Після щоденного випивання на розчині сахарози, позбавлення їжі викликає занепокоєння і порушує дисбаланс допаміну / ацетилхоліну (2008)

. Авторський рукопис; доступний у PMC 2015 Mar 10.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC4354893

NIHMSID: NIHMS669562

абстрактний

Випивання цукру може активувати нервові шляхи таким чином, як зловживання наркотиками, що призводить до пов'язаних ознак залежності. Справжні експерименти перевіряють, чи виявляють щури, які випивали сахарозу і потім голодували, ознаки опіатоподібного виведення. Щурів утримували на позбавленні від 12-h з подальшим доступом 12-h до розчину сахарози 10% і тушкували протягом днів 28, потім голодували протягом 36 год. Ці тварини витрачали менше часу на відкритій групі піднесеного плюсового лабіринту порівняно з аналогічно позбавленою групою чау-лібіту ad libitum, що говорить про тривогу. Мікродіаліз виявив супутнє збільшення позаклітинного ацетилхоліну та зниження вивільнення дофаміну в оболонці ядра ядра. Не виявилося, що ці результати є наслідком гіпоглікемії. Отримані дані свідчать про те, що дієта запою з сахарозою та чау-хау з подальшим голодуванням створює стан, який передбачає занепокоєння та змінену добумінову та ацетилхолінову рівновагу. Це схоже на дію налоксону, що говорить про вилучення опіату. Це може бути фактором деяких порушень харчування.

Ключові слова: Напої, дофамін, ацетилхолін, мікродіаліз, нуклеоз, їда

Відмова є фактором етіології наркоманії []. Le Magnen [] з'ясували, що антагоніст опіоїдних налоксонів продукував ознаки відміни, подібні до опіату, у щурів, які годували смачну дієту в стилі кафетерії. Аналогічно, щури, які підтримували дієту, щоб індукувати щоденне заповнення цукру, також виявляють ознаки опіатоподібної відміни у відповідь на налоксон []. Ці щури виявляють соматичні ознаки відміни, занепокоєння на підвищеному плюсі-лабіринті та зменшення позаклітинного дофаміну (DA) із збільшенням ацетилхоліну (ACh) в ядрах ярусів (NAc). Хоча використання антагоніста опіоїдів є важливим для розуміння основних нервових механізмів поведінки, воно не схоже на природну ситуацію. Утримання або спонтанно відкликане є більш реалістичним і відображаючим тварин у дикій природі або стан людини під час голоду або жорсткої дієти.

Потрібне лише утримання від зловживання наркотиками, щоб виявити поведінкові та біохімічні ознаки відмови. Щури, які утримуються від ознак відміни морфіну, таких як тремор та мокрота собак [,]. Ці форми поведінки поєднуються зі змінами в системі ДА, включаючи зменшення смугастої D1 і D2 рецептор мРНК [], зменшення позаклітинної DA в NAc [,] та збільшення кількості жителів ACh [].

Так само позбавлення від смачної їжі може спричинити поведінкові ознаки відміни від опіату. Щури, які раніше підтримувались на дієті з періодичним доступом до цукру, демонструють поведінку, що вказує на стан виведення, коли їжу та / або цукор видаляють протягом 24 або 36 h [,]. Крім того, показано, що дефіцит їжі посилює поведінку, спричинену наркотиками, що говорить про зв'язок між харчовою абстиненцією та залежною поведінкою [,].

Невідомо, чи голодування після надмірного вживання цукру може змінити рівень позаклітинного рівня DA та ACh в NAc. У цьому експерименті ці нейрохімічні речовини контролювались під час голодування із цукру та чау на теорії про те, що відсутність природного стимуляції опіоїдів може спричинити порушення подібного ефекту відміни, осадженого налоксоном, зокрема зниження ДА та збільшення вивільнення Ач в оболонка NAc. Для подальшого доповнення висновків про соматичні ознаки відміни від опіату в попередньому звіті [], тривогу щодо підвищеного рівня плюс-лабіринту та глюкози в крові вимірювали під час голодування після запою цукру.

1. Матеріали і методи

1.1. Загальні методи

Самців щурів Sprague-Dawley отримували від Taconic Farms (Germantown, NY) або розводили у віварії Принстонського університету із запасів, що походять з Taconic Farms. Щурів розміщували індивідуально на зворотному світлі 12-h: темний цикл 12-h. Усі процедури були затверджені Інституційним комітетом з догляду та використання тварин університету Принстон.

1.2. Експеримент 1: Чи проявляється тривога під час посту у щурів, які переживають цукор?

Щури (300 – 450 г) в основній експериментальній групі (переривчастий цукор + чау; n = 9) підтримували на дієті позбавлення 12-h з подальшим доступом 12-h до розчину сахарози 10 (мас. / Об.) Плюс стандартного чау-гризуна (LabDiet #5001, PMI, Сент-Луїс, Міссурі, 3.02 ккал / g) щодня починаючи 4 год у темну фазу протягом 28 днів []. Контрольна група (ad libitum chow; n = 7) було дозволено ad libitum доступ до стандартної чау-гризуни. Усі тварини мали доступну воду ad libitum. Інші групи (переривчасті чау і цукровий пісок), що використовуються в експериментах 2 та 3, не були випробувані на тривожність, оскільки в попередньому звіті вони не виявили ознак відміни поведінки після налоксону або голодування [].

