Протидіюча роль дофамінових рецепторів D1 і D2 у модуляції вивільнення норадреналіну ядра щурів (1999)

J Neurosci. 1999 May 15;19(10):4123-31.

Vanderschuren LJ1, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer AN.

абстрактний

Роль дофамінових рецепторів у модуляції вивільнення норадреналіну nucleus accumbens досліджували на надрізаних зрізах мозку щурів. При концентраціях Ці дані дозволяють припустити, що хоча в умовах помірного дофамінергічного тонусу вивільнення норадреналіну регулюється головним чином інгібіторними рецепторами D2, в умовах підвищеної допамінергічної активності, прийом екстрасинаптичних стимулюючих рецепторів D1 сприяє підвищенню вивільнення норадреналіну.

Вступ

Через великі та взаємні зв'язки з лімбічними та моторними системами, nucleus accumbens (NAcc) вважається важливим для генерації рухових реакцій на емоційно відповідні екологічні стимули (Mogenson, 1987; Kalivas et al., 1993). У цьому відношенні особлива увага приділяється допамінергічній проекції з вентральної тегментальної ділянки на NAcc, частину так званої мезолімбічної дофамінової системи. Наприклад, показано, що NAcc DA нейротрансмісія бере участь у дослідницькій поведінці, в психомоторних та підсилюючих ефектах наркотиків, а також у поведінці апетиту та підготовки. Це призвело до загального припущення, що мезолімбічна система DA грає ключову роль у цілеспрямованій і мотиваційній поведінці (Le Moal і Simon, 1991;Phillips et al., 1991; Koob, 1992; Amalric і Koob, 1993; Salamone, 1994; Schultz et al., 1997).

Можна очікувати, що взаємодії між різними входами в NAcc служать для оптимізації інформаційного потоку, необхідного для генерації адаптивних рухових реакцій. Нещодавно було показано, що частина оболонки NAcc отримує щільну проекцію, що містить норадреналін (NA), що виникає головним чином в nucleus tractus solitarius (NTS) (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998). Тому що є дуже мало інформації про можливу взаємодію між NAcc та DA системами (Nurse et al., 1984; Yavich et al., 1997Тут ми досліджували роль стимуляції DA рецепторів на електрично викликаному вивільненні NA з зрізів NAcc щурів пробірці.

Позаклітинні концентрації NAcc DA і NA посилюються за допомогою системно і локально застосовуваних психостимуляторів, таких як амфетамін і кокаїн (Ді Кьяра і Імперато, 1988; Seiden et al., 1993; McKittrick та Abercrombie, 1997; Reith et al., 1997), і, як відомо, індуковане психостимулятором локомоції покладаються на збільшення нейротрансмісії NAcc DA (Kelly et al., 1975; Pijnenburg et al., 1975;Delfs et al., 1990; Amalric і Koob, 1993). Крім того, було виявлено участь НС у психомоторних ефектах амфетаміну та кокаїну (Snoddy і Tessel, 1985; Dickinson et al., 1988;Harris et al., 1996). Що стосується повторного впливу психостимуляторів, то є достатньо доказів того, що це призводить до гіперчутливості нервових терміналів NAcc DA (Kalivas і Stewart, 1991;Nestby et al., 1997; Pierce і Kalivas, 1997). Якщо NAcc NA нейротрансмісія модулюється DA, ця регуляція може бути змінена внаслідок індукованого психостимулятором підвищення DA тону. Таким чином, ми також досліджували вплив активації DA рецептора на вивільнення NA у зрізах NAcc щурів, неодноразово оброблених амфетаміном. Це представляє особливий інтерес, враховуючи уявлення про те, що нейроадаптації, що відбуваються після повторного впливу психостимулятора, беруть участь у наркоманії та психозі (Робінсон і Беккер, 1986; Робінсон і Беррідж, 1993).

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Препарати для тварин і препаратів. Всі експерименти були схвалені Комітетом з догляду за тваринами Вільного університету Амстердама. Самці щурів Wistar (Harlan CPB, Zeist, Нідерланди), вагою 180 – 200 gm під час прибуття в лабораторію, розміщувалися в двох клітках у клітинах Macrolon в контрольованих умовах (підсвічування від 7: 00 до 7: 00 PM) за тиждень 1 перед використанням. Харчування та вода були доступні ad libitum. Тварин, які отримували попередню обробку лікарськими засобами, коротко обробляли на 2 d перед початком лікування. Попередня обробка складалася з інтраперитонеальних ін'єкцій з 2.5 мг / кг (+) - амфетаміном або фізіологічним розчином, що вводиться один раз на добу протягом 5 послідовних днів. Через три дні після останньої ін'єкції тварин умертвляли, і визначали вивільнення нейромедіатора, як описано нижче.

Визначення вивільнення нейромедіаторів. Щурів обезголовлювали, їх мізки швидко видаляли, і NAcc (включаючи ядро ​​і оболонку), медіальну префронтальну кору або мигдалину розсікали з коронального зрізу 1-мм з використанням атласу Паксинос і Уотсон (1986). Скибочки (0.3 × 0.3 × 1 мм) були приготовані з використанням тканинного подрібнювача McIlwain і інкубували і суперфузировали, як описано раніше (Schoffelmeer et al., 1994). Коротко, зрізи двічі промивали бікарбонатним середовищем Кребса – Рінгера, що містить (в мм) 121 NaCl, 1.87 KCl, 1.17 KH2PO4, 1.17 MgSO4, 1.22 CaCl2, 25 NaHCO3і 10d - (+) - глюкоза і згодом інкубували протягом 15 хв у цьому середовищі при постійній атмосфері 95% O2–5% CO2 при 37 ° C. Після попередньої інкубації зрізи швидко промивали і інкубували протягом 15 хв у 2.5 мл середовища, що містить 5 μCi3H] NA або, в одному наборі експериментів, 5 μCi3H] DA в атмосфері 95% O2–5% CO2 при 37 ° C. Оскільки досліджені ділянки головного мозку мають як щільні допамінергічні, так і норадренергічні іннервації, 1 мкм GBR-12909 додавали до середовища під час інкубації для запобігання накопичення [3H] NA в нервових терміналах DA, або 3 мкМ десипраміну додавали під час інкубації для запобігання накопичення [3H] DA в Н-Н-терміналах. Після маркування шматочки швидко промивали і переносили в кожну з камер 24 апарату для суперфузії (N4 мг тканини в 0.2 мл об'єму) і зливали (0.20 мл / хв) з середовищем, газованої 95% O2–5% CO2 при 37 ° C. Суперфузат збирали у вигляді зразків 10 min після 40 хв.t = 40 хв). Ca2+Виділення, залежне від нейромедіатора, було індуковано під час суперфузії, піддаючи фрагменти електричним двофазним блоковим імпульсам (імпульси 1 Hz, імпульси 10 mA, 2, щоб викликати вивільнення3H] NA, і імпульси 1 Hz, 30 mA, 2, щоб викликати вивільнення3H] DA) для 10 хв при t = 50 min (стимуляція електричного поля). (-) - Sulpiride або SCH-23390 були додані 30 хв до, і DA, SKF-38393, quinpirole, або N6-циклопентиладенозин (CPA) додавали 20 хв перед стимуляцією електричного поля. В експериментах, які досліджували вплив Д.А.3H] NA вивільнення, 3 мкМ дезипрамин присутній під час суперфузії для запобігання поглинання DA в норадренергічні нервові кінці. Препарати залишалися присутніми до кінця експерименту. У кожному експерименті було зроблено чотириразові спостереження.

