Модуляція допамінергічних шляхів для лікування еректильної дисфункції (2016)

2016 жовт; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Андерссон К.Е.2.

абстрактний

Рекомендовані в даний час методи лікування еректильної дисфункції (ЕД), інгібітори фосфодіестерази типу 5 (PDE5i), наприклад, силденафіл, є ефективними для багатьох пацієнтів з ЕД судинного походження, але ця терапія недостатня приблизно у 30-40% чоловіків. при ЕД, де також є нейрональна афект. Існує попит нових підходів до лікування захворювання. Ми розглядаємо можливість модуляції дофамінергічних шляхів для поліпшення еректильної функції. допамін D1 (D1 , D5 ) - і D2 (D2 -D4 ), подібні рецепторам у паравентрикулярній ділянці, медіальній преоптичній зоні, спинному мозку та еректильній тканині беруть участь в ерекції, а кілька агоністів, розроблених для лікування хвороби Паркінсона, пов’язані з підвищенням лібідо. Терапевтичне вікно для лікування ЕД було знайдено шляхом сублінгвального введення загального препарату допамін рецепторний агоніст апоморфіну, але він виявився невдалим в основному через меншу ефективність еректильної функції порівняно з PDE5i. Щоб уникнути обмеження дози побічних ефектів, опосередкованих D2 рецептори, нудота та блювота, допамін D4 були розроблені агоністи рецепторів і вони викликають ерекцію у гризунів, але ці препарати ніколи не вводилися клінічно. Клавіланова кислота збільшує інгібітор β-лактамази допамін і серотоніну було встановлено, що він збільшується сексуальний пробудження та ерекції, але крива реакції на дозу є дзвониковою. Бупропіон має селективність до інгібування допамін транспортер зворотного захоплення і може бути використаний для полегшення сексуальний симптоми, спричинені іншими антидепресантами, що забезпечує цікавий підхід до лікування ЕД. Підсумовуючи, модуляція дофамінергічних шляхів дає можливість покращити лікування ЕД.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Ерекція - це гемодинамічна подія, коли вазодилатація внутрішньокавернозних та геліцинових артерій супроводжується посиленим припливом артеріальної крові до кавернозних тіл. Ерекція передбачає різні центральні та периферичні нейронні та / або гуморальні механізми 1. Центральні нейромедіатори та нейропептиди можуть або полегшити, наприклад, дофамін (DA), або інгібувати (наприклад, опіоїдні пептиди) ерекцію пеніса, діючи в декількох ділянках мозку. Серотонін може надавати як полегшуючі, так і гальмівні ефекти, залежно від підтипу рецептора 2.

Периферичні нейромедіатори, звільнені від симпатичних (норадреналін, АТФ) та парасимпатичних (ацетилхолін, оксид азоту, вазоактивний пептид кишечника), що надходять у кавернозний корпус, спонгіоз мозку та статевий член, регулюють приплив крові під час ерекції та детусценції 1, 3, 4. При метаболічному синдромі та діабеті невропатія, а також дисбаланс між периферичними скоротливими та релаксантними факторами еректильної тканини можуть сприяти еректильній дисфункції (ЕД). 5.

Поточні вказівки рекомендують інгібітори 5 типу фосфодіестерази (PDE5i), силденафіл, варденафіл, тадалафіл та аванафіл, як перше лікування ЕД; однак, приблизно 30 – 40% чоловіків з ЕД не відповідають на терапію інгібіторами PDE5 6, 7. Пацієнти, які страждають на неврологічні пошкодження, цукровий діабет або важкі захворювання судин, можуть бути резистентними до інгібіторів PDE5 8. На додаток до цих захворювань негативні впливи на еректильну функцію мають також препарати розладів центральної нервової системи (ЦНС), такі як антидепресанти, антипсихотичні та анксіолітичні засоби. 5. Антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) та венлафаксин, можуть негативно впливати на сексуальну функцію чоловіка (бажання / збудження - збудження – оргазм). Інші антидепресанти, такі як бупропіон, нефазодон і міртазапін, також впливають на сексуальну функцію, хоча частота сексуальних дисфункцій нижча, порівняно з SSRI 9. Крім розладів настрою, антидепресанти також використовуються для лікування невропатичного болю; отже, сексуальна дисфункція, викликана антидепресантами, впливає на більш широке населення. У деяких клінічних випробуваннях силденафіл коригував ЕД, індукований антидепресантами; однак, у зв'язку зі збільшенням кількості нереагуючих на інгібітори PDE5, існує потреба у нових підходах до лікування ЕД. Підхід мав би бути націленим не тільки на периферичні шляхи, але і на центральні шляхи, важливі для еректильної функції. Як уже згадувалося, ряд нейромедіаторів бере участь у еректильній функції як на центральному, так і на периферичному рівнях, а низка останніх оглядів детально розглянула регулювання 1, 2 та клінічні дослідження, пов'язані із сексуальною дисфункцією та моноамінами 10. Також може бути рекомендований комплексний огляд, який охоплює деякі з останніх препаратів, що розробляються для ЕД 11. Для лікування хвороби Паркінсона було розроблено кілька препаратів з дофамінергічним ефектом, і один із цих препаратів, загальний агоніст рецепторів дофаміну, апоморфін, викликав ерекцію 12-15. Тому основна увага в цьому міні-перегляді - розглянути можливість модуляції дофамінергічних шляхів для поліпшення еректильної функції.

Дофамінергічні шляхи, залучені до еректильної функції

Центральний шлях

Центральні шляхи, що беруть участь у контролі еректильної функції, включають декілька областей головного мозку, таких як медіальна передоптична зона (MPOA), паравентрикулярне ядро ​​(PVN) гіпоталамуса, вентральна тегментальна область, гіпокамп, мигдалина, постільне ядро stria terminalis, ядро ​​accumbens, довгастий мозок та спинний мозок 2, де особливе значення мають ПВН гіпоталамуса та вентральна тегментальна область 2, 15. Ряд нейромедіаторів бере участь у центральній регуляції ерекції і вони полегшують еректильну функцію (дофамін, оксид азоту, глутамат, ацетилхолін, окситоцин, гексарелін пептид, АКТГ, МСГ та про-VGF), пригнічують еректильну функцію (наприклад, норадреналін, енкефаліни, ГАМК та ендоканабіноїди) або у разі серотоніну полегшують та пригнічують еректильну функцію 2. Дофамін - головний нейромедіатор у ЦНС і полегшує сексуальну мотивацію, копуляцію та генітальні рефлекси 1, 16. Дофамін, який вважається важливим для еректильної функції, локалізується в MPOA та PVN гіпоталамуса та ядра ядра. Ці три області отримують дофамінергічну іннервацію з інцертогіпоталамічної системи 17. У PVN дофамін призводить до активації окситоцинергічних нейронів, ймовірно, за рахунок збільшення внутрішньоклітинного кальцію з подальшим активацією синтази оксиду азоту оксиду (nNOS). Оксид азоту по циклічному GMP-незалежному шляху, ймовірно, нітросилювання може призвести до активації окситоцинергічних нейронів (мал. 1). Оксид азоту утворюється за допомогою nNOS та кастрації, а також екзогенний тестостерон відповідно регулює експресію nNOS у PVN 2.

зображення

малюнок 1

Відкрийте у переглядачі фігурPowerPoint
Дофамінергічні шляхи, що беруть участь в ерекції статевого члена (намальовані чорним кольором). Уява, відкликання пам’яті, нюхові, зорові та тактильні подразники обробляються в корі та призводять до підвищення рівня дофаміну в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса з подальшим активацією дофаміну D2, D3, D4 рецептори та підвищення активності синтази оксиду азоту оксиду азоту (nNOS) в окситоцинергічних нейронах, які проектують на позагіпоталамічні ділянки, включаючи попереково-крижовий відділ спинного мозку, де активуються нейрони та через парасимпатичні нерви призводять до активації nNOS в еректильній тканині. В ерекції також беруть участь активація дофамінових рецепторів у попереково-крижовій частині спинного мозку та в еректильній тканині.

Крім того, були виявлені дофамінергічні нейрони, які рухаються від каудального гіпоталамуса, щоб іннервувати вегетативні та соматичні ядра в попереково-крижовому відділі спинного мозку 18, 19. Таким чином, можна очікувати, що дофамін братиме участь у регуляції як вегетативного, так і соматичного компонентів рефлексу статевого члена.

Окситоцинергічні нейрони PVN спрямовуються на нейрогіпофіз та інші ділянки мозку, а також на довгастий мозок та спинний мозок, де це призводить до активації прорекреаційних попереково-крижових парасимпатичних нейронів, іннервуючих геніталії.

