Модель поведінкової та схемної системи, заснована на цукровій залежності від щурів (2009)

. Авторський рукопис; доступний у PMC 2015 Mar 16.

PMCID: PMC4361030

NIHMSID: NIHMS669567

Бартлі Г. Гебель, Доктор філософії, Ніколь М. Авена, Доктор філософії, Міріам Е. Бокарсі, BA та Педро Рада, Доктор медичних наук

абстрактний

Різниця між природною залежністю та наркоманією цікава з багатьох точок зору, включаючи наукову та медичну точки зору. "Природні звикання" - це такі, що базуються на активації фізичної поведінкової системи, такої, яка контролює обмін речовин, пошук їжі та харчування для досягнення енергетичного балансу. «Наркоманії» активізують багато систем, заснованих на їх фармакології. Цей огляд обговорює наступні питання: (1) Коли їжа викликає природну залежність? Цукор викликає ознаки звикання, якщо умови складання графіка є відповідними для запою. (2) Чому виникає поведінка, схожа на залежність? Випивка на 10% розчині сахарози неодноразово вивільняє дофамін у ядрі accumbens, і це затримує вивільнення ацетилхоліну, тим самим відкладаючи насичення. Залучення опіоїдів проявляється абстиненцією, спричиненою налоксоном або дефіцитом їжі. Випивка, абстиненція та мотивація, спричинені утриманням, описуються як основа порочного кругообігу, що веде до надмірного вживання їжі. (3) Які продукти можуть призвести до природної залежності? Різноманітність цукрів, сахарину та штучного годування порівнюють із запоями на дієтах з високим вмістом жиру, яким, здається, не вистачає властивостей цукру виводити опіоїди. (4) Як природна харчова залежність пов’язана з ожирінням? Низький базальний дофамін може бути загальним фактором, що призводить до «прийому їжі для дофаміну». (5) У нейронній моделі накопичені зображуються як такі, що мають окремі вихідні шляхи ГАМК для наближення та уникнення, як контрольованих дофаміном, так і ацетилхоліном. Ці виходи, у свою чергу, контролюють бічне вивільнення гіпоталамусового глутамату, яке починає прийом їжі, та вивільнення ГАМК, яке зупиняє його.

Ключові слова: дофамін, ацетилхолін, акумен, запой, булімія

ПРИРОДНІ ТА ЛІКАРНІ ДОПОМОГИ

Визначення залежності залежить від дискусій. Ранній погляд охарактеризував наркоманію як відсутність сили волі, що робило залежність моральним умовою. Пізніше звикання було описано в сучасних термінах нейропсіхофармакології як "захворювання", спричинене хронічними адаптаціями, спричиненими наркотиками в роботі мозку, які змінюють добровільну поведінку на некеровану звичку. Цей погляд на наркоманію як стан хвороби частково перекладає провину з людини на наркотики; однак обидві точки зору зображають кінцевий результат з точки зору нав'язливої ​​поведінки та втрати контролю. Останнім часом спостерігається рух у напрямку знезараження наркотиків, що припускає, що залежність, включаючи залежність від таких видів діяльності, як харчова їжа чи сексуальна поведінка, має бути охарактеризована як незвично сильна, бажає задоволення.- Посібник з діагностики та статистики психічних розладів обговорив проблему залежності, як такої, і зосередив увагу на критеріях "залежності", з продовженням, що порушує життя наркоманії, як орієнтиром для діагностики. Зривна поведінка продовжується, незважаючи на знання постійних фізичних чи психологічних проблем, які, ймовірно, викликані або посилюються зловживанням. Дебати зараз з’являються в очікуванні наступного діагностичного посібника. Наша думка, що ґрунтується в основному на свідченнях лабораторних досліджень на тваринах, полягає в тому, що звикання до цукру може бути проблемою і може включати ті ж нервові адаптації та зміни поведінки, що і звикання до наркотиків., Ці зміни спостерігаються у випадках відхилення від годування, яке можна моделювати в лабораторії. Найбільш близьким станом людини до нашої моделі лабораторних тварин буде розлад їжі або запої нервової буліми. Наведено докази на залежність у пацієнтів із порушеннями харчування., Дослідження візуалізації мозку зосереджували увагу на змінах, що нагадують залежність у популяції ожиріння, де психологічні ризики залежності ускладнюються медичними ризиками, включаючи порушення серцево-судинної системи та діабет типу 2.,

Щоб зрозуміти "залежність", слід визначити нейронні системи, які її викликають. Наркотики, що викликають звикання, діють частково за допомогою систем, що розвинулися для поглинання та, можливо, репродуктивної поведінки. Це означає, що залежність від конкретних моделей поведінки може розвиватися через генетичні переваги, які відбирали тварини з внутрішньо запрограмованими адиктивними процесами. Якщо так, то існують основні види наркоманії 2, які можуть стати нав'язливими, а іноді й небезпечними: (1) поведінка виживання, така як та, яка призводить до ризикованої поведінки під час їжі та спаровування та (2) дезадаптивна поведінка, що обходить звичайний гальмівний ефект. сенсорні сигнали і штучно стимулює системи винагород, як у випадку зловживання наркотиками.

Підсумовуючи це, природна залежність може виникнути, коли стимули навколишнього середовища діють через визначені, нормальні рецепторні системи, такі як цукор, що діє через глюкорецептори. У цьому випадку задіяна «система» є тією, що розвивалася з регулюванням енергії як користь для виживання. Наркоманія може бути наслідком сполук, які можуть обійти сенсорні входи і діяти в системі, яка характеризується своєю нейрохімічною функцією. Таким чином, такі наркотики, як психостимулятори або опіати, можуть активувати численні системи з різноманітними фізіо-поведінковими функціями. Нелогічно було б стверджувати, що лише наркотики можуть викликати звикання, якщо можна довести, що природне стимулювання, наприклад активація системи контролю енергії, може бути достатньою для того, щоб відбувся процес звикання.

КОЛИ ЦІКАР ПРОДАЄ ПРИРОДНУ ДОПОМОГУ? Їсть у BINGES МОЖЕ ДОПУСКАТИ ДОПОМОГУ

Після років дослідження 10 щодо залежності від цукру,,, ми все ще використовуємо ту саму основну методику для отримання чітких ознак харчової залежності, встановлюючи графік годування, який неодноразово індукує запої цукру після періоду голодування. У нашій тваринній моделі цукрового запою «запой» визначається просто як незвично велика їжа, порівняно з тваринами, які їдять ту саму дієту ad libitum. Періодичне, тривалість 12-годинного обмеження їжі використовується для створення голоду та передчуття їжі. Тоді тваринам пропонують 25% глюкози (або 10% сахарози для імітації концентрації цукру в безалкогольному напої) разом з чаудом-гризуном. Можливість почати перший прийом їжі в день затримується на 4 годин, ніж час, який вони зазвичай почали їсти в темний час. Протягом 3 тижнів це щоденне обмеження їжі та затримка годування призводять до того, що 32% споживання калорій калоріями щурів надходить із цукру. Щури за цим щоденним 12-годинним графіком цукру та чау збільшують загальне добове споживання цукру протягом тижнів доступу. Цікаво зауважити, що деякі щури з 12-годинним доступом до цукру приймають не тільки велику їжу на початку доступу, але вони також спонтанно спливають протягом усього періоду годування.

