів самоуправляемого кокаїну при більш високих показниках порівняно з мавпами з високим D₂ наявність рецепторів. Ці висновки дуже схожі з спостереженнями Волков та ін. (1999) з використанням препаратів, що не вживають наркотики, і метилфенидата. Ми також виявили, що протягом періоду 1 року, коли споживання кокаїну неухильно зростало, D₂ Доступність рецепторів знижується незалежно від того, які початкові рівні D₂ наявність рецепторів для кожної мавпи (Малюнок 1b). Таким чином, виявляється, що низька D₂ Наявність рецепторів робить людину більш вразливою до підкріплення кокаїну, а продовження контакту з кокаїном знижує ці рівні (Nader та ін. 2002, 2006).

 

малюнок 1

(a) Кореляція між базовою лінією D₂ наявність рецепторів і показники самоврядування кокаїну у мавп-резусів у чоловіків. (b) Репрезентативні дані від однієї мавпи (R-1241), що показують кумулятивне споживання кокаїну та пов'язані з цим зміни в D₂ наявність рецепторів. ...

Вищенаведені висновки явно підтверджують думку про те, що існують змінні біологічних ознак, у цьому випадку D₂ наявність рецепторів, що впливають на вразливість до зловживань кокаїном. Ми також розглянули вплив змінних середовища на D₂ доступність рецепторів і чи впливали ці ефекти на вразливість до підкріплення кокаїну. Раніше робота нашої групи продемонструвала зв'язок між D₂ наявність рецепторів і соціальне ранжування у жіночих мавп, таким чином, щоб підлеглі мавпи мали нижчу D₂ рівнів рецепторів, ніж домінантні мавпи (Грант та ін, 1998). Далі ми оцінили чи D₂ доступність рецепторів була ознакою, що передбачає соціальне ранжування. Для цих досліджень ми використовували 20 експериментально наївні і індивідуально розміщені чоловічі мавпи cynomolgus. Після сканування базового ПЕТ за допомогою [¹⁸F] FCP були проведені, мавпи були поміщені в соціальні групи по чотири мавпи на перо, і через три місяці були скановані з [¹⁸F] FCP (Morgan та ін, 2002). D₂ доступність рецепторів не була ознакою ознаки можливого соціального рангу. Після трьох місяців соціального житла ми спостерігали той самий ефект, про який повідомляли Грант та ін. (1998) у жіночих мавп, які прожили разом протягом 3 років, підлеглі мавпи мали нижчу D₂ доступність рецепторів порівняно з домінантними мавпами. Проте воно відбулося так, як ми очікували. Ми припустили, що нижній D₂ Рівні рецепторів у підлеглих мавп порівняно з домінантними мавпами виникли внаслідок хронічного соціального стресу, який однозначно переживає підлеглих мавп (Каплан та ін, 1982; Shively & Kaplan 1984). Однак різниця між 20% між домінантними і підлеглими мавпами в нашому дослідженні пояснювалася значною збільшити в D₂ наявність рецепторів у домінантних мавп, тоді як підлеглі в середньому не змінювалися. Це збільшення D₂ Заходи були в тому ж напрямку, що й у дослідженнях гризунів, що демонструють вплив збагачення навколишнього середовища на функцію ДА, включаючи збільшення D₂ щільності рецепторів (наприклад Боулінг та ін, 1993; Rilke та ін, 1995; зал та ін, 1998). На підставі цих досліджень гризунів і на наших висновків існувала зворотна залежність між D₂ Наявність рецепторів і самоврядування кокаїну, ми припустили, що підлеглих мавп самостійно вводять більше кокаїну, ніж домінуючі мавпи. Наша гіпотеза підтверджена (Morgan та ін, 2002). Насправді, кокаїн не був підсилювачем у домінуючих мавп, коли він оцінювався за графіком підсилення FR 50 (див. Nader & Czoty 2005 для додаткового обговорення).