Спинномозкові шляхи

Мабуть, спинальний дофамінергічний шлях також має важливе значення для еректильної функції. Волокна, імунореактивні до допаміну, присутні в грудно-поперековому симпатичному ланцюжку, а також у попереково-крижовому парасимпатичному ядрі 20, 21. Більше того, сильний дофамін D2 експресія рецепторів виявлена ​​в попереково-крижових парасимпатичних нейронах 22. Подальша підтримка дофамінергічного шляху на рівні хребта випливає із спостережень, що у щурів із ураженням спинного мозку на грудному сегменті T8 системний інфузійний дофамінергічний агоніст апоморфіну здатний індукувати ерекцію у щурів за допомогою механізму, антагонізованого дофаміном D.2 антагоніст рецепторів (галоперидол, сульпірид) і сприяє дофаміну D1 антагоніст рецепторів (SCH23390) 23. Ці спостереження також були підкріплені спостереженнями про те, що внутрішньочеревне введення апоморфіну викликає спонтанні еректильні реакції 24.

Периферичні шляхи

Ерекція пеніса ініціюється пригніченням симпатичних нервів і активацією парасимпатичних тазових нервів, що призводить до розширення артерії пеніса і розслаблення еректильних клітин гладкої мускулатури кавернозних тіл. Це дозволяє заповнити кров’ю кавернозні синусоїди та обмежити відтік венозного потоку, зафіксувавши кров під тиском у кавернозних тілах. Вивільнення оксиду азоту з парасимпатичних нервів відіграє важливу роль для розслаблення, а збільшення припливу крові до пеніса під час ерекції також стимулює шар клітин ендотелію до вивільнення оксиду азоту та інших вазодилататорів, залежних від ендотелію, що сприяють підтримці ерекції. 25-27.

На відміну від ролі дофаміну в ЦНС, роль дофаміну в периферичній еректильній тканині менш чітка. Настій дофаміну індукує ерекцію у кішок 28, і антагоніст дофаміну D1 рецептори, SCH23390, помітно пригнічує підвищення внутрішньокавернозного тиску, індуковане стимулюванням кавернозного нерва у щурів 29. Дофамін D1 і D2 рецептори експресуються в еректильній тканині щурів і людини 30, 31і пластирний затиск ізольованих клітин гладкої мускулатури з кавернозного тіла дозволяє припустити, що дофамін та дофамінергічні агоністи викликають розслаблення, відкриваючи калієві канали, активовані кальцієм великої провідності 32. Є дані про експресію транспортера дофаміну в ендотеліальних клітинах системних артерій 33, 34, але це досі не досліджено в ендотеліальних клітинах еректильної тканини. Незважаючи на те, що дофамін може утворюватися в симпатичних нервових терміналах, джерело дофаміну в еректильній тканині залишається з'ясувати, а також, чи допамін, що бере участь в ерекції, походить з ендотелію або інших структур еректильної тканини.

Підсумовуючи це, дофамінергічні шляхи в ЦНС і в попереково-крижовій частині спинного мозку беруть участь у еректильній функції, а в еректильній тканині, ймовірно, є також дофамінергічний шлях. Це дозволяє припустити, що модуляція дофамінергічних шляхів може націлюватись на всі три рівні або гідрофільні препарати, спрямовані лише на периферичні дофамінергічні шляхи, можуть бути зроблені.

Фармакологічна модуляція дофамінергічних шляхів для поліпшення еректильної функції

Агоністи рецепторів дофаміну

Першим препаратом з дофамінергічною дією, який виявив індукцію ерекції, був загальний агоніст дофамінергічних рецепторів - апоморфін 12, і більшість доказів, пов'язаних з прорекційним ефектом, були отримані для агоністів дофамінергічних рецепторів. Існує п'ять основних підтипів дофамінових рецепторів D1–Д5 згруповані як D1Подібний (D1, D5), і D2Подібний (D2, D3 і D4) рецептори. Спорідненість зв'язування описана для агоністів рецепторів дофаміну в таблиці 1, хоча це не обов'язково відповідає функціональному впливу препаратів на відповідні рецептори. Деякі з препаратів є лише частковими агоністами рецепторів, що означає, що високі концентрації можуть антагонізувати дофамін ендогенного ліганду. Крім того, описані гомо- та гетеродимери дофамінових рецепторів, які також можуть змінювати спорідненість та ефект відповідних агоністів 35.

Таблиця 1. Спорідненість (−log Ki) агоністів рецепторів дофаміну для дофаміну D1-5 Рецептори
D1 GαS цАМФ ↑, Са2+↑D2 Gi/Go цАМФ ↓, К+↑D3 Gi/Go цАМФ ↓, К+↑D4 Gi/Go цАМФ ↓, К+↑D5 GαS цАМФ ↑
допамін4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Апоморфін5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Бромокриптин6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Фенолдопам6.5-7.9--6.5-
каберголін6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Перголід5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ропінірол-8.17.7--
Ротиготин5.610.28.47.36.0
Лізурид7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Квінпірол-4.9-7.76.4-8.07.5-
Хінелоран-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Таблиця була побудована на основі інформації про зв'язування з рецепторами дофаміну людини, доступними в базі даних: www.guidetopharmacology.org належить Міжнародному союзу фармакології (IUPHAR) та Британському фармакологічному товариству, де також можна отримати посилання на оригінальні вимірювання. Коли заданий діапазон, він відображає зв'язування з субпопуляціями рецептора підтипу. Щодо ABT 724, то Ki значення - з оригінального твору 57. Деякі з агоністів характеризуються як часткові агоністи (ПА) рецепторів. Шляхи передачі білків G та сигналу покривають лише класичні шляхи. Детальний опис див. У тексті 35.

Вважається, що дофамінові рецептори подають сигнал через клітинні шляхи, залежні від G, де D1Подібні рецептори (D1 і D5) пара до GαS білок і при активації стимулюють аденілатциклазу та збільшують циклічну АМФ, тоді як D2Подібні рецептори (D2, D3 і D4) пара до Gαi/ Gα0 білки та інгібують аденілатциклазу, що призводить до зниження рівня циклічної АМФ 35, 36. Однак останнім часом дофамін D1Також було виявлено, що подібні рецептори спаровуються на збільшення внутрішньоклітинного кальцію, ймовірно, через Gαq з подальшим активацією фосфоліпази С та вивільненням внутрішньоклітинного кальцію інозитолом трифосфатом (IP3) 35, і це може пояснити дофамін D1 підвищення спричиненого рецепторами утворення оксиду кальцію та азоту (рис. 1). Також D2Описано подібні рецептори та / або гетеродимери дофамінових рецепторів для з'єднання з іншими шляхами передачі сигналу як через Gβγ, так і аресталін. 35. Тому внаслідок упередженого агонізму деяких агоністів функціональні ефекти агоністів з явно однаковою спорідненістю зв'язування можуть значно відрізнятися.

Апоморфін

Існує велика література про апоморфін та сексуальні функції 1, 37. Коротко кажучи, апоморфін є загальним агоністом рецептора дофаміну з повідомленим спорідненістю до зв'язування рецепторів (Ki) для дофамінових рецепторів таким чином: D1Подібний [D1 (101 нм), D5 (10 нм)] і D2Подібний [D2 (32 нм), D3 (26 нм) і D4 (2.6 нм)] 38 (стіл 1). У супраоптичному ядрі (SON), MPOA та PVN гіпоталамуса окситоцинергічні нейрони експресують D2, D3 і D4 рецепторів і апоморфіну пропонувалося індукувати ерекцію через активацію D2Подібні рецептори в PVN 39. Активація спинального дофаміну D2 рецептори можуть також відігравати певну роль у проректильному ефекті апоморфіну, як згадувалося вище 23. Мацумото та ін. 40 виявлено, що в ізольованій еректильній тканині щурів релаксація, спричинена апоморфіном, передбачає дофамін D1 і D2 рецептори, але автори дійшли висновку, що "при відповідних системних дозах апоморфіну периферичні ефекти сполуки навряд чи сприятимуть її прорекреаційним ефектам у щурів". Отже, профіль зв’язування та дослідження еректильної функції підтримують головне залучення центральної D2Подібні до рецепторів про-еректильної дії апоморфіну.

Апоморфін був розроблений для лікування хвороби Паркінсона, але основним недоліком є ​​викликання нудоти та блювоти. Однак шляхом сублінгвального введення апоморфіну було виявлено стерпне терапевтичне вікно, що дозволяє індукувати ерекцію та знижувати частоту побічних ефектів (позіхання, нудота, блювота, запаморочення, затуманення зору, діафорез, блідість, легка гіпотензія та брадикардія), що спостерігаються при інтраназальному введенні. введення апоморфіну 41. У дослідженні фази III впливу ефекту апоморфіну на ЕД з помірною та важкою дисфункцією у 74% чоловіків, індуковані апоморфіном ерекції відбувались 10–25 хв. після введення. Більше того, апоморфін у цьому дослідженні в 54.4% привів до ерекції, придатної для статевого акту в порівнянні з 33.8% у групі плацебо 42. Однак у постмаркетинговому обсерваційному когортному дослідженні у чоловіків 11,185, що представляли ЕД в загальній практиці, основною причиною припинення лікування апоморфіном було те, що препарат був неефективним для 64.7% пацієнтів. 43.