Щури з доступністю ad ​​libitum до цукрового розчину є цінною контрольною групою. Вони п’ють цукор навіть під час неактивної, легкої фази. Ці тварини споживають таку ж велику кількість цукрового розчину, що і щури, що переживають хворі; однак, він розподіляється протягом 24 годин. Ми не бачимо доказів поводження із запоєм з доступом до цукру ad libitum. В результаті вони не виявляють ознак залежності. Таким чином, саме переривчастий графік годування, як видається, є критичним для індукування запою та подальших ознак залежності. В малюнок 1, запої позначаються як перший етап у шляху до залежності.

МАЛЮНОК 1 

Схематичне подання деяких критеріїв, які використовуються для класифікації речовин зловживання, описаних Кооб та Ле Моаль. Ми застосували ці критерії для вивчення харчової залежності. Обмежений щоденний доступ до цукрового розчину призводить до запою та наслідків опіату ...

ЧОМУ РЕЗУЛЬТАТИ ЦІНУВАННЯ ЦУКАРУ В АДДИКТИВНО-ТЕХНІЧНИХ ПОВЕДЕНЬ?

Напої викликають повторне, надмірне вивільнення дофаміну (DA) та опіоїдну стимуляцію, за якою, під час утримання, проводяться прогресивні зміни, що підвищують ймовірність рецидиву.

Опіоїдні адаптації та ознаки виведення

Порівняння цукрової залежності з наркоманією було детально розглянуто., Лише через кілька тижнів за періодичним графіком годування цукром-чаую 12-годин, щури виявлять ознаки опіатоподібного «відміни» у відповідь на налоксон (3 мг / кг с.с.), що підтверджує присутність опіоїдів та припускає, що залежність від опіоїдів ". Відміна також спостерігається без налоксону, коли і їжу, і цукор відмовляють протягом 24 годин.,, Наша кількісна ланцюгова реакція полімерази (qPCR) та авторадиографічні дані у щурів, що переживають цукор, демонструють понижену регулювання мРНК енкефаліну і нерегульоване мурецепторне зв'язування в ядрі акумуляторів (NAc). Це трактується так, що повторне заповнення цукру вивільняє опіоїди, такі як енкефалін або бета-ендорфін, і мозок компенсує, експресуючи меншу кількість цих опіоїдних пептидів у певних регіонах. Можливо, постсинаптичні клітини реагують на меншу кількість цих пептидів, експресуючи або піддаючи більшу кількість муопіоїдних рецепторів. Якщо рецептори блокуються налоксоном або щури позбавлені їжі, тварини проявляють занепокоєння в підвищеному плюсі-лабіринті, і депресія при тесті на плавання (Kim et al., неопубліковані). Ці поведінкові та нейрохімічні зміни є прийнятними ознаками опіатоподібного «відміни» у тваринних моделях.

Дофамінергічна адаптація та ознаки сенсибілізації

Опіоїдна система в вентральному середньому мозку частково відповідає за стимулювання клітин DA під час споживання дуже смачної їжі., У різних частинах смугастого цукрового напою призводить до збільшення зв'язування DA з рецепторами D1 у поєднанні зі зниженням зв'язування D2-рецепторів. Це може статися тому, що кожен запор вивільняє DA достатньо для підвищення рівня позаклітинних приблизно до 123% від вихідного рівня., На відміну від типових схем вигодовування, вивільнення ДА у відповідь на поїдання не спричиняє повторного прийому їжі, як це зазвичай спостерігається з їжею, яка вже не є новою., Як видно в малюнок 2, умови обмеження обмежень, накладені нашою лабораторною моделлю поїдання запою, викликають сплеск DA, навіть після днів 21 щоденного впливу. Повторні перенапруження DA можуть змінювати генетичну механізми генерування та внутрішньоклітинної сигналізації постсинаптичних нейронів, імовірно, що призводять до нейронних адаптацій, які компенсують надмірну стимуляцію DA.

МАЛЮНОК 2 

Щури з переривчастим доступом до вивільнення цукру DA у відповідь на пиття сахарози протягом 60 хвилин у день 21. DA, виміряний методом мікродіалізу in vivo, збільшується для щоденних переривчастих сахарози та щурів чау (відкритих кіл) у дні 1, 2 та 21; у контрасті, ...

Повторна активізація психостимуляторів мезолімбічної системи ДА викликає сенсибілізацію поведінки.- Докази свідчать, що мезолімбічна система DA також змінюється цукровим напоєм. Проблема з амфетаміном викликає гіперактивність опорно-рухового апарату у щурів з історією запою цукру. Ефект відбувся 9 днів після того, як щури перестали пиякувати, що дозволяє припустити, що зміни функції ДА довго тривають. І навпаки, коли щурів сенсибілізують щоденними ін'єкціями амфетаміну, вони виявляють гіперактивність 10 днів пізніше, коли вони п'ють цукор. Ми трактуємо це так, що цукор та ін'єкції амфетаміну сенсибілізують ту саму систему ДА, що призводить до поведінкової перехресної сенсибілізації.

Отримані абстиненцією ознаки підвищеної мотивації

Інші тривалі ефекти цукрового напою включають в себе: a) посилення важільного натискання на цукор після 2 тижнів утримання, б) посилене добровільне споживання алкоголю у щурів з анамнезом цукрового запою, і c) посилене реагування на пов'язані з цукром сигнали. Ці явища називають «ефектом позбавлення від цукру», «алкогольним« ефектом шлюзу », і відповідно« ефектом інкубації ». Всі вони виникають під час утримання, через тиждень після припинення щоденного цукрового запою. Оскільки їх спостерігають під час утримання, спокушати їх класифікувати як ознаки «тяги». Консервативно, на них можна розглядати як ознаки посиленої мотивації, яка є невід'ємною частиною рецидиву наркоманії.,,

Підсумовуючи це, цукор має звикання, що викликають звикання, як психостимулятором, так і опіатом. Перехресна сенсибілізація амфетаміном явно дофамінергічна і важлива на деяких стадіях залежності. Індукована налоксоном відміна і інкубації, спричинені абстиненцією, для реагування на відповідні цукру сигнали мають опіоїдні компоненти. Це призводить до припущення, що заповнення цукру призводить до поведінкових та нейрохімічних ознак надмірної дофамінергічної та опіоїдної стимуляції, що сприяє тривалим змінам мотиваційної поведінки (Рис. 1).

Примусові та руйнівні для життя наслідки очевидні у деяких людей, які страждають від запою харчового розладу, нервової буліми або ожиріння; таким чином, деякі люди можуть бути "залежними" за критеріями діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів. Це викликає очевидне питання: чи є у них харчова залежність? Розглянута вище модель тварин наводить на думку, що можливо, що деякі любителі запоїв та буліміки можуть бути залежними від цукру, але це не пояснює всіх розладів харчової їжі чи ожиріння, хоча багато інформації було опубліковано на цю досить спекулятивну тему.-

ЯКІ ПРОДУКТИ ПОТЕНЦІАЛЬНО АДДИКТИВНІ? Є САМО СПЕЦІАЛЬНЕ ПРО ЦУКАР

Цукор

До харчової залежності є більше, ніж обмеження в їжі та запої. Важливим є і тип поживних речовин, який тварина споживає. Наші дослідження харчової залежності значною мірою були зосереджені на цукрі (сахарозі чи глюкозі). Позитивні результати можуть стосуватися цукру як особливої ​​живильної речовини. У нього є власна рецепторна система на мові,, кишечник,, печінку, підшлункова залоза, і мозок. Глюкорецептори надають життєзабезпечуючу інформацію до системи споживаної поведінки та пов'язаних з нею систем навчання, емоцій та мотивації. За всією ймовірністю, залежність від цукру у щурів викликається надмірною, багаторазовою активацією цієї всепоглинаючої сенсорної системи цукру.