Розрахунок даних випуску. Радіоактивність, що залишилася в кінці експерименту, екстрагували з тканини за допомогою 0.1N HCl. Радіоактивність у фракціях суперфузії та тканинних екстрактах визначали за допомогою рідинного сцинтиляційного підрахунку. Витік радіоактивності протягом кожного періоду збору виражали у відсотках від кількості радіоактивності на зрізах на початку відповідного періоду збору. Електровипромінене вивільнення нейромедіатора обчислювали шляхом віднімання спонтанного витікання радіоактивності від загального переливу радіоактивності під час стимуляції та наступного хв. Для розрахунку спонтанного витікання радіоактивності передбачалося лінійне зниження від ХНУМХ хв до інтервалу ХНУМХ – ХНУМХ хв після початку стимуляції. Вивільнення викликали виражали у відсотках від вмісту радіоактивності зрізів на початку періоду стимуляції. Ефекти ліків розраховували як відсотки контролю і аналізували за допомогою одностороннього ANOVA і, де це було доречно, з наступними тестами Студент-Ньюман-Кеулс. Підгонка кривої проводилася нелінійним регресійним аналізом.

Радіохімічні засоби та лікарські засоби.[3H] норадреналін (39 Ci / ммоль) і [3Н] допамін (47 Ci / ммоль) був придбаний у Радіохімічному центрі (Amersham, Buckinghamshire, UK). DA і (-) - сульпірид були придбані у Sigma (St. Louis, MO), а SKF-38393, SCH-23390, кінпірол, GBR-12909 і CPA були придбані у Research Biochemicals (Natick, MA). Десипрамін був подарунком від Ciba-Geigy (Базель, Швейцарія). (+) - Амфетамін-сульфат був придбаний у ОПГ (Утрехт, Нідерланди) і розчинений у стерильному сольовому розчині.

РЕЗУЛЬТАТИ

DA модулює вивільнення NAcc NA через стимулюючі D1 і інгібуючі рецептори D2

DA мав двофазний ефект на електрично викликаний3H] випуск NA (F (6,142) = 10.78; p <0.001). Концентрація 0.3 мкм дещо зросла і 1 мкмзначно збільшила викликане виділення [3H] NA з надлишкових зрізів NAcc щурів на N15%. При концентрації 3 мкМ DA не впливав на3H] NA вивільнення, і при 10 і 30 мкм, DA виявилося, що пригнічує електрично викликаний випуск [3H] NA за 20 – 25% (рис.1).

Рис. 1. 

Вплив DA на електрично викликаний випуск [3H] NA з суперфокусованих зрізів NAcc щура. Зрізи суперфузировали в присутності мкмдезипраміну 3 для запобігання поглинання DA в кінцеві норадренергічні нерви і електрично стимулювали t = 50 min для 10 min. DA додавали в суперфузионное середовище 20 хв до деполяризації. Контроль [3H] NA вивільнення, в присутності 3 мкМ дезипраміну, склало 5.8 ± 0.4%. Дані, виражені у відсотках контрольного вивільнення, являють собою значення ± SEM спостережень 24. *p <0.05 порівняно з контрольними значеннями (критерій Стьюдента – Ньюмена – Кельса).

Дослідити внесок рецепторів D1 та D2 до впливу DA на [3H] NA вивільнення, застосовували селективні агоністи і антагоністи D1 і D2. Агоніст DA D1 SKF-38393 залежний від дози електрично викликаний3H] випуск NA (F (5,46) = 7.06; p <0.0001). Максимальна ефективна концентрація SKF-38393 (1 мкм) спричинила збільшення [3H] NA вивільнення N35% вище контролю (фіг.2 A). Навпаки, викликаний випуск [3H] NA інгібувався дозою за допомогою агоніста D2 quinpirole (F (5,63)= 14.52; p <0.0001); спостерігалось 40% інгібування при концентрації 1 мкм квінпіролу (рис.2 B). Коли вплив антагоністів D1 і D2 SCH-23390 і (-) - сульпірид, відповідно, тестували, виявилося, що 0.3 мкМ SCH-23390 має тенденцію до збільшення [3H] NA випуск на ∼10% (F (1,53) = 3.74; p = 0.06) (мал.2 C). (-) - Сульпірид потужно збільшений3H] NA вивільнення, при збільшенні 65% вище контрольних значень, що спостерігаються з 1 мкм (-) - сульпіридом (F (1,39) = 109.00; p <0.0001) (рис. 2 C).

Рис. 2. 

Вплив агоніста D1 SKF-38393 (A), агоніст D2 quinpirole (B), антагоніст D1 SCH-23390 (C; заштрихований бар), і антагоніст D2 (-) - сульпірид (перехрещений бар) на електрично викликаному випуску [3H] NA з суперфокусованих зрізів NAcc щура. Зрізи надливали і стимулювали електрично приt = 50 min для 10 min. SKF-38393 і квинпирол додавали до середовища для суперфузії при 20 хв, і SCH-23390 і (-) - сульпірид додавали 30 хв до деполяризації. Контроль [3H] NA вивільнення склало 4.7 ± 0.3%. Дані, виражені у відсотках контрольного вивільнення, являють собою значення ± SEM спостережень 8 – 28. *p <0.05 порівняно з контрольними значеннями (критерій Стьюдента – Ньюмена – Кельса); **p<0.001 порівняно з контрольними значеннями (ANOVA).