У день 28, після звичайного позбавлення 12-h, щурам в експериментальній групі було відмовлено у доступі до цукру та чауванню протягом додаткової години 24. Контрольну групу також позбавили чау за 36 год. Протягом цього часу тварини продовжували мати доступ до води. Потім тварин окремо поміщали в піднятий плюс-лабіринт протягом 5 хв, використовуючи техніку File, Lippa, Beer, Lippa []. Апарат мав чотири рамена, кожна ширина 10 см завдовжки 50 см, і була піднята 60 см над підлогою. Дві протилежні руки були обнесені високими непрозорими стінами. Інші дві руки не мали захисних стінок. Експеримент проводили під червоним світлом. Щурів поміщали в центр лабіринту і чергували з відкритою або закритою рукою. Кожне випробування плюс-лабіринт було знято на відеозапис та забито протягом часу, проведеного головою та передніми лапами на відкритій руці, закритій руці або середній частині лабіринту спостерігачем, сліпим за станом лікування.

1.3. Експеримент 2: Чи змінювались цукристі щури, які змішують DA та ACh у саду під час посту?

Окремій групі щурів (350 – 450 g) була проведена операція з метою імплантації направляючих канюл для мікродіалізу. Щурів знеболювали 20 мг / кг ксилазину та 100 мг / кг кетаміну (ip), доповненого кетаміном (за необхідності) (100 mg / kg, ip). Двосторонні направляючі канюлі з нержавіючої сталі калібру 21 були спрямовані на задню медіальну оболонку акаунтів (передня частина: + 1.2 мм, бічна: 0.8 мм і вентральна: 4.0 мм, з посиланням на брегму, синусофітальний синус та поверхню рівня черепа відповідно) за допомогою стереотаксичного інструменту.

Щурам було дозволено видужувати після операції принаймні 1 тиждень. Подібно до процедур експериментальної групи 1, експериментальної групи (n = 6) підтримували на щоденному позбавленні від 12-h з подальшим доступом 12-h до цукрози 10% та стандартної чау-гризуни, починаючи 4 h у темну фазу, протягом 28-днів для індукції запою (тобто переривчастого цукру + чау-чау). Одну контрольну групу підтримували за одним графіком без сахарози (переривчаста чау, n = 7), а інша група підтримувала щоденну рекламуn = 6). У день 28 кожного щура переміщали в камеру для мікродіалізу, а перед експериментом вставляли зонд і фіксували на місці акриловим цементом 14 – 16 год, щоб забезпечити стабілізацію відновлення нейротрансмітерів. Мікродіалізні зонди були сконструйовані з трубки з силікатного скла (внутрішній діаметр 37 мкм, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ) у трубці з нержавіючої сталі калібру 26 з наконечником мікродіалізу з целюлозної трубки, запечатаної в кінці епоксидним покриттям (Spectrum Medical Co., Los Англія, Каліфорнія, 6000 МВт, зовнішній діаметр 0.2 мм × довжина 2.0 мм) []. Зонди виступали на 5 мм від направляючої канюлі, щоб дістатися до передбачуваного місця в оболонці приміщень. Зонди переливали забуференним розчином Рінгера (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.35 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaH2PO4, pH7.35) зі швидкістю потоку 0.5 мкл / хв протягом періоду стабілізації та при 1.3 мкл / хв 2 год до та протягом експерименту. Неостигмін (0.3 мкМ) додавали до розчину Рінгера для поліпшення базального відновлення ACh, гальмуючи його ферментативну деградацію.

Коли кінцевий період доступу сахарози 12-h закінчився в день 28, чау, сахарозу та воду видаляли з усіх щурів. Воду відбирали для експерименту діалізу 36 h, оскільки питна вода може змінити рівні базового рівня DA та ACh [], що б заплутувало результати. Зразки мікродіалізу збирали протягом 1 год (зразки 3 × 20-хв) після 12, 24 та 36 год голодування (немає їжі, цукру чи води). Кожен зразок був розділений, половина для аналізу DA та половина для ACh.

1.4. Дофамінові та ацетилхолінові аналізи

DA та його метаболіти 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту (DOPAC) та гомованілову кислоту (HVA) аналізували шляхом зворотної фази, високоефективної рідинної хроматографії з електрохімічним виявленням (HPLC-EC). Зразки вводили в зразок зразка 20-µL, що веде до стовпчика 10-см з отвором 3.2 мм і 3 мкм, упаковкою C18 (Brownlee Co. Model 6213, Сан-Хосе, Каліфорнія). Мобільна фаза містила 60 мМ фосфат натрію, 100 мкМ EDTA, 1.24 мМ гептасульфонову кислоту та метанол 5% об / об. DA, DOPAC і HVA вимірювали кулометричним детектором (модель ESA Co. 5100A, Chelmsford, MA) з потенціалом кондиціонування, встановленим на рівні + 500 мВ, та потенціалом робочої комірки при −400 мВ.

