Норепінефрин головного мозку, що знову виявляється в дослідженні наркоманії (2008)

Вже давно підозрюється, що норепінефрін в мозку (НЕ) відіграє важливу роль у наркоманії, але ця точка зору в значній мірі затьмарена в останні роки великою увагою до інших систем мозку, залучених до наркоманії, таких як дофамін і глутамат, і ще зовсім недавно, орексин (1, 2). Проте, нові дослідження почали змінювати цю тенденцію, надаючи переконливі докази важливості НЕ в залежності, як на прикладі статей 2 у поточному випуску (Schank et al., Zachariou et al.).

Ранні дослідження НЕ та наркоманії зосереджувалися на опіатах ​​та припиненні опіатів. Опіати сильно пригнічують імпульсну активність нейронів NE locus coeruleus (LC), і припинення опіатів сильно активує ці клітини, що призводить до того, що LC відіграє важливу роль у зловживанні опіатами. Проте, ураження LC або його прогнозування не впливають на фізичні або аверсивні ознаки гострого відміни опіатів (3, 4). Звичайно, підвищена активність нейронів LC під час виведення має наслідки для поведінки, але ці наслідки залишаються неясними.

Недавні дослідження показали, що нейрони NE, крім LC, мають важливе значення в зловживанні опіатами. Таким чином, стимуляція бета-адренорецепторів у ядрі ложа stria terminalis (BNST) є критичною для неприйняття опіатного виведення; цей NE головним чином походить від медулярних клітин A1 і A2 NE, а не LC (4). Цей же вхід і рецептор NE у BNST виявилися критичними для стресової інтенсивності (5), що свідчить про те, що відхилення від опіатів може бути пов'язане з тривожністю, викликаною відміною (див. Малюнок 1 ілюструє вхід NE до BNST).

 

малюнок 1

Схема, що ілюструє прогнози СЕ до BNST у мозку щурів, і наступні виходи від BNST до інших областей лімбічної системи. У разі відміни опіоїдів активація нейронів NE в групах клітин NTS і A1 підвищує вивільнення NE в ...

Менше досліджень вивчали залучення НЕ мозку в порушення стимуляторів. Одна стаття в даному випуску поширює аналіз НЕ та наркоманії при психологічних порушеннях, і деякі з тих самих тем з'являються як для зловживання опіатами. Окрім своїх відомих корисних / підсилюючих ефектів, гострий кокаїн також діє як сильний анксиогенний агент (6). Schank et al. (pg * цього випуску) використовує елегантну, нещодавно розроблену нокаут-мишу дофамін-бета-гідроксилазу (DBH), щоб показати, що центральна NE необхідна для такої кокаїнової індукції. У цій тваринній моделі відсутній фермент DBH, який є істотним для отримання NE з дофаміну. Використовуючи стандартний тест на тривожність (підвищений плюс лабіринту), дослідники виявили, що нокаут DBH не проявляє реакції тривоги на гостру ін'єкцію кокаїну, тоді як миші дикого типу роблять. Важливо, що тривога в цих нокаутах DBH може бути врятована введенням DOPS, сполуки, яка може бути перетворена в NE без потреби в DBH і без зміни рівня дофаміну. У незвичному, але сильному кроці в нокаутному дослідженні дослідники потім підтвердили вищенаведені результати фармакологічними маніпуляціями у мишей дикого типу, показуючи, що інгібітор DBH дисульфірам або антагоніст бета-адренорецептора пропранолол, але не антагоністи альфа-NUMX або адренорецепторів альфа-NUMX, подібний поведінковий результат. Таким чином, ці дослідження показують, що анксіогенні ефекти кокаїну обумовлені, принаймні частково, NE, що діє на бета-адренорецептори. Ці результати узгоджуються з багатьма попередніми висновками, які пов'язують підвищений NE мозку з тривогою. Важливо зазначити, що ці результати також нагадують результати, що підвищена тривожність під час відмови від опіатів або кокаїну залежить від стимуляції бета-рецепторів (7). Як зазначають автори, ця тривожність, викликана відкликанням, може бути точкою, де їх результати є найбільш актуальними для клінічного лікування. Оскільки уникнення відповідей на відкликання є рушійним чинником рецидиву при абстиненції, лікування, що обмежує тривожність, пов'язану з NE, може подовжити абстиненцію і зменшити рецидив. Цей висновок узгоджується з попередніми висновками про те, що стрес-індуковане відновлення кокаїну також блокується при лікуванні антагоністами бета-адренорецепторів (8).

Цей зв'язок між тривожністю гострого кокаїну та кокаїном дещо парадоксальний на перший погляд - чому гострий кокаїн дає відповідь, що нагадує відповідь на виведення кокаїну? Визначення клітинних субстратів цих норадренергічно-опосередкованих реакцій тривоги буде важливою роботою на майбутнє. Незалежно від клітинного механізму, що лежить в основі цих реакцій на тривожність, вони є значущими, оскільки вони ілюструють іншу парадоксальну проблему, яка може дати уявлення про важливі аспекти зловживання кокаїном. Тобто, окрім своїх гедонічних і підсилюючих дій, гострий кокаїн викликає тривогу, тобто відкликання, подібне до відкликання. Прагнення уникнути тривоги, пов'язаної з відміною, може призвести до потягу і прийому кокаїну, що призводить до додаткової тривоги і знову пов'язаного з ним потягу. Таким чином, подібні тривоги, викликані гострим відбором кокаїну та кокаїну, можуть призвести до позитивного циклу зворотного зв'язку, який може лежати в основі деяких більш підступних і клінічно важливих аспектів зловживання кокаїном. Це свідчить про те, що лікування тривоги, викликаної НЕ, пов'язаної з гострим відходом кокаїну та кокаїну, може бути клінічно корисним.

