Тваринні моделі алкогольної та лікарської залежності (2013)

Бюстгальтери Psiquiatr Rev. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

Планета CS.

абстрактний

Наркоманія має серйозні соціальні та соціальні наслідки. За останні роки 50 було розроблено широкий спектр методів для моделювання конкретних аспектів поведінки прийому наркотиків і значно сприяв розумінню нейробіологічних основ наркоманії та наркоманії. Протягом останніх двох десятиліть були запропоновані нові моделі, які намагалися охопити більш справжні аспекти поведінки, подібної до залежності, у лабораторних тварин. Метою цього огляду є надання огляду доклінічних процедур, які використовуються для вивчення наркоманії та залежності, та описують нещодавній прогрес, який був досягнутий у вивченні більш специфічних аспектів поведінки звикання у тварин.

Ключові слова: Модель тварин; залежність; наркоманія; наркотики

Вступ

Наркоманія є величезним соціальним викликом не лише через наслідки, пов'язані зі здоров'ям, але й через соціально-економічний та правовий вплив на суспільство. Наркоманія є людським явищем, яке не може бути відтворено в лабораторних умовах без неминучих обмежень. Однак деякі поведінкові характеристики цього синдрому можуть бути задовільно змодельовані на лабораторних тваринах. Таким чином було розроблено широкий спектр методів для моделювання конкретних аспектів поведінки прийому наркотиків. 1,2 Можливість вивчення цих поведінок у тварин сприяла розумінню нейробіологічної основи прийому ліків і систем мозку, залучених до винагородних властивостей психоактивних речовин. Проте головною метою дослідження зловживання наркотиками є розкриття механізмів залежності; таким чином, протягом останніх двох десятиліть були запропоновані нові моделі, які намагаються охопити більш справжні аспекти поведінки, подібної до залежності, у лабораторних тварин. 2

Метою цього огляду є надання огляду доклінічних процедур, які використовуються для вивчення наркоманії та залежності, та описують нещодавній прогрес, який був досягнутий у вивченні більш специфічних аспектів поведінки звикання у тварин.

Вільна модель пляшки

Модель пляшок з вільним вибором - це метод не-оперантного самоврядування, який обмежується пероральним способом введення і найчастіше використовується в дослідженнях алкогольної залежності. Цей спосіб неінвазивний, технічно простий і використовує спосіб введення, за допомогою якого люди споживають етанол. Методи самостійного застосування перорального етанолу є придатними для обличчя та конструкції як модель споживання алкоголю у людини, оскільки суб'єкти можуть вибирати, чи пити алкоголь, а також об'ємне вживання протягом часу впливу. Ця модель може бути використана для дослідження коротко- або довгострокових наслідків впливу етанолу, а також нейробіологічних механізмів, пов'язаних зі зловживанням алкоголем та наркоманії. 1 Крім того, ці способи також можуть бути корисні для перспектив фармакологічного лікування для запобігання надмірного вживання алкоголю, що вказує на їх прогностичну валідність. 3

Ріхтер і Кемпбелл, 4 in1940, першими повідомили, що лабораторні щури добровільно споживають етанол. Вони показали, що щури розподіляють пиття між пляшкою води і пляшкою, що містить розведений розчин етанолу, який вивів тест на перевагу двох пляшок. Споживання алкоголю гризунами зазвичай оцінюють за допомогою цієї методики, в якій в домашніх клітинах доступні спиртові та водні розчини, а їжа доступна ad libitum. Альтернативно, тварини можуть мати одночасний доступ до води і декількох інших пляшок, що містять різні концентрації етанолу. Метод вільного вибору, використовуючи одну або кілька пляшок, щоб запропонувати етанол, корисний для оцінки добровільного і спонтанного споживання, так як тварина не змушена пити рідину. 5 Загалом, було показано, що споживання алкоголю зростає, коли представлена ​​більша кількість альтернативних спиртових розчинів. 6

