Секс, наркотики та обжерливість: як мозок контролює мотивовані поведінки (2011)

2.1. Ефекти 5-HT в передній ЛГ

Мій колишній учень Ден Лоррен використав мікродіаліз, щоб показати, що 5-HT вивільняється в передньому ЛГ під час еякуляції [8] (подивитися Рис. 1), так само, як Барт Гебель повідомляв про викид 5-HT9]. Крім того, мікроін'єкція антидепресанту селективного інгібітора зворотного захоплення 5-HT (SSRI) в LH інгібує копуляцію, подібно до пост-еякуляторного спокою і аналогічно інгібіторним сексуальним побічним ефектам SSRI, що використовуються для лікування депресії. Таким чином, лабораторія Hoebel показала, що системне збільшення рівня 5-HT порушує сексуальну поведінку жінок [10], і лабораторія Халла розташована щонайменше в одній області мозку, передній ЛГ, де місцева 5-HT збільшує інгібування чоловічої сексуальної поведінки [8]. У більш пізній статті ми повідомили, що зворотний діаліз 5-HT в передній (perifornical) LH зменшив вивільнення DA в NAc [11]. Таким чином, вивільнення 5-HT в LH під час еякуляції може сприяти пост-еякуляційному спокою, принаймні частково, шляхом інгібування мезокортиколімбічного шляху DA.

     

Рис. 1

 

Тимчасові зміни позаклітинного серотоніну (5-HT), зібрані з бічного гіпоталамусу щурів-самців до і під час копуляції. Кожна точка даних - це середнє значення (± SEM) для зразків діалізату 6-хв, зібраних під час базової лінії (B), у присутності згубної самки (F) під час копуляції (C), протягом інтервалу після еякуляції (П), і після вилучення самки (виражена у% від середнього базового рівня). Рівні 5-HT зросли протягом другого (P2) та третього (P3) постіакуляторних інтервалів, порівняно до кінцевої базової лінії. 5-HT під час P3 також був вищим, ніж у четвертому копуляторному інтервалі. Зразки, зібрані під час другої та третьої серій копуляції, не аналізувались, оскільки більшість чоловіків, еякульованих до повного зразка 6-хв, не могли бути зібрані. Підсумковий графік (вставка) показує середнє значення (± SEM) для даних за періоди вибірки 15, згорнуті на п’ять груп, виходячи з поведінкових умов. Зразки, зібрані протягом інтервалу після еякуляції, показали більш високий рівень 5-HT, ніж усі інші умови. (Малюнок із [8] з дозволу.)

 

2.2. OX / HCRT в передньому (перифорнічному) гіпоталамусі

Ми зовсім недавно дали продовження бічної гіпоталамічної історії 5-HT. Група нейронів LH продукує пептид orexin (OX, також відомий як гіпокретин, HCRT). Крім того, раніше повідомлялося, що 5-HT інгібує ці нейрони (12). OX / HCRT насамперед відомий своєю стимуляцією харчової поведінки [13,14] і контроль циклів сну-сон15, 16]. Попередньо повідомлялося, що нейрони, що містять OX / HCRT, проектували в область вентрального тегментала (VTA) [17], джерелом тракту мезокортиколіміциту ДА. Крім того, повідомлялося, що внутрішньо-VTA введення OX / HCRT збільшує вивільнення DA в NAc [18]. Мій колишній учень Джон Мушамп висунув гіпотезу, що бічні гіпоталамічні нейрони, які були пригнічені пост-еякулюючими 5-HT, могли бути цими оксимі / HCRT-містять клітинами. Ми показали, що спаровування підвищеної c-Fos-імунореактивності в OX / HCRT-містять клітинах19]. Крім того, кастрація зменшила кількість OX / HCRT-імунореактивних нейронів, які були в основному відновлені за допомогою системних ін'єкцій естрадіолу. OX / HCRT є поведінково значущим, як системне введення окульованого OX / HCRT антагоністом19]. Крім того, мікроін'єкція OX / HCRT у VTA давала дозозалежні ефекти при випалюванні дофамінергічних клітин. Дві менші дози збільшували кількість клітинних викидів і відповіді на популяцію, хоча найвища доза, очевидно, призводила до блоку деполяризації дофамінергічних нейронів VTA, що було скасовано, стимулюючи авторецептори DA з агоністом DA апоморфіном. Нарешті, імуногістохімія з потрійною міткою виявила, що спарювання підвищеної c-Fosimmunoreactivity в дофамінергічних нейронах у VTA, які були приєднані до волокон OX / HCRT. Отже, OX / HCRT нейрони діють стероїд-залежним чином для активації мезокортиколімбічного шляху DA, тим самим сприяючи сексуальній поведінці та іншим природним і індукованим лікарським засобом нагород.