Сахарин і солодкий смак

Було б цікаво протестувати штучні підсолоджувачі, щоб побачити, чи достатньо орального компонента солодкості для створення залежності. Ми використовували переривчастий доступ до чау і розчин сахарину 12% для моделювання смаку «дієтичного безалкогольного напою». Після днів 0.1 цього дієтичного режиму тварин позбавляли їжі та сахарину протягом 8 годин із соматичними ознаками, пов'язаними з тривожність набирає кожні 36 години. Позбавлення щурів їжі та сахарину призвело до посилення випадків тріпотіння зубів, тремтіння голови та тремтіння передньої лапи протягом періоду 12hour. Цьому противному стану було легко протидіяти 36 мг / кг морфіну або доступ до розчину сахарину (Гебель та Маккарті, неопубліковані). Таким чином, ми підозрюємо, що планові сахаринові запої можуть стимулювати дофамін та індуковану опіоїдами залежність, як у випадку із сахарозою. Це не дивно, враховуючи великі дослідження в лабораторії Керролла, що припускають, що сахарин може бути заміною кокаїну, а перевагу сахарину є маркером відповідальності за залежність., Подальша підтримка надзвичайно підсилюючої цінності сахарину та його відношення до наркоманії надходить від Ахмеда та його колег, які показали, що деякі щури віддають перевагу сахарину перед кокаїном.

Ще один спосіб перевірити силу солодкості цукру без супутніх калорій - очистити шлунок, відкривши шлунковий свищ, поки щури п’ють сахарозу 10%. Як можна було б очікувати, шахрайовики споживають надмірну кількість цукру через відносну відсутність сигналів ситості. Після 3 тижнів прийомів їжі, котрий є примхливим, смак шахрайної їжі сахарози все одно збільшиться позаклітинним DA до 131% від вихідного рівня.

Вуглеводи після посту

Справжнє споживання сахарози, ймовірно, викликає звикання, ніж або сахарин, або шахрайське споживання, оскільки великі дані свідчать про те, що рецептори глюкози в кишечнику та інші постингсекційні фактори є важливими для винагороди за цукор, що виявляється в умовних перевагах смаку. Кращі аромати, пов'язані з внутрішньошлунковою годівлею і вони випускають акаунтів DA.- На основі цих кондиційних досліджень ми робимо висновок про те, що після вуглеводних відкладень після прийому вуглеводів може сприяти ДА або вивільнення опіоїдів, що викликається цукром під час придбання, утримання та відновлення запою.

Дивна особливість жиру

Ми були здивовані нашою нездатністю отримати тривогу, викликану налоксоном, використовуючи тест плюс-лабіринт як ознаку стану виведення у щурів на дієті з високим вмістом жиру. Виведення не вдалося у щурів, яким давали рослинний жир (Crisco) разом зі стандартними гранулами чау, або давали повноцінну дієтичну дієту з високим вмістом сахарози, високожирних гранул. І чистий рослинний жир, і гранули з високим вмістом жиру були вживані жадібно за графіком, що викликає запої. Або тварини не залежали від жиру, або це був тип залежності, який не викликає опіатоподібного відміни. З точки зору виведення, жир може бути цукром, а кокаїн - героїном; тобто, спостерігається менше спостерігається поведінковий прояв відміни кокаїну порівняно з героїном і аналогічно жиру порівняно з цукром. Через це ми були налаштовані шукати ознаки опіатоподібного виведення у щурів, які пили цукор. Якщо опіоїдна система не буде збурена значною мірою у щурів, що переживають жир, то ознаки відміни, подібні до опіату, не з’являться. Хоча зрозуміло, що цукор виділяє опіоїди, які продовжують прийом їжі,, жир може бути не ефективним таким чином. Жири менш насичені, ніж вуглеводи, калорійні за калорійністю, але цукор насправді може пригнічувати ситості так само, як це може придушити біль і дискомфорт взагалі., Ми також припускали, що стимульовані жиром пептиди, такі як галанін, які демонструють посилення експресії мРНК у відповідь на їжу з високим вмістом жиру, а також інгібують деякі опіоїдні системи, може, таким чином, зменшити виведення на основі опіоїдів стимульованого цукру. Таким чином, хоча жир, здається, не виробляє залежність від опіоїдів, він все ще може викликати звикання, але таким чином, який ми ще не вимірювали.

ЧИ Є ПОСИЛЕННЯ МІЖ ПІД ПЕЧЕННЯ ЇЖИ І ОГЛЯД? ВІДЗВИТАЄТЬСЯ НА СЕЙТУ

Сахароза або глюкоза, поодинці, не викликає ожиріння

Щодо загальної маси тіла, деякі дослідження виявили, що запоїння жиру чи цукру не призводить до порушення регуляції ваги,,- тоді як інші показали збільшення маси тіла.- У нашій лабораторії щури, які запоюють глюкозу або сахарозу, демонструють багато таких самих ознак, що і тварини, які вживають наркотики зловживання, як описано вище, і слугують тваринами моделей залежності від цукру, але вони компенсують калорійність цукру, вживаючи менше чау, і таким чином контролювати свою масу тіла., Контрольна група з доступом до цукру ad libitum також компенсує їх споживання калорій, щоб вони не ожиріли.

Солодкий жир запої збільшує масу тіла

Хоча тварини, які переживають цукор на розчині цукру 10, демонструють здатність регулювати свою масу тіла, ті, що підтримуються на подібній дієті, але з джерелом солодкої їжі з високим вмістом жиру, показують збільшення ваги. Тварини, яким було надано доступ до цієї смачної дієти протягом X-годинної години, демонстрували звички, навіть якщо вони мали доступ до повноцінного раціону харчування до кінця дня. Маса тіла збільшилася через великі прийоми їжі, а потім зменшилася між запоями внаслідок самостійного прийому стандартного чау. Однак, незважаючи на ці щоденні коливання маси тіла, тварини, які щодня отримують доступ до солодкого жиру, набирають значно більшу вагу, ніж контрольна група, що має доступ до стандартної чау. Це може надати уявлення про зв'язок між запоєм та ожирінням.

Низький базальний дофамін

Для перевірки теорії про те, що деякі люди з ожирінням є залежними від їжі, нам потрібні ожирілі щури. Потужна робота в лабораторії Потоса показує, що щури, що схильні до ожиріння, і щури, страждаючі ожирінням, їдальні з їжею, мають низький базальний рівень ДА та порушують вивільнення ДА. Вважається, що це є основними причинами, пов'язаними, зокрема, із ваговими змінами чутливості до інсуліну та лептину в контролі випалення клітин DA., Ми знаємо, що ваги щурів на дієті з обмеженою вагою також мають низький базальний рівень ДА. Таким чином, здається, що тварини високої та малої ваги можуть бути гіперфагічними як засіб відновлення рівня позаклітинної DA. Це аналогічно щурам, які самостійно вводять кокаїн, таким чином, щоб вони підвищували рівень їхньої активності. Насправді щури, які заповнюють цукор, які обмежують їжу до точки схуднення, вивільняють більше DA, ніж зазвичай, коли їм дозволяється повторно пити, і, таким чином, вони підвищуватимуть власний рівень ДА.