ACh вимірювали за допомогою ВЕРХ-ЕС із зворотною фазою, використовуючи 20-мкл петлі для зразків з 10-сантиметровою аналітичною колонкою C18 (Chrompack Inc., Пало-Альто, Каліфорнія). ACh перетворювали в бетаїн та перекис водню за допомогою іммобілізованого ферментного реактора (ацетилхолінестерази та холіноксидази від Sigma, Сент-Луїс, Місурі та колони від Chrompack Inc., Пало-Альто, Каліфорнія). Рухлива фаза становила 200 мМ фосфату калію при рН 8.0. Був використаний амперометричний детектор (EG&G Princeton Applied Research, Lawrenceville, NJ). Перекис водню окислювали на платиновому електроді (BAS, West Lafayette, IN), встановленому на рівні 500 мВ відносно електрода порівняння Ag – AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Три, зразки 20-хв були зібрані на 12, 24 і 36 год після голодування. За кожну годину дані для трьох зразків були усереднені. Дані для DA та ACh були перетворені у відсотки від часу часу позбавлення 12-h для кожної групи, коли щури, які перериваються, зазвичай очікували їжі.

1.5. Гістологія

В кінці експерименту було проведено гістологічне дослідження для перевірки розміщення зонду для мікродіалізу. Щури отримували передозування пентобарбіталу натрію, і при глибокому знеболенні внутрішньокардіально перфузували сольовим розчином 0.9 з подальшим 10% формальдегідом. Мізки видаляли, заморожували, і експериментатор оглядав ділянки під час їх розрізання (фрагменти 40 мкм, починаючи від передньої площі), поки не були знайдені ділянки наконечників зонда. Після візуалізації доріжок зонду вони були побудовані за допомогою атласу Паксіноса і Ватсона [].

1.6. Експеримент 3: Чи є зміни рівня глюкози в крові через хронічного запою сахарози?

Щурів (300 – 350 g) у трьох групах витримували протягом 28 днів на (a) переривчастий цукор + чау (12-h позбавлення з подальшим доступом 12-h до розчину цукрози 10% і чау, починаючи з 4 h у темну фазу ; n = 10), (b) періодична чау (позбавлення 12-h з подальшим доступом 12-h до стандартної чау-гризуни (без сахарози), починаючи 4 h в темну фазу; n = 10) або (c) ad libitum chow (n = 9). Чау і цукор видаляли, а зразки крові хвоста збирали після позбавлення 12, 24 та 36 h. Один експериментатор обережно тримав тварину, а інший робив невеликий надріз приблизно на 5 мм від кінця хвоста стерильним скальпелем. Кров відбирали у капілярну пробірку, центрифугували та сироватку потім аналізували на рівень глюкози за допомогою швидкого ензиматичного метаболізатора Analox GM7 (Analox, Lunenburg, MA). Під час періоду доступу 28 в день вимірювали прийом цукру та чаулу щодня, а вагу тіла вимірювали щотижня. Ваги тіла також вимірювали в кожний момент часу під час депривації.

1.7 Статистика

Дані плюс-лабіринт були проаналізовані за допомогою однобічного, неспареного студента t-тест. Коена d, який вимірює розмір ефекту [], і pрепутація, що забезпечує ймовірність реплікації [], також були підраховані. Дані для DA та ACh аналізували як відсоткову різницю від нормалізованої базової лінії, як описано вище, використовуючи двосторонній повторний захід ANOVA з подальшими пост-спеціальними тестами Тукі. Дані рівня глюкози в крові, маси тіла та споживання крові аналізували двосторонніми повторними заходами ANOVA.

2. Результати

2.1. Маса тіла, споживання цукру та споживання чау

Дані, зібрані протягом періоду доступу в 28-день в експерименті 3, показали, що щури, які отримували дозрівання до сахарози, ескалирували своє споживання сахарози протягом періоду впливу 28-дня (F(27, 279) = 4.9, p <0.001; Рис. 1A), знахідка, аналогічна тому, що було показано в наших попередніх звітах із сахарозою або глюкозою [,]. Дані споживання чау показали значну різницю між групами. Щури з переривчастим доступом цукру їли менше чау, ніж ad libitum та переривчасті групи чау (F(2,26) = 60.8, p <0.001; 1B). Однак різниці серед груп у загальному добовому споживанні калорій не було (Рис. 1C).

Рис. 1  

Вживання цукру та чаулу протягом періоду доступу 28-добу. A) Щури з переривчастим цукром + чау-ескала з часом збільшували загальне щоденне споживання цукру. Б) Щури з переривчастим цукром + чаул їли менше грамів чау, ніж переривчаста чау і ad libitum ...

Не було відмінностей у вазі тіла серед груп протягом періоду доступу через 28; проте спостерігався ефект часу: усі три групи набирали ваги протягом днів 28 (F(4,104) = 298.9, p <0.001). Протягом 36 год депривації маса тіла зменшувалась з часом для всіх груп (F(2,52) = 1957.8, p <0.001), без різниці між групами в будь-який момент часу (12, 24 або 36 год).

2.2. Експеримент 1: Поведінкові показники занепокоєння після голодування у цукрових щурів

Коли їх поміщають у підвищений плюс-лабіринт протягом 5 хв, після 36 год позбавлення їжі щури, які раніше утримувались на переривчастому цукрі + чау, витрачали менше часу (18 ± 4 s, 6% від загального часу) на відкритій руці плюс-лабіринт порівняно з однаково позбавленою групою ad libitum-chow, яка не мала досвіду сахарози (34 ± 8 s, 11% загального часу; t(16) = 2.01, p <0.05, d = 1.03, де 0.8 або вище вважається великим розміром ефекту [], і pрепутація = 0.87; Рис. 2).