Вимірювання споживання етанолу зазвичай проводять шляхом зважування пляшок води і етанолу один раз кожні 24 годин. Переваги алкоголю визначаються з точки зору споживання етанолу в г етанолу / кг маси тіла / день і відсотка від загальної кількості споживаної рідини. 7 Однак вплив етанолу залежить не тільки від загальної кількості етанолу, споживаного щурами або мишами протягом 24 годин, а також від часу та структури пиття, виміряного відповідно частотою підходів до розчину етанолу та кількістю витрачається на кожний підхід. 8 Використання обох критеріїв призначене для усунення упередженості у тварин з явно високим вживанням алкоголю через малу масу тіла або високе споживання рідини. 7

Гризуни, які вивчаються в умовах безперервного доступу до розчинів, зазвичай не п'ють достатньо для досягнення концентрації етанолу крові вище 80 мг / дл (щури) або 100 мг / дл (миші), які можна вважати надмірним вживанням у щурів і мишей відповідно . 9,10 Було показано, що споживання етанолу зростає з переривчастим доступом. Модель переривчастого доступу (кожний інший 24-годинний період) до етанолу у щурів призводила до випивання високого споживання етанолу (9 г / кг / день). 11 Багато доказів свідчить про те, що надання доступу до етанолу на переривчастій основі може забезпечити методологічні засоби підвищення рівня споживання. 12

Концентрація алкоголю є ще однією критично важливою проблемою в цих процедурах, оскільки низькі концентрації можуть бути спожиті через їх слабко солодкий смак і високу концентрацію, відхилену через їх аверсивного смаку. Таким чином, зазвичай вважається, що концентрації етанолу нижче 4% (v / v) не будуть створювати концентрації в крові, достатньо високі, щоб викликати відповідні фармакологічні ефекти, і що концентрація в діапазоні 8-12% є відповідним стандартом для споживання гризунами . Оскільки більшість штамів гризунів зазвичай не п'ють з висококонцентрованих розчинів етанолу, було розроблено кілька процедур для навчання гризунів для перорального самостійного введення фармакологічно значущих кількостей алкоголю, включаючи представлення висхідних концентрацій етанолу та обмеження періоду вимушеного вигодовування опромінення етанолом. 1,6

Інший спосіб збільшення споживання етанолу полягає в маніпуляції стимулюючої цінності розчину за рахунок збільшення його смакових якостей; це може бути досягнуто додаванням солодкого ароматизатора, такого як сахароза або сахарин, до розчину етанолу. Концентрацію підсолоджувача можна підтримувати постійною або поступово знижуватися протягом періоду опромінення. 12

Важливо відзначити, що з моменту пізніх 1940s, штами гризунів були створені шляхом селективної селекції для високих переваг етанолу. З тих пір кілька штамів щурів і мишей були відібрані для високої порівняно з низьким вмістом етанолу і використовувалися в сотнях публікацій в області алкогольної залежності. 13

Рідка дієта

У класичному дослідженні Lieber & DeCarli, 14 етанол додавали у високих концентраціях до рідкого раціону, який був єдиним джерелом харчування, змушуючи щурів або мишей брати етанол, що міститься в раціоні. Дієта була складена таким чином, що її харчова цінність подолала неприємні смакові властивості алкоголю і виробляла споживання алкоголю до 14-16 г / кг / день.

У більш пізньому дослідженні, проведеному Gilpin et al. 15 щурам дозволяли ad libitum доступ до етанолу та рідкого раціону 9.2% (v / v), в якому 41% калорій дієти отримували з етанолу. Автори показали, що середня добова доза 9.2% (v / v) спиртово-рідкої дієти була 79.04 ± 3.64 мл протягом всіх днів експерименту, що еквівалентно прийому етанолу 9.52 ± 0.27 г / кг / день. Середні концентрації алкоголю в крові були 352 мг / дл, виміряні через дві години після початку темного циклу, і близько 80 мг / дл 8 годин після початку світлового циклу. Таким чином, незважаючи на те, що споживання рідкої дієти є меншою протягом світлої фази, щури споживали достатньо, щоб підтримувати фармакологічно відповідні концентрації алкоголю в крові. Прийом етанолу під час впливу рідинної дієти також міг підвищити ефективність спиртового спирту, коли щури тестувалися під час вилучення з рідкої дієти.