РОЗПОВІДЕНА НЕВЕРАЛЬНА МОДЕЛЬ ФУНКЦІЇ ЗАЛИШКИ

Зважаючи на те, що залежність від цукру, як і ожиріння, пов'язана як з базальним рівнем DA, так і з харчовим вивільненням DA, нам потрібна модель, що зображає роль схеми DA в поведінковій мотивації. Можна очікувати, що ця схема взаємодіє з опіоїдними системами. Ми запропонували модель, в якій NAc має окремі виходи GABA для мотивації, схожі на добре задокументовані виходи в дорсальній смузі руху для руху. Так само, як дисбаланс нейромедіаторів в руховій системі призводить до хореї Хантінгтона і хвороби Паркінсона,, Дисбаланс нейротрансмітерів у жителів може бути пов'язаний із загальною мотиваційною гіперактивністю та депресією. Конкретні випадки можуть проявлятися як гіперфагія та анорексія. Беручи підказки з великої літератури про хвороби Паркінсона, ми пропонуємо існувати вихідний шлях GABA, який спеціалізується на позитивній мотивації "вперед" ("підхід"), включаючи вивчений підхід та апетитну поведінку, та інший для негативної, "непрохідної" мотивації ("уникнення"), включаючи вивчену відраза., Орієнтуючись на оболонку, шлях підходу був би «прямим шляхом» з динорфіном та речовиною Р як котрансмітери. Шлях уникнення, імовірно, використовує енкефалін як котрансмітер і веде «непрямий шлях» до таламусу та вентрального середнього мозку. Петлі кори-смугасто-паллідум-таламус-кора можуть кружляти навколо декількох разів по спіралі, що веде від когнітивних процесів до рухової активності. Шлях смугасто-середнього мозку також описується як спіраль, при цьому оболонка впливає на ядро, що впливає на медіальний смугастий, а потім на дорсаллатеральний смугастий. Це приводить вентральний середній мозок з висхідними нейронами DA та GABA до схеми перетворення пізнання в дію. Безпосередньо або опосередковано вихідні дані також досягають гіпоталамуса. У бічному гіпоталамусі введення глутамату ініціює їжу, і ГАМК припиняє його. Це показали як мікроін'єкції, так і наші дослідження мікродіалізу.,

Як показано в малюнок 3, Введення DA з середнього мозку в NAc може діяти для стимулювання підходу та гальмування уникнення, тим самим сприяючи повторенню поведінки. Збудження передбачається за допомогою D1-рецепторів на нейронах «підходу» GABA-динорфіну та інгібування через D2 типів нейронів «уникнення» GABA-енкефаліну. Дійсно, місцева стимуляція D2 може викликати ознаки відрази, такі як розтирання та обтирання підборіддя. DA, що діє за допомогою D2-рецепторів, знижує реагування нейрона на стримано-блідий GABA на глутамат та сприяє тривалому пригніченню глутаматергічної передачі. Повідомляється, що D1-рецептори сприяють реакції на сильне узгоджене введення глута-мате та довготривалу потенцію, принаймні, в нейронах GABA, які проектуються на нігру., D1 рецептори в хвостаті потенціювали пов'язані з нагородою рухи очей, і знову ж таки, функція D2-рецепторів була протилежною. Це забезпечує підтримку схеми, показаної на малюнок 3 настільки, що оболонка акаунтів організована по лініях, подібних до спинного смуги. У літературі висловлюються різні погляди, що описують шляхи від прихильників до блідості, нігри та гіпоталамуса. Кожен може мати різні функції щодо отримання та вираження умовних відповідей та інструментальної роботи.- У межах прохідників оболонку та серцевину слід розрізняти як за їх функціями, так і за послідовністю дій.- Більше того, підсекундні вимірювання методом in vivo вольтамперометрії показують вивільнення DA в "мікросередовищі" приміщень, які можуть змінюватися залежно від функціонально специфічних підгруп входів DA.

МАЛЮНОК 3 

Спрощена схема, що показує протилежні впливи DA та ACh на подвійні виходи GABA, які теоретично пов'язані з поведінкою підходу та поведінкою уникнення. Ліва сторона діаграми являє собою ядро ​​acumbens. Зауважте, що вхід DA на ...

Перенапруження DA у відповідь на зловживання наркотиками викликає зміни в низхідній частині, такі як постсинаптичне, внутрішньоклітинне накопичення Delta FosB, що може змінити вироблення гена для рецепторів та інших клітинних компонентів як форми компенсації; це може сприяти відновленню відновлення прийому наркотиків під час утримання. Ми припускаємо, що якщо цей каскад внутрішньоклітинних змін може відбутися у відповідь на зловживання наркотиками, він може виникнути і тоді, коли повторні сплески DA спричинені цукровим напоєм., Ця гіпотеза підтверджується останніми даними, що показують, що природні підсилювачі, такі як сахароза та сексуальна поведінка, змінюють експресію Delta FosB в NAc.

Інтернейрони ацетилхоліну можуть виступати в ролі опонента, щоб зупинити поведінку, роблячи протилежне значення ДА в деяких синапсах, як це запропоновано в малюнок 3. ACh теоретично гальмує апетитний підхід і стимулює шлях уникнення відрази; це може бути пов'язано з синаптичними ефектами на мускаринові рецептори M2 та M1 відповідно (Рис. 3). Численні дослідження на щурах підтверджують думку про те, що інтернаурони АХ пригнічують поведінку, включаючи гальмування поведінки при годуванні та споживання кокаїну.,,, Мускариновий агоніст, застосований місцево до жителів, може викликати поведінкову депресію при тесті на плавання, а відносно специфічний антагоніст M1 зменшує депресію. Динорфін та інші передавачі також входять в управління цією системою, депресія є одним із результатів. Умовна неприємність до смаку вивільняє ACh і неостигміну, використовуваного для підвищення місцевого рівня АГ, достатньо, щоб викликати відраза до аромату, який раніше був сполучений з холінергічною ін'єкцією. Це говорить про те, що надмірний АЧ може спричинити неприємний стан, який виявляється як умовна відраза від смаку. Можливі дії інших мускаринових та нікотинових препаратів у приміщенні не відповідають нашій моделі,, і обговорюються в інших місцях з огляду на можливість того, що деякі мускаринові агоністи вивільняють DA, а деякі мускаринові антагоністи можуть діяти через M2-рецептори для вивільнення ACh., Інтернейрони АС можуть інгібуватися DA через D2-рецептори, як це розглянули Surmeier et al. Ця пропозиція відповідає малюнок 3, що вказує на те, що менший випуск ACh зменшить активність на "шляху уникнення" та сприятиме "підходу".