Рис. 2  

Процент часу, проведеного на відкритій руці піднесеного плюс-лабіринту. Щури, яких раніше годували переривчастим цукром + чау, витрачали значно менше часу на відкритій руці після 36 год посту в порівнянні з однаково позбавленою групою чаулу ad libitum. ...

2.3. Експеримент 2: Цукри-щурі знищують позаклітинний DA і збільшують Ач в оболонці NAc під час голодування

Була значна взаємодія між групою та часом (позбавлення 12, 24 та 36 h) (F(4,28) = 2.86, p <0.05; Рис. 3A). Після 24 год після голодування випуск DA зменшився до 68 ± 6% для групи, яка раніше годувалась переривчастим цукром + чау-чау, і 72 ± 5% для групи чау-лібіту, що залишається незмінним, залишаючись незмінним для переривчастої чау-групи (95 ± 7%) . Після 36 год голодування позаклітинний DA залишався низьким для переривчастої групи сахарози + чау (61 ± 14%), і в цей момент часу він був значно меншим, ніж обидві чауд-групи ad libitum (113 ± 14%, p <0.05) та періодична група чау (104 ± 15, p <0.05).

Рис. 3  

Позаклітинні DA і ACh в NAc після 24 і 36 год після голодування. A) Після 36 год голодування вивільнення DA в переривчастій групі цукру + чау (чорна смуга) було значно менше, ніж як переривчаста чау (сіра смуга), так і ad libitum чау (біла ...

Не було відмінностей серед груп після позбавлення 12 h ні для DA, ні для ACh (переривчастий цукор + чау = 1.6 ± 0.3 pg і 0.4 ± 0.1 pmol / зразок; переривчастий чау = 1.5 ± 0.4 pg і 0.7 ± 0.3 pmol / зразок; ad libitum chow = 1.4 ± 0.3 pg та 0.7 ± 0.3 pmol / зразок; DA та ACh відповідно).

Після 24 год голодування рівень DOPAC знизився для всіх груп (F(2,34) = 33.8, p <0.001). Подібна, хоча і незначна тенденція спостерігалася через 36 годин голодування. Також був вплив часу на вивільнення HVA (F(2,34) = 6.97, p <0.001). Як і DOPAC та DA, HVA зменшувався через 24 години голодування для всіх груп (Таблиця 1). Однак за 36 год голодування HVA була вищою для переривчастої цукрової + чау-групи (119 ± 20%), але залишалася дещо зниженою для чау-лібіту і переривчастої групи чау.

Таблиця 1  

Значення для рівнів DOPAC та HVA в експерименті 2

Позаклітинна ACh змінювалася в протилежному напрямку від DA. Була значна взаємодія між групою та часом (F(4, 30) = 4.81, p <0.005; 3B). ACh збільшується після голодування 24 год для переривчастої групи цукрози + чау (115 ± 10%; p <0.05), але не для групи ad libitum chow (77 ± 13%) або групи періодичних чау (90 ± 15%). Ця різниця посилювалась після 36 год голодування, при цьому АЧ зростала для групи з переривчастою дією сахарози + чау (164 ± 14%) порівняно з рівнями, що спостерігалися в чаї ad libitum (97 ± 17%; p <0.05) та періодичний чау (104 ± 15%; p <0.05) контрольні групи.

Зауважте, що базові заходи були вжиті після першого 12 год голодування, коли переривчасті сахароза + чау і щури-перемежувачі чау зазвичай отримували їжу. Таким чином, часовий момент голодування 36-h становив рівно 24 год після вимірювання 12-h. У цей момент у циркадному циклі контрольні групи, що годували чаулю, не виявляли змін у DA або ACh, тоді як у групи цукрових напоїв були значно низькі DA та високий ACh.

Гістологія підтвердила, що розміщення зондів передусім знаходиться в оболонці NAc (Рис. 4).

Рис. 4  

Розміщення доріжки зонду вказує на те, що зразки мікродіалізу були взяті переважно з медіальної оболонки NAc в площинах 1.2 та 1.7 спереду до брегми []. CPu = caudate putamen, AcbC = acumbens core, AcbSh = accumbens shell.

2.4. Експеримент 3: Ознаки виведення після голодування щурів, що переживають цукор, безпосередньо не пов'язані з гіпоглікемією

Не було достовірних відмінностей у рівнях глюкози в крові серед груп (діапазон для 12 h = 5.1 – 7.8 ммоль, діапазон для 24 h = 4.6 – 6.9 ммоль, діапазон для 36 h = 4.2 – 6.4 ммоль). Однак спостерігався ефект часу, коли рівень глюкози в крові знижувався для всіх груп протягом ХПН з депривацією (F(2,52) = 52.8, p <0.001).