Крім здатності виробляти специфічні сузір'я симптомів соматичного відміни у здорових тварин, 16,17 і дає змогу вивчити зміцнюючі та мотиваційні властивості етанолу, 15 методика вживання алкоголю як частини рідкої дієти призводить до рівня алкоголю в крові, що імітує клінічні умови і дозволяє експериментальне дублювання багатьох патологічних ускладнень, викликаних алкоголем, таких як алкогольна жирова хвороба печінки, різні алкогольні метаболічні порушення і взаємодія етанол з промисловими розчинниками, багатьма зазвичай використовуваними препаратами і поживними речовинами. 18

Пари спирту

Модель інгаляції парів алкоголю була розроблена в спробі викликати стан алкогольної залежності. 19,20 У протоколі використовуються системи інгаляції парів з парів спирту, які є комерційно доступними для піддавання парів, що містять парів, етанолу. Інгаляція парів алкоголю - це неінвазивна процедура, яка дозволяє контролювати дозу, тривалість і структуру впливу, як це визначено експериментатором, і не обмежується схильністю тварини до добровільного вживання алкоголю. Після припинення впливу парів на алкоголь тварини проявляють ознаки толерантності та фізичної залежності і можуть бути перевірені на безліч мотиваційних, гострих абстинентних та тривалих поведінок, пов'язаних з утриманням. 21

Gilpin et al. 15 піддавали щурам парів спирту протягом 4 годин і вимірювали концентрацію алкоголю в мозкових діалізатах і зразках крові, зібраних з хвостової вени в 30-хвилинних інтервалах протягом 4-годинного впливу, а також 8 годин після закінчення впливу парів спирту. Вони виявили, що максимальний рівень алкоголю, який досягається в крові та мозку під час впливу паром, був відповідно 208 ± 15 mg / dL та 215 ± 25 mg / dL. Через вісім годин після припинення впливу парів на алкоголь рівень алкоголю в крові та мозок повертався до базової лінії попередньої пари, приблизно 0%.

Gilpin et al. 15 також піддавали щурам хронічні переривчасті пари спирту, щоб моделювати стан людини, в якому вплив алкоголю відбувається в серії подовжених прийомів з наступними періодами виведення. Пара вийшла з переривчастим графіком (на 6: 00 pm, на 8: 00 am) на період 4 тижнів. Хронічне вплив переривчастої пари викликає більш високий рівень вживання алкоголю, ніж постійне опромінення парами. 22 Рівні вмісту алкоголю в крові оцінювали за допомогою відбору проб хвостових вен, і випарювали значення етанолу (мл / год) у паровну камеру, як необхідно, щоб підтримувати рівень алкоголю в крові в діапазоні 125-250 mg / dL. Автори використовували операційні процедури для перевірки мотиваційних аспектів алкогольної залежності. Експозиція парів збільшила оперантні відповіді для 10% w / v перорального спирту, коли щурів випробовували у 6-8 годинах вилучення протягом репрезентативних днів після випаровування. Попередні дослідження з використанням моделі хронічних парів, що перериваються, показали, що мотиваційні симптоми залежності знаходяться у щурів при гострих пунктах відміни, про що свідчить підвищена тривожність поведінки, підвищення алкогольного споживання та підвищена готовність працювати на алкоголь рано під час гострого відміни, навіть коли тварини все ще мають алкоголь у крові від впливу пари. 21-25 Всі тваринні моделі алкогольної залежності є, по суті, моделями компонентів алкогольної залежності.

Модель експозиції парів має слабку дію на обличчя, оскільки тварини змушені споживати етанол. Найбільш цікавим аспектом цієї моделі є її прогностична валідність (наскільки добре модель тварини передбачає механізми та потенційні способи лікування стану людини). Наприклад, акампросат, препарат, який блокує рецидиви вживання алкоголіків людини через придушення спраги, ефективно пригнічує вживання алкоголю щурами, які стають залежними від алкоголю шляхом інгаляції паром, але не в незалежних контролях, які не піддавалися впливу парів алкоголю. 26