Як було сказано, апоморфін має низку потенційних несприятливих ефектів. Найчастішим побічним ефектом від сублінгвальної рецептури апоморфіну в постмаркетинговому дослідженні був головний біль 43, і аналогічно гіпотонії та позіханню, цей ефект, ймовірно, передбачуваний впливом на дофамінові рецептори. Однак апоморфін також був показаний у низьких концентраціях для активації транзиторних рецепторних каналів анкірину 1 (TRPA1), які беруть участь у відчутті болю, запаленні та нудоті 44, що дозволяє припустити, що негативне зв'язування сприяє побічним ефектам апоморфіну.

Селективний дофамін D1 агоністи рецепторів та еректильна функція

У перших дослідженнях ефекту апоморфіну, мікроін'єкційного в PVN, прорекційний ефект був заблокований як дофаміном D1 антагоніст рецепторів, SCH 23390 і дофамін D2 антагоністи рецепторів, галоперидол і (-) - сульпірид 12. Фенолдопам є похідним бензазепіну та селективним частковим агоністом, насамперед, дофаміну D1 рецептори (табл 1) і не має значної спорідненості до дофаміну D2 рецепторів, але зв’язується з помірною спорідненістю до α2Адренорецептори. Він зареєстрований як антигіпертензивний препарат переважно для лікування гіпертонічного кризу та / або захворювання периферичних судин. Системне вливання дози фенолдопаму залежно від потенціалу збільшувало внутрішньокавернозний тиск (міра еректильної функції), що викликається субмаксимальною електричною стимуляцією дистальної частини кавернозного нерва у анестезованих щурів 45. Хоча в пробірці дослідження показали причетність оксиду азоту до розслаблення кавернозного тіла, викликаного фенолдопамом та іншим дофаміном D1 селективний агоніст рецепторів, A − 68930 31, 45, в природних умовах посилюючий ефект фенолдопаму зберігався в присутності інгібітора NOS, що свідчить про наявність прямого еректильного ефекту фенолдопаму. Однак ці результати повинні бути підтверджені іншими дослідженнями, і також було б цікаво з’ясувати, чи призводить місцеве введення або системне введення фенолдопаму інтактним свідомим тваринам та / або людині до ерекції.

Селективний дофамін D2 і D3 агоністи рецепторів та еректильна функція

Подібний до апоморфіну, дофаміну D2/D3 агоністи, бромокриптин та хінелоран, індукують спонтанні ерекції та збільшують кількість еректильних явищ у щурів 46-48, ймовірно, шляхом активації окситоцинергічних нейронів у ПВН щурів 47. Дофамін D2 і D3 рецептори мають 50% гомологічну структуру, і виявилося важко отримати сполуки, селективні до допаміну D3, на відміну від D2, рецептори 49. Дофамін D2 рецептори були мішенню для лікування рухових розладів, пов’язаних із хворобою Паркінсона, дофаміном D2 агоністи при модуляції дофаміну D3 рецептори представляє інтерес для лікування хвороби Паркінсона, наркоманії та шизофренії 49, 50. Деякі з агоністів дофаміну, наприклад, бромокриптин, каберголін, перголід, ропінірол і ротиготин, які використовуються для лікування цієї хвороби, мають дофамін D2 ефекти агоністів рецепторів (табл 1), а також вони можуть бути пов’язані з підвищеним лібідо (гіперсексуальністю). Тривала ерекція (> 4 год), що визначається як пріапізм у людини, описана у повідомленнях про випадки застосування каберголіну та ротиготину 51, 52 і є руйнівним для еректильної функції. Крім впливу на дофамін D2 рецептори, каберголін і ротиготин зв'язуються і антагонізують α1- адренорецептори та антагонізм α1-Адренорецептори є частою причиною приапізму 53.

Кількість досліджень, що вивчають дію дофаміну D2 і D3 агоністів для лікування статевої дисфункції обмежений. В одному відкритому дослідженні, де 13 пацієнтів повідомили про порушення статевої функції після початку лікування антидепресантами, статева функція, виміряна за допомогою шкали сексуального досвіду в Арізоні та шкали клінічного загального враження від покращення, показала значний вплив на обидві шкали через 3 тижні після початку лікування з ропініролом 54. Дози ропініролу (3–4 мг / добу) в останньому дослідженні були помітно нижчими, ніж дози (20–25 мг / добу), описані для спричинення гіперсексуальності та сексуальних потягів у пацієнтів із хворобою Паркінсона 10, 54. Тому потенціал для лікування ЕД змішаного походження селективними агоністами дофаміну D2 або D3 рецептори ще належить вивчити, хоча слід враховувати вплив на потенційно важкі побічні ефекти, як поведінку та артеріальний тиск. Більше того, було б доречним проведення рандомізованих, подвійних сліпих досліджень, використовуючи низькі дози цих агоністів для лікування сексуальної дисфункції, викликаної антидепресантами.

Селективний дофамін D4 агоністи рецепторів та еректильна функція

Селективний дофамін D4 Було виявлено, що агоніст рецепторів PD168077 викликає ерекцію у щурів при мікроін'єкції в PVN 47, 55, 56. Однак, фарбуючи Fos в окситоцинергічних нейронах в PVN, PD168077, на відміну від хінелорану, не було виявлено, щоб активувати ці нейрони. Більше того, ефект PD168077 залежав від контексту; наприклад, ефект спостерігався за наявності сприйнятливих щурів щурів і може включати дофамін D4 активація рецепторів магнітоклітинної окситоцинової системи 47.

Апоморфін має високу спорідненість до дофаміну D4 рецептори, але він також зв'язується з дофаміном D2 рецептори з високою спорідненістю (табл 1). Щоб уникнути лімітуючих дози побічних ефектів, опосередкованих D2 рецептори, наприклад, нудота та блювота, дофамін D4 для лікування ЕД були розроблені агоністи рецепторів, ABT 724 та ABT 670. У щурів, що вільно рухаються, вимірювали підвищення внутрішньокавернозного тиску та показали, що ABT 724, що вводиться підшкірно, залежно від дози збільшував частоту та величину спонтанних ерекцій, і ці реакції були більшими та тривалішими за наявності PDE5i, силденафілу 57. Ін'єкція тхорів, як доклінічна модель нудоти та блювоти, показала, що на відміну від селективного дофаміну D2 агоніст рецепторів, PNU-95666E, ABT 724 у досить високих дозах не мав цих ефектів 57. Ще один дофамін D4 був розроблений агоніст рецепторів, ABT 670, з кращою біологічною доступністю для пероральної дії, але він помітно менший спорідненість до дофаміну D4 рецепторів порівняно з ABT 724 (табл 1, 58). Введені підшкірно, частота індукованої ABT 670 пенільної ерекції була меншою, ніж спостерігалося при тій же дозі апоморфіну 58. Ці дані узгоджуються із спостереженнями про те, що ABT 724 та ABT 670 є менш потужними та мають меншу ефективність порівняно з апоморфіном, ймовірно, також пояснюються спостереженнями, що вони є частковими агоністами дофаміну D4 Рецептори 57, 58. Розвиток цих дофаміну D4 агоністи, ABT 724 та ABT 670, досягли відповідно випробувань фази I та II фази. Тому, незважаючи на, мабуть, менш несприятливі ефекти з ABT 724 та ABT 670 порівняно з апоморфіном, потенція та ефективність були меншими. Тут також висновок, що вплив на еректильну функцію дофаміну D4 рецептори залежно від контексту можуть грати роль для результату.

Селективний дофамін D5 агоністи рецепторів та еректильна функція

Інформація про вплив дофаміну D5 агоністи рецепторів щодо статевої функції обмежені. Було проведено кілька досліджень для виявлення областей експресії дофаміну D5 рецептори. Дофамін D5 рецептор виражається в гіпоталамусі та парафасцикулярному ядрі таламуса в мозку щура та людини. Різні області експресії дофаміну D5 Рецептори в порівнянні з інші рецептори дофаміну припускають, що дофамін D5 рецептори відіграють роль регулятора та інтегратора дофамінергічної функції 59. Дофамін D5 рецептори також експресуються в інших областях мозку, наприклад substantia nigra ‑ pars compacta, стриатум, кору головного мозку, ядерних ядер та нюховий горбок 60. Нещодавній звіт показав, що нокаутом дофаміну D5 рецептори зменшують сексуальну сприйнятливість у мишей-самки, а у самців впливають на корисні ефекти перед еякуляторної інтромісії пеніса 61. Зниження сексуального інтересу, ЕД та проблеми з еякуляцією спостерігаються у пацієнтів з антипсихотиками 62. Тому дофамін D5 рецепторний агоніст може бути доповненням для поліпшення статевого розладу та, ймовірно, лібідо у цих пацієнтів.