Ми також досліджували інші поведінки, які, як ми припускали, могли бути характеристиками ознак соціального рангу. У нашому початковому дослідженні (Morgan та ін, 2000локомоторна активність передбачала можливе соціальне ранжування в тому, що можливі підлеглі мавпи мали більш високі локомоторні показники порівняно з можливими домінантними мавпами; Цікаво, що це не поширювалося на жіночих мавп (Ріддік та ін. подано). Останнім часом ми розширили наші заходи, щоб включити поведінку, яку можна оцінити як імпульсивні, з метою розширення останніх робіт у гризунів (наприклад, грушевий сидр та ін, 2005; Dalley та ін, 2007). У групі експериментально наївних та індивідуально розташованих мавп cynomolgus ми використовували міру реактивності нової мети для оцінки імпульсивності у кожній тварині до соціального розміщення (Ріддік та ін. подано). Мавпи, які в кінцевому підсумку стали підлеглими, мали більш короткими затримками, щоб наблизитися до нового об'єкта порівняно з можливими домінуючими мавпами-жінками. Припускається, що більш коротка латентність представляє більшу імпульсивність. Чи є більш імпульсивні мавпи також більш вразливими до самостійного застосування кокаїну, як повідомлялося у гризунів грушевий сидр та ін. (2005) та Dalley та ін. (2007) зараз оцінюється.

(ii) Організм × взаємодія навколишнього середовища: частина 2

У наших чоловічих мавпах, що перебувають у соціальному житті, ми розширили попередню роботу з метою подальшого вдосконалення нашої гомологічної моделі стану людини. Ці експерименти в першу чергу орієнтовані на зміну умов навколишнього середовища. Наприклад, ми виявили, що захисний ефект, пов'язаний з домінуючою мавпою, може бути послаблений постійним впливом кокаїну (Czoty та ін, 2004). Тобто, в той час як існували відмінності в показниках самоврядування, коли спочатку піддавалося розкладу FR 50 (Morgan та ін, 2002), повторне опромінення кокаїну протягом 1-річного періоду призвело до того, що кокаїн став посилювачем у домінантних мавпах (див. Малюнок 2a). Після декількох місяців, до років самоконтролю кокаїну, ні ставок відповіді, ні D₂ доступності рецепторів були різними за домінуючою порівняно з підлеглими мавпами (Czoty та ін, 2004). Як зазначалося вище, прості графіки не надають інформації, що стосується підсилюючої сили. Таким чином, ми перевірили, чи існуватимуть відмінності між соціальними званнями в умовах, коли кокаїн був доступний в контексті альтернативного, не підсилювача наркотиків (Czoty та ін, 2005). Ми виявили, що підлеглі мавпи були значно чутливішими до посилюючих ефектів кокаїну, використовуючи цю процедуру, так що вони вибирали б меншу дозу кокаїну над їжею порівняно з домінантними мавпами (Малюнок 2b). Ці висновки висвітлюють кілька важливих аспектів взаємодії організму та навколишнього середовища. Ці дані підтверджують зауваження, що заходи посилення сили надають різну інформацію, що стосується самоконтролю кокаїну, ніж заходи посилення ефекту. Крім того, ці дані свідчать про те, що після багатьох років життя в цих стабільних групах вплив соціального контексту залишався очевидним.

 

малюнок 2

(a) Крива доза-реакція кокаїну у домінуючої чоловічої мавпи (C-5386). Заповнені кола (початкові) були прийняті незабаром після того, як соціальні ієрархії стали стабільними (адаптовані з Morgan та ін, 2002); відкритими колами є повторно визначена доза-відповідь на кокаїн ...

Питання, яке часто запитують, це «що, якщо обставини зміняться, і домінуюча мавпа стане підлеглою, а підлеглий мавпа стане домінуючою?». Щоб вирішити це питання, ми переставили групи таким чином, що одна ручка складалася з чотирьох домінуючих (перших рангів) мавп, а інша ручка складалася з чотирьох раніше підлеглих (четверте місце) мавп. Додаткові ручки складалися з проміжних (другий і третій) мавп і експериментально наївних мавп (Czoty та ін. в процесі підготовки). Після трьох місяців соціального житла в цих нових умовах були проведені дослідження ПЕТ, і самостійне застосування кокаїну було розглянуто за одночасним графіком підкріплення з їжею, як альтернатива. Відносини між новими соціальними рангами і D₂ доступність рецепторів не була очевидною, тобто нові домінантні мавпи не мали значно більш високих рівнів D₂ доступність рецепторів порівняно з новоутвореними мавпами. (Зауважте, що деякі з домінуючих мавп були раніше підлеглими, а деякі з підлеглих мавп колись були домінуючими.) Крім того, між мавпами не було відмінностей у виборі кокаїну. Додаткові дослідження з використанням інших заходів, включаючи реактивність нових об'єктів, зазначали, що попередній ранг був більш прогнозним результатом, ніж поточний ранг. Існує довга і обширна література з поведінкової та фармакологічної історії, що впливає на поведінку і вплив наркотиків (наприклад Баррет та ін, 1989) і ці дослідження поширюють ці знахідки на історію соціальних взаємодій.

