Сексуальна медицина Сан-Дієго
ЦЕНТРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ МУЖСЬКОГО СЕКСУАЛЬНОГО БРУСА
Регулювання статевої функції центральною нервовою системою (ЦНС) залишається слабо вивченим. Контроль ерекції статевого члена організований в дифузній мережі численних і взаємопов'язаних ділянок в межах ЦНС і специфічні нейрональні шляхи залишаються в значній мірі невизначеними. Проте досягнуто прогресу у визначенні ключових центральних структур, які регулюють відповідь на сексуальне збудження у чоловіків. Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у здорових чоловіків виявили специфічні області мозку, які активуються у відповідь на візуально викликане сексуальне збудження. До них відносяться нижня скронева кора (двосторонньо), права інсула, права нижня лобова кора і ліва передня поясна кору головного мозку; області, пов'язані з зоровою асоціацією, обробкою сенсорної інформації та мотиваційних станів, регуляцією вегетативних і нейроендокринних функцій.
Експериментальні дослідження на тваринних моделях виявилися безцінними для подальшого з'ясування механізмів центрального контролю. Зокрема, як відомо, стимуляція медіальної зони преоптики (MPOA) і паравентрикулярного ядра (PVN) в гіпоталамусі стимулює проеректильні нервові шляхи у щурів. Обидві регіони обробляють та інтегрують інформацію з декількох частин ЦНС, отримуючи сенсорний вхід від зорової (потиличної), тактильної (таламус), і нюхової (ринінсфалон) стимуляції, а також уявний вхід (лімбічна система). Підвищені рівні дофаміну і окситоцину були пов'язані з сексуальною активністю, і вважається, що ці нейротрансмітери відіграють важливу роль у опосередкуванні проеректильної відповіді у MPOA і PVN відповідно.
Навпаки, nucleus paragigantocellularis (nPGi) в стовбурі мозку чинить гальмівну дію на сексуальне збудження. Нерви від nPGi проектують до сакральних сегментів спинного мозку і вивільняють серотонін. Це було постулюється як причина, чому SSRI (специфічні інгібітори зворотного захоплення серотоніну) пригнічують статеву функцію. Цікаво, що оскільки чоловіки, які отримували препарати SSRI, найчастіше виявляють затримку або блокування еякуляції, випадки передчасної еякуляції також успішно управлялися з використанням препарату SSRI. Locus coeruleus також надає інгібіторний вхід через симпатичні нерви, які взаємодіють з ядрами гіпоталамуса, а також спинного мозку. Вважається, що виведення симпатичного введеного матеріалу внаслідок пригніченої активності локусу coeruleus під час REM (швидкого руху очей) призводить до епізодів нічного пениса.
Подальші анатомічні та функціональні дослідження повинні збільшити наше розуміння нейронних схем в ЦНС, що регулює ерекцію статевого члена. Визначення ролей нейротрансмітерів продовжує залишатися складним завданням, оскільки вони потенційно можуть надавати різні ефекти в залежності від місця дії і розподілу підтипів рецепторів у конкретних нейрональних субпопуляціях.
ПЕРІФЕРІАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ СЕКСУАЛЬНОГО ПОРЯДКУВАННЯ ЧЕЛОВЕК
Нейрогенне регулювання ерекції статевого члена
Еректильна функція в статевому члені регулюється вегетативними (парасимпатичними і симпатичними) і соматичними (сенсорними і руховими) шляхами до еректильних тканин і промежинних смугастих м'язів. Три набори периферичних нервів іннервують пеніс.
Симпатичні нерви (T10 - L2), що відповідають за детумесценцію та підтримання в’ялості, виступають на тіла, а також на передміхурову залозу та шийку сечового міхура через підчеревні нерви. Постгангліонарні норадренергічні волокна проходять задньолатерально до передміхурової залози у так званих нервах Уолша, проникаючи в медіальні кавернозні тіла. Адренергічний тон має вирішальне значення для започаткування детумеценції та підтримання млявого стану пеніса, оскільки гладкі м’язи артерій та кавернозні трабекули повинні залишатися активно скороченими. Скорочення кавернозної гладкої мускулатури трабекулярного апарату до норадреналіну опосередковується альфа-1 адренергічними рецепторами. Попередньо з'єднані альфа-2 адренергічні рецептори на адренергічних нервах пригнічують нейромедіацію і забезпечують саморегулюючий цикл негативного зворотного зв'язку для секретованого норадреналіну. Холінергічні нерви діють на попередньо з'єднані мускаринові рецептори, а також пригнічують активність адренергічного нерва.