2.3. Вивільнення DA в медіальній преоптичній області (MPOA)

На додаток до LH і мезокортиколімбічної DA системи, моя лабораторія досліджувала роль MPOA, на передньому кінці гіпоталамуса, у контролі чоловічої сексуальної поведінки. Ураження MPOA порушують сексуальну поведінку чоловіків у всіх видів хребетних, які були вивчені20]). Електрична або хімічна стимуляція MPOA покращує копуляцію і ex copula генітальні рефлекси. Місцеві перивентрикулярні нейрони A14 іннервують MPOA, як і DA-нейрони з декількох інших сайтів [21].

Існує тісна кореляція між статевою поведінкою самців щурів і рівнями позаклітинного DA в MPOA. DA вивільняється в MPOA щурів-самців у відповідь на еструдну жінку і під час копуляції [22] (подивитися Рис. 2). Нещодавня наявність тестостерону була необхідною як для вивільнення DA, так і для копуляції. Непошкоджені чоловіки, кастрати, оброблені тестостероном, і кастрати, оброблені нафтою, які копулювали, показали збільшення перед-копуляторного DA, яке підтримувалося або збільшувалося далі під час спарювання.22, 23]. Масляно-оброблені кастрати, які не копулюють, не показали збільшення. Існувала як поведінкова, так і анатомічна специфічність відповіді DA. Крім того, той факт, що ДА збільшувався до початку спарювання, свідчить про те, що збільшення не було викликано копуляцією, але, ймовірно, було пов'язано з сексуальною мотивацією. Двох-, п'яти- і десятиденні режими лікування тестостероном кастратів призвели до збільшення копуляторної здатності, яка тісно співвідносилася з відновленням вивільнення DA24]. Лікування тестостероном протягом двох днів не відновлювало спаровування або відповідь DA. Більшість п'ятиденних кастратів, оброблених тестостероном, змогли копулювати і показали відповідь DA, причому половина з них була здатна еякулювати. Всі кастрати, оброблені тестостероном протягом 10 днів, копулювали до еякуляції, і всі показали відповідь DA. Знову з'явилися численні кореляції між копуляторними заходами та рівнями ДА. Таким чином, як втрата копуляції після кастрації, так і її відновлення тестостероном тісно пов'язані з реакцією МПОА DA на еструдну жінку.

     

Рис. 2

 

Посилення сексуальної активності, опосередковане тестостероном, може відбуватися частково через посилення вивільнення DA в MPOA. Гонально інтактні щури-самці показали збільшення позаклітинної DA під час допухолевого впливу неприступної естрозної самки, а всі неушкоджені самці потім проводили копуляцію, коли самку поміщали у свою клітку. Самці, які кастровували 2 тижнів до цього, не показали вивільнення DA у відповідь на самку, і жодна не проводилася копуляція. Дві третини кастратів 1-тижнів копулювались та демонстрували збільшення DA, тоді як решта третьої не зростала та не показала збільшення DA. * P <.05, порівняно з вихідним рівнем для кастратів, оброблених тестостероном; ** Р <.01, порівняно з кінцевим вихідним рівнем для інтактних чоловіків або для однотижневих кастратів, оброблених транспортним засобом, які копулировались; + P <.05, порівняно з кінцевим базовим рівнем для оброблених транспортним засобом кастратів, які не змогли копулювати. (Передруковано з посилання [22] з дозволу.)

 

Метаболіти тестостерону були диференційно ефективними у відновленні вивільнення DA при довгострокових кастратах [25]. Естрадіол відновив нормальний базальний рівень DA, але не збільшив відповідь на жіночу. Кастрати, оброблені естрадіолом, інтромікували, але жоден не показав картину поведінки еякуляції. Ні дигідротестостерону, ні масляного носія підтримували копуляцію або базальне або жіноче стимульоване вивільнення DA. Однак, коли дигідротестостерон вводився з естрадіолом, комбінація відновлювала як копуляцію, так і базальну і стимульовану жінками вивільнення DA.25].

Хоча позаклітинні рівні MPOA DA є нижчими у кастратах, ніж у чоловіків, інтактних у статевих органах, внутрішньоклітинні рівні фактично вище, ніж у інтактних чоловіків [26]. Дійсно, існувала негативна кореляція між рівнями тканини (збережених) DA і здатністю копулювати [27]. Некопулюючі тварини (дигідротестостерон і олієвані кастрати) мали більш високі рівні тканин DA, ніж групи, які копулювали (естрадіол-, естрадіол + дигідротестостерон, і кастрати, оброблені тестостероном). Таким чином, синтез і зберігання DA в MPOA є принаймні такими ж великими в кастратах, як у інтактних самців; дефіцит кастратів не полягає в їх здатності синтезувати і зберігати DA, а в їх здатності вивільняти свої рясні магазини.