Іншим прикладом взаємодії організму з середовищем є використання мавп, що перебувають у соціальному житті, для вивчення індукованих наркотиками змін соціальної поведінки та наслідків цих наслідків для подальшого самоврядування кокаїну. Існує велика література про взаємодію соціального рангу з лікарськими ефектами у приматів, що не належать до людини (напр Сміт і Берд 1985; Мартін та ін, 1990; переглянуто Miczek та ін, 2004). Наприклад, Miczek і його колеги (наприклад Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) показали, що вплив алкоголю, амфетаміну або кокаїну може бути під впливом соціального рангу та екологічного контексту. В одному дослідженні (Winslow & Miczek 1985), низькі до проміжних доз алкоголю підвищують агресію домінантними мавпами, але не впливають на агресію підлеглими тваринами. Проте одночасне вживання алкоголю і тестостерону підлеглим мавпам призвело до збільшення агресії. Кроулі та ін. (1974, 1992) вивчили вплив ряду зловживаних препаратів на соціальну поведінку макак. Метамфетамін викликав виражене збільшення локомоції та стереотипів, а також зниження поведінки та агресії харчових продуктів. У низькоположній мавпі високі дози метамфетаміну викликали таке глибоке збільшення покірної поведінки, що збільшилася кількість агресії, спрямованої від (нелікованих) домінантних мавп до тварини, що отримувала наркотики. З усіх досліджень, які вивчають вплив ліків на соціальну поведінку, цей результат є одним з небагатьох описів поведінки нелікованих мавп. У наших мавпах, які перебували у соціальному житті, ми перевірили гіпотезу про те, що якщо підсилення доз кокаїну призвело до підвищення агресії та зміни соціального рангу, то частота самоконтролю кокаїну в цій мавпі збільшилася б у наступних експериментальних сесіях.

Мавпи жили в стабільних соціальних групах з трьох, а соціальне ранжування визначалося в кожній ручці, як описано вище. Для цих досліджень тільки одна мавпа в соціальній групі отримала доступ до кокаїну (сольовий розчин, 0.01 – 0.1).mgkg^-1вприск^-1під графіком підсилення FR 50, тоді як інші мавпи в ручці мали доступ до презентації продуктів під графіком FR 50; умови залишалися чинними протягом п'яти послідовних сесій. Коли сеанс завершився, мавпи були повернуті до своїх соціальних груп, а агоністичні та покірні поведінки були записані над 15хв. Всі мавпи (домінуючі, проміжні та підлеглі) вивчалися у всіх дозах кокаїну. Соціальні взаємодії не впливали на рівень відповіді або споживання кокаїну для будь-якої мавпи. Тим не менш, індуковані кокаїном зміни в соціальній поведінці залежали від рангу мавпи. Незалежно від того, яка тварина в кокаїні перо самостійно, мавпи першого та другого рангу показали збільшення агресії; підпорядкована мавпа ніколи не проявляла агресії під час дослідження. Ці дані вказують на те, що соціальне ранжування є найважливішим фактором, що визначає зміни кокаїну в соціальній поведінці. Однією з можливих причин того, що самоврядування було нечутливим до наслідків соціальної поведінки, є те, що доступ до кокаїну не був запланований приблизно через 6 годин після соціальної взаємодії. Поточні дослідження вивчають наслідки індукованих кокаїном змін у соціальній поведінці кокаїну, які більш тісно пов'язані з часом.