Відповідно до попереднього експерименту, 1 мкм SKF-38393 збільшився електрично.3H] NA вивільнення 33%, тоді як 1 мкм quinpirole пригнічували його 32% (фіг.3, залишити). У присутності 0.3 мкм SCH-23390, збільшення ефекту SKF-38393 на [3H] NA вивільнення було значно ослаблено, від 33% у відсутності до 10% при наявності відповідних контрольних значень SCH-23390 (F (1,37) = 15.53;p <0.001) (рис. 3, середній). На відміну від цього, 0.3 мкм SCH-23390 зовсім не вплинув на дію квинпирола на електрично викликані [3H] NA вивільнення; як відсутність, так і наявність SCH-23390, 1 μmquinpirole інгібується [3H] NA реліз на 32% (F (1,35) = 0.02; NS) (мал. 3,середній). Точно зворотний ефект був виявлений з (-) - сульпіридом. У концентрації 1 мкм (-) - сульпірид значно антагонізує інгібуючу дію квинпирола на викликаний3H] NA вивільнення; зменшення [3H] NA вивільнення, індуковане квинпиролом, було 32% у відсутності і 11% у присутності (-) - сульпіриду (F (1,26) = 11.65; p <0.01) (рис. 3, право). Навпаки, збільшення [3H] вивільнення NA, індукованого SKF-38393, не впливало на (-) - сульпірид (F (1,27) = 0.28; NS) (мал. 3, право).

Рис. 3. 

Вплив 0.3 мкм SCH-23390 (середній) і 1 мкм (-) - сульпірид (право) на индуцированное хінпіролом зниження і SKF-38393-індуковане збільшення електрично викликаного3H] NA вивільнення в суперфазових зрізах NAcc щурів. Зрізи надливали і стимулювали електрично приt = 50 min для 10 min. SCH-23390 або (-) - сульпірид були додані 30 хв до деполяризації, і SKF-38393 або кінпірол були додані до середовища злиття в 20 хв перед деполяризацією. Контроль [3H] NA вивільнення склало 4.7 ± 0.3% від загальної тканинної радіоактивності у відсутності антагоністів, 5.1 ± 0.3% у присутності SCH-23390, і 7.7 ± 0.5% у присутності (-) - сульпіриду, відповідно. Дані, виражені у відсотках відповідного контрольного вивільнення, являють собою значення ± SEM спостережень 24. Відкрити смуги представляти [3H] NA вивільнення в контрольних умовах,заштриховані прутки являють собою вивільнення в присутності 1 мкМ quinpirole, і перехрещені смугиявляють собою вивільнення в присутності 1 мкМ SKF-38393. *p <0.05; **p <0.001 порівняно з контрольними значеннями; ##p <0.001 порівняно з тим самим станом без антагоніста (ANOVA).

У присутності 1 мкм (-) - сульпірид, DA сильно збільшується електрично викликаним [3H] випуск NA (F (5,91) = 7.85; p <0.0001). Крива доза-ефект DA була зміщена вліво, як видно з висновку, що найнижча концентрація DA для суттєвого збільшення вивільнення NA була зменшена з 1 мкм до 30 нм. Крім того, крива доза-реакція DA також була зміщена вгору, оскільки максимальний ефект DA був збільшений з 15% за відсутності до 35% у присутності (-) - сульпіриду (рис.4). Слід зазначити, що збільшення [3H] NA вивільнення, індуковане DA в присутності (-) - сульпіриду, мало аналогічну величину, що індукується SKF-38393 (порівняйте фіг. 2 A, 4). Експерименти щодо впливу DA в присутності SCH-23390 дали суперечливі результати, ймовірно, через те, що селективність SCH-23390 для D1 над D2 рецепторами в зрізах головного мозку менше 10-кратного (Plantjé et al., 1984). Дійсно, концентрації SCH-23390> 0.3 мкм спричинили помітне посилення [3H] NA вивільнення (дані не показані), як спостерігали з (-) - сульпіридом.

Рис. 4. 

Вплив DA в відсутність (порівняйте з рис. 1;відкриті кола) і в присутності 1 мкм (-) - сульпіриду (закриті кола) на електрично викликаному3H] NA вивільнення суперфазових зрізів NAcc щурів. Зрізи суперфузировали в присутності дезипраміну 3 мкМ для запобігання поглинання DA в кінцеві норадренергічні нерви і електрично стимулювалиt = 50 min для 10 min. (-) - Сульпирид додавали до середовища суперфузії при 30 хв перед деполяризацією, і DA додавали в 20 хв перед деполяризацією. Контроль [3H] NA вивільнення склало 5.8 ± 0.4% від загальної тканинної радіоактивності у відсутності і 7.2 ± 0.5% у присутності (-) - сульпіриду, відповідно. Дані, виражені у відсотках контрольного вивільнення, являють собою значення ± SEM спостережень 24. *p <0.05 порівняно з контрольними значеннями у присутності (-) - сульпіриду (тест Стьюдента – Ньюмена – Кельса).

Ефекти стимуляції рецептора D1 на вивільнення NAcc NA не є вторинними по відношенню до позаклітинної конверсії цАМФ до аденозину

Стимуляція рецепторів D1 посилює активність аденілатциклази (Stoof і Kebabian, 1984). Нещодавно було описано, що певні ефекти стимуляції рецептора D1 є наслідком позаклітинного перетворення цАМФ до аденозину, який через стимуляцію рецепторів аденозину A1 змінює нейрональну активність (Bonci і Williams, 1996; Харві і Лейсі, 1997). Дослідити, чи впливає активація рецептора D1 на NAcc [3H] вивільнення NA викликали таким механізмом, досліджували дію агоніста АХНУМКС аденозину. CPA не імітувала ефект SKF-1. Навпаки, CPA виявилося придушенням електрично викликаного3H] NA вивільнення 13% при концентрації 0.1 мкм і 19% при концентрації 1 мкм (F (2,33) = 5.67; p <0.01; дані не відображаються).

Дергічна регуляція вивільнення НА не відбувається в медіальній префронтальній корі і мигдалині

Регулювання DA вивільнення NA повідомлялося раніше, що відбувається в гіпоталамусі (Misu et al., 1985) і гіпокампу (Jackisch et al., 1985), але в цих ділянках виявлено тільки D2-опосередковане інгібування вивільнення NA. Щоб дослідити, чи протилежне регулювання вивільнення NA шляхом рецепторів D1 і D2 також відбувалося в інших лімбічних зонах, ми вивчали вплив SKF-38393 і quinpirole на вивільнення NA у зрізах медіального префронтального кори і мигдалини. У зрізах медіальної префронтальної кори 1 мкм SKF-38393 злегка, але не суттєво (12% вище контролю), збільшена електрично викликана3H] випуск NA (F (1,23) = 2.17; NS). Кінпірол при концентрації 1 мкМ не впливав на медіальну префронтальну кору3H] випуск NA (F (1,23) = 0.05; NS) (мал.5, залишити). У зрізах амігдалу щурів SKF-38393 (1 мкм) зовсім не впливав на електрично викликаний [3H] випуск NA (F (1,23) = 0.04; NS), тоді як кінпірол (1 мкм) викликав незначне (12%) незначне інгібування викликаного [pic].3H] випуск NA (F (1,22) = 1.19; NS) (мал. 5,право).