Підсумовуючи, стимуляція агоністами дофамінових рецепторів - це шлях до досягнення еректильної дії, а центральний та периферичний дофамінові рецептори є потенційними мішенями для лікування ЕД. Здається, що еректильні ефекти залежать від активації дофаміну D2, D3, D4 рецептори в ЦНС та на периферії в основному залежать від дофаміну D1 активація рецепторів у кавернозі тіла (рис. 1). Хоча апоморфін виявився перспективним препаратом для лікування ЕД, він представляє перше покоління. Вимогою до наступного покоління буде те, щоб кандидати на наркотики мали принаймні однакову ефективність при, наприклад, D3/D4 рецептори і водночас уникають побічних ефектів апоморфіну.

Антагоністи рецепторів дофаміну та еректильна функція

Антипсихотичні та еректильні функції

Більшість антипсихотичних препаратів пов'язують і антагонізують дію дофаміну при дофаміну D2 рецептори, наприклад галоперидол. Тому старі антипсихотичні препарати часто асоціюються зі зниженою ерекцією та аноргазмією у пацієнтів 30 – 60, тоді як нові антипсихотичні засоби мають меншу частоту сексуальних дисфункцій. 5, 62. Серед нових антипсихотиків, як видається, рисперидон має найбільшу частоту сексуальної дисфункції, хоча недостатньо даних про арипіпразол та зипразидон. Пілотне дослідження про перехід лікування від нетипових антипсихотиків, рисперидону, амісульприду та оланзапіну на арипіпразол, очевидно, покращило сексуальну ефективність у невеликої популяції пацієнтів 63, але це потрібно підтвердити дослідженнями з більшою кількістю пацієнтів.

Важко відокремити захворювання від дії ліків і отримати достовірну інформацію від пацієнтів із психотичними захворюваннями. Таким чином, сексуальна дисфункція, пов’язана з антипсихотичним лікуванням, не тільки впливає на еректильну функцію, але й знижує лібідо, викликає ретроградне еякуляцію та зменшує сексуальне збудження та загальне сексуальне задоволення. Нещодавній огляд Кокрана вивчав можливості втручання проти сексуальної дисфункції у пацієнтів, які приймають антипсихотичні засоби, і висловив припущення, що перехід на оланзапін може покращити сексуальну роботу як у чоловіків, так і у жінок 64. Однак ці результати ґрунтувалися на невеликому відкритому дослідженні, і інша можливість полягає у лікуванні хворих на шизофренію та ЕД силденафілом, але знову ж таки, дані є рідкісними. 64.

Буспірон

Буспірон - це анксіолітичний препарат з меншим впливом на сексуальну функцію порівняно з СИОЗС і може навіть змінити сексуальну дисфункцію, пов’язану з лікуванням SSRI 65, 66. Буспірон є частковим агоністом 5-гідрокситриптаміну типу 1A (5-HT1A рецептори), але і буспірон, і основні 5-і 6-гідроксилметаболіти зв'язуються з дофаміном D3 і D4 рецептори з афінністю, порівнянною з зв'язуванням з 5-HT1A рецептори, і вони функціонують як антагоністи обох дофаміну D3 і D4 Рецептори 67. Активація 5-HT1A рецептори агоністами, наприклад, 8-OH-DPAT, інгібують ерекцію статевого члена у щурів, тоді як антагоністи цього рецептора підсилюють гострий проеректильний ефект підшкірно введеного апоморфіну та флуоксетину 68. Тому менше впливу еректильної функції спостерігається при буспіроні в порівнянні з SSRI, ймовірно, можна віднести до буспірону, який діє як антагоніст 5-HT1A рецепторів, але необхідні подальші дослідження, щоб повністю зрозуміти механізм, що лежить в основі дії буспірону в порівнянні з СИОЗС на еректильну функцію.

Препарати, що підвищують вміст синаптичного дофаміну

Вміст синаптичного дофаміну може бути збільшений або за рахунок збільшення вивільнення дофаміну, пригнічення транспортера зворотного захоплення дофаміну (DAT), або блокуванням розпаду дофаміну шляхом інгібування катехол-OІнгібітори метилтрансферази (СОМТ) або моноаміноксидази (МАО) типу В.

Вивільнення дофаміну

Amantadine

Противірусний препарат амантадин стимулює вивільнення дофаміну з нервових терміналів та інгібує зворотне захоплення дофаміну в нейрона пресинаптичного типу. Крім того, він є слабким антагоністом при NМетилdРецептори аспартату (NMDA). Незважаючи на тривалий період напіввиведення 10–15 год у людини, вважається, що ефекти короткочасні, оскільки спостерігається розвиток толерантності до препарату. У кількох повідомленнях про випадки, коли чоловіки та жінки лікувались антидепресантами, наприклад флуоксетином та пароксетином, повідомлялося, що додавання лікування амантадином змінило статеву дисфункцію (аноргазм, ЕД) 10, 69. Однак потрібні рандомізовані дослідження для того, щоб оцінити, чи дійсно амантадин корисний для усунення сексуальної дисфункції у пацієнтів, які отримували антидепресанти.

Амфетамін та метамфетамін

Пероральний метамфетамін використовується для лікування розладу гіперактивності дефіциту уваги, а також як оздоровчий препарат. Повідомлялося, що амфетамін викликає сексуальну поведінку 70. Амфетамін пов'язаний із збільшенням вивільнення дофаміну, а також з підвищеним вивільненням норадреналіну з симпатичних нервів, що призведе до звуження артерій пеніса та кавернозного тіла 71. Тому зловживання метамфетаміном та / або хронічне вживання часто призводять до ЕД, ефект, який також може бути відтворений у щурів 72. PDE5i, наприклад тадалафіл, покращує еректильну функцію у щурів, хронічно оброблених метамфетаміном 72, і це може пояснити рекреаційне використання комбінування метамфетаміну / амфетаміну з прийомом PDE5i 73, 74.

Клавуланова кислота

Клавуланова кислота є інгібітором бета-лактамази і часто застосовується в поєднанні з пеніциліном для запобігання розпаду пеніциліну, наприклад, амоксициліну, бактеріальною бета-лактамазою. Клавуланова кислота перорально активна і стабільна і приблизно 25% досягає спинномозкової рідини у людини. Випробування приматів, що не містять людини, клавулановою кислотою збільшувало сексуальне збудження 75, і тому препарат випробовували на самцях щурів, що зазнали впливу самки щурів, що потрапляли в еструс статевої поведінки шляхом ін’єкції 50 мкг естрадіолу бензоату, і вимірювали кількість інтромісій та еякуляцій 76. Період напіввиведення клавуланової кислоти становить приблизно 1 год 77, але лише незначна гостра про-сексуальна активність спостерігалася при найвищій введеній дозі. Однак через 7 днів лікування клавуланова кислота збільшувала як кількість еякуляцій, так і інтромісії, тоді як СІЗЗС, пароксетин, зменшували сексуальну активність 76. Мабуть, клавуланова кислота не зв'язується з рядом класичних нейромедіаторних рецепторів 75, але в культивованих нейрональних клітинних лініях (клітини PC12 і SH-SY5Y) стимуляція відносно високою концентрацією клавуланової кислоти (100 мкМ) збільшувала вивільнення дофаміну, ймовірно, зв’язуючись із двома білками, що мають важливе значення для нейросекреції та транспортування везикул. 78. Очікувані цереброспінальні концентрації клавуланової кислоти з анксіолітичним та еректильним ефектами знаходяться в межах 1–10 пМ 75. Те, що цей механізм міг би відігравати певну роль, було підтверджено спостереженнями дофаміну D2 антагоніст рецепторів антагонізує проеректильний ефект клавуланової кислоти у щурів 79. В останньому дослідженні ефект клавуланової кислоти, введеної шляхом інтраперитонеальної ін’єкції, порівнювали з апоморфіном, і хоча апаморфін викликав залежне від концентрації збільшення кількості спонтанних ерекцій, крива концентрація-відповідь для клавуланової кислоти була дзвоноподібна з максимальним ефектом при 1 мг / кг, а потім зменшується при вищих дозах 80. Автори припустили, що крім збільшення вивільнення дофаміну, клавуланова кислота може також збільшувати вивільнення серотоніну, що діє при 5-HT2C рецептори, як міансерин, також антагонізували проеректильну дію клавуланової кислоти. Дослідження II фази планувалося для вивчення ефективності клавуланіку у пацієнтів, але його призупиняли 11. Залишається вирішити низку питань щодо клавуланової кислоти, включаючи ціль (и), які беруть участь у проректильному ефекті, та пояснення кривої дзвіноподібної кривої дози та відповіді клавуланової кислоти на еректильну функцію.