Всі експериментальні маніпуляції, описані в цьому огляді, були виконані відповідно до Національної дослідницької ради Методичні рекомендації щодо догляду та використання ссавців у неврології та поведінкових дослідженнях і були схвалені Комітетом з догляду за тваринами та Університетом Wake Forest. Збагачення навколишнього середовища було надано, як зазначено в Комітеті з догляду за тваринами та використання Вейк-Форест Університетського плану з екологічного збагачення.

Ми дякуємо KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan та HD Gage за їх багаторічну співпрацю та внесок у дослідження, а також Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower та Nicholas Garrett за їхню чудову технічну допомогу. дослідницьких проектів. Дослідження з нашої лабораторії та підготовка цієї рукопису частково були підтримані грантами NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 та DA 06634.

Один внесок 17 до дискусійного засідання «Нейробіологія наркоманії: нові перспективи».

1. Appt SE Корисність моделі мавп для дослідження ролі сої у здоров’ї жінок у постменопаузі. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Банки ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Ефекти температури навколишнього середовища на індуковані термодинамічною регуляцією і фармакокінетикою 3,4-метилендіоксиметамфетамін (MDMA). Препарат Dispos. Metab. 2007: 35: 1840 – 1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Баррет Д.Е., Глова Дж. Р., Надер М.А. Поведінкова та фармакологічна історія як детермінанти толерантності і сенсибілізаційних подібних явищ у дії препарату. У: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, редактори. Психоактивні препарати. Humana Press; Кліфтон, Нью-Джерсі: 1989. С. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Допаминергическая іннервація кори головного мозку: несподівані відмінності між гризунами і приматами. Тенденції Neurosci. 1991: 14: 21 – 27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Вплив збагачення навколишнього середовища на стимульовану амфетаміном рухову активність, синтез дофаміну та вивільнення дофаміну. Нейропсихофармакологія. 1993: 32: 885 – 893. [PubMed]
6. Брейдберрі Н. О. Гостра і хронічна динаміка дофаміну в нелюдській моделі приматів рекреаційного кокаїну. J. Neurosci. 2000: 20: 7109 – 7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Одночасно доступний непідсилювач, що запобігає придбанню або зменшує підтримку посиленої кокаїном поведінки. Психофармакологія. 1989: 97: 23 – 29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Шалон S, Едмонд П, Бодард С., Вілар М.П., ​​Тірселін С, Беснард Ю.С.₂ рецептори зі специфічними йодованими маркерами на щурячій моделі хвороби Паркінсона. Синапс. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Кроулі TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Кауфман IC Етанол, метамфетамін, пентобарбітал, морфін і мавпа соціальної поведінки. Арка. Психіатрія. 1974: 31: 829 – 838. [PubMed]
10. Кроулі Т.Я., Мікуліч С.К., Вільямс Е.А., Зербе Г.О., Інгерсолл Н.К. Кокаїн, соціальна поведінка і алкогольний розчин для вживання мавп. Алкоголь залежить від наркотиків. 1992: 29: 205 – 223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Серотонергічне ослаблення підсилюючих і нейрохімічних ефектів кокаїну у білок мавп. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002: 300: 831 – 837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Шеннон Е.Е., Gage HD, Надер М.А. Характеристика допаміну D₁ і D₂ Функція рецептора в соціально розміщених мавпах, що самоконтролюють кокаїн. Психофармакологія. 2004: 174: 381 – 388. до: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader М.А. Оцінка підсилюючої сили кокаїну в соціально розміщених мавпах з використанням процедури вибору. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005: 312: 96 – 102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Надер М.А. Придбання кокаїну самоврядування не змінює допамін D₂ наявність рецептора або транспортера в макаках-резусах. J. Addict. Med. 2007: 1 – 33. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin Б.А., Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Довгострокове самоуправління кокаїном при фіксованому співвідношенні і графіках другого порядку у мавп. Психофармакологія. 2007: 131: 287 – 295. до: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Вплив фази менструального циклу на наявність рецепторів дофаміну D2 у самки мавп cynomolgus. Нейропсіхофармакологіі (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA У підготовці. Вплив соціальної реорганізації на дофамін D₂ Наявність рецепторів і самоконтроль кокаїну в соціально розміщених чоловічих мавпах cynomolgus.