3 Обговорення

3.1. Поведінкові ознаки тривоги під час посту у цукрових щурів

Підвищений плюс-лабіринт - це одне з найбільш часто використовуваних тестів на тривожність тварин [,], і була широко підтверджена як для загальної тривоги [] та тривога, викликана відмовою від наркотиків []. Результати експерименту 1 говорять про те, що голодування після дієти з переривчастим доступом до цукру може спричинити занепокоєння, виміряне підвищеним плюсом лабіринту. Щури, які раніше випивали цукор, витрачали 6% часу на відкриту руку лабіринту, порівняно з 11% для групи чау ad libitum. Ці дані знаходяться в діапазоні значень, отриманих іншими, і результати подібні до тих, що зазвичай виявляються за допомогою цієї процедури [,]. Цей висновок схожий на зменшене дослідження відкритої руки, яке спостерігалося після спонтанного виведення морфіну []. У попередніх дослідженнях тварини, які підтримували дієту з цукром і чау, яка не містила лібіту, не виявляли ознак занепокоєння при введенні налоксону, тоді як тварини, які підтримували дієти з цукром і чау, виявляли занепокоєння при застосуванні тієї ж дози налоксону []. Доступ до лібіту цукру також не призвів до інших поведінкових ознак залежності, включаючи перехресну сенсибілізацію до амфетаміну [] та готовність до вживання алкоголю []. Постійний доступ до цукру все-таки спричиняє таку поведінку. Важливість переривчастого доступу для отримання спостережуваних ефектів також пропонується висновками, в яких утримання від сахарину ad libitum не призводило до депресивної поведінки [], що є іншою поведінкою, яку можна спостерігати під час виведення. Враховуючи ці попередні дослідження, цукор ad libitum не перевірявся в цьому експерименті.

Дослідження також показали, що ознаки занепокоєння у щурів, які випивають сахарозу, спричиняють не введення дієти сахарози, а тривале утримання від дієти. Раніше ми повідомляли, що щури, що переживають цукор, із щоденним доступом до 12-h з подальшим позбавленням від 12-h, не виявляють соматичних ознак тривоги, дзвінків ультразвукового дистресу чи тривоги на підвищеному плюс-лабіринті після звичайного 12-h щодня період позбавлення їжі []. Наші результати підтверджують, що позбавлення 36-h справді викликає явище тривоги.

Виявлення занепокоєння під час голодування в експерименті 1 схоже на ознаки відміни, подібні до опіату, які можуть бути осаджені разом з антагоністом опіоїдів, налоксоном []. Чутливість до налоксону у цукрових щурів свідчить про зміну ендогенних опіоїдних рецепторів в результаті дієти. Це було підтверджено у повідомленнях, що показують, що заподіяння смачної їжі змінює мРНК енкефаліну та зв'язування мк-опіоїдних рецепторів у NAc [-]. Ймовірно, що ознаки відміни після депривації, які спостерігаються в цьому дослідженні, пов'язані з відсутністю ендогенної стимуляції опіоїдів у цукрових тварин.

Ці результати узгоджуються з іншими повідомленнями про ознаки відміни, подібні до опіату, що слідують за постом або виникають мимовільно, у щурів, які раніше переживали цукор. Окрім соматичних ознак лиха [] відмічено агресивну поведінку та зниження температури тіла []. Ці зміни в поведінці та фізіології схожі з тими, що спостерігаються під час виходу з опіатів [,], і підтримувати теорію про те, що дієта з переривчастим доступом до цукрового розчину може спричинити за собою ознаки подібності до опіату.

3.2. Позаклітинні DA і ACh в околицях під час посту у цукрових щурів

У період 36 год на голодування, порівняно з обома контрольними групами, рівень DA значно зменшився для переривчастої групи цукру + чау. Це говорить про те, що дефіцит їжі та води може спричинити втрату тонусу ДА у щурів з історією запою цукру. У той же час позаклітинний АЧ підвищений, що говорить про стан, подібному до відміни опіоїдів.

Контрольні групи не показали цього ефекту. У цій часовій точці 36-год, що є тією ж фазою циклу світла / темна, що і часова точка 12-h, DA повернувся до базових рівнів для групи чау ad libitum (Рис. 3A). Це говорить про те, що вихідці DA в групі ad libitum chow дотримувались добового ритму, як запропонували Полсон та Робінсон []. Інші запропонували подібні зміни в стриатумі [,]. Цей добовий ефект не спостерігався при переривчастій групі чау, можливо, тому що циклічне годування може змінити нормальний циркадний ритм вивільнення DA.

Тривале зниження позаклітинної DA у переривчастій групі цукру + чаулу аналогічно тому, що повідомлялося під час спонтанного виведення морфіну [] і може зіграти роль у сприянні відновленню споживання цукру після утримання []. Результати, отримані з переривчастою групою чау, яка показала відносно незначну зміну вивільнення DA в будь-який момент часу, свідчить про те, що комбінація запою на цукор та чау, а не лише чау, має важливе значення для отримання спостережуваних ефектів.

Хоча DOPAC і HVA зазвичай дотримуються зразків, подібних до DA, це не завжди так. У цьому експерименті DOPAC та HVA не виявляли добових змін, як це спостерігалось у DA, і натомість залишалися пригніченими з часом. Хоча інші повідомляють про циркадні коливання цих метаболітів у NAc [], нам невідомі жодні документи, які вимірювали ці рівні під час посту протягом 36 год. Таким чином, у цьому експерименті голодування може впливати на метаболізм DA у контрольній групі чау.