Рис. 5.

Вплив SKF-38393 (1 мкм) і хинпирола (1 мкм) на електрично викликаний випуск3H] NA з надлишкових зрізів медіальної префронтальної кори щура (MPFC; залишити) або мигдалиною (право). Зрізи надливали і стимулювали електрично при t = 50 min для 10 min. SKF-38393 і хинпирол були додані до середовища злиття в 20 хв перед деполяризацією. Контроль [3H] вивільнення NA склало 4.1 ± 0.3% у медіальних зрізах префронтальної кори і 3.0 ± 0.2% у скибочках мигдалини. Дані, виражені у відсотках від контрольного вивільнення, являють собою значення ± SEM спостережень 11 – 12.Відкрити смуги представляти [3H] NA вивільнення в контрольних умовах, заштриховані прутки являють собою вивільнення в присутності 1 мкМ quinpirole, іхрестоподібно решітки являють собою вивільнення в присутності 1 мкм SKF-38393.

Змінена модуляція вивільнення NAcc NA на зрізах щурів, які попередньо оброблялися амфетаміном

У NAcc зрізах тварин, які попередньо обробляються амфетаміном, електрично викликаний викид3H] DA було збільшено на 73% (F (1,15) = 61.25; p <0.0001) (рис. 6 A), а електрично викликаний [3H] NA вивільнення збільшено на 22% (F (1,23) = 7.34; p <0.05) (рис. 6 B). Оскільки в зрізах щурів, попередньо оброблених фізіологічним розчином, 1 мкм (-) - сульпірид викликав збільшення 46% викликаного NAcc [3H] NA вивільнення (дані не показані, але див. Фіг. 2 C), на шматочках щурів, попередньо оброблених амфетаміном, 1 мкм (-) - сульпірид, підвищений3H] NA вивільнення за 92%. Таким чином, у присутності 1 мкм (-) - сульпіриду, відносне посилення викликаного3Вивільнення H] NA на зрізах щурів, які попередньо обробили амфетаміном, було 60% (F (1,45) = 74.37; p <0.0001) (рис. 6 C) порівняно з 22% у відсутність сульпіриду (фіг. 6 B), що вказує на посилену активацію рецептора D2 на зрізах щурів, попередньо оброблених амфетаміном. SCH-23390 (0.3 мкм) злегка розширений3H] NA вивільнення в NAcc-шматочках тварин, попередньо оброблених сольовим розчином, але у зрізах щурів, попередньо оброблених амфетаміном, SCH-23390 пригнічений [3H] NA вивільнення за 20% (дані не показані). Однак ці дані не можуть бути однозначно інтерпретовані, оскільки можна очікувати, що 0.3 μm SCH-23390 частково блокує рецептори D2 (Plantjé et al., 1984). Тому ефект SCH-23390 досліджували в присутності 1 мкм (-) - сульпіриду. Цікаво, що за умов блокади рецепторів D2, 0.3 мкм SCH-23390 зменшив збільшення NAcc [3H] вивільнення NA після попередньої обробки амфетаміном до 15% (F (1,22) = 6.20;p <0.05) (рис. 6 D). Таким чином, SCH-23390 майже скасував збільшення електрично викликаного3H] NA вивільнення спостерігали в зрізах щурів, попередньо експонованих до амфетаміну.

Рис. 6.

A, Електрично викликаний випуск [3H] DA з надлишкових NAcc зрізів щурів, попередньо оброблених амфетаміном (5 × 2.5 мг / кг, ip; заштрихований бар) або фізіологічний розчин (відкритий бар) 3 d після лікування. [3H] DA вивільнення склало 1.0 ± 0.1% у зрізах щурів, попередньо оброблених фізіологічним розчином. B, Електрично викликаний випуск [3H] NA з надлишкових NAcc зрізів щурів, попередньо оброблених амфетаміном (5 × 2.5 мг / кг, ip; заштрихований бар) або фізіологічний розчин (відкритий бар) 3 d після лікування. [3H] NA вивільнення склало 4.1 ± 0.2% у зрізах щурів, попередньо оброблених сольовим розчином. C, Електрично викликаний випуск [3H] NA з надлишкових NAcc зрізів щурів, попередньо оброблених амфетаміном (5 × 2.5 мг / кг, ip; заштрихований бар) або фізіологічний розчин (відкритий бар) у присутності 1 мкм (-) - сульпірид 3 d після лікування. [3H] NA вивільнення склало 6.0 ± 0.3% у зрізах щурів, попередньо оброблених сольовим розчином. D, Електрично викликаний випуск [3H] NA з надлишкових NAcc зрізів щурів, попередньо оброблених амфетаміном (5 × 2.5 мг / кг, ip;заштрихований бар) або фізіологічний розчин (відкритий бар) у присутності 1 мкм (-) - сульпіриду і 0.3 мкМШ-23390 3 d після обробки. [3H] NA вивільнення склало 7.8 ± 0.4% у зрізах щурів, попередньо оброблених сольовим розчином. Шматочки NAcc були суперфокусовані і стимульовані електрично приt = 50 min для 10 min. (-) - Сульпирид і SCH-23390 додавали до середовища злиття в 30 хв перед деполяризацією. Зазначимо, що дані виражені у відсотках відповідного контрольного вивільнення у зрізах щурів, попередньо оброблених фізіологічним розчином. Основні ефекти (-) - сульпіриду і SCH-23390 (рис. 2 C) тому не показані. Дані являють собою значення ± SEM спостережень 8 – 23. *p <0.05; ***p <0.0001 порівняно з попередньою обробкою сольовим розчином (ANOVA).

