Механізми ерекції статевого члена і основи фармакологічного лікування еректильної дисфункції (2011)

1. Азотно-оксидні синтази на пенісі.

Загальновизнана роль NO у розслабленні гладкої мускулатури та судинної оболонки (Андерссон та Вагнер, 1995; Андерссон, 2001; Musicki і Burnett, 2006; Musicki та ін., 2009). Здається, не виникає сумнівів щодо наявності nNOS у кавернозних нервах та їх кінцевих закінченнях всередині СК, а також у гілках дорсальних статевих нервів та нервових сплетень у адвентиції глибоких кавернозних артерій (Андерссон, 2001). І нерви (nNOS), і ендотелій (eNOS) CC можуть бути джерелом NO. Відносний внесок різних форм НОС в ерекцію точно не встановлений.

Варіант nNOS (пенільний nNOS) був ідентифікований як дві окремі ізоформи в статевому члені щури та миші, повнорозмірна форма злиття α і форма β сплайса, що не має N-кінцевої постсинаптичної щільності 95 / диск-великий / зона окклюгенний домен, важливий для взаємодії білок-білок. Докази свідчать про те, що варіант злиття α активний у формуванні NO на нервових терміналах, тоді як функціональна роль β-варіанту in vivo неясна і може бути несуттєвою (Magee та ін., 1996; Gonzalez-Cadavid та ін., 1999, 2000). Висновки Hurt та ін. (2006) підтвердили, що альтернативно зрощені форми nNOS є основними медіаторами ерекції статевого члена. Миші, яким не вистачає і eNOS, і nNOS, мають ерекцію, демонструють нормальну поведінку в спарюванні та реагують ерекцією на електричну стимуляцію кавернозних нервів. Ми з подивом виявили, що ізольована тілесна тканина тварин, видалених як дикого типу, так і тварин, видалених NOS, виявила подібні реакції на електричне стимулювання (Burnett et al., 1996; Херт та ін., 2006). Функціональні дослідження підтверджують виникнення та значення eNOS у кавернозній тканині людини (Андерссон та Вагнер, 1995; Musicki і Burnett, 2006), і це, мабуть, має місце і у щурів (Cartledge та ін., 2000b) та миша (Mizusawa та ін., 2001) ЦК.

Хоча взаємодія між ізоферментами NOS продовжує залишатися предметом дослідження, наявні докази вказують на модель (Рис. 4), в якій nNOS ініціює еректильну відповідь, яка потім підтримується і збільшується активністю eNOS (остання активується напругою зсуву) (Херт та ін., 2002, 2006; Musicki і Burnett, 2006; Bivalacqua та ін., 2007b; Musicki та ін., 2009). eNOS відіграє неодмінну роль у еректильній відповіді, і його активність та біодоступність ендотеліальної NO регулюються численними посттрансляційними молекулярними механізмами, такими як фосфорилювання eNOS, взаємодія eNOS з регуляторними білками та скоротливими шляхами та дії реактивних видів кисню (ROS) . Ці механізми регулюють eNOS-опосередковані реакції у фізіологічних обставинах і забезпечують різні механізми, завдяки яким наявність ендотеліальної NO може бути змінена у станах васкулогенної еректильної дисфункції (ЕД).

   

Переглянути більшу версію:   

• На цій сторінці
• У новому вікні

Рис. 4.   

Співпраця між nNOS та eNOS. Існуючі докази вказують на модель, в якій nNOS ініціює еректильну відповідь, яка потім підтримується і посилюється активністю eNOS (остання активується напругою зсуву). [Модифіковано від Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriaries JL, Snyder SH та Burnett AL (2002). Акт-залежне фосфорилювання ендотеліальної синтази оксиду азоту опосередковує ерекцію пеніса. Proc Natl Acad Sci США 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 Національна академія наук, США. Використовується з дозволу.].

Вплив андрогенів на еректильну функцію може значною мірою опосередковуватися шляхом NO / cGMP (Андерссон, 2001) навіть якщо були продемонстровані не залежні від NO шляхи (Рейлі та ін., 1997; Фрези та Льюїс, 1999; Міллз та ін., 1999). Кастрація щурів та лікування антиандрогенним флутамідом знижували конститутивну активність пеніса NOS (Chamness та ін., 1995; Лугг та ін., 1996; Пенсон та ін., 1996).

У порівнянні з молодими щурами, у старих тварин знизилися нерви, що містять NOS, експресія мРНК NOS та активність NOS (Гарбан та ін., 1995; Carrier та ін., 1997; Дахія та ін., 1997). ЕД, пов'язане, наприклад, з діабетом, було пов'язано зі зниженим вмістом і активністю nNOS у КС щурів (Vernet et al., 1995; Autieri та ін., 1996; Rehman et al., 1997). У людей вважалося, що діабетичний ЕД пов'язаний з впливом прогресивних кінцевих продуктів гликації на утворення NO (Seftel та ін., 1997). Cartledge та ін. (2000a) виявлено у щурів, що глікозильований гемоглобін людини порушує релаксацію гладкої мускулатури КС шляхом генерації аніонів супероксиду та позаклітинної активації NO.

Angulo та ін. (2006), оцінюючи вплив активності ПКК на тонус гладкої мускулатури статевого члена у тканинах діабетиків та недіабетичних чоловіків з ЕД, встановлено, що перенапруженість ПКК при діабеті є причиною посиленого скорочення та зменшення eNOS-залежного розслаблення гладкої мускулатури МС людини.

2. Гуанілілові циклази.

ГК, що включає як мембранозв'язані (частинки, pGC), так і розчинні ізоформи (sGC), експресуються майже у всіх типах клітин (Лукас та ін., 2000). ГК стимулюються NO, натрійуретичними пептидами та іншими ендогенними лігандами (наприклад, СО). CO, що утворюється через опосередковану гемом оксигеназу деградацію клітинного гема, також стимулює sGC, хоча і в меншій мірі, ніж NO (Friebe та ін., 1996).

Kim et al. (1998) продемонстровано вироблення cGMP за допомогою pGC в мембранах CC кролика та щурів, стимульованих натрийретичним пептидом типу С 1 – 22 (CNP), передсердно-натрійуретичним пептидом 1 – 28 (ANP) та натрійретичним пептидом мозку 1 – 26 (BNP). Крім того, CNP, але не ANP, послаблював попередньо контрактні окремі препарати кролячого КС. Айзава та ін. (2008) досліджували вплив ANP, BNP та CNP на внутрішньокавернозний тиск та системний артеріальний тиск у свідомих, вільно рухаються щурів. Вони виявили, що еректильні реакції можуть бути ініційовані ANP, BNP, а менш ефективно - CNP. ANP і BNP мають високу спорідненість до GC-A, що говорить про те, що цей рецептор бере участь у реакціях.

Küthe та ін. (2003) вивчали експресію GC-B, рецептора CNP в людському КК. Виявлено транскрипти мРНК, що кодують GC-B, і експресію перевіряли на рівні білка імуногістохімією, яка демонструвала GC-B у клітинах гладкої мускулатури СК та спіральної артерії. CNP збільшував внутрішньоклітинну cGMP. У дослідженнях ванни органів з м'язовими смужками ЦНС спричиняв розслаблення гладкої мускулатури. Зроблено висновок, що CNP та його рецептори можуть грати роль у індукції ерекції пеніса. Релаксантний ефект АНП та урогуаніліну був продемонстрований на смужках КС людини Sousa та ін. (2010). Вони виявили, що урогуанілін розслабив смужки GC та K_Ca-канальний механізм та припустив, що рецептори пептиду натрійуретиків є потенційними мішенями для розробки нових препаратів для лікування ЕД. Однак у пенісі sGC є, мабуть, найважливішим рецептором для NO як сигнальної молекули. Фермент, який каталізує перетворення GTP в cGMP, складається з двох різних субодиниць і містить протезну групу гема, яка опосередковує до активації 400-кратного NO. Nimmegeers та ін. (2008) оцінили функціональне значення sGCα₁β₁ ізоформа в CC з чоловічого sGCα₁(- / -) і миші дикого типу. Релаксація до ендогенного NO (від ацетилхоліну, брадикініну та стимуляції електричного поля) була майже скасована в sGCα₁(- / -) КК. У sGCα₁(- / -) мишей, розслабляючий вплив екзогенного NO (від нітропрусиду натрію та газу NO), 3- (4-аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл) -1- (2-флуоробензил) -1H-піразоло [3,4-b] піридин (BAY 41-2272; NO-незалежний стимулятор sGC) та метил- (2- (4-амінофеніл) -1,2-дигідро-1-оксо-7- (2-піридинилметокси) -4- (3,4,5X-трим) ) -3-ізохіноліну карбонової кислоти, сульфатної солі (T-1032; фосфодіестераза типу інгібітора 5) також були значно знижені. Зроблено висновок, що sGCα₁β₁ ізоформа бере участь у релаксації гладкої мускулатури СК у відповідь на NO та NO-незалежні стимулятори sGC.

Показано, що 3- (5'-гідроксиметил-2'-фурил) -1-бензиліндазол (YC-1) викликає пряму активацію sGC (Рис. 5) шляхом аллостеричного підвищення спорідненості до GTP та підвищення максимальної активності ферменту, що призводить до підвищення рівня cGMP в клітинах гладкої мускулатури (Mülsch та ін., 1997; Фрибе і Кеслінг, 1998). Більше того, YC-1 спричинив велику активацію в присутності донора NO натрію нітропрусиду, що призвело до чудової стимуляції 2200 в рази, рекомбінантної sGC людини (Lee et al., 2000). YC-1 викликав концентрацію залежних релаксантних реакцій у препаратах, що контрактували з НС щурів, та підсилив реакцію на стимуляцію електричного поля. YC-1 також посилив релаксантну реакцію, спричинену карбахолом. In vivo, YC-1 не тільки викликав дозозалежну еректильну реакцію при внутрішньокавернозному застосуванні, але й посилював вплив на внутрішньокавернозний тиск, що виникає при стимуляції кавернозного нерва (Mizusawa та ін., 2002a). YC-1 зміг значно посилити проеректильні ефекти субоптимальної дози апоморфіну (Hsieh та ін., 2003).

   

Переглянути більшу версію:   

• На цій сторінці
• У новому вікні

Рис. 5.   

Розчинна гуанілілциклаза існує у вигляді гетеродимеру α (82 kDa) та β (70 kDa) субодиниць і має каталітичну ділянку та два аллостеричні сайти. Одне аллостеричне місце визначається місцем зв'язування NO (гем; Fe), а друге представлене зв'язуванням YC-1. Такі агенти, як YC-1, можуть активувати sGC після зв'язування з алостеричним місцем в ензимі, що призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації cGMP, розслаблення кавернозної тканини та полегшення ерекції пеніса in vivo.

Було також виявлено, що похідне піразолопіридину BAY41-2272 стимулює sGC незалежно від NO і спричиняло розслаблення, залежне від концентрації людини, кавернози кролика (Kalsi та ін., 2003), але індуковані лише слабкі ерекції статевого члена у свіжих кроликів після внутрішньовенного та перорального введення за відсутності донора NO. Однак ефективність BAY 41-2272 посилювалася одночасним введенням SNP (Bischoff et al., 2003). Крім того, були вивчені інші активатори ГК (Ласкер та ін., 2010). Було зазначено, що ефективність цих активаторів sGC для ЕД не визначена і необхідні пілотні дослідження для оцінки їх корисності у лікуванні цього захворювання. Використання активаторів sGC та стимуляторів може бути корисним в умовах зміненої конформації гему, а також в умовах, коли синтез NO порушений (Ласкер та ін., 2010).

3. cGMP сигналізація.