Висловивши припущення, що сплеск ДА, викликаний запором цукру, може діяти через відомі механізми сприяння звикання, доцільно зауважити, що шахрайське годування, яке може зменшити сигнали ситості АЧ, зробить загальну реакцію мешканців ще більшою мірою, як відповідь ДА, яку можна побачити з деякими зловживаннями, такими як опіати і алкоголь. Привабливо міркувати, що це означає розлад очищення людини, як це спостерігається при булімії. Згідно з експериментами на щурах цукровий викид та продувка цукру призвели до вивільнення DA, яке не стримується ACh в околицях.

Вихідні накопичувачі ГАМК під впливом протилежних впливів DA і ACh беруть участь у контролі бічного вивільнення глутамату гіпоталамусу та ГАМК. Група Ради має нові дані, які показують, що вихідні клітини ГАМК, що мають вихід, мають мускаринові рецептори і що мускариновий агоніст, що вводиться в NAc, спричиняє значні зміни у вивільненні глутамату та ГАМК у бічному гіпоталамусі (Rada et al, неопубліковано). Це узгоджується з мікродіалізом та місцевими доказами ін’єкцій, що латеральний гіпоталамусовий глутамат бере участь у розпочатому прийомі їжі, а ГАМК - у припиненні його прийому.,, Таким чином, модель підкріплюється доказами того, що вихідці беруть участь у контролі гіпоталамічної системи годування та ситості. У проживання, DA та ACh можуть запускати та припиняти мотивацію їсти, контролюючи ці функції через вивільнення глутамату та ГАМК у гіпоталамусі. Зрозуміло, що це надмірне спрощення, але це теорія, яку наші дані зараз підтримують, і, отже, можуть бути частиною більшої картини, яка згодом з’явиться.

ВИСНОВКИ

У цій статті узагальнені дані, які дозволяють припустити, що повторне надмірне споживання цукру може призвести до змін у мозку та поведінці, які надзвичайно схожі на наслідки зловживання наркотиками. Таким чином, цукор може викликати звикання за особливих обставин. З іншого боку, запоювання жиру або навіть солодкого жиру дало негативні результати щодо відміни, що дозволяє припустити, що задіяні різні нервові системи. Дієта з високим вмістом жиру, якщо щури кусають її щодня, може призвести до додаткового набору ваги. У щурів, схильних до ожиріння на дієті з високим вмістом жиру, спостерігається низький рівень базальної активності в NAc, як і щури з недостатнім вагою, що дозволяє припустити, що обидва можуть переїдати умовно, таким чином, щоб відновити рівень DA. Перенапруження, спричинене запоєм, може частково спричинити нервові адаптації, що проявляються як локомоторна сенсибілізація та посилення мотивації їжі. Опіоїди - ще одна важлива частина картини, але точна система не відома, оскільки опіоїди можуть викликати годування у багатьох регіонах мозку. Здається, опіоїди можуть бути відповідальними за ознаки відміни та інкубацію, спричинену абстиненцією, за допомогою київ, викликаних рецидивом. Ач в NAc є однією з рівноважних сил у цьому процесі. Цукрове заповнення, здається, відкладає вивільнення АЧ, а шахрайське годування сильно зменшує його. Це все узгоджується з моделлю, в якій DA стимулює підхід та гальмує результати уникнення у NAc. АЧ робить навпаки, якщо тільки його не обійти наркотиками зловживань, цукрових напоїв або чищенням.

Подяки

За підтримки USPHS Grants DA10608, MH65024 і AA12882 (для BGH) та товариство DK-079793 (для NMA).

