Нейрофізіологія еректильної функції: андрогенні ефекти (2003)

Нейрофізіологія еректильної функції: андрогенні ефекти

ARTHUR L. BURNETT

Journal of Andrology, Vol. 24, № 90060, 2003

Copyright © Американське суспільство андрології

Від відділу урології, урологічного інституту Джеймса Бьюкенана Брейді, лікарні Джонса Хопкінса, Балтіморі, Меріленд.

________________________________________

Ерекція статевого члена є високоспеціалізованим біологічним процесом судин, що вимагає регуляторного контролю. Серед регуляторних механізмів, що сприяють цьому регулюванню, нервова система сприймається як основний регуляторний механізм, що забезпечує цей контроль. Множинні рівні нейроаксіву, від мозку і спинного мозку до нервів, що закінчуються в межах статевого члена, виникають і ретранслюють нейрохімічні імпульси, що викликають еректильну реакцію.

У той же час відомо, що андрогени роблять помітну роль у розвитку та підтримці різноманітних нейрональних ланцюгів, залучених до чоловічої статевої функції. Ці ролі виконуються як на центральному рівні, так і на рівні периферичної нервової системи. Вивчення андрогенних ефектів в першу чергу розглядало центральні механізми з акцентом на статеву диференціацію мозку хребетних. Клітинні механізми під андрогенним контролем включають нейрогенез, диференціацію клітин, міграцію клітин, формування синапсів, елімінацію синапсів і загибель клітин. Нещодавно було приділено особливу увагу андрогенному впливу на периферичні нейрональні шляхи. Характеристика андрогенного впливу на периферичні нейрони головним чином стосується структурних і біохімічних змін, що відбуваються найбільш помітно в період статевого дозрівання і після кастрації, хоча останні дослідження також виявили електрофізіологічні зміни на тлі цих збурень.

Ця презентація надає короткий сучасний огляд нервового контролю ерекції статевого члена на центральному та периферійному рівнях, з особливим урахуванням андрогенного впливу на нейроанатомію, нервові шляхи та неврологічні механізми, що беруть участь у еректильній реакції. Відповідно, оцінюватиметься ступінь, на якому андрогени надають гуморальну регуляторну основу на первинну систему контролю ерекції. Висновки, зроблені в результаті цього огляду, можуть виявити, чи можливі фармакотерапевтичні втручання з використанням нервової системи з використанням добавок тестостерону для лікування чоловічої еректильної дисфункції. Визнано, що більша частина бази знань з цього предмету випливає з досліджень лабораторних тварин, і прямі докази андрогенного впливу на ерекцію статевого члена людини залишаються досить обмеженими. Крім того, відомо, що існують реальні відмінності в андрогенних ефектах між звичайними лабораторними тваринами і приматами, такі як відмінність, що ароматизовані метаболіти андрогени не впливають на статевий диморфізм у приматів (Cooke et al., 1998). Тим не менш, представлена ​​тут інформація надає можливість розглянути аспекти андрогенного контролю нейрофізіологічно опосередкованої ерекції статевого члена. Обмежені висновки щодо еректильної функції людини можуть бути найкраще підібрані в цей час.

Центральні механізми

Кілька ядер головного мозку пропонують брати участь у супраспінальному контролі ерекції статевого члена (Burnett, 2000). Координаційні центри (за спаданням нейроосі) включають кіркову та підкіркову ділянки, проміжний мозок, що складається з медіальної області гіпоталамуса (паравентрикулярне ядро, медіальна преоптична зона [MPOA] і дорсальної гіпоталамічної області), а також стовбур головного мозку ( див. таблицю). На рівні спинного мозку, важливі ядра включають проміжний бічний клітинний стовп (його називають крижовим парасимпатичним ядром на попереково-крижовому рівні), який регулює вегетативний вхід в малий таз; медіальний дорсальний ріг та дорсальне комісуральне ядро ​​як сенсорний вхідний ланцюг для спинномозкових рефлексів; і ядро ​​Онуфа (також відоме як спинномозкове ядро ​​бульбокавернозу), розташоване в черевному розі на попереково-крижовому рівні, яке іннервує пов’язані з пенісом поперечно-поперечні м’язи. У мозку ядра проміжного мозку, ймовірно, з'єднуються з рівнями спинного мозку, які опосередковують рефлексивну ерекцію пеніса, а також з різними іншими ділянками мозку, що свідчить про його функцію в інтеграції висхідної та низхідної нервової інформації. Спинний мозок опосередковує нервово-рефлексивні петлі між аферентними відділами статевого члена і вегетативними, і соматичними еферентними ефектами, необхідними для рефлекторних еректильних реакцій. Центральна нейрохімія, що опосередковує сексуальну поведінку, включає різноманітні агенти, встановлені в результаті різних морфологічних та фармакологічних досліджень на тваринах. Рольова роль існує для моноамінів (дофаміну, норадреналіну та 5-гідрокситрипатміну), декарбоксильованих амінокислот, нейропептидів (окситоцину, пролактину, адренокортикотропіну, опіоїдів) та газоподібних молекул.