Інгібування транспортера зворотного захоплення дофаміну

кокаїн

Наркотики, що викликають звикання, включаючи кокаїн, як правило, вважають, що підвищують дофамін в межах мезотеленцефальної нагороди / підкріплення цибулі переднього мозку, головним чином, в ядрах ядер 81, але інші шляхи, які спостерігаються на магнітно-резонансному зображенні, включаючи підшкірний хвост кори, пітмен, базальний передній мозок, таламус, інсула, гіпокамп, параіппокампа звивину, цингулат, скроневі корти, тім’яну кору, позастригальні кортики та пони, також відіграють важливу роль у зловживанні кокаїном 82. Крім того, фармакокінетика та швидке проникнення до ЦНС відіграють важливу роль для зловживання кокаїном 83. Кокаїн інгібує пресинаптичні транспортери норадреналіну (NET), дофаміну (DAT) та серотоніну (SERT), які збільшують синаптичні концентрації норадреналіна, дофаміну та серотоніну. Кокаїн може посилити сексуальне збудження і призвести до ерекції статевого члена 84, але хронічне вживання кокаїну пов'язане з ЕД у людини 85. D1/D5 такі антагоністи, як SCH39166 (екопіпам), можуть послабити ейфоричні ефекти кокаїну 86. Кокаїн, який вводиться центрально, очевидно, гальмує ерекцію статевого члена у щурів за допомогою норадренергічної нейротрансмісії, активуючи α-адренорецептори в гіпокампі 87. На периферійному рівні було виявлено, що індукована кокаїном ендотеліальна дисфункція із посиленим утворенням ендотеліну-1 та зменшеним оксидом азоту та судинозвуженням сприяє виникненню кокаїну ЕД 85. Ці дані свідчать про гарне співвідношення між нормальною еректильною функцією ділянок, що активують мозок, та зонами, активованими мозку кокаїну, що дозволяє припустити, що препарати для поліпшення еректильної функції з дією на транспортери моноаміну повинні мати вибірковість для транспортера допаміну. Крім того, наркотик без швидкого початку інгібування зворотного захоплення дофаміну повинен бути спрямований на те, щоб уникнути зловживань, що спостерігаються за кокаїном.

Бупропіон

Антидепресанти з різною мірою діють на транспортери моноаміну. Селективність висока для інгібування СЕРТ з боку SSRI, наприклад флуоксетину, і ці препарати часто асоціюються із сексуальною дисфункцією. Депресія сама по собі ускладнює відділення ефекту від хвороби від адитивного ефекту від ліків. Розлади настрою можуть призвести до відсутності інтересу та емоційного відмови від сексуального партнера. Антидепресанти можуть мати численні ефекти на сексуальну функцію, включаючи зниження сексуального потягу, труднощі з ерекцією та проблеми з оргазмом. СИОЗС і венлафаксин можуть негативно впливати на всі етапи циклу сексуального реагування чоловіків (бажання / збудження – збудження – оргазм). Як підсумовано на підставі п'ятнадцяти рандомізованих досліджень, бупропіон, нефазодон і міртазапін мають нижчі показники сексуальної дисфункції, ніж ССЗЗ 9, 88і бупропіон можна використовувати для полегшення статевих симптомів, викликаних іншими антидепресантами 89, 90. На сьогоднішній день Бупропіон є єдиним антидепресантом, який має деяку селективність для ДАТ над NET та SERT Ki значення (нМ) відповідно 526, 52,600 і 9100 для трьох транспортерів. Інфузія бупропіону в MPOA у щурів збільшувала дофамін, вимірюваний мікродіалізом та викликала ерекцію пеніса у щурів 91, але для спостереження ефекту потрібно було застосувати досить високу концентрацію (10 мМ) бупропіону 91 припускаючи, що MPOA не є основним місцем дії бупропіону, або що препарат під час гострої інфузії активує інші протиеректильні шляхи. Дійсно, гостре системне введення бупропіону зменшувало ерекцію статевого члена у щурів, тоді як лікування бупропіоном протягом 14 днів (хронічне лікування) не асоціювалося зі змінами ерекції пеніса у щурів, що було на відміну від лікування флуоксетином або дезіпраміном, інгібітором головним чином NET 92. Ці висновки свідчать, що не тільки підвищення регуляції дофаміну в синаптичній щілині, ймовірно, достатньо для пояснення проректильної дії. Зміни вмісту дофаміну пов’язані із зміненою експресією рецепторів дофаміну 35, 93 і може пояснити відмінності в гострому та хронічному впливі на еректильну функцію інгібіторів центральної дії моноамінових транспортерів.

Розпад дофаміну

Селегилин

Селегілін є селективним, незворотним інгібітором МАО В і застосовується окремо або в поєднанні з леводопою для лікування хвороби Паркінсона. Інгібування МАО В затримає деградацію і продовжить дію дофаміну. Селегілін піддається метаболізму амфетаміну та метамфетаміну, що також може сприяти фармакологічному впливу на еректильну функцію, як описано вище для амфетаміну та метамфетаміну. Селегілін посилює дію дофаміну на PVN у щурів 94. Тому селегілін або транспортний засіб застосовували протягом 3 тижнів для лікування статевої дисфункції у пацієнтів, які отримували антипсихотичне лікування у плацебо-контрольованому перехресному дослідженні. Окрім зниження пролактину, індукованого селегіліном, не було різниці у статевій функції порівняно з періодом лікування плацебо 95.

КатехольOІнгібітори метилтрансферази

Інгібітори COMT ентакапон і толкапон використовуються як допоміжний засіб до леводопи для погіршення стану дози при хворобі Паркінсона і збільшують доступність леводопи в мозку. Тільки толкапон проникає в мозок і підвищує дофамін у передній частині кори та вентральному гіпокампі, але цей ефект більш виражений у самки порівняно з самцями щурів 96. Однак незрозуміло, чи інгібування периферичного КОМТ також збільшує норадреналін протидіє центральному впливу підвищення дофаміну на сексуальну функцію, і це залишається з’ясувати.

Модуляція дофамінергічних шляхів та еякуляції

Розглядаючи препарати для лікування ЕД, вплив на еякуляцію також має велике значення. Фізіологія та фармакологія еякуляції останнім часом широко розглядаються 97, 98, і ось лише короткий опис ролі дофамінергічних шляхів у еякуляції. Інцертогіпоталамічний шлях, що включає MPOA, здається, бере участь у контролі еякуляторної реакції. У будь-якому випадку збільшення рівня позаклітинної дофаміну в MPOA та введення апоморфіну в MPOA викликають скорочення затримки еякуляції із збільшенням кількості еякуляцій та частоти копуляції у щурів-самців 97. Дофамін D3 рецептор, здається, відіграє важливу роль, як D2/D3 агоніст рецептора 7-гідрокси-N,N‑Di‐nПропіл-2-амінотетралін (7-OH-DPAT) посилює еякуляторну поведінку, одночасно блокуючи дофамін D3 рецептори з високоселективними антагоністами подовжують затримку еякуляції та рефрактерний період після еякуляції 99. Тому D3 антагоністи рецепторів також були запропоновані для лікування передчасної еякуляції 97, хоча 7-OH-DPAT показав часткове відновлення еякуляторних рефлексів у моделі травми контузії спинного мозку 100. Поліморфізм із збільшенням кількості повторів гена транспортера DAT1 пропонується пов'язати з передчасної еякуляцією людини 101, хоча менш зрозуміло, чи впливає інгібітор ДАТ, бупропіон у терапевтичних концентраціях на еякуляцію. Дапоксетин та заборонені СИОЗС є ефективними та безпечними для лікування передчасної еякуляції, в той час як людині залишається дослідити, чи не сприятливий би ефект дофаміну D3 антагоністи рецепторів. Шляхи, пов’язані з еякуляцією, досі не повністю зрозумілі 98та розглядаючи препарати, що конкретно змінюють дофамінергічні шляхи лікування ЕД, було б доречно вивчити також вплив на еякуляцію на здоров'я та захворювання для забезпечення загальної сексуальної функції.