Можливо, що адренергічний дисбаланс по відношенню до вазоконстрикції погіршує ерекцію. Хоча специфічні фактори, які сприяють такому дисбалансу, залишаються невідомими, старіння та / або пов'язані з ними стани захворювання можуть викликати селективне підвищення регуляції специфічних підтипів адренергічних рецепторів, що призводить до більш високої ефективності дії норадреналіну. Оскільки норадреналін є ключовим модулятором еректильної функції, цілком можливо, що антагоністи альфа-адренергічних рецепторів можуть виявитися корисними при лікуванні ЕД. Клінічний досвід застосування препаратів, таких як йохімбін і фентоламін, продемонстрував різну ефективність у чоловіків з ЕД. Роль альфа-адренергічних рецепторів у фізіології ерекції статевого члена більш повно розглядається в інших місцях.
Парасимпатичні нерви, що беруть початок у проміжних бічних ядрах сегментів спинного мозку S2 - S4, забезпечують головний збудливий вхід до статевого члена і відповідають за розширення судин васкулятора пеніса та подальшу ерекцію. Виходячи через крижовий отвір, ці нерви проходять поперек прямої кишки як тазовий нерв і синапс в тазовому сплетенні з пост-гангліозними неадренергічними, нехолінергічними (NANC) нервовими волокнами, які рухаються в межах кавернозних нервів до кавернозних тіл. Вазоактивний кишковий пептид (VIP) та оксид азоту (NO) - це два нейромедіатори NANC, які часто локалізуються в одних і тих же нервах у тканині статевого члена. Однак роль VIP як модулятора ерекції статевого члена залишається незрозумілою, оскільки результати експерименту з цим пептидом щодо еректильної функції суперечливі. Внутрішньокавернозальне введення ВІП тваринам і людям дало різні результати, починаючи від відсутності ефекту, закінчуючи частковою пухлиною до повної ерекції. Крім того, відсутність специфічних та ефективних антагоністів для VIP заважає експериментальному дослідженню його ролі в еректильній функції.
Основним посередником парасимпатичного введення NANC є NO. Здатність NO, високореактивного та нестійкого газу, регулювати широкий спектр фізіологічних функцій у ссавців стала очевидною лише за останні 2 десятиліття. Поряд з оксидом вуглецю NO є унікальною первинною ефекторною молекулою з характеристиками внутрішньоклітинного другого месенджера, що не відповідає попереднім схемам класифікації. Він, очевидно, синтезується на вимогу з невеликим запасом зберігання або взагалі без нього, і він безпосередньо активує розчинний фермент (гуанілатциклазу), а не “традиційну” молекулу рецептора. NO виробляється за допомогою оксиду азоту синтази (NOS), яка використовує амінокислоту L-аргінін та молекулярний кисень як субстрати для отримання NO та L-цитруліну. NO може легко перетинати плазматичні мембрани, потрапляючи в клітини-мішені, де він пов'язує гемовий компонент розчинної гуанілатциклази. Ця активація гуанілатциклази стимулює вироблення цГМФ з отриманою в результаті активацією цГМФ-залежною протеїнкіназою, яка регулює внутрішньоклітинні події, що призводять до розслаблення гладких м’язів трабекули. Рівні цГМФ також регулюються фосфодіестеразами, які розщеплюють цГМФ і припиняють передачу сигналів. Силденафіл (Віагра), тадалафіл (Сіаліс) та варденафіл (Левітра) є потужними, селективними та оборотними інгібіторами фосфодіестерази типу 5, головного ферменту, відповідального за гідроліз цГМФ в еректильній тканині статевого члена. Інгібування цього ферменту призводить до підвищення рівня внутрішньоклітинного цГМФ та посилення розслаблення гладкої мускулатури у відповідь на подразники, що активують шлях NO / цГМФ. Така діяльність може пояснити успішну корисність цих засобів у лікуванні чоловічої ЕД.