ОБГОВОРЕННЯ

Наведені дані демонструють, що вивільнення NA у щурячої NAcc знаходиться під протилежним впливом стимулюючих DA D1 і інгібуючих DA D2 рецепторів. Ці рецептори ДА-модулятора DA, ймовірно, локалізовані на нервових кінцях нейронів NA, що походять з NTS (Delfs et al., 1998). Хоча виникнення пресинаптичних рецепторів на центральних нервових кінцях дійсно було продемонстровано (Fisher et al., 1994; Sesack et al., 1994; Hersch et al., 1995), участь непрямої або транссінаптичної регуляції вивільнення нейромедіаторів не може бути виключена навіть у надлишкових зрізах мозку. IТому можливо, що DA побічно впливає на вивільнення NAcc NA шляхом модуляції збуджувальної або інгібуючої нейротрансмісії. У цьому відношенні електрофізіологічні експерименти показали, що в NAcc стимуляція пресинаптичних рецепторів D1 пригнічує як інгібіторну, так і збуджуючу передачу. (Pennartz et al., 1992; Харві і Лейсі, 1996;Нікола та Маленка, 1997, 1998), тоді як активація пресинаптичних рецепторів D2 пригнічує збудливу передачу (О'Доннелл і Грейс, 1994). Дослідження мікродіалізу показали, що стимуляція рецептора D1 фактично посилює вивільнення НАКЦ GABA, тоді як стимулювання рецептора D2 гальмує вивільнення глутамату в NAcc (Kalivas і Duffy, 1997). Таким чином, деякі з цих даних, здається, вписуються в даний час спостереженнями стимулюючих ефектів рецепторів D1 і інгібуючими ефектами стимуляції рецептора D2, але інші не. Отже, ці дані не можна пояснити виключно на основі впливу ДА на збуджуючі та гальмівні входи в NAcc, а не на прямий вплив ДА на варикозність NA. Нейротрансмісійно-модулюючі ефекти стимуляції рецептора D1 також можуть бути опосередковано опосередковано вивільненням аденозину (Bonci і Williams, 1996; Харві і Лейсі, 1997), але селективний агоніст рецептора A1 аденозину, як виявилося, не імітує стимулюючих ефектів стимуляції рецепторів D1, але навіть трохи зменшив NAcc [3H] NA вивільнення. Це свідчить про те, що, хоча рецептори аденозину A1, що інгібують вивільнення, можуть бути присутніми на нервових терміналах NAcc NA, стимулюючий ефект активації рецептора D1 не опосередковано опосередковано через активацію рецепторів аденозину. Разом, хоча можливі непрямі ефекти стимуляції D1 і D2 рецепторів не можна виключити, найбільш ймовірно, що рецепторні модулятори вивільнення DA знаходяться на варикозах NAcc NA.

Що стосується тонічної активації цих DA рецепторів, антагоніст D2 (-) - сульпірид сильно збільшував вивільнення NAcc NA, тоді як антагоніст D1 SCH-23390 не зменшував вивільнення NA. Таким чином, вивільнений ендогенний DA тонічно інгібує вивільнення NAcc NA шляхом стимуляції рецепторів D2, тоді як стимулюючі рецептори D1 не активуються в даний час пробірці умови. Оскільки одне з наших попередніх досліджень показало, що в надлишкових стриатальних зрізах щурів екзогенний і ендогенний DA виявляють ідентичну очевидну спорідненість до рецепторів D1 і D2 (Schoffelmeer et al., 1994), відмінності у видимій спорідненості з DA не можуть пояснити ці висновки. Більш вірогідним поясненням є те, що рецептори D1 та D2 диференційно розташовані на нервових терміналах або поблизу НЕ. Ми припускаємо, що рецептори D2 розташовані поблизу активних зон, сформованих нервовими терміналами DA і NA, тоді як рецептори D1 розташовані більш дистально від місця вивільнення DA (рис. 7, топ). Дійсно, така диференційна локалізація рецепторів D1 і D2 підтримується ультраструктурними дослідженнями, що вказують на те, що рецептори NAcc D1 в основному локалізуються позасинаптично (Smiley et al., 1994; Hersch et al., 1995;Caillé et al., 1996), тоді як рецептори D2 можна знайти поблизу термінальних відділівFisher et al., 1994; Sesack et al., 1994;Hersch et al., 1995; Delle Donne et al., 1996). Цікаво, що вольтамперометричні вимірювання синаптичного витікання DA показали, що екстрасинаптична нейротрансмісія DA відбувається в NAcc (Garris et al., 1994), і що збуджуючі сигнали можуть бути передані екстрасинаптичними рецепторами D1, активованими вивільненим DA, дифундуючим до 12 мкм від сайтів вивільнення (Gonon, 1997). У випадку DA модуляції вивільнення NAcc NA, це означало б, що DA, вивільнений з мезолімбічних нейронів, переважно взаємодіє з рецепторами D2, розташованими поблизу місця вивільнення. Рецептори D1, розташовані далі, можуть бути стимульовані у випадку більш високих темпів вивільнення та / або під час пізніх фаз нейротрансмісії DA, що дифундується далеко від синапсу (рис. 7, нижній). Двофазні ефекти екзогенно застосовуваного DA, активуючи як D1, так і D2 рецептори (Schoffelmeer et al., 1994), можуть бути наслідком такої різної ролі рецепторів D1 і D2. Наприклад, коли застосовуються низькі концентрації екзогенного DA, можливий інгібуючий ефект цього екзогенного DA може бути замаскований тонічним D2-опосередкованим інгібуванням вивільнення NA, що призводить до переважаючого посилення ефекту D1 рецептора (фіг. 1). Варто також відзначити, що в присутності (-) - сульпіриду, коли DA тільки стимулюватиме рецептори D1, крива доза-відповідь DA була зміщена вгору, а також вліво, близька до кривої доза-відповідь SKF- 38393 (порівняйте фіг. 4, 2 A).

Рис. 7.

Гіпотетична модель модуляції вивільнення NAcc NA шляхом DA і зміни в ній після повторного впливу амфетаміну. DA (●), звільнений від мезолімбічних проекцій, здатний модулювати вивільнення NA (▪) у двох напрямках: стимуляція через рецептори D1 і інгібування через рецептори D2. У наївних тварин, що вивільняються DA, тонічно інгібують вивільнення NA шляхом стимуляції інгібуючих рецепторів D2, тоді як рецептори D1, здається, не беруть участь у тонічному регуляції DAergic вивільнення NA. Ми припускаємо, що це відбувається через диференційну локалізацію рецепторів D1 і D2 на або поблизу варикозних частот NA (топ). У разі підвищеного переливу DA (наприклад, викликаного повторним впливом амфетаміну в природних умовах), пригнічення вивільнення NA, обумовлене рецептором D2, зросте. Крім того, надлишок DA дифундує далі від місця вивільнення і стимулює також рецептори D1, що призводить до посилення вивільнення NA (нижній).

І медіальна префронтальна кора, і мигдалина представляють лімбічні області мозку, які, подібно до NAcc, отримують щільні DA і NA іннервації (Ungerstedt, 1971; Мур і Блум, 1978, 1979; Le Moal і Simon, 1991). Однак, [3H] NA вивільнення у зрізах цих областей, здається, не модулюється DA. Можливе пояснення цієї різниці полягає в тому, що прогноз НС до NAcc виникає головним чином в НТС (Delfs et al., 1998), тоді як медіальна префронтальна кора і мигдалина отримують NA іннервацію від locus ceruleus (Ungerstedt, 1971; Мур і Блум, 1979). Аналогічні явища спостерігалися щодо модуляції вивільнення НА опіоїдними рецепторами, що також відрізняється між різними регіонами походження (Heijna et al., 1991). Наведені дані додають до зростаючого об'єму доказів, що вивільнення NAcc NA може модулюватися унікальним чином. Наприклад, нещодавно ми показали, що, на відміну від більшості інших ділянок мозку, які отримують вхід НС, вивільнення NAcc NA не знаходиться під гальмівним впливом α2-авторецептори (Schoffelmeer et al., 1998).