Модуляція дофамінергічних шляхів та незадоволених потреб у пацієнтів з еректильною дисфункцією

Незважаючи на те, що інгібітори PDE5 є ефективними препаратами, все ще є велика група пацієнтів, де це лікування недостатньо або його можна оптимізувати, включаючи пацієнтів з ЕД, які страждають на діабет, метаболічний синдром, нейродегенеративні захворювання та пацієнтів, які перенесли радикальну простатектомію, що впливає на кавернозні нерви. Далі ми зупинилися на діабеті та нейродегенеративних захворюваннях, де ми виявимо, що препарати, що модулюють дофамінергічні шляхи, становлять інтерес. Багато міркувань щодо метаболічного синдрому подібні до діабету, в той час як ми виявляємо ураження нервів у зв'язку з радикальною простатектомією або хірургією таза потребують інших підходів, і це було розглянуто в іншому місці 102.

Діабет та еректильна функція

Діабет пов'язаний із помітно більшим ризиком розвитку ЕД, ніж у загальної популяції 103-105. У клініках, які лікують ЕД, поширеність діабету як коморбідності становить 20 – 25% 106. Інтенсивний глікемічний контроль знижує поширеність ЕД через 10 років у молодих чоловіків із діабетом 1 типу 107. Однак недостатня ефективність інгібіторів PDE5 у 50% пацієнтів, які страждають на діабет та ЕД 8, 108-110. Ці спостереження дозволяють припустити, що крім ураження периферичної тканини, яка бере участь в ерекції, діабет впливає і на складну взаємодію сенсорних та вегетативних нервів, що беруть участь у ерекції.

Враження еректильної тканини та периферичних парасимпатичних нервів при діабеті добре описано. Коротше кажучи, дисфункція ендотеліальних клітин, дисфункція гладких м’язів та вегетативна нейропатія описані у діабетичних щурів та в ізольованих тканинах від діабетиків 111, 112 (див. Вип. 5). Більше того, гіпогонадизм є більш поширеним у хворих на діабет та ЕД порівняно з недіабетиками з ЕД. Через недостатню ефективність інгібіторів PDE5, доповнення до тестостерону, а також препаратів, спрямованих на шлях кіноза Rho, було досліджено та випробувано у пацієнтів з ЕД та діабетом. 113-115.

Вплив на цукровий діабет центральних шляхів, що беруть участь у еректильній функції, описаний менш добре. Однак поширеність ЕД у пацієнтів з діабетичною нейропатією близька до 100% 116. У щурів зі спонтанним розвитком діабету виявлено, що щури BB / WOR, як центральної, так і периферичної невропатії, беруть участь у сексуальній дисфункції 117. Зниження мікросудинного потоку пропонується відігравати роль для розвитку периферичної нейропатії, пов'язаної з ЕД 118. Інші механізми, схоже, також грають певну роль. У щурів-діабетиків типу 1, спричинених стрептозотоцином, ерекцію, спричинену NMDA, досліджували шляхом прямого введення в PVN 119. NMDA стимулює ті ж окситоцинергічні шляхи, що і дофамін, і спостерігався ЕД та знижена експресія нейрональної NOS у PVN 119. Автори встановили, що як фізичні вправи, так і лікування ангіотензином II типу 1 (AT1) антагоністи рецепторів покращують еректильну функцію в моделі діабетичної щура, спричиненої стрептозоцином 120, 121, але вплив дофамінергічних препаратів на еректильну функцію залишається дослідити на тваринних моделях з діабетом.

Існують докази того, що діабет впливає на центральні дофамінергічні шляхи та призводить до захворювання. Ризик хвороби Паркінсона був на ~ 40% вищим серед пацієнтів з діабетом, ніж серед пацієнтів без діабету 122та резистентність до інсуліну в головному мозку нокаутированним рецептором інсуліну мозку викликає підвищення рівня моноаміноксидази типу В, збільшення обороту дофаміну та зменшення вивільнення дофаміну 123. У мишей з цукровим діабетом з високим вмістом жиру спостерігається втрата дофамінергічних нейронів 124. Ці висновки дозволяють припустити, що вплив дофамінергічних шляхів при діабеті також може грати роль при ЕД. Однак дофамінергічний агоніст центрального дії, апоморфін, викликав лише ефект, порівнянний з плацебо у пацієнтів з 130, хворими на діабет та ЕД, і типовим респондентом був молодий та з хорошим глікемічним контролем 125. Потрібні подальші дослідження, щоб зрозуміти, чи може модуляція дофамінергічних шляхів не тільки на центральному, але і на периферичному рівні може відновити еректильну функцію при діабеті.

Нейродегенеративні захворювання та еректильна дисфункція

Вплив нейродегенеративних захворювань, хвороби Паркінсона та хвороби Альцгеймера на сексуальну дисфункцію та рекомендоване лікування нещодавно були розглянуті іншими 126. Сексуальна дисфункція часто зустрічається у пацієнтів з цими розладами, і ЕД вважається однією з найбільш важких проблем 127. PDE5i та апоморфін ефективні у більшості пацієнтів з хворобою Паркінсона та ЕД 42, хоча будуть потрібні більш високі дози рекомендованих апоморфіну 127. Як уже згадувалося стосовно різних дофамінергічних препаратів у вищезазначених розділах, з медикаментозною гіперсексуальністю також слід боротися, щоб забезпечити оптимальне лікування дофамінергічними препаратами при хворобі Паркінсона.

Висновки та перспективи

Ми зосередили увагу на модуляції дофамінергічного шляху для лікування ЕД. Серія дофамінергічних агоністів впливає на еректильну функцію у гризунів з центральною активацією дофаміну D2Подібних рецепторів і головним чином D1Подібні до еректильної тканини рецептори. Терапевтичне вікно для загального агоніста допаміну апоморфіну вузьке і воно, в основному, діє на центральні рецептори дофаміну. Отже, виявлено, що апоморфін виявляється невдалим у пацієнтів з ЕД та діабетом і є менш ефективним порівняно з інгібіторами PDE5. Нинішній Міні-огляд літератури пропонує, що модуляція дофамінергічних шляхів забезпечує можливість поліпшити лікування ЕД. Однак для цього може знадобитися новий підхід, спрямований на дофамінергічний шлях на декількох рівнях рефлекторної дуги статевого члена. Більше того, подальше тестування дофамінергічних препаратів на тваринних моделях на діабет, метаболічний синдром та / або нейродегенеративні захворювання буде доречним.

Подяки

Ульф Сімонсен є частиною MEMBRANES, Орхуського університету, тоді як Саймон Комерма-Штеффенсен отримав підтримку доктора наук від Орхуського університету.

зіткнення інтересів

Автори не оголошують конфлікту інтересів.