Посилання

1. Satel SL. Чого слід очікувати від наркоманів? Психіатр Серв. 1999; 50: 861. [PubMed]
2. Лешнер А.І. Наркоманія - це захворювання мозку, і це має значення. Наука. 1997; 278: 45 – 47. [PubMed]
3. Bancroft J, Vukadinovic Z. Сексуальна залежність, сексуальна примусовість, сексуальна імпульсивність чи що? До теоретичної моделі. J Sex Res. 2004; 41: 225 – 234. [PubMed]
4. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N та ін. Адитивна дія нейромедіаторних генів в патологічній азартній іграшці. Clin Genet 2001; 60: 107 – 116. [PubMed]
5. Foddy B, Savulescu J. Наркоманія - це не пристрасть: адиктивні бажання - це лише бажання, орієнтовані на задоволення. Am J Bioeth. 2007; 7: 29 – 32. [PubMed]
6. Lowe MR, Butryn ML. Гедонічний голод: новий вимір апетиту? Фізіол Бехав. 2007; 91: 432 – 439. [PubMed]
7. Петрі Н.М. Чи слід розширити сферу поведінки, що викликає звикання, включаючи патологічні азартні ігри? Наркоманія. 2006; 101 (додаткова 1): 152 – 160. [PubMed]
8. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів Четверте видання редакції тексту (DSM-IV-TR) Американська психіатрична асоціація; Вашингтон, округ Колумбія: 2000.
9. Нельсон JE, Pearson HW, Sayers M та ін., Редактори. Керівництво по термінології дослідження зловживання наркотиками. Національний інститут зловживання наркотиками; Rockville: 1982.
10. O'Brien CP, Volkow N, Li TK. Що в слові? Залежність проти залежності в DSM-V. Am J Психіатрія. 2006; 163: 764 – 765. [PubMed]
11. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Докази цукрової залежності: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
12. Hoebel BG, Rada P, Mark GP та ін. Нейронні системи для посилення та гальмування поведінки: відношення до їжі, звикання та депресії. В: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, ред. Благополуччя: основи гедонської психології. Фонд Рассела Сейджа; Нью-Йорк: 1999. стор. 558 – 572.
13. Holderness CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Огляд побічної захворюваності на харчові розлади та наркоманію. Int J Їжте розбрат. 1994; 16: 1 – 34. [PubMed]
14. Lienard Y, Vamecq J. Автоподаткова гіпотеза патологічних порушень харчування. Прес Мед. 2004; 23 (додаткова 18): 33 – 40. (французькою) [PubMed]
15. Volkow ND, Wise RA. Як наркоманія допоможе нам зрозуміти ожиріння? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
16. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Танос П.К. та ін. Схожість між ожирінням та наркоманією, оціненою нейрофункціональною візуалізацією: огляд концепції. J Наркоман Діс. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
17. Colantuoni C, McCarthy J, Gibbs G та ін. Неодноразово обмежений доступ до їжі у поєднанні з дуже смачною дієтою призводить до опіатоподібних симптомів відміни під час позбавлення їжі у щурів. Soc Neurosci Abstr. 1997; 23: 517.
18. Colantuoni C, McCarthy J, Hoebel BG. Докази харчової залежності у щурів. Апетит. 1997; 29: 391 – 392.
19. Avena N, Rada P, Hoebel B. Підрозділ 9.23C Цукровий запой у щурів. У: Кроулі Дж, Герфен С, Рогавський М та ін., Редактори. Поточні протоколи в Невросі. Вілі; Індіанаполіс: 2006. р. 9.23C. 21 – 29.23C. 26.
20. Авена Н.М. Вивчення адиктивних властивостей запою, використовуючи тваринні моделі цукрової залежності. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
21. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Доказом того, що переривчасте надмірне споживання цукру викликає ендогенну опіоїдну залежність. Obes Res. 2002: 10: 478 – 488. [PubMed]
22. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL та ін. Опіатоподібний вплив цукру на експресію генів у зонах нагород мозку щурів. Мозок Рес Мозг Рез. 2004; 124: 134 – 142. [PubMed]
23. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Надмірне споживання цукру змінює зв'язування з дофаміновими та мю-опіоїдними рецепторами в мозку. Нейрорепортаж. 2001: 12: 3549 – 3552. [PubMed]
24. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P et al. Після щоденного запою на розчині сахарози тривале позбавлення їжі викликає занепокоєння і зменшує дисбаланс дофаміну / ацетилхоліну. Фізіол Бехав. 2008; 94: 309 – 315. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
25. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V та ін. Анксіогенно-подібні ефекти спонтанного виведення опіату, осадженого налоксоном у підвищеному плюсі-лабіринті. Фармакол Біохім Бехав. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
26. Sahr AE, Sindelar DK, Alexander-Chacko JT та ін. Активація мезолімбічних дофамінових нейронів під час нового та щоденного обмеженого доступу до смачної їжі блокується опіоїдним антагоністом LY255582. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R463 – R471. [PubMed]
27. Tanda G, Di Chiara G. Допамін-mu1 опіоїдне посилання у вентральній тегментації щурів, поділене смачною їжею (Fonzies) та непсихостимулюючими препаратами зловживання. Eur J Neurosci. 1998; 10: 1179 – 1187. [PubMed]
28. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Щури з низькою вагою посилюють вивільнення дофаміну та притуплену реакцію на ацетилхолін у ядрі, яка переживає сахарозу. Неврознавство. 2008; 156: 865 – 871. 2008. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
29. Рада П, Авена Н.М., Гебель Б.Г. Щоденне випивка на цукор неодноразово вивільняє дофамін в оболонці accumbens. Неврологія. 2005: 134: 737 – 744. [PubMed]
30. Bassareo V, Di Chiara G. Модуляція активації активації передачі мезолімбічного дофаміну за допомогою апетитних подразників та її відношення до мотиваційного стану. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389 – 4397. [PubMed]
31. Nestler EJ, Агаджанський GK. Молекулярна та клітинна основа залежності. Наука. 1997; 278: 58 – 63. [PubMed]
32. Imperato A, Obinu MC, Carta G та ін. Зниження вивільнення та синтезу дофаміну шляхом повторного лікування амфетаміном: роль у сенсибілізації поведінки. Eur J Pharmacol. 1996; 317: 231 – 237. [PubMed]
33. Narendran R, Martinez D. Зловживання кокаїном та сенсибілізація передачі дофаміну смугастим: критичний огляд доклінічної та клінічної літератури. Синапс. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]
34. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Частота введення кокаїну впливає на зміни рецепторів, викликаних кокаїном. Мозок Рез. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
35. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Зміни дофамінергічної та глутаматергічної передачі в індукції та експресії поведінкової сенсибілізації: критичний огляд доклінічних досліджень. Психофармакол (Берл) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
36. Везіна П. Сенсибілізація реактивності нейронів середнього мозку дофаміну та самоприйом психомоторних стимулюючих препаратів. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
37. Авена Н.М., Hoebel BG. Дієта, що сприяє розвитку цукрової залежності, викликає поведінкову перехресну чутливість до низької дози амфетаміну. Неврознавство. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
38. Авена Н.М., Hoebel BG. У щурів, чутливих до амфетаміну, виявляється гіперактивність, спричинена цукром (перехресна сенсибілізація) і гіперфагія цукру. Фармакол Біохім Бехав. 2003; 74: 635 – 639. [PubMed]
39. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Цукрозалежні щури виявляють посилене реагування на цукор після утримання: свідчення ефекту позбавлення цукру. Фізіол Бехав. 2005; 84: 359 – 362. [PubMed]
40. Avena NM, Carrillo CA, Needham L та ін. Цукрозалежні щури демонструють посилений прийом несолодкого етанолу. Алкоголь. 2004; 34: 203 – 209. [PubMed]
41. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Інкубація тяги сахарози: наслідки зменшеного тренування та попереднього завантаження сахарози. Фізіол Бехав. 2005; 84: 73 – 79. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. Ельзев'є; Амстердам: 2006.