Фізіологічна актуальність протилежної регуляції вивільнення NAcc NA шляхом рецепторів D1 і D2 залишається невизначеною. Координована активність нейротрансмісії NAcc NA і DA може бути необхідною для адекватної обробки мотиваційних, вісцеральних і вегетативних стимулів у поведінкові реакції (Le Moal і Simon, 1991; Phillips et al., 1991; Salamone, 1994; Schultz et al., 1997; Delfs et al., 1998). Тонка міжрегуляція вивільнення NAcc і DA NAcc, таким чином, передбачає існування катехоламінергічного механізму тонкого налаштування, що модулює генерацію адаптивних поведінкових реакцій. В цьому відношенні цікаво відзначити, що останні електрофізіологічні експерименти показали, що в той час як в NAcc DA, через D1 рецептори, інгібує як збуджувальну, так і інгібуючу передачу; NA, через α-рецептори тільки інгібували збуджуючі, але не інгібуючі, передачі (Нікола та Маленка, 1998). Це свідчить про те, що баланс DA і NA нейротрансмісії в NAcc може визначити, чи переважатимуть збуджуючий або інгібіторний вхід в NEcc нейрони. Крім того, зміна систем NAcc DA і NA могло б бути залучене до певних явищ, пов'язаних із зловживанням наркотиками, таких як сенсибілізація психостимуляторами та виведення опіатів (Харріс і Астон-Джонс, 1994). Паралельно з описаним тут ефектом на вивільнення NAcc NA, було показано, що введення агоністів D2 в оболонку NAcc пригнічує, і, як було показано, прийом агоніста D1 посилює ефект відміни опіатів, викликаних налоксоном, тоді як внутрішньо-NAcc D2 антагоніст, як видається, викликає явища відміни опіатів (Харріс і Астон-Джонс, 1994). Оскільки збільшення активності НА супроводжує виведення опіатівAkaoka і Aston-Jones, 1991; De Vries et al., 1993), ймовірно, що вплив внутрішньо-NAcc-застосованих DAergic препаратів на опіатне відкликання передбачає модуляцію вивільнення NAcc NA.

У NAcc зрізах щурів, попередньо оброблених амфетаміном, електрично викликаний викид обох3H] NA і [3H] DA був посилений. Більше того, збільшення [3H] NA вивільнення, індуковане блокадою рецепторів D2, з посиленням (-) - сульпіриду, що вказує на збільшення тонічного D2-опосередкованого придушення вивільнення NA. Примітно, що SCH-23390 в першу чергу антагонізує це збільшення вивільнення NAcc NA, індукованого попередньою експозицією амфетаміну. Ці дані вказують на те, що в умовах різного дофамінергічного тонусу в акумбенсе, вивільнення NA диференційно регулюється DA рецепторами. Крім того, вони узгоджуються з нашою гіпотезою, що рецептори D1 являють собою екстрасинаптичні рецептори, особливо стимульовані в умовах підвищеного вивільнення DA. Таким чином, в умовах помірного тону ДА, вивільнений DA, стимулюючий рецептори D2, тонічно пригнічує вивільнення NAcc NA, тоді як екстрасинаптично розташовані рецептори D1 відіграють менш помітну роль у регуляції вивільнення NA (фіг. 7, топ). При підвищенні тону DA, наприклад у щурів, які попередньо обробляли амфетаміном, посилене вивільнення DA з мезолімбічних терміналів збільшує тонічне опосередковане D2-рецептором придушення вивільнення NA. Крім того, розширене вивільнення DA також стимулює екстрасинаптичні рецептори D1, що призводить до чистого збільшення вивільнення NAcc NA (фіг. 7, нижній). Припускаючи, що баланс між NAcc DA і NA активності є важливим для формування адекватних адаптивних поведінкових реакцій, цей дисбаланс, викликаний амфетаміном, в нейротрансмісії катехоламіну може представляти собою субстрат для спотвореної мотиваційної та афективної поведінки, характерної для наркоманії та психозу.

Виноски

  • Отримано листопад 23, 1998.
  • Редакція отримала лютий 22, 1999.
  • Прийнято березень 2, 1999.

  • Ця робота була підтримана Нідерландською організацією з наукових досліджень (НВО) Грант 903 – 42-007.

    Кореспонденція повинна бути адресована доктору Луку JMJ Vanderschuren, Науково-дослідний інститут Neurosciences Vrije Universiteit, кафедри фармакології, медичного факультету, Вільного університету, Van der Boechorststraat 7, 1081 BT Амстердам, Нідерланди.

Посилання

  1. ↵
    1. Akaoka H,
    2. Aston-Jones G

    (ХНУМКС) Гіперактивність індукованої опіатом виведення нейронів locus coeruleus значною мірою опосередковується збільшеним входом збуджуючих амінокислот. J Neurosci 11: 3830-3839.

  2. ↵
    1. Amalric M,
    2. Koob GF

    (1993) Функціонально селективні нейрохімічні аферентні та еферентні мезокортиколімбічні і нігростріатальні дофамінові системи. Prog Brain Res 99: 209-226.

  3. ↵
  • ↵
    1. Bonci A,
    2. Вільямс JT

    Загальний механізм опосередковує довгострокові зміни синаптичної передачі після хронічного кокаїну і морфіну. Нейрон 16: 631-639.

  • ↵
    1. Caillé I,
    2. Dumartin B,
    3. Блох Б

    (1996) Ультраструктурна локалізація імунореактивності дофамінових рецепторів D1 у стритонизольних нейронах щурів і її зв'язок з допамінергічною іннервацією. Brain Res 730: 17-31.

  • ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Tjon Tien Ril GHK,
    3. Ван дер Лаан JW,
    4. Mulder AH,
    5. Schoffelmeer ANM

    (1993) Хронічний вплив на морфін і налтрексон викликає зміни в катехоламінергічної нейротрансмісії у мозку щурів, не змінюючи чутливості м-опіоїдних рецепторів. Life Sci 52: 1685-1693.

  • ↵
    1. Delfs JM,
    2. Schreiber L,
    3. Kelley AE

    (1990) Мікроін'єкція кокаїну в nucleus accumbens викликає активацію рухового апарату у щурів. J Neurosci 10: 303-310.

  • ↵
    1. Delfs JM,
    2. Zhu Y,
    3. Druhan JP,
    4. Aston-Jones GS

    (1998) Походження норадренергічних афферентів до субрегіону оболонки nucleus accumbens: дослідження антерограду і ретроградного тракт-трасування у щурів. Brain Res 806: 127-140.