Периферійні механізми

Нейрорегуляція ерекції статевого члена периферично вимагає координації парасимпатичних, симпатичних і соматосенсорних нейронних шляхів (Burnett, 2000). Ці шляхи описують еферентні та аферентні прогнози. Еферентна проекція, що має відношення до ерекції статевого члена, відноситься до грудопоперекових симпатичних (T10-L2) і сакральних парасимпатичних (S2-S4) поділів вегетативної нервової системи і сакральної соматичної (S2-S4) нервової системи. Автономний вхід в основному представлений кавернозними нервами, що виникають з нижнього гіпогастрального сплетіння, а соматичний вхід представлений пудендальними нервами, які протікають від сакрального сплетення. Аферентна проекція, що має відношення до ерекції статевого члена, включає сакральну іннервацію (S2-S4) і представлена ​​дорзальними нервами статевого члена, сенсорними гілками пудендальних нервів.

У поєднанні, ці нервові шляхи регулюють послідовність припливу крові і набрякання статевого члена, а також координують активність пов'язаних з пенісом полосканих м'язів, які скорочуються, щоб збільшити жорсткість статевого члена. Ефекторні ділянки дії всередині пеніса - гладкі м'язові компоненти судин, судинна мережа, що подає пеніс, і трабекули, що містять еректильну тканину статевого члена (Burnett, 2000). Ці компоненти реагують на відповідний нейрональний стимул, генеруючи ступінь гладкого м'язового тонусу судин, що впливає на стан ерекції статевого члена. Під час випорожнення і ерекції статевого члена вазодилатація васкуляту статевого члена і трабекулярна тканина стають розслабленими. Під час тонічного стану млявості, судинна мережа статевого члена є судиною, і трабекулярна тканина стискається. Сучасні концепції підтримують переважну роль оксиду азоту, газоподібної молекули-посланця, як головного медіатора ерекції статевого члена, яка служить як нейромедіатором, так і як ендотеліальний ефектор (Burnett, 2002), хоча відомо, що інші нейромедіатори впливають на нейрорегуляцію ерекції статевого члена . Об'єднання проректильних нейромедіаторних механізмів і інгібування антиректильних нейромедіаторних механізмів разом беруть участь у виробництві максимальної ерекції статевого члена.

Андрогенне регулювання

Концепція стероїд-чутливих нейронів і нейрональних регуляторних шляхів добре встановлена ​​в центральній нервовій системі. Основна область дослідження стосується статевого диморфізму, який асоціює гормональні впливи з областями мозку, які регулюють чоловічу або жіночу поведінку. Андрогени і естрогени надають ефект через області, що експресують стероїдні рецептори, які регулюють різні нейрональні властивості під час дозрівання і протягом дорослого віку. Ці області представлені в нервовій системі без концентрації в єдину структуру або нейрональний центр.

Ймовірно, найбільш охарактеризованим статевим диморфним нервово-м'язовою системою у ссавців є спінальне ядро ​​bulbocavernosus м'язів (SNB). Це ядро ​​описує групу мотонейронів в нижньому поперековому спинному мозку, які іннервують поперечно-поперечно-поперечно-поперечний, і бульбокавернозний м'язи, а також леваторні м'язи, прикріплені до пеніса. Щура служила основною моделлю для дослідження цього ядра, розташованого в дорсомедіальній частині вентрального рога в поперекових сегментах 5 і 6 у даного виду. Самці щурів володіють принаймні 3 разів більшою кількістю мотонейронів SNB, як у самок, і ці мотонейрони удвічі більші у чоловіків порівняно з самками (Breedlove і Arnold, 1980). Хоча і самці, і самці щурів володіють SNB клітинами, які синапси на м'язах бульбокавернозу перед народженням, м'язи і їхні відповідні мотонейрони нормально вироджуються незабаром після народження у жіночих щурів (Breedlove і Arnold, 1983). Цей процес розвитку встановлює відмінності статевих відносин у дорослих SNB-мотонейронів і цільових м'язових волокнах. Різні лінійки доказів, пов'язаних з експозицією гормонів і перинатальним відходом у генетично щурах-самцях і жінок, що призводило до різних морфологічних змін, посилили ці спостереження (для додаткового огляду див. Cooke et al., 1998).