Рівень Ач показав значну різницю між групами після 36 год голодування. АЧ в NAc було причетно до прийому їжі [] та ситості зокрема [-], і, коли DA низький, ACh може сприяти відразі [,-]. Значне збільшення АСГ, що спостерігається у періодичних щурів цукру + чау-чау під час посту в цьому експерименті, може відповідати негативним аспектам позбавлення волі. Попередні дослідження підтверджують теорію про те, що наведені тут результати є результатом позбавлення від сахарози. Пацюки, що запорожують вивільнення сахарози DA і демонструють ослаблення вивільнення ACh в NAc [,], що є протилежним до теперішніх результатів, що спостерігаються під час тривалої депривації. Дисбаланс між прихильниками DA та ACh у переривчастій цукрі + чау-групі, але не у контрольних групах, може сприяти тривозі, що спостерігається в експерименті 1.

3.3. Рівень глюкози в крові під час голодування у щурів, що переживають цукор

Гіпоглікемія може призвести до неприємного стану, з якого тварина може спробувати втекти, поїдаючи. Поведінки, пов'язані з цим неприємним станом, схожі з тими, що спостерігаються під час введення налоксону або голодування у щурів, що укусують сахарозу []. На систему винагородження мозку може впливати безліч факторів. Однак через подібність між поведінкою, яка спостерігається під час гіпоглікемії, та тією, що спостерігається під час тривоги, в цьому дослідженні було виміряно рівень глюкози в крові, щоб переконатися, що спостережувані ефекти не були просто обумовлені відхиленим глікемічним статусом. Рівень глюкози в крові був однаковим у всіх групах, і, отже, вони не враховують поведінкових відмінностей або змін у вивільненнях DA та ACh. Можна зробити висновок, що середній рівень інсуліну залишався незмінним у різних групах, оскільки зміни рівня глюкози в крові не спостерігалися, а маса тіла не відрізнялася в результаті графіків годування. Таким чином, теперішні висновки, а також ті, що були у попередньому звіті [], припускають, що поведінкові та нейрохімічні зміни не є результатом відмінностей у рівні глюкози в крові. Натомість вони можуть бути наслідком поєднання змін в ендогенній опіоїдній системі та системі DA.

4. Висновок

Тривала депривація після запою цукру може призвести до поведінкових та нейрохімічних адаптацій, подібних до тих, що спостерігаються, коли тварини, залежні від опіоїдів, позбавлені зловживаної речовини, наприклад морфіну. Ці показники відміни від опіату є ознаками залежності. Цей висновок у поєднанні з попередніми дослідженнями показав, що заповнення цукру може призвести до інших ознак залежності, включаючи дофамінергічні та опіоїдні зміни [,], осаджена налоксоном та спонтанна відміна [], перехресна сенсибілізація з наркотиками зловживань [,], збільшення споживання цукру після утримання [], збільшення часу реагування на сигнали, раніше пов'язані з цукром [] та сприятливість до вживання алкоголю [], припускає, що залежність очевидна від кількох вимірів [,]. Ці висновки можуть бути важливими для розуміння неприязних компонентів, які могли б сприяти поїданням.

Подяки

Це дослідження було підтримано грантом USPHS AA-12882 (для BGH) та DA-16458 та DK-79793 (стипендії для NMA).