Оперативне самоврядування

Найбільш безпосередньою процедурою оцінки підсилюючих властивостей речовини є перевірка того, чи будуть тварини працювати (загалом це означає натискання важелем) для отримання речовини. Використання моделей самовживання наркотиків для вивчення залежності базується на припущенні, що наркотики діють як підкріплювачі; тобто вони збільшують ймовірність такої поведінки, яка призводить до їх здійснення. Таким чином, самовведення наркотиків розглядається як оперантна реакція, підсилена ефектами препарату, і це загальна процедура вивчення добровільного прийому наркотиків у лабораторних тварин. За цією процедурою тварина реагує на реакцію, наприклад, натискаючи на важіль, який доставляє дозу препарату. Передбачається, що ліки мають функціональну схожість з іншими підсилювачами, такими як їжа, які традиційно вивчались у галузі оперантного кондиціонування Скінером у 1930-х роках. 27

Кондиціонування оператора було застосовано як тваринна модель наркоманії з часів 1960. Тиждень 28 описано, в 1962, спосіб внутрішньовенного самостійного введення морфіну у щурів. Відтоді оперантне самоврядування було показано для героїну, 29,30 кокаїн, 31-33 амфетамін, 34 нікотин, 35-37 етанол, 38-40 і дельта-9-THC. 41

Внутрішньовенне самоврядування вважається найнадійнішою і прогностичною експериментальною моделлю для оцінки ефектів, що підсилюють лікарський засіб у тварин. 27 Цей метод проявляє високу обличчі і прогностичну валідність для оцінки зміцнюючих властивостей лікарських засобів. Проте оцінка прогностичної достовірності моделей самостійного адміністрування для виявлення потенційних терапевтичних ефектів речовин при лікуванні наркоманії обмежується тим, що для цієї мети доступно дуже мало медикаментів, і в даний час майже повністю обмежується алкоголем або курінням сигарет. 1,27

Апарат, який застосовується для проведення процедури оперативного самовведення лікарського засобу, складається з комерційно доступних камер, відомих як оперантові ящики або ящики Скіннера. У камері є панель, обладнана важелями, які натискаються твариною і передають відповідь, яка активує інфузійний насос і доставить дозу препарату. Також можуть бути використані інші системи, засновані на інших відповідях, наприклад, носові миші для мишей або клювання диска для голубів. Подача препарату може бути запрограмована таким чином, щоб відповідати виникненню інших подій, таких як світло або тони, як дискримінаційні подразники та / або вторинні підсилювачі. Препарат зазвичай доставляють через внутрішньовенний катетер, хоча можуть застосовуватися й інші шляхи, такі як пероральний шлях для етанолу або інгаляція для нікотину. 27,36

Внутрішньовенне самовведення передбачає хірургічну імплантацію катетера в яремну вену. Катетер проходить підшкірно до спини щура, де він виходить через невеликий розріз і кріпиться до пластикового п’єдесталу, який можна встановити всередині системи джгутів. Після операції тваринам дозволяється відновлюватися протягом декількох днів у своїх домашніх клітках із вільним доступом до їжі та води перед початком процедури кондиціонування. Отвір у стелі оперантної камери дозволяє проходити і вільно переміщуватись прив’язаному катетеру, який з’єднаний із врівноваженим вертлюгом та інфузійним насосом. 27,36

Першим етапом цієї моделі є придбання оперантної поведінки. З цією метою тварин навчають безперервному підкріпленню, в якому кожна реакція (натискання на важіль) посилюється шляхом введення інфузії препарату (внутрішньовенне самовведення) або краплі розчину (пероральне самовведення). Придбання препарату для самостійного введення чутливе до екологічних та фармакологічних маніпуляцій. Наприклад, Covington & Miczek 42 повідомили, що значно більша частка щурів, які раніше були піддані дії кокаїну (15.0 мг / кг внутрішньочеревно, один раз на добу протягом 10 днів), придбали кокаїн для самостійного введення, ніж контрольні тварини, які отримували попередню обробку сольовим розчином.