Одним з невирішених питань у цьому дослідженні є те, що НЕ діє для того, щоб викликати реакції на кокаїн, пов'язані з тривожністю або стресом. Попередня робота вказує на те, що розширена мигдалина є гарною можливістю, особливо BNST. Delfs et al (4) показали, що стимуляція бета-адренорецепторів в BNST є критичною для аверсивності гострого відміни опіатів, а пов'язаний з ним джерело NE - медулярний нейронів A1 і A2. Подальші дослідження показали, що цей самий шлях необхідний для індукованого стресом відновлення пошуку кокаїну або опіатів (9). Як зазначалося вище, цей же шлях також сильно пов'язаний зі стрес-індукованими реакціями тривоги (5). Таким чином, медуллярні прогнози СВ в розширену мигдалину важливо залучені до цих реакцій тривоги / стресу, пов'язаних з рецидивом препарату. Одним з важливих розширень дослідження Шанка та інших було б визначити, чи цей шлях також бере участь у анксиогенних ефектах гострого кокаїну; Такий висновок ще більше встановить зв'язок між тривожністю, пов'язаною з гострим кокаїном і відміною, і зосереджуватиме дослідження на подальшому з'ясуванні механізмів і методів лікування цих реакцій на тривожність.

Як зазначалося вище, одним з важливих проблем є те, як кокаїн і опіоїди виробляють зміни в нейронах НЕ, щоб змінити відповідні поведінкові реакції на стрес і тривогу. Стрес і тривога мають чітко визначену і широку асоціацію з наркотичною залежністю, починаючи від прискореного рецидиву до фактора уразливості в розвитку наркоманії. Таким чином, розуміння молекулярних адаптацій, що виробляються наркотичними засобами в нейронах НЕ, має потенціал розкрити молекулярні мішені для розвитку терапії для контролю залежностей. У цьому томі стаття Захаріоу та ін. (*) Робить важливий крок у цьому напрямку. На підставі добре встановленого зв'язку між зміною активності аденилилциклази (АС), активності нейронів NE і хронічного морфіну, викликаного синдромом відміни, ці автори використовували мишей з генетичними делеціями в двох з трьох ізоформ AC, які активуються кальцієм / кальмодуліном, AC1 і AC8. Крім того, була досліджена миша, яка підтримувала подвійну делецію AC1 і AC8. Хоча висновки з мишами AC1 + AC8 (KO) виявилися частково пом'якшеними компенсаторними змінами, одноразове видалення кожного изозима дало стійкий фенотип, який був відносно резистентним до впливу хронічного морфіну, включаючи зменшення потенціювання налоксону. базальних показників випалу і форсколіно-індукованого випалення НК нейронів. Крім того, розвиток толерантності при нейронах LC до інгібування мюопіоїдами був послаблений у мишей AC1 і AC8 KO. Важливо, що гострий знеболюючий ефект морфіну та розвиток толерантності до морфін-індукованої аналгезії були інтактними у всіх трьох генотипах КО. Ці дані добре підтверджують роль АК у регулюванні синдрому відміни морфіну, а також асоціації між активністю змінного струму та виведенням морфіну.

Можливо, найважливіший аспект Захаріо та ін. полягає в першій спробі скринінгу структури експресії генів у LC для потенційних корелятів виведення морфіну. Це складне завдання з багатьох причин, включаючи гетерогенність тканин та індивідуальної поведінки. Однак порівняння профілю морфіну, індукованого змінами в генній експресії між генотипами, які представляють чіткі фенотипічні поведінкові та електрофізіологічні відповіді на хронічний морфін, може дозволити виявити індуковані морфіном зміни, пов'язані з відміною. На жаль, в той час як ця перша доблесна спроба такого широкого генетичного профілювання нейронів LC виявила цікаві відмінності між генотипами, багато з яких відповідали очікуванням, заснованим на попередніх дослідженнях. дослідження. У ретроспективі, можливо, занадто оптимістично очікувати, що навіть вражаюча база даних, створена в цьому звіті, міститиме достатню інформацію для визначення найважливіших загальних факторів, що регулюють складну поведінку, таку як виведення опіатів; особливо враховуючи, що використовувана генетична модель являла собою конститутивну делецію гена, що кодує изозим AC, і що делеція була у всьому мозку і не була специфічною для LC. Рішення, звичайно, полягає в тому, що цей звіт є важливим першим кроком у майбутніх дослідженнях з використанням додаткових генетичних підходів для подальшого ізоляції та оцінки компонентів геному, які можуть сильно регулювати фенотип виведення, викликаний хронічними опіоїдами.

Виноски

посилання