Нещодавно детально розглянуто механізми, пов'язані з сигналізацією cGMP Франциск та ін. (2010). Стимуляція GCs NO та натрійуретичними пептидами та іншими ендогенними лігандами (наприклад, CO) породжує cGMP, який впливає на ряд типів клітин судин і регулює вазомоторний тонус, ендотеліальну проникність, ріст клітин та диференціювання, а також тромбоцити та взаємодії клітин крові. Є дані про взаємну регуляцію шляхів NO-cGMP і натрійуретичного пептиду-cGMP, і одна система, що генерує cGMP, може компенсувати дисфункцію іншої (Кемп-Харпер і Шмідт, 2009; Francis et al., 2010). cGMP сигнали через три основні рецептори в еукаріотичних клітинах: іонні канали, фосфодіестерази та протеїнкінази (Лукас та ін., 2000; Кемп-Харпер і Шмідт, 2009; Francis et al., 2010). Молекулярні мішені, які активуються cGMP і, нарешті, виробляють розслаблення гладкої мускулатури статевого члена та ерекцію, досі відомі лише частково.

Три різні залежні від cGMP протеїнкінази (cGKIα, cGK1β і cGKII; також названі PKGIα, PKGIβ і PKGII) були ідентифіковані у ссавців. Інактивація cGKI у мишей скасовувала як NO / cGMP-розслаблення гладкої мускулатури судин та кишечника, так і гальмування агрегації тромбоцитів, спричиняючи гіпертонічну хворобу, кишкову моторику та аномальний гемостаз (Pfeifer et al., 1998). CGKI-дефіцитні [cGKI (- / -)] миші проявляють дуже низьку здатність до розмноження. У КТ тканини цих мишей помітно знижувались релаксантну реакцію на нейронально або ендотеліально вивільнений або екзогенно введений NO (Hedlund та ін., 2000a). Експресія cGKI в тканинах статевого члена у мишей cGKI (+ / +), як виявило імуногістохімія, обмежувалася гладкою мускулатурою стінок центральної та геліцинової артерій та гладкою мускулатурою трабекулярної перегородки, що оточує кавернозальні простори. Це відповідає його передбачуваній ролі в еректильних подіях. Загальна іннервація (імунореактивність білкового продукту 9.5) та розподіл нервових популяцій, що містять передавачі або перетворюючі ферменти, які, як вважають, важливі для регуляції тонусу в тканинах СК (Андерссон та Вагнер, 1995) були схожими на нормальних і cGKI-нульових мишей (Hedlund та ін., 2000).

Аналіз релаксації, спричиненої NO / cGMP, чітко показав, що cGKI є основним посередником сигнального каскаду cGMP у тканинах CC. Його відсутність не може бути компенсована каскадним сигналом cAMP, який аналогічно розслаблює нормальну еректильну тканину статевого члена на cGKI. У сукупності ці висновки говорять про те, що активація cGKI є ключовим кроком у сигнальному каскаді, що веде до ерекції пеніса.

Експресію cGKI досліджували в зразках КС у пацієнтів з ЕД та без (Клоц та ін., 2000). У всіх зразків кавернозної тканини спостерігалася чітка імунореактивність в різних частинах і структурах, з високою експресією в гладком’язових клітинах судин і в фіброзно-м’язовій стромі. Чіткої імунореактивності проти cGKI в ендотелії не виявлено. Не було виразної різниці у імунореактивності та клітинному розподілі між сильними та імпотенційними пацієнтами. Це не виключає, що дисфункція cGKI може бути причиною розвитку ЕД у людини, і що cGKI може бути цікавою мішенню для фармакологічного втручання.

Bivalacqua та ін. (2007a) досліджували експресію cGKIα (PKGIα) та cGKIβ (PKGIβ) у КК та оцінювали вплив аденовірусного генопереносу cGKIα в еректильний відділення на EF у щурячої моделі діабету. Вони виявили зниження активності cGKIα та cGKIβ в еректильній тканині діабетичного щура. Підтримуючи роль cGK в еректильному процесі, перенесення гена cGKIα до статевого члена відновлює активність cGK та еректильну функцію in vivo.

4. Фосфодіестерази.

PDE каталізують гідроліз другого месенджера cAMP і cGMP, які беруть участь у сигнальних шляхах, найбільш важливих для розслаблення гладкої мускулатури ЦК. Надсімейство білків циклічних нуклеотидних ФДЕ можна підрозділити щонайменше на 11 сімейств структурно і функціонально пов'язаних ферментів. До цих пір було охарактеризовано понад 50 ізоформ, всі відрізняються за своєю первинною структурою, специфічністю для цАМФ і цГМФ, вимогами кофактора, кінетичними властивостями, механізмами регуляції та розподілу тканин (Francis et al., 2010). Через свою центральну роль у регуляції тонусу гладкої мускулатури та значну різницю ізоферментів ФДЕ щодо видів та тканин ФДЕ стали привабливою мішенню для розробки препаратів. У кавернозній тканині людини виявлено щонайменше 13 ізоферментів, включаючи PDE3 (cGMP-інгібірована cAMP PDE), PDE4 (специфічний для cAMP PDE) та PDE5 (PDG-специфічний PDE) (Кюте та ін., 1999, 2000, 2001). Функціонально PDE 3A і 5A здаються найважливішими (Кюте та ін., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Три із сімейств PDE (PDE 5, 6, 9) мають> 100-кратну перевагу субстрату для cGMP перед cAMP як субстратом, і тому їх вважають «специфічними для cGMP PDE». PDE5 і PDE9 - єдині «специфічні для цГМФ PDE», які експресуються в периферичних тканинах; PDE6 експресується в сітківці (Francis et al., 2010).

ФДЕ5, який присутній у високій концентрації в гладкій мускулатурі КС, є найбільш терапевтично важливим, оскільки є мішенню для найбільш широко використовуваних в даний час препаратів ЕД, інгібіторів ФДЕ5. PDE5 - гомодимер, що містить дві однакові субодиниці з молекулярною масою приблизно 100,000 5 Да на субодиницю. Кожна з двох субодиниць має каталітичний домен та регуляторний домен. Каталітичний домен, який є мішенню інгібіторів PDEXNUMX, містить єдиний сайт зв'язування cGMP (Francis et al., 2010). Оскільки вони мають структури, схожі на структуру cGMP, силденафіл або інші інгібітори PDE5 також можуть займати каталітичну ділянку, тим самим блокуючи доступ до cGMP конкурентно. Однак силденафіл займає ділянку приблизно в 1000 разів завзятіше, ніж cGMP, в результаті чого cGMP не може зв’язатися, щоб отримати доступ до каталітичного механізму і накопичується в гладком’язових клітинах ЦК. Це призводить до послаблення ЧС та ерекції статевого члена (Francis et al., 2010). Примітно, що, здається, PDE5 регулює сГК-похідну, але не pGC-похідну cGMP, оскільки опосередкована ANP вазодилятація не посилюється in vitro або in vivo інгібітором PDE5 силденафілом (Кемп-Харпер і Шмідт, 2009).

Лін та ін. (2000 р.), 2002, 2005) повідомили про клонування трьох ізоформ PDE5 з тканин пеніса людини. Дві ізоформи були ідентичними PDE5A1 і PDE5A2 відповідно, які раніше були виділені з непенільних тканин. Третя ізоформа була новою і називалася PDE5A3; ця ізоформа обмежувалася тканинами з гладкою мускулатурою або серцевим м'язовим компонентом.

Ідентифікація різних родин PDE була паралельна синтезу селективних або частково селективних інгібіторів. Силденафіл, варденафіл і тадалафіл є високоселективними інгібіторами ФДЕ типу 5, але було розроблено кілька нових сполук, деякі з яких мають значно різну структуру (Boolell та ін., 1996a,b; Френсіс і Корбін, 2005; Francis et al., 2010). Всі вони посилюють NO-опосередковане розслаблення КС від різних видів in vitro та in vivo, збільшуючи внутрішньоклітинні концентрації cGMP шляхом посилення ендогенного шляху NO-cGMP (Кувелас та ін., 2009; Francis et al., 2010). Запропоновані молекулярні механізми були детально розглянуті в інших місцях (Francis et al., 2010). Інгібітори PDE5 в даний час проводять лікування ЕД першої лінії (див. Розділ VIII.C), а кілька нових селективних інгібіторів PDE5 знаходяться на різних стадіях розвитку або вже були введені клінічно (Hatzimouratidis і Hatzichristou, 2008; Дорсі та ін., 2010; Ердлі та ін., 2010).

Андрогенні впливи можуть впливати на функцію PDE5 в статевому члені (Мореллі та ін., 2004; Трайш і Кім, 2005; Zhang et al., 2005), але ефект може бути опосередковано опосередкованим впливом андрогенів на функцію NOS. Ці дані свідчать про те, що регуляторні фактори експресії та активності PDE5 у пенісі критично визначають біологічну роль ферменту.

5. Інші газоподібні посередники.

Окис вуглецю (СО) і сірководень (Н₂S) разом з NO вважаються основними периферичними проеректильними газоподібними передавачами, які можуть вивільнятися головним чином холінергічними нервами та синусоїдальним ендотелієм для розслаблення гладкої мускулатури ЦК через шлях cGMP. Як згадувалося, СО утворюється за допомогою опосередкованої HO деградацією клітинного гема і здатний стимулювати sGC, але меншою мірою, ніж NO (Friebe та ін., 1996).

У кількох дослідженнях було повідомлено про значний позитивний вплив системи HO / CO на ерекцію статевого члена, і його потенційну роль молекулярної мішені в лікуванні ЕД було розглянуто Шамлул (2009). Жодне з досліджень не вивчало роль системи HO / CO у старінні тварин, старіння вважалося найважливішим фактором ризику розвитку ЕД. Зроблено висновок, що система HO / CO може мати роль у ерекції пеніса. Однак необхідні подальші дослідження, щоб точно визначити значення системи HO / CO у фізіології та патофізіології чоловічої функції та статевої дисфункції.

l-Цістеїн виступає природним субстратом для синтезу Н₂С. Екзогенна Н₂S [вводять у вигляді сірководню натрію (NaHS)] або l-Cys викликав концентрацію, що залежить від розслаблення смуг КС людини. У щурів внутрішньокавернозне введення або NaHS, або l-Cys викликає ерекцію статевого члена (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Ці спостереження пропонували вказати на функціональність l-Cys / H₂S шлях може бути залучений до опосередкування ерекції пеніса у людини та інших ссавців.

1. Адреномедуллін, пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну, ноцицептин.

Адреномедуллін, пептид, що належить до сімейства CGRP, вперше був виділений з феохромоцитоми людини і було запропоновано служити циркулюючим гормоном, що регулює системний артеріальний тиск (CGRP; Kitamura та ін., 1993). Пептид був продемонстрований в ендотеліальних клітинах кавернозної тканини людини (Мариноні та ін., 2005). Адреномедуллін пригнічує скорочення декількох типів гладком'язових клітин не тільки за рахунок збільшення вироблення цАМФ, але і стимулює вивільнення NO (Міура та ін., 1995). Введений внутрішньокавернозно котам, адреномедуллін викликав підвищення внутрішньокавернозного тиску та довжини статевого члена, ефект, виявлений також при CGRP (Чемпіон та ін., 1997a,b,c). Оскільки реакції на ерекцію на адреномедулін або CGRP не впливали на інгібування NOS при l-NAME або від K_ATP інгібування каналу глібенкламідом, було припущено, що NO або K_ATP канали не брали участі у відповідях. Антагоніст CGRP CGRP (8–37), у дозах, що не впливають на відповідь на адреномедулін, зменшив реакцію на CGRP, що дозволяє припустити, що пептиди діяли на різні рецептори. У найвищих застосованих дозах і адреномедулін, і CGRP знижували артеріальний тиск (Чемпіон та ін., 1997a,b,c). Подібні ефекти були виявлені, коли адреномедуллін вводили внутрішньокавернозно щурам (Нішімацу та ін., 2001). В ізольованих заздалегідь укладених смугах CC кролика адреномедуллін викликав концентрацію, пов'язану з концентрацією (Гокче та ін., 2004).