Такі експериментальні дані свідчать про те, що андрогени впливають на посередництво статевих рефлексів, пов'язаних з СНБ. Який механізм такого регулювання? Дослідницькі дослідження сприяють гіпотезі про те, що мотоневрони СНБ, що зберігаються під впливом андрогенів, зберігають цільові м'язи, що призводить до збереження всієї пов'язаної іннервації (Breedlove і Arnold, 1983). Нейротрофічні фактори вважаються регульованими або сенсибілізованими андрогенами для підтримки м'язів і пов'язаних з ними мотонейронів (Forger et al, 1995; Al-Shamma і Arnold, 1997). Вважається також, що андрогенний вплив надає підтримуючу роль у зрілому віці (Rand та Breedlove, 1995; Nanasaki та Sakuma, 2000). Основою трофічних ефектів у зрілому віці стає не тільки андрогенна підтримка пов'язаних з пенісом смугастих м'язів. На цьому рівні дозрівання мотоневрони SNB також розвивалися для експресії андрогенних рецепторів, які реагують безпосередньо на вплив андрогенів для підтримки розміру соматичних речовин (Freeman et al, 1996).

Можливо, найбільш вивченим сексуально диморфним нейронним центром є MPOA, з інформацією, отриманою від різних видів, включаючи людей. Внутрішнє ядро ​​сексуально-диморфної групи нейронів було виявлено у різних видів, а у щурів вони вдвічі більші за розміром у чоловіків, ніж у жінок (Gorski et al, 5). Цитоархітектура цих нейронів також розходиться між статями у гризунів щодо синаптичних полів і зв'язків (Райсман і Філд, 1980). Дослідження зв'язування з рецепторами мають локалізовані сайти стероїдів до цих специфічних нейронів, з більшою концентрацією ділянок зв'язування рецепторів ядерного естрогену у жіночих щурів, ніж у самців щурів і більшою мірою сайтів зв'язування андрогенних рецепторів у самців щурів, ніж у самок щурів (Jacobson). et al., 1973). Однак функція цього статево-диморфного нервового центру у ссавців залишається невизначеною, з двозначними даними навіть на рівні гризунів: після ушкодження ділянки у щурів немає змін у чоловічих копуляторних поведінках, тоді як зменшення цих поведінків призводить до появи піщанок ( Cooke et al., 1987).

Андрогенна регуляція MPOA сексуальних диморфних нейронів дотримується як організаційних (розвиваючих), так і ароматичних гіпотез в дослідженнях щурів. Гуморальний вплив на нейрогенез і зростання нейронів у фетальному та ранньому постнатальному віці передбачає ефекти розвитку (Gorski et al., 1980). Зміни експозиції стероїдів статевих органів у дорослому віці не впливають на морфологію цього ядра (Gorski et al, 1980). Проте було показано, що довгострокова заміна тестостерону у старих щурів зберігає поведінку нахилу, а також дофамінергічну активність в MPOA (Sato et al, 1998), що означає, що принаймні стійке андрогенне вплив може впливати на дорослий період після морфологічного рівня . Цікаво, що лікування естрогенами більш ефективно викликає нормальне дозрівання цієї вибраної популяції нейронів, ніж лікування андрогенів у щурів, що вказує на те, що ароматизовані метаболіти андрогенів достатньо маскулінізують ці нейрони (Dohler et al, 1984).

Інші сексуально-диморфні центральні ядра також були описані в основному вздовж морфологічних угідь і переважно у видів гризунів. До них відносяться нюхова лімбічна система (медіальна амігдала, ядро ​​лінійки stria terminalis, преоптична зона), гіпокамп і ядра гіпоталамусу.