  1. 1Андерссон KE. Механізми ерекції статевого члена та основа для фармакологічного лікування еректильної дисфункції. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Меліс М.Р., Аргіолас А. Центральний контроль ерекції пеніса: повторне відвідування ролі окситоцину та його взаємодії з дофаміном та глутаміновою кислотою у щурів-самців. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Джуліано Ф, Бернабе Дж, Жардін А, Руссо JP. Антиеректильна роль симпатичної нервової системи у щурів. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Активність синтази нейтральної та ендотеліальної синтази оксиду азоту в еректильній тканині пеніса щурів. Клітинна тканина Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS та ін. Анатомія, фізіологія, патофізіологія еректильної дисфункції. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Гольдштейн I, Джонс Л.А., Белкофф Л.Г., Карлін Г.С., Боуден CH, Петерсон Каліфорнія та ін. Аванафіл для лікування еректильної дисфункції: багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження у чоловіків із цукровим діабетом. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Порст Н, Бернетт А, Брок Г, Ганем Н, Джуліано Ф, Гліна S та ін. Консервативне (медикаментозне та механічне) лікування еректильної дисфункції. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Нехра А, Джексон G, Майнер М, Біллапс К. Л., Бернетт А. Л., Буват Дж та ін. Рекомендації Консенсуса Прінстона III щодо управління еректильною дисфункцією та серцево-судинними захворюваннями. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Тейлор М. Дж., Рудкін Л, Хотон К. Стратегії управління сексуальною дисфункцією, спричиненою антидепресантами: систематичний огляд рандомізованих контрольованих досліджень. J Вплив на розлад 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Застосування моноамінових фармакологічних препаратів у лікуванні статевої дисфункції: свідчення в літературі. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Пік TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Нові препарати для лікування еректильної дисфункції. Експертна думка про лікарські препарати 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Ерекція та позіхання пеніса, спричинене апоморфіном: місце дії мозку. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Аргіола А, Гедлунд Х. Фармакологія та клінічна фармакокінетика апоморфіну SL. BJU Int 2001;88(Поставка 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Паравентрикулярне ураження ядра запобігає позіханню та ерекції статевого члена, викликаному апоморфіном та окситоцином, але не АКТГ у щурів. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Чен К.К., Чан Дж. Дж., Чанг Л.С. Дофамінергічна нейротрансмісія в паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса при центральній регуляції ерекції пеніса у щура. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Халл Е. М., Мушамп JW, Сато С. Дофамін і серотонін: впливають на сексуальну поведінку чоловіків. Фізіол Беав 2004;83: 291-307.
  17. 17Бьорклунд А, Ліндвал О, Нобін А. Докази інцерто-гіпоталамічної системи нейронів дофаміну у щура. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Скагерберг Г, Ліндвал О. Організація діенцефальних дофамінових нейронів, що виступають на спинний мозок у щура. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Походження та припинення дії діенцефало-спінальної дофамінової системи у щура. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Спинальна дофамінергічна система щура: легке та електронне мікроскопічне дослідження з використанням антисеруму проти допаміну, з особливим акцентом на синаптичну захворюваність. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Розподіл імунореактивності дофаміну у спинному мозку щурів, котів та мавп. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Локалізація рецептора дофаміну D2 у спинному мозку щурів, що ідентифікується за допомогою імуноцитохімії та гібридизації in situ. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Джуліано Ф, Аллард Дж. Дофамін і чоловіча сексуальна функція. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Джуліано Ф, Аллард Дж, Рампін О, Друпі S, Бенуа Г, Олександр Л та ін. Спинальний проеректильний ефект апоморфіну у анестезованого щура. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriality JL та ін. Акт-залежне фосфорилювання ендотеліальної синтази оксиду азоту опосередковує ерекцію пеніса. Proc Natl Acad Sci США 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Гарсія-Сакрастан А, Прието Д. Пенісні артерії та ерекція. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Потокова вазодилатація потоку притупляється в пенільних артеріях від цукрових жирів цукрового діабету Цукера. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Фізіологія ерекції та фармакологічне лікування імпотенції. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El ‐ Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Периферична модуляція дофамінергічних рецепторів впливає на еректильну реакцію у щурів. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Х'юн Дж. С., Бівалакква Т. Дж., Байг М.Р., Ян Д.Й., Леунгватанакій С, Абдель-Магед А та ін. Локалізація периферичних рецепторів дофаміну D1 та D2 у кавернозному тілі щурів. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G та ін. Периферична релаксантна активність апоморфіну та агоніста селективного рецептора D1 на смугах кавернозного тіла людини. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. Вплив агоністів рецепторів дофаміну на канали BK Ca та механізм передачі сигналу в гладком’язових клітинах кавернозних тіл. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Міньініні Ф, Трейні Е, Томассоні Д, Амента Ф. Переносник плазматичної мембрани дофаміну (ДАТ) у тимусі та селезінці щурів: імунохімічне та імуногістохімічне дослідження. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M та ін. Внутрішній судинний дофамін - ключовий модулятор гіпоксії, спричиненої вазодилятацією судин в сплангічних судинах. J Фізіол 2014;592: 1745-56.
  35. 35Болье Ж.М., Еспіноза С, Гайнетдінов Р.Р. Дофамінові рецептори - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Кілька класів рецепторів дофаміну в центральній нервовій системі ссавців: залучення чутливої ​​до допаміну аденілілциклази. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Хітон JP. Основні питання клінічних випробувань апоморфіну SL. Світ J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Сі Сі, Холлінгсворт PR, Мартіно Б, Чанг Р, Теранова М.А., О'Ніл А.Б. та ін. Центральні механізми, що регулюють ерекцію пеніса у свідомих щурів: дофамінергічні системи, пов'язані з проеректильним ефектом апоморфіну. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Взаємодія між дофаміном та окситоцином у контролі сексуальної поведінки. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Мацумото К, Йосіда М, Андерссон К.Е., Гедлунд П. Вплив in vitro та in vivo апоморфіном на кавернозне тіло щурів. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Хітон Дж. П., Моралес А, Адамс М.А., Джонстон Б, ель Рашиді Р. Відновлення еректильної функції при пероральному прийомі апоморфіну. УРОЛОГІЯ 1995;45: 200-6.
  42. 42Хітон JP, Altwein JE. Роль апоморфіну СЛ у лікуванні еректильної дисфункції у чоловіків. BJU Int 2001;88(Поставка 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Дослідження безпеки та використання апоморфіну, призначеного загальною практикою в Англії, як лікування еректильної дисфункції. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Ohhler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Апоморфін - бімодальний модулятор каналів TRPA1. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Сенбель А.М. Взаємодія між оксидом азоту та дофамінергічною передачею в периферійному контролі ерекції пеніса. Fundam Clin Pharma Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Зміни ерекції статевого члена, спричиненої бромокриптином, хронічним літієм у щурів. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Баскервіль Т.А., Аллард Дж., Уейман С, Дуглас А.Ю. Взаємодії дофамін-окситоцин при ерекції пеніса. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Радосавлевич М, Пайович Б, Радунович М, Радоевич Н, Білогрліч Б. Вплив дигідроерготоксину, бромокриптину та ерготаміну на ерекцію пеніса у щурів Вістар. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Ліганди рецепторів дофаміну D3 для лікування наркоманії: оновлення останніх результатів. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E та ін. Рецептор D3 дофаміну: терапевтична мішень для лікування нервово-психічних розладів. ЦНС Нейрол Disord мети наркотиків 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Льоренте AC. [Приапізм, вторинний лікуванню завдяки каберголіну: перший опис цієї асоціації]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R та ін. Приапізм та гіперсексуальність, пов’язані з ротиготином у літнього пацієнта з паркінсонією: звіт про випадок. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Адренергічні альфа-блокатори: нечаста і недооцінена причина приапізму. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Уортінгтон Дж. Дж. ІІІ, Саймон Н.М., Корблі Н.Б., Перліс Р.Х., Поллак М.Х. Ропінірол для сексуальної дисфункції, викликаної антидепресантами. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard ‑ Gueiffier C та ін. PIP3EA і PD ‑ 168077, два селективні агоністи рецептора D4 допаміну, індукують ерекцію пеніса у самців щурів: місце та механізм дії в мозку. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Меліс МР, Суку S, Массія М.С., Аргіолас А. PD ‐ 168077, селективний агоніст рецептора D4 дофаміну, індукує ерекцію пеніса при введенні в паравентрикулярне ядро ​​самців щурів. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P та ін. Активація рецепторів дофаміну D4 ABT-724 індукує ерекцію пеніса у щурів. Proc Natl Acad Sci США 2004;101: 6758-63.
  58. 58Патель М. В., Коласа Т, Мортелл К, Матуленко М. А., Хакеем А. А., Роде Дж. Дж. та ін. Відкриття 3-метил-N- (1-окси-3 ', 4', 5 ', 6' - тетрагідро-2 'H- [2,4' -біпіридин] -1 '-ілметил) бензамі (ABT-670'), пероральний біоаміст, оралін-біоаміст, аралін-біоаміст для лікування еректильної дисфункції. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Розподіл мРНК рецептора дофаміну D5 в мозку щурів. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Хан ЗУ, Гутьєррес А, Мартін Р, Пенафіел А, Рівера А, де ла Калле А. Дофамінові D5 рецептори мозку щурів та людини. Неврологія 2000;100: 689-99.
  61. 61Кудва А.Е., Домінгуес-Салазар Е, Кабрера ДМ, Сіблі ДР, Ріссман Е.Ф. Рецептор дофаміну D5 модулює чоловічу та жіночу поведінку у мишей. Психофармакология 2005;180: 206-14.