Bivalacqua та ін. (2001a) використовували аденовірусний перенос генів препро-CGRP для відновлення еректильної функції у віці щура та виявили поліпшення еректильної функції. Раніше було запропоновано CGRP мати потенціал для лікування ЕД (Stief та ін., 1990, 1991; Трусс та ін., 1994), але не видається ймовірним, що або адреномедулін, або СГГП будуть клінічно корисними для лікування ЕД.

Ноцицептин - це 17-амінокислотний пептид, який розділяє структурну гомологію з пептидами сімейства динорфінів. Він відрізняється від інших опіоїдних пептидів тим, що не має NH₂-термінальний залишок, який необхідний для активності в мк, δ та κ опіоїдних рецепторів (Гендерсон і Мак-Найт, 1997; Кало 'та ін., 2000). Пептид є ендогенним лігандом для осироїдних опіоїдних рецепторів, який був визначений у кількох видів: людський клон називається ORL1. Здається, він бере участь у різноманітних функціях (Chiou та ін., 2007) і було показано, що він перешкоджає (пригнічує) вивільнення дофаміну в мозку (Оліанас та ін., 2008). Чи матиме остання дія якийсь вплив на еректильні механізми чи сексуальну поведінку, невідомо.

Чемпіон та ін. (1997a) порівняв еректильні реакції на внутрішньокавернозний прийом ноцицептину з реакціями потрійної комбінації лікарських засобів, VIP, адреномедуллін та донором NO у кішок. Ноцицептин у дозах від 0.3 до 3 нМ викликав дози, пов’язані з дозою, внутрішньокавернозного тиску та довжини статевого члена, порівнянні з довжиною потрійної комбінації лікарських засобів, але тривалість реакції була коротшою. Не видається ймовірним, що ноцицептин відіграє важливу роль у еректильних механізмах або що рецептор ORL1 є розумною мішенню для препаратів, що покращують еректильну функцію.

2. Ендоканабіноїди.

Мало інформації щодо периферичного впливу канабіноїдів на тканини КС. Ghasemi та ін. (2006 р.) досліджували вплив ендогенного канабіноїдного анандаміду на релаксантні реакції NANC на стимуляцію електричного поля в ізольованому КС щура. Вони показали, що анандамід впливає на релаксацію, опосередковану NANC, як через CB1, так і на ванілоїдні рецептори. Крім того, вони продемонстрували, що в цьому посиленні бере участь опосередкований NO вмістом релаксантних реакцій NANC на електричну стимуляцію. Ця ж група вивчала вплив біліарного цирозу на послаблення NANC релаксації СС щурів та можливі ролі систем ендоканабіноїдів та NO у цій моделі (Гасемі та ін., 2007). Релаксація, опосередкована NANC, посилювалась у СК-смужок цирротичних тварин. Анандамід посилив розслаблення в обох групах. 1- (2,4-дихлорфеніл) -5- (4-йодфеніл) -4-метил-N- (1-піперидил) піразол-3-карбоксамід (AM251; антагоніст рецепторів СВ1) або капсазепін (антагоніст рецептора перехідного потенціалу ванілоїду 1), але не 6-йод-2-метил-1- [2- (4-морфолініл) етил] -1H-індол-3-іл- (4-метоксифеніл) метанон (AM630; антагоніст рецепторів СВ2) запобігав посиленій релаксації циротичних смужок. Як неселективний інгібітор NOS l-NAME та селективний нейронний інгібітор NOS N^ω-пропіл-l-аргінін інгібував розслаблення в обох групах, але циротичні групи були більш стійкими до інгібуючої дії цих засобів. Релаксації у відповідь на нітропрусид натрію (донор NO) були схожими в тканинах з двох груп. Автори дійшли висновку, що цироз посилює нейрогенну релаксацію CC щурів, ймовірно, через шлях NO та залучає канабіноїд CB1 та перехідний потенціал рецепторів ванілоїду 1.

Вестерн-блоттінг тканин СК продемонстрував існування рецепторів СВ1 в СМ-смугах щури та резус-мавпи (Грацке та ін., 2010б). На відміну від тілесної тканини щурів, релаксантні реакції на електричну стимуляцію не змінювались у присутності анандаміду при 10 нМ до 30 мкМ в смужках СК мавпи. Потрібні подальші дослідження для з'ясування ролі ендоканабіноїдної системи в еректильній тканині.

3. Фактор некрозу пухлини-α.

Реактивні види кисню є важливими медіаторами ушкодження та дисфункції ендотеліальних клітин, які є основними збудниками патофізіологічних процесів, що призводять до захворювання СВ. Кандидат фактором, що викликає вироблення ROS в ендотеліальних клітинах, є фактор некрозу пухлини α (TNF-α). Показано, що TNF-α відіграє важливу роль при захворюванні на КВ, головним чином через його прямий вплив на судинну систему (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), а також можуть бути залучені до ЕД, оскільки високий рівень TNF-α був продемонстрований у пацієнтів з ЕД (Карнейро та ін., 2010). Було виявлено, що миші TNF-α KO демонструють зміни кавернозної реактивності, що полегшить еректильну реакцію. Таким чином, тварини демонстрували зниження реакцій на стимуляцію адренергічного нерва та посилення релаксації, пов’язаної з NANC- та ендотелієм, що було пов'язано з підвищенням рівня білкових тілесних eNOS та nNOS (Карнейро та ін., 2009). Ендотелію, погіршене TNF-α, і вазодилатацію опосередкованого NO в різних судинних руслах (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) та запропонована ключова роль для TNF-α в опосередкуванні ендотеліальної дисфункції при ЕД (Карнейро та ін., 2009). Блокада дії TNF-α (що є клінічно можливим) теоретично може представляти альтернативний терапевтичний підхід для еректильної дисфункції, особливо при патологічних станах, пов’язаних із підвищенням рівня цього цитокіну. Чи може TNF-α бути альтернативою лікування в таких випадках ЕД, залишається встановити.

Однак лікування антагоністами TNF-α може не пройти без проблем. Досвід лікування порушень, крім ЕД, показав, що третина пацієнтів не реагує на лікування з різних причин (Дерош та ін., 2010).

У природніх умовах.

CC тканина викликає електричні хвилі, які, здається, мають діагностичне значення при оцінці ЕД. Однак діагностувати порушення кавернозного нерва у пацієнтів складно. Електрокавернозографія може використовуватись як слідчий інструмент для діагностики різних типів ЕД (Вагнер та ін., 1989; Сассо та ін., 1996; Шафік та ін., 2004а,b). Успіхи в клінічній електрофізіології тепер дозволяють послідовно фіксувати внутрішньочеревну електричну активність. Одним з перспективних методів є викликана кавернозна активність, яку можна зафіксувати після короткого, вражаючого подразника (Yang et al., 2008; Yilmaz та ін., 2009).

В пробірці.

У клітинах гладкої мускулатури КК було виявлено різноманітність іонних каналів, однак мало електрофізіологічних досліджень цілих препаратів гладкої мускулатури тіла (Андерссон, 2001). У проксимальній частині спонгіозу тіла щура (цибулина пеніса) Хашитані (2000) продемонстровано потенціали спонтанної дії у внутрішньому м’язовому шарі. З іншого боку, ніяких потенціалів дії не вдалося виявити за допомогою електрофізіологічного дослідження культивованих клітин гладких м'язів КК людини (Христос та ін., 1993). Якщо це справедливо і для клітин in vivo, воно вимагає альтернативного механізму розповсюдження імпульсу. Розривні розриви можуть забезпечити такий механізм.

Як підкреслював Христос (2000), трансдукція сигналу в тілесних гладких м'язах є скоріше мережевою подією, ніж проста активація фізіологічного каскаду або шляху в окремих міоцитах. Розривні розриви можуть сприяти модуляції тонусу гладкої мускулатури тіла і, таким чином, еректильна здатність та міжклітинна комунікація через розривні з'єднання можуть забезпечити корпусу значним «фактором безпеки» або здатністю до пластичності / адаптивності еректильної реакції.

Координація діяльності серед тілесних гладких м'язових клітин є важливою умовою нормальної еректильної функції. Вегетативна нервова система відіграє важливу роль у цьому процесі, забезпечуючи гетерогенний нервовий вхід до статевого члена. Наприклад, активність різних відділів вегетативної нервової системи різко відрізняється під час ерекції, детумесценції та в'ялості (Бекер та ін., 2000). Роль вегетативної нервової системи в нормальній функції пеніса повинна бути узгоджена; швидкість випалу вегетативної нервової системи, збудливість міоцитів, процеси передачі сигналу та ступінь зв'язку між клітинами гладкої мускулатури тіла повинні бути ретельно інтегровані для забезпечення нормальної еректильної функції.

1. БК_Ca Channel.

БК_Ca канал добре характеризується як гладкою мускулатурою тіл людини, так і щурів (Wang et al., 2000; Арчер, 2002). БК_Ca канали утворені двома субодиницями: поро-утворює α-субодиниця і модулююча трансмембрана β-субодиниця. БК_Ca канальна мРНК та білок були виявлені як у свіжоізольованих тілесних тканинах людини, так і в культивованих гладких м'язах тілесних тіл (Христос та ін., 1999). Відповідно до таких спостережень, одноканальна провідність (≈180 пс), цілоклітинні зовнішні струми та напруга та кальцій чутливість K_Ca канал надзвичайно схожий при порівнянні даних, зібраних методами патч-фіксації на свіжоізольованих міоцитах тілесних гладких м'язів порівняно з аналогічними експериментами на короткочасних культивованих культуральних гладком'язових клітинах (Fan та ін., 1995; Lee et al., 1999a,b).

БК_Ca канал, здається, є важливою точкою конвергенції при модулюванні ступеня скорочення гладкої мускулатури тіла. Активність цього каналу підвищується після клітинної активації або шляху cAMP на 8-бром-cAMP або PGE₁ (Lee et al., 1999a) або шлях cGMP 8-бром-cGMP (Wang et al., 2000). Здається зрозумілим, що два найбільш фізіологічно релевантні ендогенні шляхи другого послання діють для модуляції тілесного гладкого м’язового тонусу (тобто, викликають релаксацію), принаймні частково, шляхом активації БК_Ca підтип каналу. В результаті гіперполяризація, в свою чергу, поєднується зі зменшенням трансмембранного потоку кальцію через VDCC типу L та, зрештою, розслабленням гладкої мускулатури.

Функціональну роль каналів БК у КС досліджував Вернер та ін. (2005), використовуючи вибиту мишу, у якої відсутня Сло ген (Сло(- / -)), відповідальний за порообразующую субодиницю каналу BK. Смуги CCSM від Сло(- / -) миші демонстрували чотириразове збільшення фазових скорочень у присутності фенілефрину. Нервові релаксації заздалегідь укладених смуг зменшилися на 50%, як у смужки з Сло(- / -) мишей та блокуючи BK-канали іберіотоксином в Сло+ / + смужки. Відповідно до результатів in vitro, in vivo внутрішньокавернозний тиск виявляв виражені коливання в Сло(- / -) мишей, але не в Сло+ / + мишей. Крім того, внутрішньокавернозний тиск збільшується до нервової стимуляції in vivo, знижувалося на 22% Сло(- / -) мишей. Ці результати свідчать про те, що канал BK відіграє важливу роль у еректильній функції, а втрата каналу BK призводить до еректильної дисфункції. Підтримуючи цю думку, внутрішньокавернозна ін'єкція кДНК, що кодує BK канал людини, призвела до зміни еректильної дисфункції у літніх або діабетичних щурів та у атеросклеротичних мавп (Христос та ін., 1998; Христос та ін., 2004, 2009). Ці дослідження підтримують думку про піднесення БК_Ca-канальна експресія може відновити еректильну функцію після зниження віку або захворювання. Відкриття БК_Ca канали були б альтернативним способом відновлення недостатньої еректильної функції (наприклад, Хлопчик та ін., 2004). Кун та ін. (2009 р.) встановлено, що NS11021 (1- (3,5-біс трифторметилфеніл) -3- [4-бром-2- (1H-тетразол-5-іл) -феніл] -тіосечовина), нове відкриття BK_Ca канали викликали розслаблення як внутрішньокавернозних артерій, так і СК-смужок, головним чином, через відкриття БК_Ca канали. Він також був ефективним для полегшення еректильної реакції у анестезованих щурів. Ці результати говорять про потенціал використання БК_Ca відкривачі при лікуванні ЕД. Однак поки що жодних успішних клінічних результатів не опубліковано.