У парадигмі самоврядування застосовуються графіки прогресивного співвідношення (PR) для оцінки мотивації до отримання препарату. Графік PR посилення реалізується за рахунок збільшення кількості відповідей, необхідних для доставки інфузії препарату. Наприклад, Richardson & Roberts 43 запропонував алгоритм для кожної послідовної інфузії кокаїну для того, щоб створити ряд зростаючих вимог відповіді, які починалися із співвідношення одиниці та достатньо швидко наростали, щоб щур не відповідав критерію послідовної реакції протягом 60 хвилин протягом 5 годин. сесія. Прогресія коефіцієнта становила 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Останнє завершене співвідношення, результатом якого є фінал інфузії, визначається як точка руйнування. У протоколі самоврядування точка розриву за графіками PR відображає мотивацію тварини до самостійного введення препарату.

Нещодавно ми використовували графік PR для оцінки можливого підвищення точки руйнування для забезпечення внутрішньовенного введення нікотину у тварин, які попередньо зазнали змінного стресу. Після фази придбання та підтримання оцінювали самовведення згідно з графіком PR посилення лікарських засобів. Прогресування вимог відповіді слідувало алгоритму 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Щури мали 60 хвилин, щоб успішно виконати кожну вимогу щодо співвідношення. Остаточна введена інфузія визначалася як точка руйнування. 36,37 У нашому дослідженні графіки PR виявили значне збільшення точок розриву у щурів, попередньо підданих впливу стресу відносно контролю, що дозволяє припустити, що вплив стресу може підвищити мотивацію нікотинового самовведення. Ці дані узгоджуються з іншими висновками, що показують, що вплив чотирьох епізодів стресового ураження збільшує точку зриву кокаїну під час розкладу PR. 42 Аналогічно було продемонстровано, що щури, що зазнали стресового удару від ступні, підвищили точки зору PR для героїну щодо їх контролю. 44

Протокол самовведення можна також використовувати для вимірювання посилюючої дії лікарських засобів за умов тривалого доступу (зазвичай 24 годин) у графіку безперервного посилення, який відомий як запой. Результати нашої лабораторії показали, що попередня обробка кокаїном збільшила споживання нікотину в ході 24-годинного запою внутрішньовенного самостійного введення нікотину. 37

Основним недоліком процедур самостійного введення є те, що вони трудомісткі та відносно дорогі порівняно з іншими методами. Крім того, тривалі дослідження із застосуванням внутрішньовенного шляху у гризунів обмежені тривалістю імплантованих катетерів. 27

Місце кондиціонування

В умовах умовної переваги ефекти препарату, які, як вважається, діють головним чином як безумовний стимул (США), неодноразово поєднуються з раніше нейтральним стимулом. У цьому процесі, який має павловський характер, нейтральний стимул набуває здатності діяти як умовний подразник (КС). Після цього цей КС зможе викликати поведінку підходу, коли препарат має апетитні властивості. Найбільш поширені методи, що використовуються для вивчення умовних переваг, застосовують стимул навколишнього середовища як КС і називаються уподобанням умовного місця (CPP). Апарат для тестування парадигми CPP зазвичай складається з ящиків з двома окремими відсіками, розділеними дверцятами гільйотини, які відрізняються розмірами стимулу. Наприклад, відсіки можуть відрізнятися за підлогою, кольором стін, малюнком або нюховими киями. 45 Третій (нейтральний) відділення, яке не буде спарене з препаратом, також зазвичай присутнє в апараті. 46

Типовий протокол CPP складається з трьох фаз: попередня кондиціонування, кондиціонування та після кондиціонування (тест). У фазі попереднього кондиціонування кожну тварину (щура чи мишу) поміщають у нейтральний відсік із знятими гільйотиновими дверцятами, щоб забезпечити доступ до всього апарату протягом 15 хвилин протягом 3 днів. У день 3 тварину поміщають в апарат і записують час, проведений у кожному відділенні. На етапі кондиціонування відсіки ізолюють дверцятами гілотини, і та сама тварина отримує почергові ін'єкції препарату та його транспортного засобу. Ін'єкція наркотику поєднується з певним відділенням, а ін'єкція транспортного засобу - альтернативною. Відразу після кожної ін'єкції тварину утримують на 30-40 хвилин у відповідному відділенні. Для випробування на кондиціонування тварину поміщають у нейтральний відсік із знятими гільотинні дверцята, щоб забезпечити доступ до всього апарату. Час, проведений у кожному відділенні, реєструється протягом 15 хв, як описано для фази попереднього кондиціонування; тест проводиться в безлікарському стані. 46 Збільшення часу, проведеного у відділенні в парі з дією препарату, свідчить про розвиток СРЗ і, таким чином, апетитну дію препарату.