Асоціація андрогенів і функції периферичних вегетативних нейронів лише недавно вивчалися. Андрогенні рецептори та андрогенна чутливість були продемонстровані для люмбально-крижових прегангліонарних нейронів, симпатичних і парасимпатичних постгангліонних нейронів і сенсорних постгангліонарних нейронів (Schirar et al., 1997b). Великий інтерес приділяється вегетативним гангліозним клітинам тазового ганглія, який включає суміш симпатичних і парасимпатичних нейронів. У щурів найбільш сильно змінюються розміри симпатичних нейронів після кастрації або введення тестостерону (Keast and Saunders, 1998). Паралельно з цим спостереженням вплив тестостерону безпосередньо пов'язаний з ємністю мембрани симпатичних нейронів у тазових гангліях щурів (Kanjhan et al, 2003). Хоча дані свідчать про те, що андрогени в першу чергу впливають на ріст і розмір тіла нейронів, додаткові дані вказують на їх вплив на іонні канали і шляхи другого мессенджера, пов'язані з нейронами тазових гангліонів. Наприклад, у щурів кастрація призводить до виснаження нейрохімічного вмісту синтази оксиду азоту, яка генерує оксид азоту нейронально, тоді як заміщення тестостерону після кастрації відновлює цей нейрохімічний рівень (Schirar et al., 1997a). Аналогічні ефекти були продемонстровані для постгангліонарних закінчень кавернозних і дорсальних нервів у пенісі щурів (Giuliano et al, 1993; Baba et al., 2000).

Значення людини

Кілька ліній експериментальних даних встановлюють головну роль стероїдних гормонів у статевій диференціації нейронних систем у тварин. Окрім морфологічних даних, наскільки сексуальні диморфні нервові центри впливають на людину? Певна проблема в цьому питанні полягає в тому, що у дорослому мозку людини важко відрізнити, чи циркулюючі гонадні стероїди пояснюють статевий диморфізм, не пов'язаний з раннім, фетальним стероїдним дією. Крім того, статево-диморфні структурні відмінності можуть бути пояснені на основі досвіду людини, як під час розвитку, так і у дорослому віці, знову ж таки, без зв'язку з фетальним стероїдним дією. Вирішення таких труднощів може бути досягнуто, якщо статеві диморфізми очевидні при народженні, хоча існують обмежені приклади для підтримки цього твердження. Занепокоєння, що вага людського мозку більший у чоловіків, як приклад, може бути пов'язаний з ефектом андрогенів на вивільнення і дію інших факторів, таких як гормон росту, відмінних від прямої дії стероїдів. Імовірно, багато сексуально-диморфних відмінностей у людях дійсно можуть бути наслідком експозиції андрогенів в певний істотний час післяродового періоду. Докази на людях цілком безрезультатні для того, щоб зробити висновок про те, чи вплив фетальних гормонів визначає сексуальну диморфну ​​поведінку. Немає жодних доказів, які б підтримували гіпотезу ароматизації у людей, і приклад нечутливого до андрогенів людини XY, який не проявляє чоловічої поведінки, незважаючи на жіночу зовнішність, безсумнівно, виступає проти цієї гіпотези. Таким чином, остаточного доказу того, що стероїди, що діють на ранніх стадіях розвитку, безпосередньо маскулінізують людський мозок, не вистачає.

Відповідно, на підставі експериментальних даних на цю тему, слід стримувати визначення андрогенного контролю над нейрорегуляцією ерекції людини. З іншого боку, оскільки клінічно очевидно, що андрогени впливають на чоловічу сексуальну поведінку, залишається очевидний інтерес дослідити, як і де стероїдні гормони регулюють мозок дорослого людини. Докази на користь андрогенного впливу на нейрорегуляцію ерекції у людей забезпечуються клінічними даними, які показують важливість андрогенів на ерекції, виміряні під час нічного тестування притиснення статевого члена в лабораторії сну (Cunningham et al., 1990). Нинішнє розуміння полягає в тому, що пов'язані з сон ерекції включають активацію супраспінальних регуляторних впливів, що діють під час швидкого сну руху очей (Lue, 2002). Збереження пов'язаних зі сном ерекцій у більшій мірі у чоловіків з евгонадизмом, ніж у чоловіків з гіпогонадизмом, свідчить про андрогенну модуляцію цього механізму. Однак інші прояви нейрофізіології ерекції, такі як відповіді на візуальну сексуальну стимуляцію або стимуляцію статевого партнера, можуть не діяти при такому очевидному андрогенному контролі. Дійсно, чоловіки з гіпогонадизмом можуть досягти ерекції, щоб дозволити сексуальну активність, і чоловіки з евгонадизмом можуть відчувати труднощі у досягненні ерекції для статевого життя. Ряд регуляторних факторів, безумовно, можуть бути залучені в цих різних обставинах і надавати переважаючі ролі незалежно від ступеня андрогенної підтримки.

Al-Shamma HA, Арнольд А.П. Нейротрофічний фактор, отриманий з головного мозку, регулює експресію андрогенних рецепторів у молеоневронах промежини. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 1521-1526.

Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Ефект тестостерону на кількість NAPPH діафрагсу забарвлених нервових волокон у кавернозних тілах щурів і дорсального нерва. Урологія. 2000; 56: 533-538. [Medline]

Breedlove SM, Арнольд А.П. Накопичення гормонів у сексуально-диморфному руховому ядрі спинного мозку щура. Наука. 1980; 210: 564-566.

Breedlove SM, Арнольд А.П. Гормональний контроль розвивається нервово-м'язової системи. II. Чутливі періоди андроген-індукованої маскулінізації щурячого спинного ядра бульбокавернозу. J Neurosci. 1983; 3: 424-432.

Burnett AL. Нейрофізіологія еректильної функції та дисфункції. В: Hellstrom W, ed. Довідник про сексуальну дисфункцію. Лоуренс, Кан: Allen Press Inc; 2000: 12-17.

Burnett AL. Регулювання оксиду азоту ерекцією статевого члена: біологічні та терапевтичні наслідки. J Androl. 2002; 23: S20-S26.

Кук Б, Хегстром CD, Вільнев Л.С., Брідлава С.М. Статева диференціація мозку хребетних: принципи і механізми. Передній нейроендокринол. 1998; 19: 323-362. [Medline]

Каннингем Г.Р., Гіршкович М, Коренман С.Г., Карачан І. Замісна терапія тестостероном і ерекція, пов'язана зі сном, у гіпогонадальних чоловіків. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797.

Дохлер К.Д., Сривастава С.С., Шрине Є.Е., Ярзаб Б., Сипос А, Горський Р.А. Диференціація статево-диморфного ядра в преоптичній області мозку щурів інгібується післяпологовим лікуванням антагоністом естрогену. Нейроендрокринологія. 1984; 38: 297-301. [Medline]

Кузнечник NG, Wong V, Breedlove SM. Циліарний нейротрофічний фактор затримує м'язову і мотонейронну дегенерацію у андроген-нечутливих щурів. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362. [Medline]

Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Андроген запобігає андроген-нечутливим мотонейронам від апоптозу в спинномозковому ядрі бульбокавернозу у щурів. Horm Behav. 1996; 30: 424-433. [Medline]

Джуліано Ф, Рампін О, Шіар А, Жардін А., Руссо JP. Автономний контроль ерекції статевого члена: модуляція тестостероном у щурів. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683. [Medline]

Горський Р.А., Харлан Р.Е., Якобсон К.Д. Докази існування сексуально-диморфного ядра в преоптичній області щура. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539. [Medline]

Якобсон CD, Арнольд А.П., Горський Р.А. Стероїдна авторадіографія сексуально-диморфного ядра преоптичної області. Brain Res. 1987; 414: 349-356. [Medline]

Kanjhan R, Осборн П.Б., Ouyang M, Keast JR. Постнатальні дозрівальні зміни в тазових вегетативних гангліозних клітинах щурів: суміш стероїдно-залежних і незалежних ефектів. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323.

Keast JR, Saunders RJ. Тестостерон має потужний, вибірковий вплив на морфологію тазових вегетативних нейронів, які контролюють сечовий міхур, нижню кишку і внутрішні репродуктивні органи самця. Неврологія. 1998; 85: 543-556. [Medline]

Люе Т.Ф. Фізіологія ерекції статевого члена та патофізіологія еректильної дисфункції та пріапізму. У: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, eds. Урологія Кемпбелла. Філадельфія, Пенсільванія: СБ Сондерс; 2002: 1591-1618.

Nanasaki Y, Sakuma Y. Мускулатура промежини та її іннервація спинномозковими мотонейронами у кролика: вплив тестостерону. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171. [Medline]

Райсман Г., Поле ПМ. Статевий диморфізм у нейропілі преоптичного ділянки щура та його залежність від неонатального андрогену. Brain Res. 1973; 54: 1-29. [Medline]

Rand MN, Breedlove SM. Андроген змінює дендритні альтанки мотоневронів SNB, діючи на цільові м'язи. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416.

Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Відновлення сексуальної поведінки та допамінергічної нейротрансмісії довгостроковою екзогенною заміною тестостерону у старих самців щурів. J Urol. 1998; 160: 1572-1575. [Medline]

Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Андрогени модулюють експресію синтази оксиду азоту синтазою рибонуклеїнової кислоти в нейронах головного тазового ганглія у щурів. Ендокринологія. 1997a; 138: 3093-3102.

Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Локалізація андрогенного рецептора в синтазі оксиду азоту та вазоактивних пептидних пептидних нейронах головного тазового вузла, іннервуючих пеніс щурів. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150. [Medline]