2. К_ATP Channel.

Вестерн-плями на ізольованих тканинних смужках та імуноцитохімія культивованих гладких м'язів тілесних тіл, використовуючи антитіла до K_ATP каналу, задокументували наявність К_ATP канальний білок (Христос та ін., 1999). К_ATP Вважається, що канали складаються з двох білків: (1) K-канальна субодиниця, що випрямлює всередину (Кір; служить порю каналу), і (2) рецептор сульфонілсечовини (SUR). У тілесних гладких м'язах людини К_ATP канал складається з гетеромультимерів Kir6.1 і Kir6.2 (Інсук та ін., 2003). Експерименти на свіжоізольованих клітинах гладкої мускулатури тіла підтвердили наявність двох чутливих до АТФ К⁺ струми в культивованих і свіжо дисоційованих тілесних гладких м'язових клітинах людини (Lee et al., 1999a). Відповідно до спостережень на рівні одноканалу, дослідження затискачів цілої клітини зафіксували значне, чутливе до глібенкламіду збільшення всієї клітини назовні K⁺ струми за наявності модулятора K-каналу левкромакаліму (див Lee et al., 1999a). Ці дані, починаючи від молекулярного, через клітинний та цілий рівні тканини, чітко підтверджують наявність та фізіологічну значимість K_ATP підтип (-ів) каналів для модуляції тілесних тілесних гладких м'язів людини. Кілька досліджень задокументували, що модулятори K-каналу є передбачуваними активаторами K_ATP каналу, викликають розслаблення, що залежить від концентрації ізольованих тілесних гладких м'язів людини (Андерссон, 1992, 2001). Хоча активація K_ATP пропонувалося залучити канал до дії йохімбіну (Фрейтас та ін., 2009), фентоламін (Silva et al., 2005) і тестостерону (Yildiz та ін., 2009) на кавернозній тканині значення цього внеску в загальний вплив цих агентів на еректильні механізми не встановлено.

3. Кальцієві канали.

Розподіл Са²⁺ іони по всій мембрані клітин гладкої мускулатури СК забезпечують відкриття Са²⁺ канали призведуть до припливу Са²⁺ іони в клітину гладкої мускулатури КК знижують їх електрохімічний градієнт. Рух позитивного заряду в клітку гладкої мускулатури має протилежний ефект від руху К⁺ поза клітини, а отже, призведе до деполяризації. Кілька досліджень підтвердили важливість безперервної трансмембрани Са²⁺ приплив напруги VDCC типу L до стійкого скорочення гладкої мускулатури ЦК людини (Андерссон, 2001). Здається, є лише один опублікований звіт про внутрішній Са²⁺ струми в СК гладкої мускулатури методами прямого затискуНоак і Ноак, 1997). Однак значна частина найбільш переконливих механістичних даних щодо ролі Са²⁺ канали для модуляції тонусу гладкої мускулатури СС людини були створені за допомогою цифрової візуальної мікроскопії культивованих клітин F гладкої мускулатури, завантажених Fura-2. Ці дослідження дали вагомі докази наявності та фізіологічної відповідності трансмембранного Са²⁺ протікають через L-тип залежний від напруги канал кальцію у відповідь на клітинну активацію, наприклад, ET-1 (ET)_{А / В} рецепторний підтип) і фенілефрин (α₁підтип адренорецепторів) (Христос та ін., 1992b; Чжао і Христос, 1995; Staerman та ін., 1997). Ніфедіпін-чутливий Са²⁺ реєстрували струми з ізольованих клітин гладкої мускулатури кролика (Крейвен та ін., 2004), що дозволяє припустити, що окремі клітини можуть бути здатні генерувати потенціали дії, відкриваючи Са-тип Ca L²⁺ Канали

Той факт, що інгібітори кальцієвих каналів типу L, що залежать від напруги, пригнічують мимовільні скорочення в ізольованих смужках КС, відповідає думці, що Са²⁺ приплив цим шляхом важливий для генерації тону. Однак здатність людини, кролика та щурів КК розвивати фазичні скорочення та фазичну електричну активність (наприклад, Хашитані та ін., 2005), припускає, що внутрішньоклітинний Са²⁺ рівні коливальні. Це було підтверджено у дослідженні Сержант та ін. (2009 р.) в якому спонтанний Са²⁺ Було показано, що хвилі генеруються як в окремих м'яких клітинах гладкої ЦК, так і в неушкоджених фрагментах тканини СК, де лопнув Са²⁺ можна побачити сигнали, що викликають фазовий і тонічний компоненти скорочення. Ця активність «кардіостимулятора», ймовірно, має першочергове значення для нормальної функції КК, оскільки, як було показано, вона пов'язана зі скороченням тканин та гальмується шляхом NO / cGMP.

McCloskey та ін. (2009 р.) вивчали VDCC в кролячих міоцитах кролика, ферментативно диспергованих для фіксації патч-фіксатора та конфокального Са²⁺ візуалізація. Вони виявили, що в ізольованих міоцитах розвинулися міцні ВДКЦ, які можна було розділити на два компоненти, один L типу L²⁺струм, а інший ймовірний струм типу Т. L-струм полегшив перетворення місцевого Са²⁺ події на глобальний Са²⁺ хвилі, тоді як, здавалося б, течія Т-струму відіграє незначну роль у цьому процесі. Ці висновки підтверджують висновки о Зенг та ін. (2005) демонструючи, що клітини КС людини експресують Т-тип (α2G) Са²⁺ канали, які беруть участь у підтримці [Ca²⁺] гомеостаз.

4. Хлоридні канали.

Вклад хлоридних каналів / струмів у модуляцію тонусу тілесних гладких м'язів людини менш добре вивчений, ніж в інших іонних каналах. Дослідження активованого кальцієм Cl^- (Кл_Ca) функції в гладкій мускулатурі КК показали, що ці канали беруть участь як у підтримці спонтанного тонусу, так і в скоротливій відповіді на норадреналін та інших агоністах (Fan та ін., 1999; Карканіс та ін., 2003; Крейвен та ін., 2004; Вільямс і Сімс., 2007; Чу і Адайкан, 2008; Чунг та ін., 2009b). Карканіс та ін. (2003 р.) продемонстрував збуджуючий кальцій Cl_Ca струму як у тілесних міоцитів людини, так і у щурів. Цей струм був активований Ca-індукованим Са²⁺ викид із сховищ, а також відбувається як спонтанні перехідні струми, які, як правило, викликаються Са²⁺ іскри. Кл_Ca блокатори каналів посилювали та подовжували підвищення тиску після стимуляції кавернозного нерва, що свідчить про те, що Cl^- Струм сприяє регуляції внутрішньокавернозного тиску. Craven та ін. (2004 р.) запропонував Са²⁺ активований Cl^- струми лежать в основі детонуючого тону в КК, і модуляція цього механізму шляхом NO-cGMP має важливе значення під час ерекції пеніса. На підтвердження цих спостережень, Вільямс і Сімс (2007) продемонстрував, що Са²⁺ іскри в CC виникають у Ca²⁺ вивільнення через рецептори ryanodine і породжують Cl_Ca струм. Вони також показали фізіологічну регуляцію іскрової частоти з деполяризацією внаслідок залежної від напруги Са²⁺ запис. Ці результати підтвердили Сержант та ін. та ін. (2009 р.), виявляючи, що кожен із Са²⁺ хвилі асоціювались із внутрішнім струмом, типовим для Са^{2 + -}активований Cl^- струми, розвинені цими осередками. Хвилі залежали від неушкодженого саркоплазматичного ретикулума Са²⁺ зберігати, оскільки вони були заблоковані циклопіазоновою кислотою та агентами, що перешкоджають рецепторам ріанодину та ІР₃-посередньо Са²⁺ звільнення. Чу і Адайкан (2008) підкреслив важливість Кл^- струми як механізм підтримання тонусу СК, що виробляються адренергічними та різними ендогенними констрикторами в смугах КР кролика. Вони припустили, що модуляція Cl^-1 поточний може бути привабливим та ефективним підходом до регулювання ерекції статевого члена. У щурів, Чунг та ін. (2009b) провів дослідження in vivo на функціональну роль хлоридних каналів у регулюванні еректильної активності та дійшов висновку, що хлоридні канали можуть відігравати важливу роль у регуляції тонусу КС.

1. Скорочення.

Взагалі скорочення гладкої мускулатури контролюється Са²⁺ і сигнальні шляхи Кінази Роу (Berridge, 2008). Зміни саркоплазми Са²⁺ концентрація, а значить, у скорочувальному стані клітини гладкої мускулатури, може відбуватися із змінами мембранного потенціалу або без нього (Сомліо і Сомльо, 1994, 2000; Stief та ін., 1997; Berridge, 2008) (Рис. 6). Потенціали дії або тривалі зміни в мембрані, що відпочиває, деполяризують мембранний потенціал, відкриваючи таким чином Ca з напругою L типу L²⁺ канали (Kuriyama та ін., 1998). Таким чином, Са²⁺ потрапляє в саркоплазму, керований градієнтом концентрації і запускає скорочення. Мембранні канали, відмінні від Са²⁺ канали можуть також індукувати зміни мембранного потенціалу. Відкриття K⁺ канали можуть виробляти гіперполяризацію клітинної мембрани. Ця гіперполяризація інактивує кальцієві канали типу L, що призводить до зниження Са²⁺ приплив і подальше розслаблення гладкої мускулатури.

   

Переглянути більшу версію:   

• На цій сторінці
• У новому вікні

Рис. 6.   

Шляхи активації в гладкої мускулатури статевого члена. Згідно з Berridge (2008)наприклад, норадреналін має дві основні дії. Це генерує IP₃, який активує цитозольний Са²⁺ генератор. Він також активує сигнальний шлях кінази Rho / Rho для збільшення Ca²⁺ чутливість скорочувальної техніки. Крім того, Са²⁺ перехідні активують Са²⁺-чутливі хлоридні канали, які призводять до мембранної деполяризації для активації каналів, що працюють під напругою. Це вводить Са²⁺ для модуляції осцилятора, а також створює потік струму для залучення коливальної активності сусідніх клітин для обліку способу, коли ці клітини кавернозних тіл стискаються між собою. А, агоніст; R, рецептор; ПЛК, фосфоліпаза С; DAG, діацилгліцерин; CPI-17, інгібітор міозину фосфатази, потенційований С-протеїнкіназою; SR, саркоплазматичний ретикулум; CIC, виділення кальцію, спричинене кальцієм; RyR, рецептор ryanodine.

За оцінками Berridge (2008), ритмічні скорочення гладкої мускулатури СК залежать від ендогенного кардіостимулятора, керованого цитозольним Са²⁺ генератор, який відповідає за періодичне вивільнення Са²⁺ з саркоплазматичного ретикулуму (внутрішньоклітинний відділення для Са²⁺ зберігання). Періодичні імпульси Са²⁺ часто викликають мембранну деполяризацію; це не є частиною первинного механізму активації, але відіграє вторинну роль для синхронізації та посилення коливального механізму. Нейромедіатори та гормони діють, модулюючи частоту цитозольного осцилятора.