Останнім часом стало очевидним, що NO взаємодіє безпосередньо з іншими клітинними мішенями, включаючи рецептори, іонні канали і насоси, які можуть модулювати скоротливість клітин гладких м'язів, незалежно від шляху цГМФ. Таким чином, крім гуанілатциклази, NO має інші внутрішньоклітинні мішені, які можуть грати роль у регуляції судинної і трабекулярної скоротливості гладких м'язів.
Активність NANC нервів може модулюватися холінергічними нервами, які полегшують неадренергічну, нехолінергічну релаксацію шляхом стимуляції синтезу і вивільнення NO та інших судинорозширювальних нейротрансмітерів, таких як VIP. Таким чином, вивільнення ацетилхоліну може координувати виведення адренергічного входу і збільшення введення NANC шляхом зв'язування з попередньо пов'язаними мускариновими рецепторами на адренергічних і NANC нервах. У деяких хворобливих станах, таких як діабет, здатність кавернозного тіла синтезувати і вивільняти ацетилхолін зменшується. Такі процеси можуть бути частково відповідальними за порушену еректильну функцію, пов'язану з діабетом. Парасимпатичні нерви також є вразливими під час хірургічних процедур, таких як абдоміноперінальна резекція прямої кишки і радикальна простатектомія.
Пудендальние нерви містять моторні еферентні та сенсорні аферентні волокна, що іннервують ісхіковернурозну і бульбокаверную мускулатуру, а також шкіру статевого члена і промежини. Тіла клітин пудендальних моторних нейронів розташовані в ядрі Онуфа сегментів S2-S4. Пудендальний нерв надходить у промежину через меншу сідничну виїмку на задній межі ішиоректальної ямки і проходить в каналі Алкока (пудендальний канал) у бік задньої частини мембрани промежини. У цей момент воно призводить до розвитку промежинного нерва з відгалуженнями до мошонки і ректального нерва, що подає нижню ректальну область. Спинний нерв статевого члена виступає як остання гілка пудендального нерва. Потім вона дистально переходить по спинному стволу статевого члена, латерально до дорсальної артерії. Множинні пучки поширюються дистально, забезпечуючи пропріоцептивні і чутливі нервові кінці до спини туніці albuginea і шкіри статевого члена і головки статевого члена.
Ненейронні модулятори ерекції статевого члена
На додаток до нейрогенних механізмів, стало очевидним, що місцеві паракринні / аутокринні фактори, з вазоактивними та / або трофічними ефектами, можуть глибоко впливати на функцію гладкої мускулатури статевого члена. До них відносяться ендотеліни, простаноїди, оксид азоту і кисень.
Ендотелін-1 (ЕТ-1), представник сімейства пептидів ендотеліну, є одним із найпотужніших судинозвужувальних засобів, що ще описані. Подібно до оксиду азоту, викид ендотеліну з внутрішньої оболонки судинних відділів може бути викликаний напругою зсуву. Однак мало відомо про фізіологічні або клітинні механізми, які регулюють його вироблення. У кавернозному тілі людини ЕТ-1 синтезується ендотелієм і викликає сильні стійкі скорочення гладких м’язів печеристого тіла. Обидва основні підтипи ендотелінових рецепторів (ETA та ETB) були виявлені в кавернозному тілі статевого члена і розподілені як на ендотелії, так і на гладких м’язах. Також висловлюється припущення, що ендотелін може чинити судинорозширювальну дію при низьких концентраціях через "надвисоку" форму спорідненості рецептора ETB, потенційно стимулюючи вироблення NO. Однак значення цього механізму в ерекції пеніса залишається незрозумілим. На моделях захворювання кроликів рецептори ETB у кавернозному тілі статевого члена регулювались вгору у діабетичних кроликів, індукованих алоксаном, і внизу у гіперхолестеринемічних кроликів Ватанабе. Крім того, повідомлялося про підвищений рівень ендотеліну в плазмі крові як у діабетиків, так і у чоловіків без діабету з еректильною дисфункцією. Таким чином, ендотелін може сприяти підтримці в'ялості пеніса, надаючи стійкий тонус гладким м'язам трабекулярних тканин, а зміни у виробленні ендотеліну можуть призвести до порушення еректильної функції. Було розроблено кілька селективних антагоністів підтипів рецепторів ендотеліну, але їх ефективність та безпека при лікуванні ЕД не були повністю оцінені.