посилання

1. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, порушення регулювання винагороди та алостаз. Нейропсихофармакологія. 2001; 24 (2): 97 – 129. [PubMed]
2. Le Magnen J. Роль опіатів у нагородженні їжею та харчовою залежністю. В: Capaldi PT, редактор. Смак, досвід та годування. Вашингтон: Американська психологічна асоціація; 1990. стор. 241 – 252.
3. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A та ін. Докази того, що переривчасте надмірне споживання цукру викликає ендогенну опіоїдну залежність. Obes Res. 2002; 10 (6): 478 – 488. [PubMed]
4. Martin WR, Wikler A, Eades CG, Pescor FT. Толерантність та фізична залежність від морфіну у щурів. Психофармакологія. 1963; 4: 247 – 260. [PubMed]
5. Blasig J, Herz A, Reinhold K, Zieglgansberger S. Розвиток фізичної залежності від морфіну щодо часу та дозування та кількісного визначення синдрому вилученого осаду у щурів. Психофармакологія. 1973; 33 (1): 19 – 38. [PubMed]
6. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Хронічне опромінення морфіном та спонтанна відміна пов’язані з модифікацією експресії гена дофаміну та експресії гена нейропептиду у стриатумі щурів. Eur J Neurosci. 1999; 11 (2): 481 – 490. [PubMed]
7. Acquas E, Di Chiara G. Депресія передачі мезолімбічного дофаміну та сенсибілізація до морфіну під час утримання від опіату. J Neurochem. 1992; 58 (5): 1620 – 1625. [PubMed]
8. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Помітне пригнічення вивільнення мезолімбічного дофаміну: загальна особливість утримання у етанолу, морфіну, кокаїну та амфетаміну у щурів. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 234. [PubMed]
9. Fiserova M, Consolo S, Krsiak M. Хронічний морфін викликає тривалі зміни у вивільненні ацетилхоліну в ядрі та оболонці ядра щура: дослідження мікродіалізу in vivo. Психофармакологія (Berl) 1999; 142 (1): 85 – 94. [PubMed]
10. Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Наслідки тваринного зразка цукрової залежності, виведення та рецидивів для здоров'я людини. Nutr Neurosci. 2005 (8 – 5): 6 – 269. [PubMed]
11. Керролл ME, Stotz DC, Kliner DJ, Meisch RA. Самостійне введення перорально застосованих метогекситалів у мавп-резусів з анамнезами про феніциклідин або пентобарбітал: наслідки позбавлення їжі та насичення. Фармакол Біохім Бехав. 1984; 20 (1): 145 – 151. [PubMed]
12. Carr KD. Хронічне обмеження харчових продуктів: посилення впливу на винагороду лікарського засобу та сигналізацію стриарних клітин. Physiol Behav. 2007 (91): 5 – 459. [PubMed]
13. Avena N, Rada P, Hoebel B. Одиниця 9.23C перепивання цукру у щурів. У: Кроулі Дж. Та ін., Редактори. Сучасні протоколи з неврології. Індіанаполіс: John Wiley & Sons, Inc .; 2006. С. 9.23C.1–9.23C.6.
14. Файл SE, Lippa AS, Beer B, Lippa MT. Блок 8.3 Випробування на тривожність на тваринах. В: Crawley JN та ін., Редактори. Сучасні протоколи з неврології. Індіанаполіс: John Wiley & Sons, Inc .; 2004. С. 8.3.1–8.3.22.
15. Ернандес Л, Стенлі БГ, Хобель БГ. Невеликий знімний зонд для мікродіалізу. Життя Наук. 1986; 39 (26): 2629 – 2637. [PubMed]
16. Марк GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Вплив годівлі та пиття на вивільнення ацетилхоліну в ядрах ярусів, стриатумі та гіпокампі вільно ведучих щурів. J Neurochem. 1992; 58 (6): 2269 – 2274. [PubMed]
17. Paxinos G, Watson C. Мозок щурів у стереотаксичних координатах. Нью-Йорк: Академічна преса; 2005.
18. Cohen JD. Силова грунтовка. Психол Бик. 1992; 112 (1): 155 – 159. [PubMed]
19. Killeen PR. Альтернатива тестам на значення нульової гіпотези. Психол Наук. 2005; 16 (5): 345 – 353. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
20. Рада П, Авена Н.М., Гебель Б.Г. Щоденне випивка на цукор неодноразово вивільняє дофамін в оболонці accumbens. Неврологія. 2005 (134): 3 – 737. [PubMed]
21. Kliethermes CL. Тривожна поведінка після хронічного впливу етанолу. Neurosci Biobehav Rev. 2005; 28 (8): 837 – 850. [PubMed]
22. Pellow S, Шопен P, Файл SE, Briley M. Перевірка відкритих: закритих рук записів у підвищеному плюс-лабіринті як міра тривоги у щура. Методи Neurosci. 1985 (14): 3 – 149. [PubMed]
23. File SE, Andrews N. Низькі, але не високі дози буспірону знижують анксіогенний ефект відміни діазепаму. Психофармакологія (Berl) 1991; 105 (4): 578 – 582. [PubMed]
24. Kokare DM, Chopde CT, Subhedar NK. Участь альфа-меланоцитостимулюючого гормону в індукованому етанолом анксіолізі та тривожному відході у щурів. Нейрофармакологія. 2006; 51 (3): 536 – 545. [PubMed]
25. Irvine EE, Cheeta S, файл SE. Толерантність до впливу нікотину в підвищеному плюсі-лабіринті та посилення тривожності під час відміни. Фармакол Біохім Бехав. 2001; 68 (2): 319 – 325. [PubMed]
26. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Анксіогенно-подібні ефекти спонтанного виведення опіату, осадженого налоксоном у підвищеному плюсі-лабіринті. Фармакол Біохім Бехав. 1998; 60 (3): 727 – 731. [PubMed]
27. Avena NM, Hoebel BG. Дієта, що стимулює цукрову залежність, викликає поведінкову крос-сенсибілізацію до низької дози амфетаміну. Неврологія. 2003 (122): 1 – 17. [PubMed]
28. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Цукрозалежні щури демонструють підвищений прийом несолодкого етанолу. Алкоголь. 2004 (34 – 2): 3 – 203. [PubMed]
29. Сухотіна І.А., Малишкін А.А., Марку А, Беспалов А.Ю. Відсутність депресивних ефектів позбавлення сахарину у щурів: випробування примусовим плаванням, диференційоване посилення низьких показників та внутрішньочерепні процедури самостимуляції. Бехав Невросі. 2003; 117 (5): 970 – 977. [PubMed]
30. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet B та ін. Надмірне споживання цукру змінює зв'язування з дофаміновими та му-опіоїдними рецепторами в мозку. Нейрорепортаж. 2001; 12 (16): 3549 – 3552. [PubMed]
31. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Обмежене щоденне споживання надзвичайно приємної їжі (шоколаду, що забезпечує (R)) змінює експресію генного енкефаліну смугастої. Eur J Neurosci. 2003; 18 (9): 2592 – 2598. [PubMed]
32. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF, et al. Опіатоподібний вплив цукру на експресію генів у зонах нагород мозку щурів. Мозок Рес Мозг Рез. 2004; 124 (2): 134 – 142. [PubMed]
33. Тор DH, Teel BG. Боротьба з щурами під час відміни від морфіну: ефект переддозової дозування. Am J Psychol. 1968; 81 (3): 439 – 442. [PubMed]
34. Martin WR, Wikler A, Eades CG, Pescor FT. Толерантність та фізична залежність від морфіну у щурів. Психофармакологія. 1963; 65: 247 – 260. [PubMed]
35. Paulson PE, Robinson TE. Регіональні відмінності в ефектах виведення амфетаміну на динаміку дофаміну в смугаті. Аналіз циркадних моделей за допомогою автоматизованого он-лайн мікродіалізу. Нейропсихофармакологія. 1996; 14 (5): 325 – 337. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
36. Сміт AD, Olson RJ, Justice JB., Jr. Кількісний мікродіаліз дофаміну в стриатумі: ефект циркадної варіації. J Невроскі методи. 1992; 44 (1): 33 – 41. [PubMed]
37. Длузен Д, Рамірес В.Д. Вивільнення дофаміну in vitro з стриатуму щурів: добовий ритм та його модифікація за допомогою естрого циклу. Нейроендокринологія. 1985; 41 (2): 97 – 100. [PubMed]
38. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Цукрозалежні щури виявляють посилену реакцію на цукор після утримання: свідчення ефекту позбавлення цукру. Фізіол Бехав. 2005; 84 (3): 359 – 362. [PubMed]
39. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Запропонована гіпоталамо-таламічно-смугаста вісь для інтеграції енергетичного балансу, збудження та винагороди за їжу. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 72 – 85. [PubMed]
40. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. Умовний подразник зменшує позаклітинний дофамін в ядрі, який розвивається після розвитку засвоєної неприємності до смаку. Мозок Рез. 1991; 551 (1 – 2): 308 – 310. [PubMed]
41. Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Нейронні системи для посилення та гальмування поведінки: стосуються їжі, звикання та депресії. В: Kahneman D, Diener E, Schwartz N, ред. Благополуччя: основи гедонської психології. Нью-Йорк: Фонд Рассела Сейджа; 1999. стор. 558 – 572.
42. Leibowitz SF, Hoebel BG. Поведінкова неврологія та ожиріння. В: Брей Г, Бушард С, Джеймс П, редактори. Довідник з ожиріння. Нью-Йорк: Марсель Деккер; 2004. стор. 301 – 371.
43. Rada PV, Hoebel BG. Супрааддитивний ефект d-фенфлураміну плюс фентерміну на позаклітинний ацетилхолін у ядрах: можливий механізм пригнічення надмірного годування та зловживання наркотиками. Фармакол Біохім Бехав. 2000; 65 (3): 369 – 373. [PubMed]
44. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Галанін в гіпоталамусі підвищує дофамін і знижує вивільнення ацетилхоліну в ядрах: можливий механізм іпоталамічної ініціації харчування. Мозок Рез. 1998; 798 (1 – 2): 1 – 6. [PubMed]
45. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. У щурів, оброблених алкоголем, налоксон знижує позаклітинний дофамін та збільшує ацетилхолін у ядрах: свідчення відміни опіоїдів. Фармакол Біохім Бехав. 2004; 79 (4): 599 – 605. [PubMed]
46. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Вплив нікотинової та мекаміламінової індукції на виведення позаклітинного дофаміну та ацетилхоліну в ядра щурів. Психофармакологія (Berl) 2001; 157 (1): 105 – 110. [PubMed]
47. Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, Hoebel BG. Позаклітинний ацетилхолін збільшується в ядрах ядер після подання неприємного зумовленого смакового подразника. Мозок Рез. 1995; 688 (1 – 2): 184 – 188. [PubMed]
48. Хобель Б.Г., Авена Н.М., Рада П. Аккумбенс допамін-ацетилхолінового балансу в наближенні і уникненні. Curr Opin Pharmacol. 2007 (7): 6 – 617. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
49. Авена Н.М., Рада П, Моїз Н., Хобель Б.Г. Шамот сахарози, що харчується розписом, звільняє дофамін повторно і усуває реакцію на сито ацетилхолін. Неврологія. 2006 (139): 3 – 813. [PubMed]
50. Кокс-діджей, Ірвін А, Гондер-Фредерік Л, Новачек Г, Баттерфілд Дж. Страх гіпоглікемії: кількісна оцінка, валідація та використання. Догляд за діабетом. 1987; 10 (5): 617 – 621. [PubMed]
51. Gosnell BA. Споживання цукрози збільшує поведінкову сенсибілізацію, що виробляється кокаїном. Мозок Рез. 2005; 1031 (2): 194 – 201. [PubMed]
52. Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Інкубація тяги сахарози: наслідки зменшеного тренування та попереднього завантаження сахарози. Фізіол Бехав. 2005; 84 (1): 73 – 79. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Авена Н.М. Вивчення адиктивних властивостей запою, використовуючи тваринні моделі цукрової залежності. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15 (5): 481 – 491. [PubMed]
54. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Докази цукрової залежності: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20 – 39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]