Основними механізмами, що беруть участь у скороченні гладких м’язів, не пов'язаних зі зміною мембранного потенціалу, є вивільнення ІР₃ і регулювання Са²⁺ чутливість. Обидва механізми можуть бути важливими для активації гладкої мускулатури ЦК. Що стосується фізіологічно важливого фосфатиділінозитолового каскаду, то багато агоністів (наприклад, α₁-Агоністи -AR, ACh, ангіотензини, вазопресин) зв'язуються зі специфічними рецепторами, пов'язаними з мембраною, які з'єднуються з фосфоінозитидом-фосфоліпазою C через білки, що зв'язують з GTP. Фосфоліпаза С потім гідролізує 4,5-біфосфат фосфатиділінінозитолу до 1,2-діацилгліцерину (це активує ПКК) та IP₃. Водорозчинний IP₃ зв'язується зі своїм специфічним рецептором на мембрані саркоплазматичного ретикулума, тим самим відкриваючи цей Са²⁺ канал. Тому що Са²⁺концентрація в саркоплазматичному ретикулумі становить приблизно 1 мМ, Са²⁺ таким чином, загнаний у саркоплазму градієнтом концентрації, викликаючи скорочення гладкої мускулатури. Це збільшення саркоплазматичного Са²⁺ концентрація може активувати різний Са²⁺ канал вивільнення саркоплазматичного ретикулуму (тобто каналу, керованого рецептором ріанодину), що призводить до подальшого збільшення Са²⁺концентрація саркоплазми (Сомліо і Сомльо, 1994, 2000; Каракі та ін., 1997).

Як і у смугастих м’язах, кількість внутрішньоклітинного вільного Са²⁺ є ключем до регуляції тонусу гладкої мускулатури. У стані спокою рівень вільного саркоплазми Са²⁺ становить приблизно ≈100 нМ, тоді як в позаклітинній рідині рівень Са²⁺ знаходиться в діапазоні від 1.5 до 2 мМ. Клітинна мембрана Са²⁺ насос і Na⁺/ Ca²⁺ обмінники підтримують цей 10,000 XNUMX-кратний градієнт. Нейронна або гормональна стимуляція може відкрити Са²⁺ каналів, внаслідок чого Са²⁺ вхід до саркоплазми вниз по її градієнту концентрації. Досить скромне підвищення рівня вільного саркоплазматичного Са²⁺ від коефіцієнта від 3 до 5 до 550 до 700 нМ, то запускається фосфорилювання міозину і подальше скорочення гладкої мускулатури.

У клітині гладкої мускулатури Са²⁺ зв'язується з кальмодуліном, що на відміну від смугастих м’язів, де внутрішньоклітинний Са²⁺ зв'язується з білком тропоніном, пов'язаним з тонкою ниткою (Чако і Лонгюрст, 1994; Каракі та ін., 1997). Ca²⁺-кальмодуліновий комплекс активує міозинову кільце легкої ланцюга (MLCK) шляхом асоціації з каталітичною субодиницею ферменту. Активний MLCK каталізує фосфорилювання регуляторної субодиниці міозину легкої ланцюга (MLC₂₀). Фосфорильована MLC₂₀ активізує міозинову АТФазу, тим самим запускаючи кругообіг головки міозину (поперечні мости) вздовж ниток актину, в результаті чого відбувається скорочення гладкої мускулатури. Зниження внутрішньоклітинного рівня Са²⁺ викликає дисоціацію Са²-кальмодулінний MLCK-комплекс, в результаті чого відбувається дефосфорилювання MLC₂₀ фосфатазою легкої ланцюга міозину і в розслабленні гладкої мускулатури (Сомліо і Сомльо, 1994, 2000; Каракі та ін., 1997; Хірано, 2007).

У гладкій мускулатурі КС, яка на відміну від більшості гладких м'язів більшу частину свого часу проводить у контрактному стані, було виявлено загальний склад міозину, який був проміжним між гладкою мускулатурою аорти та сечового міхура, яка, як правило, виражає тонічні та фазоподібні характеристики відповідно (ДіСанто та ін., 1998; Berridge, 2008). Міозин гладкої мускулатури складається з пари важких ланцюгів міозину та двох пар легких ланцюгів міозину (MLC17 та MLC20), які тісно переплітаються. Показано, що міозинова пре-мРНК важкої ланцюга альтернативно сплайсирована для утворення ізоформ, відомих як SM-A і SM-B. Ізоформа SM-B знаходиться в основному у СМ, які демонструють більш фазовий скорочувальний характер (наприклад, сечовий міхур), тоді як ізоформа SM-A зустрічається у СМ більш тонічного типу (наприклад, аорта). DiSanto та ін. (1998) продемонстрували, що гладка мускулатура СК має міозиновий склад, дещо проміжний між сечовим міхуром та аортою. Чжан та ін. (2009b) досліджував ефекти блеббістатину, невеликої проникної для клітин молекули, спочатку повідомляв про селективний інгібітор ізоформ міозину II. Блеббістатин повністю розслаблював КС людини, попередньо контрактуючи з фенілефрином, залежно від дози. Максимальний показник ICP та ICP / середнього артеріального тиску залежно від дози збільшувався за допомогою внутрішньокавернозних ін'єкцій блеббістатину. Ці результати Чжан та ін. (2009b) запропонував важливу роль для гладкого скоротливого апарату в молекулярному механізмі ерекції та запропонував можливість зв'язування блеббістатину при міозині II як терапевтичне лікування ЕД шляхом націлювання на скорочувальні шляхи SM.

У гладкій мускулатурі сила / Са²⁺ Коефіцієнт мінливий і частково залежить від конкретних механізмів активації. Наприклад, агоністи α-AR індукують більш високу силу / Са²⁺ коефіцієнт, ніж збільшення деполяризації (тобто KCl) у внутрішньоклітинному Са²⁺, пропонуючи “Ca²⁺"сенсибілізуюча" дія агоністів. Крім того, було показано, що при постійній саркоплазмі Са²⁺ рівень, зменшення сили (“Са²⁺-десенсибілізація ») можна спостерігати. Загальновизнано, що ключовим гравцем «сенсибілізації кальцію» є MLC₂₀ фосфорилюючий механізм. Таким чином, баланс між шляхами призводить до збільшення MLC₂₀ фосфорилювання та ті, що призводять до зниження MLC₂₀ фосфорилювання визначає ступінь "сенсибілізації кальцію" (Хірано, 2007).

2. Релаксація.

Як і в інших гладких м'язах, релаксація гладкої мускулатури СК здійснюється за допомогою месенджерних систем внутрішньоклітинної циклічної нуклеотиду / протеїнкінази. Через специфічні рецептори агоністи активують пов'язану з мембраною аденілілциклазу, яка генерує cAMP. cAMP потім активує протеїнкіназу A (cAK) і, меншою мірою, cGK. ANF ​​діє через pGC (Лукас та ін., 2000), тоді як NO стимулює sGC; обидва генерують cGMP, який активує cGKI і, меншою мірою, cAK. Активований cGKI і cAK фосфорилат фосфоламбан, білок, який нормально інгібує Са²⁺ прокачування всередині мембрани саркоплазматичного ретикулума. Ca²⁺ Потім насос активується і, отже, рівень вільного цитоплазматичного Са²⁺ знижується, що призводить до розслаблення гладкої мускулатури. Так само протеїнкінази активують клітинну мембрану Са²⁺ насос, що призводить до зниження саркоплазматичного Са²⁺ концентрація та подальше розслаблення (Сомліо і Сомльо, 1994, 2000; Каракі та ін., 1997; Berridge, 2008). Хашитані та ін. (2002) припустив зниження чутливості скорочувальних білків до Са²⁺ може бути ключовим механізмом розслаблення, спричиненого NO, у гладких м'язах КК. У КС гладкої мускулатури морської свинки вони виявили, що в препаратах з попереднім контрактуванням, донор NO SIN-1 гальмував 80% скорочення і зменшувався [Ca²⁺]_i на 20%. На противагу цьому антагоніст кальцію ніфедипін знижений [Са²⁺]_i на 80%, тоді як рівень скорочення знизився лише на 20%. У препаратах з високим вмістом калію, попередньо підрядними препаратами, SIN-1 гальмував 80% скорочення і зменшував [Са²⁺]_i по 20%.

1. Ендотеліальна дисфункція.

Ендотеліальна дисфункція може бути основним основним фактором ЕД, пов'язаних з багатьма факторами ризику, такими як гіпертонія, дисліпідемія, діабет, депресія, ожиріння, куріння сигарет та метаболічний синдром. Оскільки системна ендотеліальна дисфункція може функціонально проявлятися на ранніх стадіях ендотелію статевого члена, виникає можливість, що ЕД може бути раннім показником захворювання на КВ (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Старіння.

Старіння є важливим фактором ризику розвитку ЕД, і було підраховано, що 55% чоловіків мають ЕД у віці 75 років (Мельман і Гінгелл, 1999; Johannes et al., 2000). Незважаючи на те, що вікові ЕД в основному пояснюються підвищеним окислювальним стресом та ендотеліальної дисфункцією пеніса, молекулярні механізми, що лежать в основі цього ефекту, не визначені повністю. Старіння людини також пов'язане з кількома змінами структури та функції артерій, частина з них пов'язана зі зниженням рівня циркулюючих стероїдів (тобто тестостерону та естрадіолу) (Buvat та ін., 2010). Такі зміни можуть бути частково спричинені відсутністю ефективності лікування ЕД. Є дані про причетність до системи NO / cGMP. Таким чином, Гарбан та ін. (1995) виявили, що розчинна активність NOS значно зменшилася в тканинах статевого члена у старечих щурів. Нижня експресія мРНК NOS виявлена ​​у старих щурів, ніж у молодих щурів (Дахія та ін., 1997). В іншій моделі старіння щурів кількість нервових волокон, що містять NOS в пенісі, значно зменшилася, а еректильна реакція як на центральну, так і на периферичну стимуляцію зменшилась (Carrier та ін., 1997). У старечого кролика послаблення ендотелію CC релаксації було послаблено; однак, eNOS був регульований як в ендотелії судин, так і в тілесних гладких м'язах (Haas et al., 1998). Джонсон та ін. (2011) оцінювали, чи є роз'єднання eNOS у старечому члені щура пенісом. Їх висновки свідчать про те, що старіння викликає роз'єднання eNOS в пенісі, що призводить до посилення окисного стресу та ЕД.

3. Цукровий діабет.

Цукровий діабет є важливим фактором ризику розвитку ЕД (Саенц де Теджада та Гольдштейн, 1988; Мельман і Гінгелл, 1999; Johannes et al., 2000; Сайгал та ін., 2006; Chitaley et al., 2009). За даними дослідження штату Массачусетса для чоловіків у віці, у чоловіків з діабетом спостерігається 28% поширеність ЕД порівняно з 9.6% у загальній популяції (Feldman та ін., 1994). Чоловіки, які страждають на діабет, мають 75% довічного ризику розвитку ЕД і раніше почали ЕД порівняно з недіабетиками (Сайгал та ін., 2006). Багато факторів можуть сприяти ЕД, викликаному діабетом. Системні наслідки гіперглікемії та гіпогонадизму сприяють розвитку порушеної вазодилятаторної сигналізації, гіперконтрактильності клітин гладких м’язів та венооклюзійного розладу (Ідальго-Тамола та Чіталей, 2009 рік; Малавідж і Леві, 2009 рік). У ізольованих КС у хворих на цукровий діабет та ЕД було порушено як неврогенну, так і ендотелію релаксацію (Saenz de Tejada та ін., 1989); це було також виявлено у кроликів, у яких діабет був індукований алоксаном (Азадзой і Саенц де Теджада, 1992). Активність та вміст пенільної NOS знижувались на моделях щурів обох діабетів I та II типу з ЕД (Vernet et al., 1995). Однак у щурів зі стрептозотоцином, спричиненим діабетом, зв'язування NOS посилювалося (Sullivan et al., 1996), а активність NOS у тканинах статевого члена була значно вищою, ніж у контрольних щурів, незважаючи на значну деградацію поведінки спаровування та вказівки на дефектну еректильну потенцію (Elabbady та ін., 1995). У людей діабетичний ЕД вважається пов'язаним з впливом прогресивних кінцевих продуктів глікації на утворення NO (Seftel та ін., 1997). Здатність діабетичної тканини конвертувати l-аргінін до lпоказано, що цитрулін через NOS знижується, і було висловлено припущення, що підвищена експресія аргінази II в тканинах ЦД діабету може сприяти розвитку ЕД, пов'язаного з цим захворюванням (Bivalacqua та ін., 2001b). Підтримуючи цю думку, було показано, що делеція ізоформи аргінази II покращує релаксацію СК у мишей з діабетом I типу (Токе та ін., 2011).