  • ↵
  • ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

    (1988) Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофаміну в мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США 85: 5274-5278.

  • ↵
    1. Dickinson SL,
    2. Gadie B,
    3. Tulloch IF

    (1988) α1- і α2Антагоністи адренорецепторів диференційно впливають на рухове і стереотипне поведінка, індуковане d-амфетамін і апоморфін у щурів. Психофармакология 96: 521-527.

  • ↵
    1. Fisher RS,
    2. Levine MS,
    3. Sibley DR,
    4. Аріано М.А.

    (1994) D2 Розміщення білка дофамінового рецептора: просочення Голджі-золото тоноване і ультраструктурний аналіз щурячого неостриата. J Neurosci Res 38: 551-564.

  • ↵
    1. Garris PA,
    2. Ciolkowski EL,
    3. Пастор П,
    4. Wightman RM

    (1994) Ефлюкс дофаміну з синаптичної щілини в ядрі акумбенів головного мозку щура. J Neurosci 14: 6084-6093.

  • ↵
    1. Gonon F

    (1997) Тривале і екстрасинаптичне збуджуюча дія дофаміну, опосередкованого рецепторами D1 в стриатумі щурів в природних умовах. J Neurosci 17: 5972-5978.

  • ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (1994) Залучення дофамінових рецепторів D2 в ядрі accumbens в синдромі відміни опіатів. природа 371: 155-157.

  • ↵
    1. Harris GC,
    2. Hedaya MA,
    3. Пан WJ,
    4. Kalivas P

    (1996) β-адренергічний антагонізм змінює поведінкові та нейрохімічні реакції на кокаїн. Нейропсіхофармакологіі 14: 195-204.

  • ↵
    1. Harvey J,
    2. Лейсі М.Г.

    (1996) Ендогенний і екзогенний дофамін пригнічує EPSCs у щурячому ядрі accumbens пробірці через D1 активація рецептора J Фізіол (Лондон) 492: 143-154.

  • ↵
    1. Harvey J,
    2. Лейсі М.Г.

    (1997) Постсинаптична взаємодія між дофаміном D1 і NMDA-рецептори сприяють пресинаптическому інгібуванню в ядрі щурячого щуря з допомогою вивільнення аденозину. J Neurosci 17: 5271-5280.

  • ↵
    1. Heijna MH,
    2. Падт М,
    3. Hogenboom F,
    4. Шоффельмер АНМ,
    5. Mulder AH

    (1991) Інгібування опосередкованого опіоїдними рецепторами3H] допамін, але не [3H] вивільнення норадреналіну з середньобазальних зрізів гіпоталамуса щурів. Neuroendocrinology 54: 118-126.

  • ↵
    1. Герш С.М.,
    2. Ciliax BJ,
    3. Gutekunst CA,
    4. Рис HD,
    5. Heilman CJ,
    6. Юнг ККЛ,
    7. Болам JP,
    8. Отже, E,
    9. Yi H,
    10. Levey AI

    (1995) Електронно-мікроскопічний аналіз білків дофамінових рецепторів D1 і D2 в дорзальному стриатуме та їх синаптичні зв'язки з моторними кортикостриатальними афферентами. J Neurosci 15: 5222-5237.

  • ↵
    1. Jackisch R,
    2. Moll S,
    3. Feuerstein TJ,
    4. Герттінг G

    (1985) Допамінергічна модуляція вивільнення норадреналіну з гіпокампа: доказ α2-антагоністичні ефекти деяких агоністів і антагоністів дофамінових рецепторів. Наук Шмідеберг Арка Фармакол 330: 105-113.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Даффі П

    (1997) Допамінова регуляція позаклітинного глутамату в nucleus accumbens. Brain Res 761: 173-177.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Стюарт Дж

    (1991) Допамінова передача при ініціації та експресії індукованої лікарською і стресової сенсибілізацією рухової активності. Brain Res Rev 16: 223-244.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Churchill L,
    3. Klitenick MA

    (1993) Схеми, що опосередковують трансляцію мотиваційних стимулів у адаптивні рухові реакції. в лімбічних моторних ланцюгах і нейропсихиатрии, ред. Каливас П.В., Барнс CD (CRC, Boca Raton, FL), стор 237 – 287.

  • ↵
    1. Келлі PH,
    2. Seviour PW,
    3. Іверсен SD

    (1975) Реакції амфетаміну та апоморфіну у щурів після ураження 6-OHDA з серією nucleus accumbens і corpus striatum. Brain Res 94: 507-522.

  • ↵
    1. Koob GF

    (1992) Препарати зловживання: анатомія, фармакологія та функції шляхів винагороди. Trends Pharmacol Sci 13: 177-184.

  • ↵
    1. Le Moal M,
    2. Саймон H

    (1991) Мезокортиколімбічна допамінергічна мережа: функціональна та регуляторна роль. Rev. Physiol 71: 155-234.

  • ↵
    1. McKittrick CR,
    2. Abercrombie ED

    (1997) Ідентифікація підполів nucleus accumbens в природних умовах за допомогою позаклітинного катехоламінного профілю: переважна роль норадреналіну в оболонці. Soc Neurosci Abstr 23:2040.

  • ↵
    1. Місу Y,
    2. Гошіма Y,
    3. Уеда Н,
    4. Кубо Т

    (1985) Пресинаптичні інгібіторні допамінові рецептори на терміналах норадренергічних нервів: аналіз двофазних дій дофаміну і апоморфіну на вивільнення ендогенного норепінефрину у зрізах гіпоталамусу щурів. J Pharmacol Exp Ther 235: 771-777.

  • ↵
    1. Mogenson GJ

    (1987) Лімбіко-моторна інтеграція. в прогрес в психобіології та фізіологічної психології, ред. Епштейн А.Н., Моррісон А.Р. (Академік, Нью-Йорк), с. 117 – 170.

  • ↵
    1. Moore RY,
    2. Bloom FE

    (1978) Центральні катехоламінові нейронні системи: анатомія і фізіологія дофамінових систем. Annu Rev Neurosci 1: 129-169.

  • ↵
    1. Moore RY,
    2. Bloom FE

    (1979) Центральні катехоламінові нейронні системи: анатомія і фізіологія систем норадреналіну і адреналіну. Annu Rev Neurosci 2: 113-168.

  • ↵
    1. Nestby P,
    2. Vanderschuren LJMJ,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Wardeh G,
    6. Mulder AH,
    7. Schoffelmeer ANM

    (1997) Етанол, як і психостимулятори і морфін, викликає тривалу гіперреактивність дофамінових і ацетилхолінових нейронів щурячого ядра accumbens: можлива роль в поведінковій сенсибілізації. Психофармакология 133: 69-76.