Повідомлялося про CPP для всіх препаратів, які викликають залежність у людини; однак результати є більш надійними для опіатів та психостимуляторів. 45

Дослідження на тваринах адиктивної поведінки

Використання описаних вище моделей значно збільшило наше розуміння нейробіологічної основи прийому наркотиків. Однак основна мета дослідження наркоманії - зосередити увагу на механізмах залежності. Наркоманія - це не просто прийом наркотиків, а підтримка компульсивного вживання наркотиків, незважаючи на несприятливі наслідки. Втрата контролю призводить до збільшення споживання наркотиків, нав'язливого пошуку наркотиків та неможливості утриматися від його вживання. Таким чином, в останні роки було докладено великих зусиль для використання методу самовведення для моделювання більш конкретних елементів адиктивної поведінки на відміну від просто розслідування посилення наркотиків. Зокрема, були спрямовані зусилля на визначення того, чи можна моделювати критерії DSM-IV для діагностики наркоманії. 2

Визначне дослідження Deroche-Gamonet та ін. 47 є прикладом цієї нової стратегії дослідження наркоманії. Автори використовували внутрішньовенне самостійне введення кокаїну, щоб дослідити, чи не може спостерігатися поведінка, що викликає залежність, у гризунів. Вони показали, що поведінка, яка нагадує три найважливіші діагностичні критерії залежності (труднощі з припиненням або обмеженням прийому наркотиків; надзвичайно висока мотивація приймати наркотик; діяльність, орієнтована на його закупівлю та споживання; та продовження вживання речовин, незважаючи на несприятливі наслідки), може бути за моделями на щурах, навчених самоконтролювати кокаїн.

Ескалація вживання наркотиків характерна для переходу від епізодичного вживання наркотиків до залежності. Для демонстрації ескалації споживання наркотиків, особливо кокаїну та етанолу, широко застосовували тривалий розширений доступ (див. Вище). Щури з розширеним доступом до самостійного прийому ліків поступово збільшують їх прийом протягом днів, таким чином, що не має прямого відношення до толерантності. Наприклад, щури з розширеним доступом (6 годин / день) до самостійного введення кокаїну поступово збільшували споживання кокаїну впродовж днів, тоді як ті, у кого обмежений доступ до наркотиків (1 година / день), зберігали надзвичайно стабільні показники самовведення наркотиків, навіть після кілька місяців тестування. 48,49 Ескалація споживання кокаїну із розширеним доступом до лікарського засобу, що приймається самостійно, повідомлялося у кількох повідомленнях. 50-52 Щури, які демонстрували ескалацію кокаїнового самовведення, також показали підвищену мотивацію наркотику, про що свідчать збільшення точок розриву в розкладі PR, 53 який моделює іншу поведінкову характеристику адиктивної поведінки.

Обов'язкове вживання наркотиків, незважаючи на несприятливі наслідки, також моделювалося в доклінічних дослідженнях. У цих дослідженнях поведінка шукати або приймати наркотики поєднувалася з негативним стимулом. Наприклад, Vanderschuren та ін. 54 показали, що поєднання протилежної ЦС (шок від ступні) з прийомом кокаїну при самостійному введенні кокаїну пригнічувало поведінку шукачів наркотиків у щурів з обмеженим досвідом самостійного введення кокаїну, але не у щурів, які раніше мали тривалий доступ до кокаїну.

У дослідженнях із застосуванням перорального прийому лікарських препаратів, особливо етанолу, зазвичай вживання розчину, що містить ангіну гіркотичного смаку, зазвичай застосовується як неприємний стимул. 55 Додавання хініну до розчину етанолу, який раніше був доступний щурам протягом 3-4 місяців, не зменшило їх споживання етанолу, незважаючи на гіркий смак хініну. 56 Аналогічно, Lesscher et al. 57 повідомляли, що миші стали байдужими до хініну після тривалого доступу (8 тижнів) до етанолу, оскільки вони пили рівну кількість етанолу з пляшок з хініном та без нього при неприязній концентрації.