4. Атеросклероз.

Атеросклероз - це значні фактори ризику, що беруть участь у розвитку васкулогенної ЕД. Є дані про сильний зв’язок між ЕД та атеросклерозом (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). ЕД та атеросклероз мають однакові фактори ризику, і обидва умови характеризуються ендотеліальною дисфункцією та порушенням біодоступності NO. Останні дані говорять про те, що ЕД може служити дозорним маркером, який передує клінічному діагнозу атеросклеротичного захворювання судин (Монторсі та ін., 2003; Газзарусо та ін., 2008). ED є незалежним прогнозувачем майбутніх несприятливих подій CV у багатьох чоловіків спостерігаються симптоми ЕД років до першої діагностики захворювання на CV. У кролячої моделі атеросклеротичної ЕД (Азадзой і Гольдштейн, 1992; Азадзой та ін., 1996) було показано, що хронічна кавернозна ішемія порушує не тільки ендотелієзалежну, але й нейрогенну релаксацію ЦК та активність NOS (Азадзой та ін., 1998). Також спостерігався збільшений вихід констрикторних ейкозаноїдів у КК. l-Введення аргініну не вдалося покращити релаксацію КС, що, як вважають, погіршило активність NOS та зменшило утворення NO.

5. Гіперхолестеринемія.

Також було виявлено, що гіперхолестеринемія погіршує розслаблення ендотелію гладкої мускулатури кролика (Азадзой і Саенц де Теджада, 1991; Азадзой та ін., 1998). Гіперхолестеринемія не впливала на активність NOS, але погіршила ендотелієзалежну, але не нейрогенну релаксацію тканин КТ кролика. Оскільки релаксація, залежна від ендотелію, була поліпшена після лікування с l-аргініну, було припущено, що внаслідок недостатньої наявності вмісту є недостатнє утворення NO l-аргінін у гіперхолестеринемічних тварин (Азадзой і Саенц де Теджада, 1991; Азадзой та ін., 1998).

6. Куріння.

Куріння є головним фактором ризику розвитку еректильної дисфункції (Манніно та ін., 1994; Гадес та ін., 2005; Ширі та ін., 2005; Тостес та ін., 2008). Клінічні та фундаментальні наукові дослідження дають вагомі непрямі докази того, що куріння може впливати на ерекцію статевого члена за рахунок порушення ендотелію залежної релаксації гладкої мускулатури, а точніше, впливаючи на вироблення NO через збільшення вироблення ROS. Чи нікотин або інші продукти сигаретного диму опосередковують усі ефекти, пов’язані з ураженням судин, досі невідомо (Тостес та ін., 2008).

7. Радикальна простатектомія.

Незважаючи на досягнення хірургічної техніки, ЕД після радикальної простатектомії, яка залишається стандартним лікуванням для чоловіків з клінічно локалізованим раком простати, є поширеним ускладненням. В основному це пояснюється тимчасовим ураженням кавернозного нерва, що призводить до гіпоксії статевого члена, апоптозу гладкої мускулатури, фіброзу та вено-оклюзійної дисфункції (Магелі та Бернетт, 2009).

1. Інгібітори фосфодіестерази.

Поточні рекомендації щодо лікування ЕД рекомендують інгібітори ФДЕ5 як лікування на першій лінії (Hatzimouratidis та ін., 2010). Всі "основні" інгібітори ФДЕ5, силденафіл, тадалафіл та варденафіл, були оцінені як ефективні та безпечні (Hatzimouratidis і Hatzichristou, 2008; Ердлі та ін., 2010). Загальний коефіцієнт ефективності цих препаратів становить приблизно від 60 до 70%, але він значно нижчий у деяких груп пацієнтів, таких як важкі неврологічні пошкодження, ЕД після радикальної простатектомії, діабету або важких захворювань судин (Hatzimouratidis і Hatzichristou, 2008). Вибір інгібітора PDE5 залежить від кількох факторів, включаючи частоту статевого акту та особистий досвід пацієнта з цим агентом (Міроне та ін., 2009).

Інгібітори PDE5 спочатку вводилися як лікування на вимогу; однак тадалафіл також був схвалений для постійного, щоденного використання у дозах 2.5- та 5 мг. Дія інгібіторів PDE5 часто описується з точки зору селективності (PDE5 проти інших PDE) та потенції (концентрації, необхідної для ефекту). Селективність інгібіторів PDE5 є ключовим фактором, що визначає профіль його несприятливої ​​дії, і може змінюватись між агентами (Таблиця 1). Силденафіл та варденафіл злегка перехресно реагують з PDE6. Оскільки PDE6 переважає в сітківці, це може пояснити скаргу деяких пацієнтів на те, що силденафіл або варденафіл можуть спричинити порушення зору (<2% пацієнтів). Тадалафіл певною мірою перехресно реагує з PDE11 (виявляється, наприклад, у серці, яєчках та передній частині гіпофіза), але наслідки цього ефекту невідомі.

Загальні фармакокінетичні властивості інгібіторів ФДЕ5 [наприклад, біодоступність, максимальна плазмова концентрація (C_Макс), час (T_Макс), необхідні для досягнення C_Макс, і час, необхідний для виведення половини інгібітора з плазми (t_1/2)] всі впливають на ефективність (Таблиця 2) (Гупта та ін., 2005). Силденафіл, варденафіл, уденафіл та аванафіл мають схожі здебільшого T_Макс, що прогнозує аналогічний час початку дії. The t_1/2 значення тадалафілу та уденафілу довші, ніж у інших інгібіторів ФДЕ5, що може бути викликано повільнішим всмоктуванням кишечника та / або повільнішою деградацією цих препаратів печінкою або іншими факторами. Розширений t_1/2 тадалафілу надає більш тривалий терапевтичний ефект, і це також може стосуватися уденафілу та SLx-2101. The C_Макс варденафілу значно нижчий, ніж для силденафілу та тадалафілу, ймовірно, залежно від нижчої біодоступності (Гупта та ін., 2005). Інгібітори PDE5 в печінці деградують, і взаємодія з кетоконазолом, наприклад (інгібуючи CYP3A4), може продовжити тривалість їх дії. Тривалість дії інгібітора ФДЕ5 не завжди відображається на його виведенні з плазми. Запропоновані молекулярні механізми, які можуть сприяти цьому (Francis et al., 2008). Таким чином, можливе збереження біохімічних ефектів після очищення інгібітора від клітин (ефект пам’яті). Крім того, оскільки інгібітори щільно зв'язуються з PDE5 в, наприклад, м'язових клітинах, це може значно затримати їх вихід з цих клітин і продовжити їх вплив (Francis et al., 2008).

Поширені побічні явища з інгібіторами ФДЕ включають головний біль (10–16%), промивання крові (5–12%), диспепсію (4–12%), закладеність носа (1–10%) та запаморочення (2–3%) (Hatzimouratidis та ін., 2010). Тадалафіл може викликати біль у спині / міалгію у 6% пацієнтів. Побічні події, як правило, мають легкий характер і обмежуються самостійно при постійному застосуванні, а рівень випадання через несприятливі явища схожий на той, що спостерігається при плацебо. Клінічні випробування та дані після продажу усіх інгібіторів ФДЕ5 продемонстрували, що препарати є безпечними для пацієнтів із захворюваннями на КВ. Таким чином, не спостерігалося збільшення частоти інфаркту міокарда (Влахопулос та ін., 2009). Жоден інгібітор ФДЕ не впливав негативно на загальний час фізичного навантаження та час на ішемію під час тестування фізичних вправ у чоловіків зі стабільною стенокардією. Насправді вони можуть покращити тести на вправи. Інгібітори ФДЕ5 можуть бути навіть корисними при захворюваннях СВ (Такімото та ін., 2005), і силденафіл був дозволений для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (Галіє та ін., 2005).

Нітрати повністю протипоказані всім інгібіторам ФДЕ через непередбачувану гіпотензію. Тривалість взаємодії між органічними нітратами та інгібіторами ФДЕ варіюється залежно від інгібітора ФДЕ та нітрату. Якщо у пацієнта розвивається стенокардія під час використання інгібітора ФДЕ, замість нітрогліцерину або до тих пір, поки не пройде відповідний час (24 години для силденафілу або варденафілу та 48 год для тадалафілу), можуть застосовуватися інші антиангінові засоби (Влахопулос та ін., 2009).

2. Простагландин Е₁.

Хоча інгібітор ФДЕ5 залишається найпоширенішою початковою терапією у чоловіків з еректильною дисфункцією, інтрауретральний альпростадил може бути розумним варіантом лікування нереспондерів силденафілу (Яффе та ін., 2004), особливо у чоловіків, які зазнали попередньої радикальної ретропублічної простатектомії (Маккаллоу, 2001; McCullough та ін., 2010). Вазоактивні агенти можуть вводитися місцево на слизову оболонку уретри і, мабуть, можуть бути поглинені у мозольну спонгіозу та передані до КК. Ретроградне заповнення кавернозних тіл через глибоку спинну вену та її гілки навколоводка представляється найбільш релевантним способом передачі ліків після внутрішньоуретрального застосування простагландину Е₁ (Bschleipfer та ін., 2004).

PGE₁ (альпростаділ) та ПГЕ₁/ празозинової комбінації було продемонстровано, що призводить до ерекції у більшості пацієнтів з хронічним органічним ЕД (Peterson et al., 1998). У перспективному, багатоцентровому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні на 68 пацієнтів із давнім ЕД переважно органічного походження (Hellstrom та ін., 1996), трансуретрально введений альпростадил призвів до повного збільшення статевого члена у 75.4%, а 63.6% пацієнтів повідомили про статевий акт. Найпоширенішим побічним ефектом була біль у статевому члені, яку відчували від 9.1 до 18.3% пацієнтів, які отримували альпростадил. Епізодів приапізму не було. В іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні на 1511 чоловіків з хронічним ЕД з різних органічних причин 64.9% успішно мали статевий акт при прийомі трансуретрального альпростадилу порівняно з 18.6% у плацебо (Падма-Натан та ін., 1997). Знову ж таки, найпоширенішим побічним ефектом був легкий біль у статевому члені (10.8%).

Для чоловіків, які вважають внутрішньокавернозні ін'єкції проблематичними, простота внутрішньоуретрального введення альпростадилу є можливою (Нехра та ін., 2002). Як вже було сказано, внутрішньоуретральний альпростадил також може бути варіантом у чоловіків, які перенесли попередню радикальну ретропубрівну простатектомію (Маккаллоу, 2001; McCullough та ін., 2010). Біль у статевому члені залишається проблемою у багатьох пацієнтів.

3. Органічні нітрати.

Вважається, що нітрогліцерин та інші органічні нітрати викликають розслаблення гладкої мускулатури, стимулюючи розчинний GC за рахунок ферментативного вивільнення NO (Feelisch, 1992); теоретично це здається логічним способом поліпшити ерекцію у пацієнтів із ЕД. Як нітрогліцерин, так і ізосорбід нітрат розслаблювали поодинокі смужки КС людини (Хітон, 1989). Зауваження, що місцеве застосування нітрогліцерину до статевого члена може призвести до ерекції, адекватної для статевого акту (Таллі і Кроулі, 1985) стимулював декілька досліджень щодо ефективності цього потенційного способу лікування ЕД. Незважаючи на ефективність у пацієнтів з ЕД, продемонстровані в кількох плацебо-контрольованих дослідженнях (Андерссон, 2001), ефект трансдермального нітрогліцерину обмежений, і сьогодні це лікування не представляється життєздатною альтернативою. Як було підкреслено раніше, органічні нітрати протипоказані чоловікам, які приймають інгібітори ФДЕ5.