18. Dalley JW, et al. Рецептори Nucleus accumbens D2 / 3 прогнозують імпульсивність і підсилення кокаїну. Наука. 2007: 315: 1267 – 1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc. Natl Acad. Sci. США. 1988: 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
20. Дворкін С.І., Міркіс С, Сміт Е.Е. Залежне від реакції та незалежне від реакції представлення кокаїну: відмінності в летальних ефектах препарату. Психофармакологія. 1995: 117: 262 – 266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Біотехнологія та лікування адиктивних розладів. BioDrugs. 2007: 21: 259 – 267. до: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Грант К.А., Шильє В.А., Надер М.А., Еренкауфер Р.Л., Лінія СВ, Мортон Т.Е., Гейдж Г.Д., Мах Р.Х.₂ характеристики зв'язування рецепторів у мавп cynomolgus оцінювали за допомогою позитронно-емісійної томографії. Синапс. 1998: 29: 80 – 83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Схожість у поведінці вживання наркотиків тварин і людей. В Досягнення зловживання наркотичними речовинами, vol. 1 (ed. NK Mello), с. 1 – 90. Грінвіч, CN: JAI Press.
24. Хабер С.Н., МакФарланд Н.Р. Концепція вентрального стриатума в нелюдських приматах. Ann. NY Acad. Sci. 1999: 877: 33 – 48. до: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Зал Ф.С., Вілкінсон Л.С., Гумбі Т., Інгліс В., Кендалл Д.А., Марсден К.А., Роббінс Т.В. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998: 58: 859 – 872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Вплив альтернативних підсилювачів на використання та зловживання кокаїном: короткий огляд. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997: 57: 419 – 427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Функціональна візуалізація та нейрохімічні кореляти стимулятора самостійного застосування у приматів. Психофармакологія. 2002: 163: 352 – 361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Циклічність і тривалість вагітності Macaca fascicularis. Примати. 1972: 13: 327 – 330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. З'єднання дофамінергічної системи зі стриатумом у щурів і приматів: аналіз відносно функціональної і компартментной організації стриатума. Неврологія. 2000: 96: 451 – 474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Процедура вибору для підсилювачів наркотиків: кокаїн і метилфенідат у макаки-резус. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975: 193: 676 – 688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Соціальний статус, середовище та атеросклероз у мавп cynomolgus. Артеросклероз. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
32. Katz JL Розподіл другого порядку внутрішньом'язової ін'єкції кокаїну в мавпці: порівняння з поданням їжі та ефектами d-амфетаміну та промазину. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980: 212: 405 – 411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Франція JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Підсилює ефективність психостимуляторів у макак-резусів: роль фармакокінетики і фармакодинаміки. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003: 307: 356 – 366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Статеві відмінності в уразливості до саморегулювання наркотиків. Exp. Clin. Психофармаколь. 2006: 14: 34 – 41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Біологічні основи статевих відмінностей у вживання наркотиків: доклінічні та клінічні дослідження. Психофармакологія. 2002: 164: 121 – 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Ліон Д., Фрідман Д.П., Надер М.А., Порріно Л.Я. Кокаїн змінює церебральний метаболізм усередині вентрального стриатума і лімбічної кори мавп. J. Neurosci. 1996: 16: 1230 – 1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-мічені радиолигандами для вивчення допаміну D₂ рецептор з позитронно-емісійною томографією. J. Med. Chem. 1993: 36: 3707 – 3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Мартін С.П., Сміт О.О., Берд Л.Д. Вплив домінуючого рангу на індуковане d-амфетаміном підвищення агресії. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990: 37: 493 – 496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Кокаїнова залежність і D₂ наявність рецепторів у функціональних підрозділах смугастого тіла: зв'язок з кокаїноподібним поведінкою. Нейропсихофармакологія. 2004: 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-амфетамін у білок мавп різного соціального статусу: вплив на соціальну та агоністичну поведінку, локомоції та стереотипи. Психофармакологія. 