  62. 62Янг Л.Л., Тейлор М, Лоурі СМ. "Спочатку не нашкодь". Систематичний огляд поширеності та управління антипсихотичними побічними ефектами. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Jo SH. Зміни статевої функції та гормонів осі гонад після переходу на арипіпразол у хворих на шизофренію у чоловіків: перспективне пілотне дослідження. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Управління статевою дисфункцією завдяки антипсихотичній медикаментозній терапії. Системи Бази даних Cochrane Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Вплив буспірону на сексуальну дисфункцію у пацієнтів з депресією, які отримували селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. J Clin Псіхофармакол 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження буспірону в поєднанні з СІЗП у пацієнтів з рефрактерною депресією. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR та ін. Модифікація самовведення кокаїну буспіроном (buspar (R)): потенційне залучення D3 та D4 дофамінових рецепторів. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Постсинаптична участь 5-HT1A -рецепторів у позіханні та ерекції пеніса, індукованих апоморфіном, фізостигміном та mCPP у щурів. Психофармакология 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Лікування аноргазмії, викликаної флуоксетином, амантадином. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Гершон С. Клінічний вплив амфетаміну та L-DOPA на сексуальність та агресію. Compr психіатрії 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI та ін. Стимулятори центральної нервової системи амфетаміну вивільняють норадреналін сильніше, ніж виділяють дофамін та серотонін. Синапс 2001;39: 32-41.
  72. 72Тар МТ, Мартинес Л.Р., Носанчук Дж. Д., Девіс К.П. Вплив метамфетаміну на тваринну модель еректильної функції. Андрологія 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S та ін. Використання метамфетаміну та силденафілу (віагра) пов’язане із незахищеним сприйнятливим та інсертивним анальним сексом відповідно у вибірці чоловіків, які мають статеві стосунки з чоловіками. Інфекція статевого переходу 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Вживання заборонених наркотиків та еректильної дисфункції, а також ВІЛ-інфекції серед геїв у Сіднеї, Австралія. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Кім DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT та ін. Клавуланова кислота: конкурентний інгібітор бета-лактамаз з новою анксіолітичною активністю та мінімальними побічними ефектами. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Клавуланова кислота стимулює сексуальну поведінку у щурів-самців. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Проникнення клавуланат калію / тикарциліну калію в спинномозкову рідину у нейрохірургічних пацієнтів]. Jpn J Антибіотик 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Клавуланова кислота збільшує вивільнення дофаміну в клітинах нейронів через механізм, що включає посилений оборот везикул. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Агоністи рецепторів дофаміну D2 викликають ерекцію статевого члена у самців щурів: диференціальна роль D2, D3 та D4 рецепторів у паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Клавуланова кислота викликає ерекцію статевого члена і позіхання у щурів-самців: порівняння з апоморфіном. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Робінсон Т.Є., Беррідж КК. Нейронна основа тяги до наркотиків: стимулювально-сенсибілізаційна теорія залежності. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD та ін. Гострий вплив кокаїну на мозкову діяльність та емоції. Нейрон 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Прямий транспорт кокаїну з носової порожнини до мозку після інтраназального введення кокаїну щурам. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Креглер Л.Л., Марк Х. Медичні ускладнення зловживання кокаїном. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Кендірчі М, Прадхан Л, Трост Л, Гур С, Чандра С, Аграваль КК та ін. Периферичні механізми еректильної дисфункції в щурячій моделі хронічного вживання кокаїну. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Клей P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S та ін. Послаблення ейфоричних ефектів кокаїну екопіпамом антагоніста дофаміну D1 / D5 (SCH 39166). Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Гіпокампальна норадренергічна нейротрансмісія при паралельній десинхронізації ЕЕГ та інгібуванні ерекції пеніса, індукованій кокаїном у щура. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N та ін. Плацебо-контрольоване порівняння впливу на статеве функціонування бупропіону з вивільненим вивільненням та флуоксетину. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Вивільнення, спричинене бупропіоном, як лікування сексуальних побічних ефектів, спричинених SSRI. J Секс Шлюбний Тер 2002;28: 131-8.
  90. 90Тейлор MJ, Рудкін L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Стратегії управління сексуальною дисфункцією, викликані антидепресантами. Системи Бази даних Cochrane Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Адачі Н, Сато Й, Като Р, Хісасу С, Сузукі К, Масуморі N та ін. Прямі докази полегшення дії дофаміну в медіальній преоптичній зоні на рефлекторні та безконтактні ерекції у самців щурів. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Новий підхід для прогнозування сексуальної дисфункції, спричиненої антидепресантами, у щурів. Психофармакология 2008;195: 459-67.
  93. 93Болье Ж.М., Гайнетдінов Р.Р. Фізіологія, сигналізація та фармакологія дофамінових рецепторів. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Аллард Дж, Бернабе Дж, Дердінгер Ф, Олександр Л, Маккенна К, Джуліано Ф. Селегілін посилює еректильну активність, спричинену ін'єкцією дофаміну в паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса у анестезованих щурів. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Селегілін при лікуванні сексуальної дисфункції у хворих на шизофренію, які підтримували нейролептики: пілотне дослідження. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Статево-диморфні ефекти катехолOІнгібування метилтрансферази (СОМТ) на метаболізм дофаміну в кількох регіонах мозку. PLoS ONE 2013;8: E61839.
  97. 97Джуліано Ф, Климент П. Фармакологія для лікування передчасної еякуляції. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Климент П, Джуліано Ф. Фізіологія та фармакологія еякуляції. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Климент П, Поззато С, Хайдбредер С, Олександр Л, Джуліано Ф, Мелотто С. Затримка еякуляції, індукована SB ‑ 277011, селективним антагоністом рецептора дофаміну D3, у щура. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Козирєв Н, Штадт М.Д., Браун А, Кулен Л.М. Хронічна контузія травми спинного мозку погіршує еякуляторні рефлекси у самців щурів: часткове одужання системними вливаннями агоніста рецептора дофаміну D3 7OHDPAT. J Нейротравма 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Взаємозв'язок передчасної еякуляції та генетичних поліморфізмів гена транспортера дофаміну (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102Ель-Сакка А.І. Яка роль внутрішньокавернозної ін'єкції в управлінні еректильної дисфункцією? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Фельдман Х.А., Гольдштейн I, Хатціхрістоу Д.Г., Кран Р.Д., МакКінлай Дж. Б. Імпотенція та її медико-психосоціальні кореляти: результати дослідження чоловічого старіння в Массачусетсі. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Частота еректильної дисфункції у чоловіків від 40 до 69 років: лонгітюдні результати дослідження старіння чоловіків у штаті Массачусетс. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Мартін-Моралес А, Санчес-Крус Дж. Дж., Саенц де Теджада I, Родрігес-Вела Л, Хіменес-Крус Дж. Ф., Бургос - Родрігес Р. Поширеність та незалежні фактори ризику еректильної дисфункції в Іспанії: результати дослідження Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Поширеність недіагностованого цукрового діабету при еректильній дисфункції у чоловіків. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT та ін. Вплив інтенсивної глікемічної терапії на еректильну функцію у чоловіків з діабетом 1 типу. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Беренд L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Силденафіл у лікуванні еректильної дисфункції у чоловіків з діабетом: попит, ефективність та задоволення пацієнта. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Ізраїлов С, Шмулей Дж, Нив Е, Енгельштайн Д, Лівне П, Бонієль Дж. Оцінка прогресивної програми лікування еректильної дисфункції у хворих на цукровий діабет. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Порст Н, Гаччі М, Бутнер Н, Геннеж С, Босс Ф. Тадалафіл один раз на день у чоловіків з еректильною дисфункцією: інтегрований аналіз даних, отриманих від пацієнтів 1913 від шести рандомізованих, подвійно сліпих, контрольованих плацебо, клінічних досліджень. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Порушення нейрогенної та ендотелієм опосередкованої релаксації гладкої мускулатури статевого члена у чоловіків діабетиків з імпотенцією. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, додаток BH. Мишача модель еректильної дисфункції внаслідок цукрового діабету, спричиненого дієтою. УРОЛОГІЯ 2007;70: 196-201.
  113. 113Сопко Н.А., Ханнан Дж. Л., Bivalacqua TJ. Розуміння та орієнтація шляху Кінази Рхо в еректильній дисфункції. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R та ін. Асоціація гіпогонадизму та діабету II типу у чоловіків, які відвідують амбулаторно-еректильну дисфункцію. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Пік TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Огляд еректильної дисфункції у тварин на діабетичних моделях. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Матфін G, Jawa A, Фонсека В.А. Еректильна дисфункція: взаємозв'язок з метаболічним синдромом. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Сексуальна дисфункція у діабетичного щура ВВ / ВОР: роль центральної нейропатії. Am J Physiol 1997;272: R259 – 67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Патофізіологія діабетичної еректильної дисфункції: потенційний внесок нервової вази та розвинуті кінцеві продукти гликації. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Чжен Н, Бідасі КР, Майхан В.Г., Патель КП. Нестача центрального оксиду азоту запускає еректильну дисфункцію при діабеті. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158 – 64.
  120. 120Чжен Н, Лю Х, Патель КП. Центрально опосередкована еректильна дисфункція у щурів із діабетом типу 1: роль ангіотензину II та супероксиду. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Чжен Х, Майхан В.Г., Патель КП. Тренування з фізичними вправами покращує дефектні централізовано опосередковані еректильні реакції у щурів з діабетом І типу. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Сю Q, Парк Y, Хуан Х, Голленбек А, Блер А, Шацкін А та ін. Діабет та ризик хвороби Паркінсона. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG та ін. Резистентність до інсуліну в мозку змінює кругообіг дофаміну і викликає порушення поведінки. Proc Natl Acad Sci США 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Парк C, Shin JH. Дисрегуляція паркіну в субстанціях nib db / db та дієтичних мишей з високим вмістом жиру. Неврологія 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E та ін. Клінічна ефективність апоморфіну SL при еректильній дисфункції діабетиків. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Сексуальність у пацієнтів з хворобою Паркінсона, хворобою Альцгеймера та іншими деменціями. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Лікування статевої дисфункції при хворобі Паркінсона. Ther Adv Neurol розлад 2011;4: 375-83.