4. До⁺-Коннель відкривачі.

Кілька К⁺- показано, що відкриваючі канали (пінацидил, кромакалім, лемакалім і нікоранділ) ефективні у спричиненні розслаблення ізольованої кавернозної тканини як у тварин, так і у людини, а також викликають ерекцію при внутрішньокавернозному введенні мавп та людей (Андерссон, 2001). Однак, лише міноксидил, артеріолярний судинорозширювальний засіб, що застосовується як антигіпертензивний засіб у пацієнтів із вираженою гіпертензією, схоже, було застосовано як пероральне лікування у людини. Клінічний досвід застосування препарату обмежений (Андерссон, 2001), і К⁺-відкриття каналу препаратом, навіть якщо воно може працювати у деяких пацієнтів, в контрольованих клінічних випробуваннях не було доведено, що він є життєздатним варіантом у чоловіків із ЕД. Про останні зміни десятиліття не повідомлялося.

5. антагоністи α-адренорецепторів.

6. Антагоністи опіоїдних рецепторів.

Добре зафіксовано, що тривала ін'єкція опіоїдів може призвести до зниження лібідо та ЕД (Парр, 1976; Кроулі та Сімпсон, 1978; Мірін та ін., 1980; Abs та ін., 2000; Hallinan та ін., 2008), можливо, через гіпогонадотропний гіпогонадизм (Мірін та ін., 1980; Abs та ін., 2000; Hallinan та ін., 2008; Vuong et al., 2010). Припускаючи, що ендогенні опіоїди можуть бути залучені до сексуальної дисфункції, антагоністи опіоїдних рецепторів вважаються ефективними в якості лікування (Fabbri та ін., 1989; Біллінгтон та ін., 1990). Існують деякі позитивні клінічні переживання з налтрексоном, який разом з його активним метаболітом 6-β-налтрексолом є конкурентними антагоністами на мк- (та κ-опіоїдних) рецепторах. Це може ілюструвати доказ принципу (Андерссон, 2001), і не можна виключити, що посилене інгібування опіоїдними пептидами може бути фактором, що сприяє неорганічній еректильній недостатності у деяких пацієнтів. У таких пацієнтів терапія налтрексоном може бути корисним терапевтичним засобом. Однак добре контрольованих досліджень, які підтверджують це, не вистачає, і, здається, нових розробок за останнє десятиліття не було.

7. Апоморфін.

Апоморфін, агоніст рецепторів дофаміну, що стимулює обидва дофаміну D₁- і D₂- було показано, що подібні рецептори викликають ерекцію пеніса у щурів (Могильничка та Климек, 1977; Benassi-Benelli та ін., 1979), а також у здорових чоловіків (Лал та ін., 1984) і у чоловіків з ЕД (Лал та ін., 1987, 1989). l-DOPA може також стимулювати ерекцію у пацієнтів з хворобою Паркінсона (див., Наприклад, Фогель і Шиффтер, 1983). Було припущено, що дофамін D₂ стимуляція рецепторів може викликати ерекцію статевого члена у щурів, тоді як активація D₁ рецептори мають протилежну дію (Zarrindast та ін., 1992). У мавп резус, хінелоран, дофамін D₂ рецепторний агоніст продукував ерекцію статевого члена (Померанц, 1991), підтримуючи думку, що D₂ стимулювання рецепторів має важливе значення для цієї реакції. Апоморфін має більшу спорідненість до D₂- ніж D₁рецептори (Рампін та ін., 2003). D₂ Вважається, що рецептори в PVN є основним місцем індукції ерекції у щура (Chen et al., 1999). Це може бути і у людини (Брієн та ін., 2002).

Хітон та ін. (1995) повідомили, що апоморфін, всмоктується через слизову ротової порожнини, буде діяти як еректогенний засіб. Це значною мірою підтверджено в РКЗ, і є дані, що апоморфін є ефективним при лікуванні еректильної дисфункції широкої популяції ЕД у дозах 2 та 3 мг, які приймаються сублінгвально на вимогу (Дула та ін., 2000, 2001; Heaton та ін., 2002; Фон Кейц та ін., 2002). Переносимість апоморфіну в дозі 2 та 3 мг добре досліджена (Фаган та ін., 2001; Adams et al., 2002; Ральф та ін., 2002). Найпоширенішими побічними ефектами є нудота, головний біль та запаморочення, при невеликій кількості пацієнтів розвивається синкоп. Цей останній побічний ефект був особливо відзначений у дозах, вищих, ніж у ліцензійних для використання в Європі. Загалом, за умови, що препарат застосовується відповідно до маркування, схоже, немає доказів значної переносимості питань безпеки (Ердлі та ін., 2010).

Незважаючи на те, що препарат показав статистично значущу користь порівняно з плацебо в клінічних випробуваннях фази II / III, дослідження об'єднаних даних виявило низький коефіцієнт чистої користі (тобто активна ефективність за мінусом ефективності плацебо) з цифрами між 11 та 13%Stief та ін., 2002). Це обмежена ефективність, особливо у пацієнтів з органічним ЕД, що було підтверджено в кількох дослідженнях (Періменіс та ін., 2004a,b; Стребель та ін., 2004; Gontero та ін., 2005) призводить до того, що препарат найкраще підходить для чоловіків із слабким ЕД. Наступні порівняльні перспективні дослідження між апоморфіном SL і силденафілом були чіткі докази того, що силденафіл є більш ефективним, ніж апоморфін, і високі переважні переваги були на користь силденафілу (Порст та ін., 2007; Афіф-Абдо та ін., 2008; Джаммуссо та ін., 2008; Павоне та ін., 2008). Через перевагу силденафілу апоморфін SL ніколи не досяг помітного визнання.

8. Тразодон.

Тразодон - це "нетиповий" антидепресивний засіб, хімічно та фармакологічно відрізняється від інших наявних на сьогодні антидепресантів (Haria та ін., 1994). Препарат вибірково інгібує центральне поглинання 5-НТ і збільшує оборот мозку дофаміну, але не перешкоджає периферичному зворотному захопленню НС (Georgotas та ін., 1982). Також було показано, що тразодон блокує рецептори для 5-НТ та дофаміну, тоді як його основний метаболіт, m-CCP, має агоністичну активність на 5-HT_2C рецептори (Monsma et al., 1993). Цей метаболіт індукує ерекцію у щурів і вибірково збільшує швидкість спонтанного випалу кавернозних нервів (Стірс і де Гроат, 1989). Спосіб дії тразодону при депресії до кінця не вивчений; він має виражену седативну дію. Тразодон має період напіввиведення в сироватці крові приблизно 6 год і широко метаболізується (Haria та ін., 1994). Показано, що тразодон та його основний метаболіт мають блокуючий ефект α-AR в ізольованій кавернозній тканині людини (Бланко і Азадзой, 1987; Saenz de Tejada та ін., 1991). Креге та ін. (2000) показав, що тразодон має високу до помірної спорідненості до людського α₁- і α₂Відповідно, і що препарат не розрізняв підтипи α₁- і α₂-АР. Активний метаболіт, m-CCP, здавалося, не має значних периферичних ефектів.

Пероральний прийом тразодону асоціювався з пріапізмом у сильних чоловіків (Азадзой та ін., 1990) і при підвищеній нічній еректильній активності у здорових добровольців (Saenz de Tejada та ін., 1991). Повідомлялося про позитивний клінічний досвід застосування препарату (Lance та ін., 1995). Однак у подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з різною етіологією їх ЕД не було продемонстровано жодного ефекту тразодону (150–200 мг / добу) (Meinhardt та ін., 1997; Enzlin та ін., 2000).

Навіть якщо інформація з рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень не підтверджує думку про те, що тразодон є ефективним лікуванням для більшості чоловіків з ЕД, не можна виключати, що препарат може бути альтернативою для деяких тривожних або депресивних чоловіків. У пілотному дослідженні було помічено, що тразодон може бути корисним у лікуванні селективної сексуальної дисфункції, викликаної селектиновим інгібітором зворотного захоплення (Стриєр та ін., 2009). У чоловіків з ЕД та ступеня психогенного компонента, достатнього для зниження ефективності медичного управління, комбінація тразодону з силденафілом дала багатообіцяючі результати пілотного дослідження (Taneja, 2007).

9. Агоністи рецепторів меланокортину.

MT-II - синтетичний циклічний гептапептид, який спочатку був розроблений як засіб для штучного дублення (King et al., 2007). Це циклічний неселективний агоніст рецепторів меланокортину, який при введенні підшкірно виявився потужним ініціатором ерекції пеніса у чоловіків з неорганічною ЕД (Весселлс та ін., 1998, 2000). Однак позіхання / розтягнення, а в деяких випадках сильна нудота і блювота обмежували його використання.

PT-141 (бремеланотид) - синтетичний гептапептид; це дезамінізоване похідне та ймовірно метаболіт МТ-II. Ця сполука має сильне зв'язування з МС-рецепторами 1, 3 та 4, з більш високою спорідненістю до рецептора МС4 до МС3, де вона діє як агоніст (Джуліано, 2004; King et al., 2007).

У ряді клінічних досліджень було оцінено вплив PT-141 (Молінов та ін., 2003; Даймонд та ін., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 вводили інтраназально у дозах від 4 до 20 мг для 32 здорових суб'єктів у рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому кросовер-дослідженні (Даймонд та ін., 2004). Це дослідження також проводилося без візуальної сексуальної стимуляції. Порівняно з пацієнтами, які лікували плацебо, РТ-141 значно підвищив еректильну активність. Тривалість ерекції з жорсткістю (моніторинг Rigi-Scan) більше 60% підстави становила приблизно 140 хв у суб'єктів, які отримували 20 мг PT-141 порівняно з 21 хв у групі, що лікувала плацебо.

У плацебо-контрольованому кросовер-випробуванні 24 чоловіки з легким та помірним рівнем ЕД (Даймонд та ін., 2004), ефект PT-141 (20 мг) надавали разом із візуальною сексуальною стимуляцією (еротичні плівки). У пацієнтів, які отримували РТ-3, спостерігалося втричі збільшення еректильної активності порівняно з плацебо. Тривалість ерекції та ригідність статевого члена також значно збільшувались після прийому PT-141.

Рандомізоване перспективне плацебо-контрольоване кросовер-дослідження порівняло лікування 19 пацієнтів з ЕД тільки силденафілом (25 мг) проти силденафілу (25) із 7.5 мг інтраназального ПТ-141 (Даймонд та ін., 2005). Спільне введення двох препаратів призвело до значно подовженого часу підвищеної жорсткості основи (> 60%) порівняно з лише сильденафілом під час сеансу моніторингу 2.5 години. Комбінація препаратів добре переносилась, не спостерігаючи суттєво посилених побічних ефектів ні в порівнянні з силденафілом, ні лише з PT-141. Жодних серйозних побічних ефектів не повідомлялося після введення PT-141 ні у звичайних пацієнтів, ні у пацієнтів з ЕД.

Очевидно, що агоністи рецепторів МС можуть мати ефекти у пацієнтів з ЕД, які можуть бути клінічно корисними. Однак зв'язок між ефективністю та несприятливими наслідками повинен бути визначений у великих РКД до затвердження регуляторних норм та можливого клінічного введення.

1. Папаверин.

