Центральні механізми еректильної дисфункції: що може знати лікар
Міжнародний журнал досліджень імпотенції (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Медична школа Ганновер, кафедра урології, Ганновер, Німеччина
абстрактний
Взаємозв'язок між периферичними та центральними механізмами еректильної функції не з'ясований повністю, хоча фундаментальна наука просувається в цій галузі. З клінічної точки зору важливо розуміти ці механізми, щоб ми могли почати робити подальші терапевтичні досягнення в лікуванні еректильної дисфункції (ЕД). В даний час широко зрозуміло, що центральне розшарування відіграє вирішальну роль у індукції еректильної реакції, і це призвело до розвитку центрального ініціатора, апоморфіну SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL діє в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса як агоніст рецептора дофаміну. Він працює як проеректильний кондиціонер на цьому рівні, щоб збільшити реакцію еректильного шляху після відповідної сексуальної стимуляції. Цей унікальний центральний спосіб дії apo SL таким чином виявився ефективним для приблизно 70% хворих на ЕД, хоча для досягнення стійкого ефекту для максимальної кількості пацієнтів може знадобитися наполегливість.
Вступ
Хоча механізми, що лежать в основі еректильної функції, до кінця не вивчені, було досягнуто прогресу щодо взаємодії центральних та периферичних механізмів. Розуміння цих механізмів за допомогою фундаментальної науки має вирішальне значення, якщо пошук ефективних лікарських засобів для лікування порушень статевої функції, таких як еректильна дисфункція (ЕД), має бути успішним. Розробка класу лікарських засобів, відомих як центральні ініціатори ерекції, такі як apo SL, послужила корисним доповненням до озброєння уролога, але подальша робота може допомогти визначити інші потенційно ефективні точки втручання на шляху еректильної функції.
Центральний контроль еректильної функції
Центральні механізми, як супраспінальний, так і спинномозковий, відіграють важливу роль в еректильній функції (рис. 1). `` Природна '' ерекція ініціюється в мозку в результаті сексуальних подразників, які вимагають обробки та інтеграції, щоб ініціювати відповідну еректильну реакцію. Зорові, нюхові, тактильні та образні подразники з потиличної частки, риненцефалона, таламуса та лімбічної системи, відповідно, інтегруються та переробляються у відповідь ерекції у двох невеликих ядрах гіпоталамуса, паравентрикулярному ядрі (PVN) та медіальній преоптичній зоні (MPOA).
Малюнок 1.
Роль MPOA полягає в тому, щоб розпізнати сенсорні стимули з вищих центрів мозку та інтегрувати їх із сексуальною мотивацією та копуляційними руховими програмами.1 MPOA також бере участь у поведінці матері, терморегуляція 2 і спрага.3 PVN відіграє ключову роль у еректильна відповідь, а фармакологічне або електричне стимулювання цього маленького гіпоталамічного ядра призводить до насіннєвих виділень у ненаестетизованих щурів4 та ерекції та еякуляції у знеболених щурів.5 Дофамінергічні нейрони, що належать до інцертогіпоталамічної дофамінової системи, є основними компонентами ПВН. Ці дофамінергічні нейрони впливають на окситоцин, що містить нейрони ..6
Спинальна обробка еректильної відповіді
Нейрони з PVN пробігають через середину мозку, і на цьому рівні ядро paragigantocellularis може переривати проректильні сигнали з вищих областей мозку, якщо стане недоцільним еректильна реакція.8,9 Це опосередковується через серотинергічний механізм, хоча підтипи рецепторів беруть участь не повністю з'ясовані.8 Пройшовши через середину мозку, еректильні сигнали проходять уздовж спинного мозку до периферії. Окрім передачі нейронних сигналів, спинний мозок виконує інтегративну роль обробки сигналів з периферійних та вищих центральних областей. Є два основні місця інтеграції для еректильної функції спинного мозку, спинномозковий центр крижової ерекції від S2 до S4 та центр грудної клітки від T11 до L2.10 Еректильні сигнали залишають ЦНС у цих двох центрах, і інформація потім передається через вегетативні нейрони до периферії.