Складність утримання від вживання наркотиків характерна також для наркоманії; це можна вивчити на лабораторних тваринах, оцінивши пошук наркотиків у моделі самовведення, коли препарат більше не доставляється у відповідь на натиск важеля твариною. Цей опір вимирання поведінки операнту спостерігався у щурів з історією розширеного доступу до самоуправління героїном чи кокаїном. 47,58

Наркоманія має характеристики хронічного рецидивуючого розладу. Дійсно, значна кількість залежних людей рецидивує прийом наркотиків навіть після тривалого періоду відміни; таким чином, доклінічна модель рецидиву також важлива для вивчення механізмів наркоманії. У цьому сенсі de Wit & Stewart 59 повідомляли, що ін'єкції кокаїну без обставин або повторне опромінення київ, котрих сполучилися з кокаїном, відновили тиск на важіль після вимирання реакції оператора. На основі цих результатів вони припустили, що їх модель відновлення може бути використана для вивчення факторів, пов'язаних із рецидивом вживання наркотиків.

Дві моделі тварин виявилися особливо корисними для вивчення рецидивів. 60 Одне - відновлення самоуправління. 61,62 Друга експериментальна модель дослідження рецидиву у тварин - відновлення CPP. 46,63,64 У цих моделях тварин спочатку навчають до отримання умовної реакції, а потім проходять процес вимирання такої поведінки. Після того, як поведінка припиняється, накладаються експериментальні маніпуляції (тобто, умовне потрапляння до наркотиків чи немедикаментозних подразників) і призводять до відновлення раніше підсиленої наркотиками поведінки. Очевидна схожість цього результату та рецидиву призвела до використання цієї процедури як моделі рецидиву та як оцінки тяги. 60

Релевантним аспектом моделі відновлення є спостереження, що про фактори, що провокують рецидив і тягу у людей, також повідомляється про відновлення пошуку наркотиків у лабораторних тварин. До таких факторів можна віднести повторний вплив лікарського засобу або асоційованого з ними препарату та вплив на стресові фактори. 65,66

Вплив стресових подій вважається головним фактором, що відповідає за рецидив наркотиків. 67,68 Доклінічні дослідження показали, що стрес може відновити нікотин, кокаїн, героїн та етанол. 69-71 Аналогічно, кілька досліджень показали, що вплив стресу викликає відновлення СРЗ, спричиненої опіоїдами, амфетаміном, кокаїном та нікотином. 64,71-74

Існують обґрунтовані докази, які підтверджують обгрунтованість моделі відновлення, але ні її прогнозована обґрунтованість, ні функціональна еквівалентність не були повністю встановлені. 60

Заключні зауваження

Цей огляд узагальнив деякі процедури, які зазвичай використовуються для оцінки відповідальності за зловживання та залежності. Ці тваринні моделі широко використовуються для вивчення нейробіологічних та молекулярних механізмів прийому наркотиків. Крім того, останні досягнення в моделюванні симптомів звикання в дослідженнях на тваринах, засновані на критеріях DSM-IV, представляють захоплюючу можливість для вивчення нервового та генетичного походження наркоманії. Ці нові підходи також є прекрасними інструментами для дослідження терапевтичних засобів для вдосконалення стратегій подолання пацієнта, що переживає залежність.

Клеопатра Ш. Планета - науковий співробітник Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

посилання

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Поведінкова оцінка зміцнення наркотиків та звикаючих особливостей у гризунів: огляд. Наркоман Біол. 2006; 11: 2-38. [ зв'язку ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Дослідження на тваринах адиктивної поведінки. Холодний весна Перспект Мед. 2013; 3: a011932. [ зв'язку ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Анти-тягучі сполуки для етанолу: нові фармакологічні засоби для вивчення адиктивних процесів. Тенденції Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ зв'язку ]

4. Ріхтер CP, Кемпбелл KH. Пороги смаку алкоголю та концентрація розчину, що надається перевагою щурам. Наука. 1940; 9: 507-8. [ зв'язку ]