2.4. Роль NO у випуску МПОА DA

Більш ранні дослідження показали, що звільнення DA в стриатуме було полегшено NO [28, 29]. Таким чином, ми перевірили, чи буде NO мати схожі ефекти в MPOA. Дійсно, попередник NO, L-аргінін, підвищений базальний вивільнення МПОА DA і антагоніст NO-синтази (NOS) L-NMMA знизили вивільнення [30]. Інший інгібітор NOS, L-NAME, інгібував індуковане копуляцією вивільнення DA31], ефект, який був опосередкований цГМФ [32]. Крім того, імунореактивність нейронів NOS (nNOS) знижувалася після кастрації і була відновлена ​​тестостероном [33]. Таким чином, одним засобом, за допомогою якого тестостерон полегшує копуляцію, є збільшення nNOS в MPOA, що, в свою чергу, збільшує як базальне, так і жіноче стимульоване вивільнення DA в інтактних самцях і оброблених тестостероном кастратах.

2.5. Ефекти сексуального досвіду

Наша лабораторія також досліджувала вплив сексуального досвіду. Досвідчені чоловіки співпрацюють з більшою "ефективністю". Вони мають менші затримки для монтування, інтроміту і еякуляції і здатні еякулювати з меншою кількістю втручань і втручань (розглянуто в [20]). Просто піддавання самця щура неодноразово еструзній жінці достатньо для посилення його копуляторної здатності і збільшення імунореактивності c-Fos в MPOA, викликаному однією еякуляцією [34]. NO може опосередковувати деякі клітинні ефекти досвіду. Інгібітор NOS L-NAME, мікроін'єкційно вводиться в MPOA, запобігав копуляції у чоловіків, які не мали сексуальної допомоги, і зменшив кількість інтроміусів і еякуляцій у чоловіків, що мають досвід сексуально.35]. При введенні в MPOA перед кожною з семи експозицій еструдної жінки вона блокувала полегшуючий вплив цих впливів. Крім того, імунореактивність nNOS у MPOA збільшується за попереднього сексуального досвіду [36]. Таким чином, збільшення виробництва NO в MPOA, і, як наслідок, збільшення вивільнення DA, може опосередкувати деякі корисні ефекти сексуального досвіду.

2.6. Вхід від медіальної мигдалини до МПОА

Головним стимулом для відповіді МПОА DA на самку є введення з медіальної мигдалини (MeA). Хуан Домінгес зробив великі екситотоксичні ураження мигдалини, які скасували копуляцію у самців щурів [37]. Однак мікроін'єкції DA-агоніста апоморфіну в MPOA повністю відновили копуляцію у цих самців. Менші радіочастотні ураження MeA порушувалися, але не скасовували копуляції. Базальні рівні МПОА DA не були порушені, але збільшення DA у відповідь на самку було блоковано [37] (подивитися Рис 3). Тому, як і з відновленням естрадіолу копуляції в кастратах [25], базальні рівні МПОА DA були достатніми для неефективного спарювання, але для оптимального копуляції необхідне додаткове стимулювання, що стимулюється жінками. У анестезованих тварин хімічна стимуляція MeA, використовуючи глутамат плюс інгібітор зворотного захоплення глутамату, збільшила рівні позаклітинного DA в MPOA, імітуючи ефект копуляції [38] (подивитися Рис. 4). Таким чином, одним із способів, яким MeA сприяє копуляції, є збільшення вивільнення DA в MPOA.

    

Рис. 3

 

Ураження медіальної мигдалини інгібують вивільнення DA в MPOA, що виникає внаслідок впливу естрозної самки та копуляції. Рівні представляють% змін у порівнянні з вихідним рівнем (BL) у відповідь на передкопуляційний вплив естроозної жінки (PRE), під час копуляції (C1 - C3) та після копуляції (POST). Позаклітинний DA суттєво збільшився на етапах передкопуляційного та копулятивного тестування для тварин з фіктивними ураженнями, але не для тварин з ураженнями MeA. Значення виражаються як середнє значення ± SEM. * Р <.05; ** P <.01. (Передруковано з [37] з дозволу.)

 

    

Рис. 4

 

Рівні DA в діалізаті від MPOA тварин, які отримують стимуляцію MeA або мікроін'єкцію носія. Рівні представляють% зміни від базового рівня (BL) у відповідь на стимуляцію MeA або мікроін'єкцію носія; Зразки, зібрані після мікроін'єкцій у МеА, є пробами після ін'єкції 1 - 6 (P1 - P6). Рівні позаклітинної DA значно підвищуються після мікроін'єкцій MeA для тварин, які отримують стимуляцію MeA, але не для тварин, які отримують транспортний засіб. Значення виражаються як середнє значення ± SEM. (* P <.05) (передруковано з [38] з дозволу.)

 

Дослідження, повідомлені тут, було підтримано грантом NIH MH040826 до EM Hull.