На додаток до NANC нервів, ендотелій судин синтезує і вивільняє оксид азоту. Вазодилататори, такі як ацетилхолін і брадикінін, діють шляхом зв'язування їх відповідних мембранних рецепторів і підвищення внутрішньоклітинного Ca2 + в ендотеліальних клітинах. Фізичні подразники, такі як напруга зсуву, також відомі для посилення продукції NO в ендотелії. У статевому члені, індуковане зсувом NO виробництво ендотелієм, швидше за все, відбувається під час ерекції, коли приплив крові до кавернозних тіл швидко збільшується. Режим дії ендотелію, отриманого з NO, ідентичний похідному NO, як описано в попередньому розділі.
Простаноіди (ейкозаноїди, простагландини) є похідними двадцяти вуглецю, одержаними в результаті дії циклооксигеназ на загальний прекурсор арахідонової кислоти в ендотеліальних і гладком'язових клітинах кавернозних тіл. Простаноїди діють локально і виявляють як трофіко-тонічну дію в аутокринному, так і паракрининном способі. Хоча точна фізіологічна роль простагландинів в ерекції статевого члена залишається слабо визначеною, експериментальні дані вказують на те, що вони можуть відігравати важливу роль у регуляції виробництва позаклітинного матриксу. Крім того, анти-тромбоцитарні агрегаційні ефекти PGI2 (простациклін), подібні до NO, можуть мати важливе значення для запобігання коагуляції крові, оскільки потік крові в кавернозних тілах є незначним протягом повного розпилення статевого члена. П'ять основних активних сполук простаноїда в статевому члені - простагландини PGD2, PGE2, PGF2?, PGI2 і тромбоксан A2 (TXA2). Простаноіди можуть індукувати як релаксацію, так і скорочення в кавернозному тілі статевого члена. PGE є єдиним ендогенним простагландином, який, як видається, викликає розслаблення гладких м'язів людини в трабекулярній системі; інші викликають звуження або не впливають на тонус гладких м'язів. Існує п'ять основних груп рецепторів простаноїдів, які називаються DP, EP, FP, IP і TP, які опосередковують вплив PGD, PGE, PGF, PGI і тромбоксану відповідно. Багатофункціональні дозозалежні ефекти простаноідів можуть бути пояснені зв'язком підтипів рецепторів і ізоформ з різними системами другого месенджера. Клінічно, простагландин E1 (алпростадил) був розроблений як перший затверджений FDA інтракавернозний ін'єкційний препарат для лікування чоловічого ЕД.
Напруга кисню відіграє активну роль у регулюванні ерекції статевого члена. Вимірювання кавернозної крові PO2 у людей-добровольців свідчить про те, що напруга кисню швидко змінюється від венозного (~ 35 мм рт.ст.) до артеріального (~ 100 мм рт.ст.) рівнів під час переходу від млявого до еректного стану. Підтримка постійної напруги кисню є критичним імперативом у більшості тканин тіла, але пеніс є єдиним органом, який змінюється від венозної до артеріальної напруги кисню протягом своєї нормальної функції. Цей перехід є основою унікального регуляторного механізму, який використовує ключові синтетичні ферменти, які використовують молекулярний кисень як ко-субстрат. NO синтаза і простагландинсинтаза є двома добре вивченими прикладами класу ферментів, відомих як діоксигенази. При низькому напруженні кисню, виміряному в млявому стані пеніса, синтез NO пригнічується, запобігаючи релаксації гладких м'язів трабекуляр. Таке інгібування продукції NO, ймовірно, необхідно для підтримання в'язкості статевого члена. Після розширення судинних артерій підвищення артеріального потоку підвищує напругу кисню. У середовищі, що посилює кисень, нерви вегетативного розширювача і ендотелій здатні синтезувати NO, опосередковуючи релаксацію гладких м'язів трабекул. Синтез простаноїдів регулюється аналогічним чином у в'язкості проти еректного стану. Тому напруга кисню може регулювати типи вазоактивних речовин, присутніх у цьому судинному руслі. При низькій напруженості кисню може переважати норадреналін і ендотелін-індуковане скорочення, в той час як при високій напрузі кисню NO і простагландини утворюються внаслідок наявності молекулярного кисню, необхідного для їх синтезу.
;