43. Вайс Ф. Нейробіологія тяги, обумовлена ​​нагорода та рецидив. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
44. Grimm JW, Manaois M, Osincup D та ін. Налоксон послаблює тягу інкубації сахарози у щурів. Психофармакологія (Берл) 2007; 194: 537 – 544. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
45. Девіс С, Кларідж Г. Розлади харчування як залежність: психобіологічна перспектива. Наркоман Бехав. 1998; 23: 463 – 475. [PubMed]
46. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Опіоїди, дофамін, холецистокінін та порушення харчування. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 91 – 97. [PubMed]
47. Хейбнер Х. Розлади харчування та інші звикання. Нортон ВВ; Нью-Йорк: 1993. Ендорфіни.
48. Маррацці М.А., Луби Е.Д. Невробіологія нервової анорексії: авто-залежність? В: Коен М, Фоа П, редактори. Мозок як ендокринний орган. Спінгер-Верлаг; Нью-Йорк: 1990. стор. 46 – 95.
49. Мерсер М.Е., держатель д.мед.н. Тяга до їжі, ендогенні опіоїдні пептиди та прийом їжі: огляд. Апетит. 1997; 29: 325 – 352. [PubMed]
50. Riva G, Bacchetta M, Cesa G та ін. Чи важке ожиріння є формою залежності? Обґрунтування, клінічний підхід та контрольоване клінічне випробування. Кіберпсихол Бехав. 2006; 9: 457 – 479. [PubMed]
51. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ та ін. Рецептори та клітини для смаку ссавців. Природа. 2006; 444: 288 – 294. [PubMed]
52. Скотт К. Розпізнавання смаку: їжа для роздумів. Нейрон. 2005; 48: 455 – 464. [PubMed]
53. Мей Н. Хімічна чутливість кишечника. Physiol Rev. 1985; 65: 211 – 237. [PubMed]
54. Oomura Y, Yoshimatsu H. Нейронна мережа системи моніторингу глюкози. J Auton Nerv Syst. 1984; 10: 359 – 372. [PubMed]
55. Ямагучі Н. Симпатоадренальна система в нейроендокринному контролі глюкози: механізми, що беруть участь у роботі печінки, підшлункової залози та наднирників під геморагічним та гіпоглікемічним навантаженням. Можна J Physiol Pharmacol. 1992; 70: 167 – 206. [PubMed]
56. Левін БЕ. Метаболічні чутливі нейрони та контроль енергетичного гомеостазу. Фізіол Бехав. 2006; 89: 486 – 489. [PubMed]
57. ME ME Carroll, Morgan AD, Anker JJ та ін. Селективне розведення для диференціального споживання сахарину як тварина модель зловживання наркотиками. Бехав Фармакол. 2008; 19: 435 – 460. [PubMed]
58. Morgan AD, Dess NK, Carroll ME. Ескалація внутрішньовенного введення кокаїну, прогресивне співвідношення та відновлення у щурів, вибірково розведених для високого (HiS) та низького (LoS) сахарину. Психофармакол (Берл) 2005; 178: 41 – 51. [PubMed]
59. Lenoir M, Serre F, Cantin L та ін. Інтенсивна солодкість перевершує нагороду кокаїну. PLOS ONE. 2007; 2: e698. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
60. Sclafani A, Ackroff K. Відношення між нагородою та ситністю переглянуто. Фізіол Бехав. 2004; 82: 89 – 95. [PubMed]
61. Avena NM, Rada P, Moise N та ін. Шахрайне прикормлене годування за розкладом запою багаторазово вивільняє дофамін і виключає реакцію ситості на ацетилхолін. Неврознавство. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
62. Майєрс К.П., Склафані А. Умовне підвищення оцінки смаку, посиленого внутрішньошлунковою глюкозою. I. Аналіз прийняття та переваги прийому. Фізіол Бехав. 2001; 74: 481 – 493. [PubMed]
63. Sclafani A, Nissenbaum JW, Ackroff K. Вивчали переваги для полікози, яку годували реальними та шахрайськими жирами у щурів: взаємодія смаку, посилення після їжі та ситості. Фізіол Бехав. 1994; 56: 331 – 337. [PubMed]
64. Хайнал А, Сміт GP, Норгрен Р. Оральне стимуляція сахарози збільшує кількість дофаміну у щура. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31 – R37. [PubMed]
65. Марк GP, Smith Smith SE, Rada PV та ін. Апетитно обумовлений смак викликає переважне збільшення виділення мезолімбічного дофаміну. Фармакол Біохім Бехав. 1994; 48: 651 – 660. [PubMed]
66. Sclafani A. Солодкий смак сигналізує в кишечнику. Proc Natl Acad Sci США. 2007; 104: 14887 – 14888. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
67. Yu WZ, Silva RM, Sclafani A та ін. Фармакологія кондиціонування переваг смаку у щурів, які годують несанкціонованим шляхом: вплив антагоністів рецепторів дофаміну. Фармакол Біохім Бехав. 2000; 65: 635 – 647. [PubMed]
68. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Цукор проти жирових відходів: різний вплив на звикання до звикання. J Nutr. В пресі.
69. Sclafani A, Aravich P, Xenakis S. Dopaminergic та ендорфінергічне посередництво солодкої винагороди. В: Hoebel BG, Novin D, редактори. Нейрологічні основи годування та винагороди. Інститут електрофізіологічних досліджень Хаєра; Брансвік: 1982. стор. 507 – 516.
70. Siviy S, Calcagnetti D, Reid L. Опіоїди та смакові якості. В: Hoebel BG, Novin D, редактори. Нейрологічні основи годування та винагороди. Інститут електрофізіологічних досліджень Хаєра; Брансвік: 1982. стор. 517 – 524.
71. Blass E, Fitzgerald E, Kehoe P. Взаємодія між сахарозою, болем та ізоляційним лихом. Фармакол Біохім Бехав. 1987; 26: 483 – 489. [PubMed]
71. Блас Е.М., Шах А. Болісні властивості сахарози у новонароджених людини. Chem Senses. 1995; 20: 29 – 35. [PubMed]
73. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R та ін. Галанін захищає від поведінкових та нейрохімічних корелятів винагороди опіатом. Нейропсихофармакол. 2008; 33: 1864 – 1873. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
74. Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB та ін. Комбінована дієта та стрес викликають перебільшені реакції на опіоїди у щурів, які їдять їжу. Бехав Невросі. 2005; 119: 1207 – 1214. [PubMed]
75. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO та ін. Обмежений доступ до дієтичного жиру впливає на прийом їжі, але не на склад тіла у самців щурів. Фізіол Бехав. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
76. Димітріу С.Г., Рис НВ, Корвін Р.Л. Вплив обмеженого доступу до жирової опції на прийом їжі та склад тіла у щурів-самців. Int J Є розлад. 2000: 28: 436 – 445. [PubMed]
77. Бавовна P, Sabino V, Steardo L та ін. Опіоїдно-залежний передбачувальний негативний контраст та їжа, що нагадує запої, у щурів з обмеженим доступом до вподобаної їжі. Нейропсихофармакологія. 2008; 33: 524 – 535. [PubMed]
78. Toida S, Takahashi M, Shimizu H та ін. Вплив живлення високою сахарозою на накопичення жиру у самця щура Вістар. Obes Res. 1996; 4: 561 – 568. [PubMed]
79. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Наслідки тваринної моделі залежності від цукру, виведення та рецидиву для здоров'я людини. Нутр Невросі. 2005; 8: 269 – 276. [PubMed]
80. Бернер LA, Avena NM, Hoebel BG. Ожиріння. 2008. Напої, самообмеження та збільшення маси тіла у щурів з обмеженим доступом до солодкої дієти. epub до друку. [PubMed]
81. Stunkard AJ. Способи харчування та ожиріння. Психіатр Q. 1959; 33: 284 – 295. [PubMed]
82. Гейгер Б.М., Бер Г.Г., Франк Л.Е. та ін. Докази дефектного мезолімбічного екзоцитозу дофаміну у схильних до ожиріння щурів. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
83. Баскін Д.Г., Фіглевіч Латтеманн Д, Зелі Р.Й. та ін. Інсулін та лептин: подвійні сигнали ожиріння до мозку для регулювання споживання їжі та маси тіла. Мозок Рез. 1999; 848: 114 – 123. [PubMed]
84. Palmiter RD. Чи є допамін фізіологічно значущим медіатором харчової поведінки? Тенденції Neurosci. 2007: 30: 375 – 381. [PubMed]
85. Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Обмежене харчування з втратою ваги вибірково зменшує позаклітинний дофамін в ядрі і змінює відповідь на дофамін на амфетамін, морфін та споживання їжі. J Neurosci. 1995; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
86. Wise RA, Newton P, Leeb K, et al. Коливання в ядрах збільшують концентрацію дофаміну під час внутрішньовенного введення кокаїну у щурів. Психофармакол (Берл) 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]
87. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. накопичує дофаміно-ацетилхоліновий баланс у підході та уникненні. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 – 627. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