Інтракаравернозна ін'єкція папаверину була першою клінічно ефективною фармакологічною терапією ЕД (Віраг, 1982 рік). Препарат часто класифікують як інгібітор фосфодіестерази, але він має дуже складний спосіб дії і може розглядатися як «препарат багаторівневої дії» (Андерссон, 1994). Важко встановити, який із кількох можливих механізмів його дії переважає у високих концентраціях, на які можна очікувати, коли препарат вводиться внутрішньокавернозно. В пробірці було показано, що папаверин розслаблює пенісні артерії, кавернозні синусоїди та пенісні вени (Кіркебі та ін., 1990). У собак, Juenemann та ін. (1986) продемонстрував, що папаверин має подвійний гемодинамічний ефект, знижуючи стійкість до артеріального припливу та збільшуючи стійкість до венозного відтоку. Останній ефект, який був продемонстрований і у людини (Delcour та ін., 1987), можуть бути пов'язані з активацією папаверином веноокклюзивного механізму. Папаверин ефективний, але більше не застосовується як монотерапія через високі показники фіброзу та пріапізму.

2. антагоністи α-адренорецепторів.

Оскільки NA вважається одним з основних факторів, що підтримують тонус гладкої мускулатури ЦК, стимулюючи α-AR, можна очікувати, що блокування цих рецепторів спричинить еректильну реакцію. Однак досвід антагоністів α-адренорецепторів як монотерапія не був дуже успішним.

3. Простагландин Е₁ (Альпростаділ).

PGE₁, що вводиться внутрішньокавернозно, окремо або в комбінації, сьогодні є препаратом другої лінії для ЕД (Олександр та ін., 2007; Альберсен та ін., 2011). Раніше були розглянуті кілька аспектів його ефектів та клінічного використання (Лінет і Огринк, 1996; Порст, 1996; Андерссон, 2001; Олександр та ін., 2007). У клінічних випробуваннях 40 до 70% пацієнтів з ЕД реагують на внутрішньокавернозну ін'єкцію PGE₁. Причина, чому багато пацієнтів не реагують, не відома. Angulo та ін. (2000) продемонстрували, що комбінація PGE₁ з S-нітрозоглютатіон послідовно розслаблював гладку мускулатуру статевого члена незалежно від того, чи добре він розслабився до ПГЕ₁. Вони припустили, що клінічна реакція на ПГЕ₁ може бути обмежена у деяких пацієнтів специфічною відсутністю реакції гладкої мускулатури статевого члена на ПГЕ₁ зберігаючи здатність розслаблятися у відповідь на засоби, що активують альтернативні релаксантні шляхи. Поєднання PGE₁ та S-нітрозоглютатіон мав синергетичну взаємодію для розслаблення гладкої мускулатури пеніса пеніса, і було припущено, що таке поєднання може мати значні терапевтичні переваги при лікуванні ЕД у чоловіків. Однак, схоже, нових розробок цього поєднання не було.

PGE₁ метаболізується в тканини статевого члена до PHE₀ (Hatzinger та ін., 1995), який є біологічно активним і може сприяти ефекту PGE₁. PGE₁ може діяти частково шляхом інгібування вивільнення NA (Молдерінг та ін., 1992), але основна дія ПГЕ₁ і PGE₀ ймовірно, для збільшення внутрішньоклітинних концентрацій цАМФ в КК гладких м'язових клітин за рахунок стимуляції рецепторів ЕР (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ Відомо, що він має різноманітні фармакологічні ефекти. Наприклад, він виробляє системну вазодилатацію, запобігає агрегації тромбоцитів і стимулює роботу кишечника. Вводиться системно, лікарський засіб застосовується клінічно в обмеженій мірі. Про його фармакокінетику відомо мало, але він має невелику тривалість дії і широко метаболізується. До 70% може метаболізуватися за один прохід через легені (Голуб та ін., 1975), що може частково пояснити, чому він рідко викликає побічні ефекти кровообігу при введенні внутрішньокавернозно.

4. Вазоактивний кишковий поліпептид.

Як уже обговорювалося раніше, кілька дослідників постулювали роль для VIP як нейромедіатора та / або нейромодулятора в статевому члені, однак його фізіологічне значення для ерекції пеніса не встановлено (Андерссон, 2001). Однак неможливість ВІП виробляти ерекцію при ін'єкції внутрішньокавернозно у сильних чоловіків (Вагнер і Герстенберг, 1988) або чоловіки з ЕД (Adaikan та ін., 1986; Кілі та ін., 1989; Рой та ін., 1990) вказав, що він не може бути основним медіатором NANC для розслаблення еректильної тканини статевого члена.

Показано, що VIP дає широкий спектр ефектів. Це потужний судинорозширювальний засіб, пригнічує скоротливу активність у багатьох типах гладкої мускулатури, стимулює серцеву скоротливість та багато екзокринних виділень. Він стимулює аденілілциклазу та утворення цАМФ (Palmer et al., 1994; Фаренкруг, 2001). ВІП, що вводиться внутрішньовенно, може спричинити гіпотонію, тахікардію та припливи крові (Frase та ін., 1987; Крейс, 1988). Однак період напіввиведення пептиду в плазмі короткий, що може сприяти тому, що системні побічні ефекти рідкісні при його введенні внутрішньокавернозно (Макмахон, 1996; Дінсмор та ін., 1999; Сандху та ін., 1999).

Як вже згадувалось, Вагнер і Герстенберг (1988) показало, що VIP навіть у високій дозі (60 мкг) не зміг викликати ерекцію при внутрішньокавернозній ін'єкції у сильних чоловіків. З іншого боку, при використанні спільно з візуальною або вібраційною стимуляцією внутрішньокавернозний VIP сприяв нормальній ерекції. Кілі та ін. (1989) вводили ВІП, папаверин та комбінації цих препаратів із фентоламіном внутрішньокорпорально у 12 чоловіків із ЕД різних причин. Вони підтвердили, що VIP тільки погано викликає ерекцію пеніса людини. Однак у поєднанні з папаверином VIP призводить до жорсткості статевого члена, подібної до папаверину та фентоламіну. Герстенберг та ін. (1992) Вводили ВІП разом з фентоламіном внутрішньокавернозно 52 пацієнтам з еректильною недостатністю. Сорок відсотків пацієнтів раніше отримували лікування папаверином самостійно або папаверином разом з фентоламіном. Після сексуальної стимуляції всі пацієнти отримали ерекцію, достатню для проникнення. Ті пацієнти, які раніше отримували лікування папаверином або папаверином / фентоламіном, заявили, що дія VIP-комбінації більше нагадує нормальний коітальний цикл. У жодного пацієнта не розвинувся пріапізм, тілесний фіброз або будь-яке інше серйозне ускладнення (Герстенберг та ін., 1992). Ці позитивні результати підтверджені іншими слідчими (Макмахон, 1996; Дінсмор та Олдердіс, 1998; Дінсмор та ін., 1999; Сандху та ін., 1999; Дінсмор і Віллі, 2008). Таким чином, Сандху та ін. (1999) виявлено в перспективному, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні на 304 пацієнтах з психогенною ЕД, використовуючи новий автоінжектор, що більше 81% пацієнтів та 76% партнерів повідомили про поліпшення якості життя. Аналогічні результати були отримані компанією Dinsmore та ін. (1999). На основі цих клінічних випробувань було підтверджено як ефективність, так і безпеку комбінації, а комбінацію схвалили для лікування чоловіків із ЕД у Великобританії, Данії та Новій Зеландії. Найбільш часто спостерігалися несприятливі наслідки: обливання обличчя та головний біль.

5. Апоморфін.

У плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні на здорових добровольцях було показано, що апоморфін, що вводиться підшкірно (0.25–0.75 мг), здатний індукувати ерекцію (Лал та ін., 1984). Це підтвердив і Danjou та ін. (1988), показуючи, що апоморфін викликав ерекцію і потенціював ерекцію, індуковану зоровою еротичною стимуляцією. Підвищення лібідо не було, що відповідало попереднім спостереженням (Жульєн і Овер, 1984). У 28 пацієнтів з ЕД, Лал та ін. (1989) виявив, що 17 відповів ерекцією після підшкірного апоморфіну (0.25 – 1.0 g); після плацебо не розвинулася ерекція. Segraves та ін. (1991) також вводили апоморфін підшкірно (0.25–1.0 г) 12 чоловікам з психогенною ЕД у подвійному сліпому та плацебо-контрольованому дослідженні. Вони виявили дозозалежне збільшення максимальної окружності пеніса. Ерекція із збільшенням> 1 см максимального кола пениса була отримана у 11 з 12 пацієнтів.

Не можна виключати, що у підгрупи неможливих пацієнтів може бути порушення центральних дофамінергічних функцій і що принцип стимуляції рецепторів дофаміну може використовуватися не тільки діагностично, але й терапевтично. Однак терапевтичний потенціал підшкірного апоморфіну, мабуть, обмежений головним чином через часто виникаючі побічні ефекти. Високі дози (тобто до 5–6 мг у дорослих пацієнтів) можуть спричинити пригнічення дихання, і в діапазоні низьких доз (0.25–0.75 мг), де можна продемонструвати вплив на ерекцію пеніса, блювоту, позіхання, сонливість, минущу нудоту, можуть з’явитися сльозотеча, почервоніння та запаморочення (Лал та ін., 1984; Segraves та ін., 1991). Лал та ін. (1987) зауважили, що нереспонденти, але не реагуючі, мали побічні ефекти. Однак, здається, що апоморфін, який вводиться підшкірно, не має прийнятного співвідношення ефект / побічний ефект, і він більше не застосовується терапевтично.

6. Лінсидомин хлоргідрат та інші донори НЕ.

Вважається, що лінзидомін, активний метаболіт антиангінального препарату молсидомін, вважається, діє ненізиматичним вивільненням NO (Feelisch, 1992). Фармакологія лінзидомину зробила його цікавою альтернативою для внутрішньокавернозного лікування ЕД, а попередні дослідження видалися перспективними. Однак початкові позитивні результати не підтверджені (Андерссон, 2001), і препарат більше не застосовується терапевтично.

Внутрішньовернозальні донори NO, такі як SNP, здаються ефективними для лікування ЕД, але були суперечливими через гіпотензивні побічні ефекти (Мартінес-Пінейро та ін., 1995; Мартінес-Пінейро та ін., 1998; Шамлул та ін., 2005). Ласкер та ін. (2010 р.) показали на щурі нітрит натрію (NaNO₂), що вводився внутрішньокавернозно, підвищував ІФП, знижував системний артеріальний тиск і був у 1000 разів менш потужним, ніж SNP донора NO. Вони припустили, що в щурі, NaNO₂ за допомогою механізмів перетворюється на вазоактивний NO у кавернозі тіл та системному судинному руслі. Таким чином, експерименти з інгібітором NOS l-NAME та інгібітор ксантин оксидоредуктази алопурінол припускають, що біоактивація нітритів у тілі опосередковується через eNOS, тоді як біоактивація нітритів у системних судинних руслах значною мірою обумовлена ​​активністю ксантиноксидоредуктази. Також було висловлено припущення, що здатність нітриту посилювати еректильну активність мотивує подальше дослідження щодо використання нітриту як терапевтичного засобу для ЕД.

7. Комбінована терапія.

Фентоламін, папаверин, ПГЕ₁, і VIP - це вазоактивні засоби, які найчастіше використовуються в комбінованій терапії для лікування ЕД. Теоретично комбінована терапія може запропонувати кращу ефективність, оскільки вважається, що багато препаратів можуть діяти синергічно, але також можна очікувати зменшення частоти побічних ефектів та вартості на одну дозу. Часто застосовується комбінація - тримікс, суміш папаверину, фентоламіну та ПГЕ₁. Бечара та ін. (1996) повідомили про кращі результати при комбінації, ніж з PGE₁ поодинці. Однак, Сейям та ін. (2005) порівнювали тримікс, використовуючи дозу 1 мг фентоламіну та різні дози папаверину та ПГЕ₁ при 20-мкг-дозі PGE1 не виявлено суттєвих відмінностей у гемодинамічних ефектах, ригідності, болю та самозадоволенні між цими двома препаратами. Однак тримікс дав більшу тривалість ерекції та більший пріапізм, ніж ПГЕ₁. Ця та більшість інших комбінованих методів терапії залишаються неліцензованими. Однак поєднання VIP та фентоламіну було схвалено у кількох країнах.