Периферичні нейромедіатори
Існує низка периферичних нейротрансмітерів, причетних до контролю ерекції. Парасимпатичний оксид азоту (колокалізований ацетилхоліном) іннервація викликає розслаблення і призводить до ерекції. 10, тоді як норадренергічна симпатична іннервація призводить до демецензії. 11 Інші нейромедіатори, що беруть участь у контролі еректильної функції, включають оксид азоту та вазоактивний інтерстиціальний пептид (VIP). Вирішальною периферійною подією при індукції ерекції є розслаблення гладком'язових клітин у стінці кавернозного тіла. Цю дію ініціюють у відповідь на оксид азоту, спричиняючи підйом внутрішньоклітинних вторинних месенджерів, таких як цАМФ і cGMP, з часом призводить до витікання кальцію з клітин і релаксації.12
Роль центрального дофаміну в еректильній функції
Існує ряд центральних нейротрансмітерів, які також беруть участь у ініціюванні ерекції; один з таких важливих нейротрансмітерів - дофамін. Дофамін є основним передавачем всередині PVN, 5, який, як обговорювалося вище, відіграє важливу роль у центральному контролі ерекції. Дофамінові рецептори поділяються на дві основні сімейства: D1- та D2-подібні рецептори, які в свою чергу поділяються від D1 на D5. Apo SL має більш високу спорідненість до D2-подібних рецепторів13, які, як вважають, є основним місцем індукції ерекції в PVN.14 Apo SL, тому постулюється для підвищення еректильної реакції, діючи як кондиціонер в PVN, збільшуючи реакцію до сексуальних подразників, що призводить до посилення ерекції, індукованої на периферії.15
Клінічна ефективність апо SL
Залишається наступне питання, як цей унікальний центральний механізм дії та викладена вище основна наука перетворюються на клінічну практику? Докази постульованої ролі apo SL в індукції ерекції були накопичені під час ряду клінічних випробувань. Більше ніж чоловіків 5000 у всьому світі брали участь у цих випробуваннях, отримуючи понад дози 120 000.16 Ці пацієнти представляли широкий спектр пацієнтів з ЕД. Чоловіки з супутніми розладами, такими як доброякісна гіперплазія передміхурової залози, ішемічна хвороба артерії та діабет, були включені. у програмі клінічного випробування. Основною кінцевою точкою в цих клінічних випробуваннях був відсоток спроб, в результаті яких ерекція була досить міцною для статевого акту. Вторинними кінцевими точками були відсоткові спроби статевого акту та задоволення партнера, обидві вони є дуже клінічними. Процедури оцінки використовували щоденники пацієнтів та шкали оцінювання, такі як IIEF.16
Apo SL виявив свою ефективність при ЕД, особливо у пацієнтів із легким та середнім рівнем ED.16 Приблизно дві третини пацієнтів (рис. 2) матимуть позитивну реакцію на ерекцію протягом перших хв хв прийому препарату, хоча деякі пацієнти знадобиться довше (рис. 20) .3 Ефективність apo SL покращується при повторному дозуванні; тому для досягнення статевого акту потрібно щонайменше чотири дози. Після чотирьох спроб надійної реакції з двократним збільшенням відсотка ерекції, міцного для статевого акту порівняно з плацебо, можна очікувати принаймні 16% пацієнтів, які відгукнулися (рис. 70) .4
Підсумки
Центральне розшарування відіграє ключову роль в індукції ерекції. Існує низка центральних структур, залучених від вищих кіркових центрів до гіпоталамічних ядер, зокрема PVN. Стимуляція D2-подібних рецепторів у PVN має проеректильний ефект. Саме ця стимуляція через агоніст D2 apo SL призводить до її клінічної ефективності для чоловіків із ЕД.
Клінічна ефективність apo SL була чітко продемонстрована під час подвійних сліпих перехресних клінічних досліджень у чоловіків 5000 з різним ступенем ЕД від легкої до важкої. Ці дослідження продемонстрували двократне збільшення відсотка ерекції, достатньо міцного для статевого акту порівняно з плацебо, і те, що apo SL особливо ефективний у чоловіків із легким та середнім рівнем ЕД. Швидкий початок дії apo SL, що виникає протягом 20 хв для більшості пацієнтів, може допомогти чоловікам з ЕД покращити спонтанність у своїх сексуальних стосунках. Ефективність apo SL збільшується при послідовному дозуванні для пацієнтів, які підтримують лікування понад чотири дози. Цей режим лікування пропонує пацієнтам можливість досягти задовільних статевих показників.
посилання
1. Маккенна К.Е. Центральний контроль ерекції статевого члена. Int J Impot Res 1998; 10 (Suppl 1): S25 – S34. | Стаття | PubMed |
2. Нуман М. Нейронна основа поведінки матері у щура. Психоневроендокринологія 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Гіпоталамічна мережа для терморегуляторного тремтіння. Am J Physiol 1994; 267: R275 – R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptors, osmoreception та osmoregulation. Передній нейроендокринол 1994; 15: 231–274. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC та ін. D2-рецептори в паравентрикулярному ядрі регулюють статеві реакції та копуляцію у самців щурів. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Чен К.К., Чан Ш., Чанг Л.С., Чан Дж. Участь паравентрикулярного ядра гіпоталамуса в центральній регуляції ерекції пеніса у щура. J Urol 1997; 158: 238–244. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Дофамінергічна іннервація супраоптичного та паравентрикулярного ядра. Легке та електронне мікроскопічне дослідження. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Марсон Л, Маккенна КЕ. Ідентифікація сайту стовбура мозку, що контролює спинальні сексуальні рефлекси у самців щурів. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Марсон Л, Маккенна КЕ. Роль 5-гідрокситриптаміну у зменшенні пригнічення спинальних статевих рефлексів. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Джуліано Ф.А., Рампін О, Бенуа Г, Жардін А. Нейронний контроль ерекції статевого члена. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Андерссон К.Е., Гедлунд П, Алм П. Симпатичні шляхи та адренергічна іннервація статевого члена. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Стаття | PubMed | ISI |
12. Вагнер Г, Малхолл Дж. Патофізіологія та діагностика еректильної дисфункції у чоловіків. BJU Int 2001; 88 (Доп. 3): 3–10. | Стаття | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Фармакологія та клінічна фармакокінетика апоморфіну SL. BJU Int 2001; 88 (Доп. 3): 18–21. | Стаття | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Дофамінергічна нейротрансмісія в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса при центральній регуляції ерекції пеніса у щура. J Urol 1999; 162: 237–242. | Стаття | PubMed | ChemPort |
15. Рампін О. Спосіб дії нового перорального лікування еректильної дисфункції: апоморфін SL. BJU Int 2001; 88 (Доп. 3): 22–24. | Стаття | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Ефективність апоморфіну SL при еректильній дисфункції. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25–29. | Стаття | PubMed |
17. Алтвейн Ж.Є., Кеулер ФУ. Пероральне лікування еректильної дисфункції за допомогою апоморфіну SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Стаття | PubMed |
18. Хітон JP, Дін Дж, Спільний діджей. Послідовне введення посилює дію апоморфіну ЛЛ у чоловіків з еректильною дисфункцією. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Стаття |
19. Герстенберг Т, Гедлунд Н В: Граугаард С, Гертофт П, Мель Б (під ред.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Манксгаард, 1997
;