  • ↵
    1. Nicola SM,
    2. Маленка РК

    (1997) Допамін пригнічує збуджуючу і інгібуючу синаптичну передачу різними механізмами в nucleus accumbens. J Neurosci 17: 5697-5710.

  • ↵
    1. Nicola SM,
    2. Маленка РК

    (1998) Модуляція синаптичної передачі дофаміном і норадреналіном у вентральному, але не дорзальному стриатумі. J нейрофізіол 79: 1768-1776.

  • ↵
    1. Медсестра Б,
    2. Russell VA,
    3. Taljaard JJ

    (1984) α2- та агоністи β-адренорецепторів модулюють [3H] вивільнення дофаміну з фрагментів nucleus accumbens щура: наслідки для дослідження депресії. Neurochem Res 9: 1231-1238.

  • ↵
    1. O'Donnell P,
    2. Грейс А.А.

    (1994) Тонік D2-редукованого ослаблення кортикального збудження в нейронах nucleus accumbens пробірці. Brain Res 634: 105-112.

  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1986) Мозок щура в стереотаксичних координатах. (Академік, Орландо, Флоріда).

  • ↵
    1. Pennartz CMA,
    2. Dolleman-Van der Weel MJ,
    3. Kitai ST,
    4. Лопеш да Сілва Ф.Х.

    (1992) Пресинаптичні рецептори дофамінових D1 послаблюють збуджуючі та інгібуючі лімбічні вводи в оболонкові області досліджуваного ядра щура пробірці. J нейрофізіол 67: 1325-1334.

  • ↵
    1. Phillips AG,
    2. Pfaus JG,
    3. CD Blaha

    (1991) Допамін і мотивована поведінка: ідеї надаються в природних умовах аналізів. в системі мезолімбічної допаміну: від мотивації до дії, ред. Willner P, Scheel-Krüger J (Wiley, Chichester, UK), с. 199 – 224.

  • ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Модель схеми вираження поведінкової сенсибілізації до амфетаміноподібних психостимуляторів. Brain Res Rev 25: 192-216.

  • ↵
    1. Pijnenburg AJJ,
    2. Honig WMM,
    3. Ван Россум Дж

    (1975) Інгібування d-амфетамін-індуковану рухову активність шляхом введення галоперидолу в nucleus accumbens щура. Психофармакологія 41: 87-95.

  • ↵
    1. Plantjé JF,
    2. Daus FJ,
    3. Hansen HA,
    4. Stoof JC

    (1984) SCH 23390 блокує дофамінові рецептори D-1 та D-2 у неостриатурі щурів пробірці. Наук Шмідеберг Арка Фармакол 327: 180-182.

  • ↵
    1. Reith MEA,
    2. Li MY,
    3. Ян QS

    (1997) Позаклітинний допамін, норепінефрін і серотонін у вентральній тегментальній ділянці і ядро ​​акумунсів вільно рухаються щурів під час внутрішньомозкового діалізу після системного введення кокаїну та інших блокаторів поглинання. Психофармакология 134: 309-317.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Незмінні зміни в мозку і поведінці, що виробляються при хронічному введенні амфетаміну: огляд і оцінка тваринних моделей психозу амфетаміну. Brain Res Rev 11: 157-198.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (1993) Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res Rev 18: 247-291.

  • ↵
    1. Salamone JD

    (1994) Причетність дофаміну nucleus accumbens в апетитній і відхильній мотивації. Behav Brain Res 61: 117-133.

  • ↵
    1. Шоффельмер АНМ,
    2. Hogenboom F,
    3. Mulder AH,
    4. Ronken E,
    5. Stoof JC,
    6. Друкарх Б

    (1994) Допамін проявляє ідентичну очевидну афінність щодо функціонального дофаміну D1 і D2 рецептори у стриатальних зрізах щурів: можливі наслідки для регуляторної ролі D2 рецепторів. Синапс 17: 190-195.

  • ↵
    1. Шоффельмер АНМ,
    2. Vanderschuren LJMJ,
    3. Van Royen DE,
    4. Wardeh G,
    5. Hogenboom F,
    6. Mulder AH

    (1998) Відсутність α2-адренорецепторная ауторегуляція вивільнення норадреналіну у зрізах ядра щурів щурів. Наук Шмідеберг Арка Фармакол 357: 87-90.

  • ↵
    1. Schultz W,
    2. Даян П,
    3. Монтегю PR

    (1997) Нейронний субстрат передбачення і винагороди. наука 275: 1593-1599.

  • ↵
    1. Seiden LS,
    2. Саболь К.Е.,
    3. Ricaurte GA

    (1993) Амфетамін: вплив на системи та поведінку катехоламінів. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32: 639-677.

  • ↵
    1. Sesack SR,
    2. Aoki C,
    3. Пікель В.М.

    (1994) Ультраструктурна локалізація D2 імунореактивність, подібна до рецептора, в нейронах дофаміну середнього мозку і їх стріальних мішенях. J Neurosci 14: 88-106.

  • ↵
    1. Smiley JF,
    2. Levey AI,
    3. Ciliax BJ,
    4. Goldman-Rakic ​​PS

    (1994) D1 імунореактивність дофамінових рецепторів у корі головного мозку людини і мавпи: переважаюча і позасинаптична локалізація в дендритних шипах. Proc Natl Acad Sci США 91: 5720-5724.

  • ↵
    1. Snoddy AM,
    2. Tessel RE

    (1985) Prazosin: вплив на психомоторні стимулюючі сигнали та рухову активність у мишей. Eur J Pharmacol 116: 221-228.

  • ↵
    1. Stoof JC,
    2. Kebabian JW

    (1984) Два дофамінових рецептора: біохімія, фізіологія і фармакологія. Life Sci 35: 2281-2296.

  • ↵
    1. Ungerstedt U

    (1971) Стереотаксичне картування моноамінових шляхів у мозку щурів. Acta Physiol Scand Suppl 367: 1-48.

  • ↵
    1. Явич Л,
    2. Lappalainen R,
    3. Sirviö J,
    4. Хаапалінна А,
    5. МакДональд Е

    (1997) α2-Адренергічний контроль переливу дофаміну і метаболізму в стриатумі миші. Eur J Pharmacol 339: 113-119.

    • Статті з посиланням на цю статтю

    • Nucleus Accumbens Допамін / Глутамат Взаємодія перемикання режимів генерації бажання в порівнянні з Dread: D1 Alone для Appetitive Eating Але D1 і D2 разом для страху Журнал неврології, 7 вересня 2011, 31 (36): 12866-12879
    • Індукція спонтанних хвостів у щурах шляхом блокади передачі в рецепторах N-метил-D-аспартату: роль множинних моноамінергічних рецепторів відносно дії антипсихотичних агентів Журнал фармакології та експериментальної терапії, 1 лютий 2000, 292 (2): 672-683