88. Rivlin-Etzion M, Marmor O, Heimer G та ін. Базальні ганглії коливань і патофізіологія порушень руху. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16: 629 – 637. [PubMed]
89. Уттер А.А., Бассо М.А. Базальні ганглії: огляд ланцюгів та функції. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 333 – 342. [PubMed]
90. Штейнер Н, Герфен CR. Роль динорфіну та енкефаліну в регуляції смугастих вихідних шляхів і поведінки. Exp Brain Res. 1998; 123: 60 – 76. [PubMed]
91. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Встановлює дофаміно-ацетилхолінійну систему для підходу та уникнення. В: Елліот А, редактор. Довідник підходу та уникнення. Лоуренс Ерльбаум та його партнери; Mahwah, NJ: 2008. стор. 89 – 107.
92. Everitt BJ, Belin D, Economidou D та ін. Нейронні механізми, що лежать в основі вразливості до розвитку нав'язливих звичок до наркоманії та звикання. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
93. Хабер SN, Fudge JL, McFarland NR. Стріатонігростріальні шляхи у приматів утворюють висхідну спіраль від оболонки до дорсолатеральної смуги. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382. [PubMed]
94. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Запропонована вісь гіпоталамо-таламікстриальної для інтеграції енергетичного балансу, збудження та винагороди за їжу. J Comp Neurol. 2005; 493: 72 – 85. [PubMed]
95. Рада П, Мендіальдуа А, Ернандес Л та ін. Позаклітинний глутамат збільшується в бічному гіпоталамусі під час початку прийому їжі, а піки GABA під час насичення: вимірювання мікродіалізу кожні 30. Бехав Невросі. 2003; 117: 222 – 227. [PubMed]
96. Stanley BG, Willett VL, 3rd, Donias HW та ін. Латеральний гіпоталамус: первинне місце, що опосередковує їжу, збуджену збудливими амінокислотами. Мозок Рез. 1993; 630: 41 – 49. [PubMed]
97. Sederholm F, Johnson AE, Brodin U та ін. Рецептори дофаміну D (2) та ін'єкційна поведінка: стовбур головного мозку опосередковує пригнічення внутрішньоорального прийому та прихильників опосередковує неприємну смакову поведінку у самців щурів. Психофармакол (Берл) 2002; 160: 161 – 169. [PubMed]
98. Surmeier DJ, Ding J, Day M та ін. Модуляція D1 і D2 дофаміну-рецептора стритальної глутаматергічної сигналізації в нейронах стриптизу середніх. Тенденції Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
99. Див. RE, McLaughlin J, Fuchs RA. Антагонізм мускаринових рецепторів у базолатеральній мигдалині блокує придбання асоціації стимулюючого кокаїну в моделі рецидиву поведінки, що шукає кокаїн у щурів. Невросці. 2003; 117: 477 – 483. [PubMed]
100. Shen W, Flajolet M, Greengard P та ін. Дихотомічний дофамінергічний контроль стриптичної синаптичної пластичності. Наука. 2008; 321: 848 – 851. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
101. Накамура К, Хікосака О. Роль дофаміну в ядрі хвоста примата у нагородній модуляції саккад. J Neurosci. 2006; 26: 5360 – 5369. [PubMed]
102. Ahn S, Phillips AG. Витрата дофаміну в ядрі накопичується під час вимирання протягом сеансу, залежно від результатів та інструментів, заснованих на звичках, реагуючи на винагороду за їжу. Психофармакол (Берл) 2007; 191: 641 – 651. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
103. Мінготе S, Перейра М, Фаррар А.М. та ін. Системне введення агоніста аденозину A (2A) CGS 21680 індукує седативний ефект у дозах, що пригнічують натискання важеля та прийом їжі. Фармакол Біохім Бехав. 2008; 89: 345 – 351. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
104. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Навчання, орієнтоване на винагороду, крім дофаміну в ядрі: інтегративні функції кортико-базальних ганглійних мереж. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1437 – 1448. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
105. Бассарео V, Де Лука М.А., Ді Кіара Г. Диференціальна експресія властивостей мотиваційного стимулюючого дофаміну в оболонці ядра ядра порівняно з ядром та префронтальною корою. J Neurosci. 2002; 22: 4709 – 4719. [PubMed]
106. Бассарео В., Ді Кьяра Г. Диференціальна чутливість передачі дофаміну до харчових стимулів в ядрі акумулює оболонки / ядра. Неврологія. 1999: 89: 637 – 641. [PubMed]
107. Ді К'яра Г, Бассарео В. Система винагород та залежність: що робить і що не робить дофамін. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
108. Floresco SB, McLaughlin RJ, Haluk DM. Протилежні ролі для ядра в'яжують ядро ​​і оболонку в індукованому за допомогою киї відновлення поведінки, що шукає їжу. Неврознавство. 2008; 154: 877 – 884. [PubMed]
109. Річардсон Н.Р., Граттон А. Зміни в ядрах, що споживають передачу дофаміну, пов'язані з годуванням, індукованим фіксованим та змінним часом. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2714 – 2723. [PubMed]
110. Wightman RM, Heien ML, Wassum KM та ін. Вивільнення дофаміну неоднорідне в мікросередовищах ядра щурів. Eur J Neurosci. 2007; 26: 2046 – 2054. [PubMed]
111. Wallace DL, Vialou V, Rios L та ін. Вплив DeltaFosB у ядрі накопичується на природну поведінку. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
112. Mark GP, Kinney AE, Grubb MC та ін. Ін'єкція оксотреморину в оболонці ядерних ядер зменшує кокаїн, а не самоприйом їжі щурам. Мозок Рез. 2006; 1123: 51 – 59. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
113. Марк GP, Rada P, Pothos E та ін. Вплив годівлі та пиття на вивільнення ацетилхоліну в ядрах ярусів, стриатумі та гіпокампі вільно ведучих щурів. J Neurochem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
114. Чау Д, Рада П. В., Кослофф Р.А. та ін. Холінергічні рецептори M1 в ядрі опосередковують поведінкову депресію. Можлива ціль за флуоксетином нижче за течією. Енн Н.Ю. акад. Наук. 1999; 877: 769 – 774. [PubMed]
115. Nestler EJ, Carlezon WA., Молодший ланцюг нагородження мезолімбічним дофаміном при депресії. Психіатрія біолів. 2006; 59: 1151 – 1159. [PubMed]
116. Марк Г.П., Вайнберг Дж. Б., Рада П. В. та ін. Позаклітинний ацетилхолін збільшується в ядрах ядер після подання неприємного зумовленого смакового подразника. Мозок Рез. 1995; 688: 184 – 188. [PubMed]
117. Тейлор К.М., Девідсон К, Марк ГП та ін. Умовна неприємність до смаку, індукована підвищенням ацетилхоліну в ядрах ядер. Soc Neurosci. 1992: 1066.
118. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM та ін. Щури самостійно вводять карбахол безпосередньо в ядро. Фізіол Бехав. 1998; 63: 811 – 814. [PubMed]
119. Perry ML, Baldo BA, Andrzejewski ME, et al. Антагонізм мускаринових рецепторів спричиняє функціональну зміну в ядрі, що охоплює му-опіативну поведінку харчування. Бехав Мозг Рез. 2009; 197: 225 – 229. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
120. Rada P, Paez X, Ернандес L та ін. Мікродіаліз при вивченні посилення поведінки та гальмування. В: Westerink BH, Creamers T, редактори. Довідник з мікродіалізу: методи, застосування та перспективи. Академічна преса; Нью-Йорк: 2007. стор. 351 – 375.
121. Rada P, Mark GP, Pothos E та ін. Системний морфін одночасно знижує позаклітинний ацетилхолін і збільшує дофамін в ядрах, що активно рухаються щурів. Нейрофармакол. 1991; 30: 1133 – 1136. [PubMed]
122. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ та ін. У щурів, оброблених алкоголем, налоксон знижує позаклітинний дофамін та збільшує ацетилхолін у ядрах: свідчення відміни опіоїдів. Фармакол Біохім Бехав. 2004; 79: 599 – 605. [PubMed]
123. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Глутаматні рецептори в оболонці nucleus accumbens контролюють харчову поведінку через бічний гіпоталамус. J Neurosci. 1995: 15: 6779 – 6788. [PubMed]
124. Stanley BG, Ha LH, Spears LC та ін. Бічні гіпоталамічні ін'єкції глутамату, каїнової кислоти, D, L-альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-изоксазол пропіонової кислоти або N-метил-D-аспарагінова кислота швидко викликає інтенсивне тимчасове поїдання у щурів. Мозок Рез. 1993; 613: 88 – 95. [PubMed]