1983: 81 – 183. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Етологічний аналіз дії амфетаміну на соціальну поведінку у білок мавп (Saimiri sciureusВ: Miczek KA, редактор. Етофармакологія: моделі приматів нейропсихічних розладів. Алан Р. Лісс; Нью-Йорк, Нью-Йорк: 1983b. С. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Амфетаміни: агресивна та соціальна поведінка. В Фармакологія та токсикологія амфетаміну та відповідних конструкторських препаратів (ред. К. Асгар та Е. Де Соуза). Дослідницька монографія NIDA, No. 94, с. 68–100. Вашингтон, округ Колумбія: Урядова друкарня США.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Розлад соціальної поведінки приматів d-амфетаміном і кокаїном: диференційний антагонізм антипсихотиками. Психофармакологія. 1982: 76: 163 – 171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Агресія і поразка: персистуючі ефекти на самоврядування кокаїну та експресію генів у пептидергічних і амінергічних мезокортиколімбічних ланцюгах. Neurosci. Biobehav. 2004: 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Парк голки. Журнал Life, 5 березня.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Підвищена імпульсивність у суб'єктів, залежних від кокаїну, незалежно від антисоціального розладу особистості та агресії. Алкоголь залежить від наркотиків. 2002: 68: 105 – 111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Морган Д., Грант К. А., Приольо О. А., Надер Ш., Каплан Ю. Р., Надер М. А. Прогнози соціального статусу мавп cynomolgus (Macaca fascicularisпісля формування групи. Am. J. Primatol. 2000: 52: 115 – 131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Соціальне домінування у мавп: допамін D₂ рецептори і самоконтроль кокаїну. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Статеві відмінності в стриатальному вивільненні дофаміну у здорових дорослих. Biol. Психіатрія. 2006: 59: 966 – 974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Надер М.А., Czoty PW PET візуалізація дофаміну D₂ рецептори у мавп: генетична схильність проти модуляції навколишнього середовища. Am. J. Psychiatry. 2005: 162: 1473 – 1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Надер М.А., Czoty PW. Візуалізація мозку у приматів, які не є людьми: розуміння наркоманії. ILAR. 2008: 49: 89 – 102. [PubMed]
52. Надер М.А., Вулвертон В.Л. Ефекти збільшення величини альтернативного підсилювача на вибір ліків в процедурі вибору дискретних випробувань. Психофармакологія. 1991: 105: 169 – 174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Надер М.А., Вулвертон WL Ефекти збільшення вимоги відповіді на вибір між кокаїном і їжею в макаках-резусах. Психофармакологія. 1992: 108: 295 – 300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Вплив самоконтролю кокаїну на стриатальні дофамінові системи у макак резус: початкове та хронічне опромінення. Нейропсихофармакологія. 2002: 27: 35 – 46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Надер М.А., Морган D, Gage HD, Надер Ш., Калхун Т, Бухеймер N, Еренкауфер Р, зображення РХ з Mach RH дофаміном D₂ рецептори при хронічному самоконтролі кокаїну у мавп. Nat. Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Нордстром А.Л., Ольссон Г., Халдін С. Дослідження ПЕТ Д₂ щільність дофамінових рецепторів на різних фазах менструального циклу. Psychiatry Res. 1998: 83: 1 – 6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Антипрепарати для запобігання рецидивам: можливий новий клас психоактивних препаратів. Am. J. Психіатрія. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Наркоманія та зловживання наркотиками. У: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, редактори. Гудман та Гілман - фармакологічна основа терапії. Макгроу-Хілл; Нью-Йорк, Нью-Йорк: 2006. С. 607–627. гл. 23.
59. Perry JL, Larson EB, німецький JP, Madden GJ, Carroll ME імпульсивність (затримка дисконтування) як предиктор придбання IV самоконтролю кокаїну у самок щурів. Психофармакологія. 2005: 178: 193 – 201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Фактори, які передбачають індивідуальну вразливість для самостійного адміністрування амфетаміну. Наука. 1989: 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR та ін Надіслано. Поведінкові та нейробіологічні характеристики, що впливають на формування соціальної ієрархії у жінок-мавп cynomolgus. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Вплив житлових умов та споживання етанолу на характеристики зв'язування D₂5-HT_1Aі бензодіазепінових рецепторів щурів. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995: 52: 23 – 28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Рецептори кокаїну на транспортерах дофаміну пов'язані з самостійним введенням кокаїну. Наука. 1987: 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Робертс Д.С., Фелан Р., Ходжес Л.М., Ходжес М.М., Беннет Б.А., Чайлдерс С.Р., Девіс Х. Самостійне введення аналогів кокаїну щурами. Психофармакологія. 1999: 144: 389 – 397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Управління хворими на наркотики та психічне здоров'я 2006 Результати національного опитування 2005 щодо вживання наркотиків та здоров'я: національні результати Серія НСДУХ H-30, DHHS Публікація №. SMA 06-4194. Rockville, MD: Управління прикладних досліджень, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Фармакокінетика кокаїну у вагітної морської свинки. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991: 258: 447 – 482. [PubMed]
67. Семан М.В. Шизофренія, гендер і афект. Можна. J. Psychiatry. 1996: 41: 263 – 264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Вплив соціальних факторів на вагу наднирників і пов'язану з нею фізіологію в. \ T Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984: 33: 777 – 782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Молекулярна нейробіологія дофамінергічних рецепторів. Int. Neurobiol. 1993: 35: 391 – 415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfhetamine викликали зміни в моделях соціальної взаємодії. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985: 22: 135 – 139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Нельсон D, Pentel PR, Hatsukami DK Розбіжності в статевому та менструальному циклі суб'єктивних ефектів від копченого кокаїну у людей. Exp. Clin. Психофармаколь. 1999: 7: 274 – 283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Нейроадаптації в дофамінергічній системі після активного самоврядування, але не після пасивного введення метамфетаміну. Євро. J. Pharmacol. 1999: 371: 123 – 135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Фаза менструальної кістки і відповіді на наркотичні засоби у людей. Алкоголь залежить від наркотиків. 2006: 84: 1 – 13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Вплив хронічного зловживання кокаїном на постсинаптичні дофамінові рецептори. Am. J. Psychiatry. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Зниження дофаміну D₂ Доступність рецепторів пов'язана зі зменшенням фронтального метаболізму у осіб, які вживають кокаїн. Синапс. 1993: 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. Блокада стриатарних транспортерів дофаміну внутрішньовенно метилфенідатом недостатньо для індукування самооцінок “високих” J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999: 288: 14 – 20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Допамін D₁ і D₂ Рецепторна селективність фенил-бензазепинов в стриате макаки-резус. Євро. J. Pharmacol. 1998: 361: 129 – 142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Значення нелюдських приматів у дослідженнях зловживання наркотиками. Exp. Clin. Психофармаколь. 2007: 15: 309 – 327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. ВООЗ. Всесвітня організація охорони здоров'я; Женева, Швейцарія: 2004. Неврологія психоактивних речовин і залежність.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Ефекти менструального циклу на функцію гіпоталамічного дофамінового рецептора у жінок з історією післяпологового біполярного розладу. J. Psychopharmacol. 2003: 17: 204 – 209. до: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Соціальний статус як детермінант впливу алкоголю на агресивну поведінку у білок мавп (Saimiri sciureusПсихофармакологія. 1985: 85: 167 – 172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. В природних умовах вимірювання дофамінових рецепторів мозку людини методом позитронної емісійної томографії. Вікові та статеві відмінності. Ann. NY Acad. Sci. 1988: 515: 203 – 214. до: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Невробіологія зловживання кокаїном. Trends Pharmacol. Sci. 1992: 13: 193 – 200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader М.А. Експериментальна оцінка підсилюючих ефектів лікарських засобів. В: Адлер МВ, Кован А, редактори. Тестування та оцінка наркотичних засобів. Wiley-Liss; Нью-Йорк, Нью-Йорк: 1990. С. 165 – 192.
85. Зерніг Г, Ваконіг Г, Мадлунг Е, Харінг С, Сарія А. Чи вертикальний зсув у відносинах між дозами і реакцією в операційних процедурах кондиціонування вказує на «сенсибілізацію» до «бажаного наркотику»? Психофармакологія. 2004: 171: 352 – 363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]