5. Tordoff MG, Бахманов А.А. Вплив кількості алкоголю та пляшок з водою на споживання мишачого алкоголю. Клініка алкоголю Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ зв'язку ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Добровільне споживання етанолу у щурів: значення парадигми впливу при визначенні кінцевого результату споживання. Бехав Фармакол. 1994; 5: 502-12. [ зв'язку ]

7. McBride WJ, Li TK. Тваринні моделі алкоголізму: нейробіологія високої алкогольної поведінки у гризунів. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ зв'язку ]

8. Леман Р.Ф., Хайліг М, Каннінгем К.Л., Стівенс Д.Н., Дука Т, О'Меллі С.С. Споживання етанолу: як нам його вимірювати? Досягнення узгодженості між фенотипами людини та тварин. Наркоман Біол. 2010; 15: 109-24. [ зв'язку ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Моделі, які віддають перевагу алкоголю, та щури та тварини з надмірним вживанням алкоголю. Наркоман Біол. 2006; 11: 270-88. [ зв'язку ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ та ін. Лінія мишей, відібраних для високих концентрацій етанолу в крові, демонструє пиття в темряві до сп’яніння. Психіатрія біолів. 2009; 65: 662-70. [ зв'язку ]

11. Мудрий РА. Добровільне споживання етанолу у щурів після впливу етанолу за різними схемами. Психофармакологія. 1973; 29: 203-10. [ зв'язку ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Доклінічні дослідження розпивання алкоголю. Енн Нью-Йорк Акад. Наук. 2011; 1216: 24-40. [ зв'язку ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Складність вживання алкоголю: дослідження генетичних моделей гризунів. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ зв'язку ]

14. Лібер CS, Де Карлі Л.М. Залежність і толерантність до етанолу: харчова контрольована експериментальна модель у щура. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ зв'язку ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Поведінка оператора та рівень алкоголю в крові та мозку щурів, залежних від алкоголю. Клініка алкоголю Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ зв'язку ]

16. Фрай Г.Д., Чапін Р.Е., Фогель Р.А., Mailman Р.Б., Кілтс CD, Мюллер Р.А. та ін. Вплив гострого та хронічного лікування 1,3-бутандіолом на функцію центральної нервової системи: порівняння з етанолом. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ зв'язку ]

17. Majchrowicz E. Індукція фізичної залежності від етанолу та пов'язані з цим зміни поведінки у щурів. Психофармакологія. 1975; 43: 245-54. [ зв'язку ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Рекомендовані кількості поживних речовин не зменшують токсичну дію алкогольної дози, яка підтримує значні рівні етанолу в крові. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ зв'язку ]

19. Гольдштейн Д.Б., Пал Н. Залежність до алкоголю, що утворюється у мишей при вдиханні етанолу: градуювання реакції виведення. Наука. 1971; 172: 288-90. [ зв'язку ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Довготривалі методи введення етанолу щурам: переваги інгаляції над інтубацією або рідкими дієтами. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ зв'язку ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Парна інгаляція алкоголю у щурів. Curr Protoc Neurosci. 2008; Розділ 9: блок 9.29. [ зв'язку ]

22. О'Делл Л.Е., Робертс Е.Дж., Сміт Р.Т., Кооб Г.Ф. Посилене самовживання алкоголю після періодичного та постійного впливу алкогольних парів. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ зв'язку ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагоністи фактора 1, що вивільняють кортикотропін, вибірково знижують самоуведення етанолу у щурів, залежних від етанолу. Психіатрія біолів. 2007; 61: 78-86. [ зв'язку ]

24. Робертс AJ, Cole M, Koob GF. Внутріамігдальна мускамол зменшує самоприйом етанолу етанолу у залежних щурів. Клініка алкоголю Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ зв'язку ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Підвищене самоприйом етанолу та тривожна поведінка під час гострої відміни етанолу та затяжне утримання: регуляція фактором, що вивільняє кортикотропін. Клініка алкоголю Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ зв'язку ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Дозозалежне придушення великого споживання алкоголю хронічно сп'янілих щурів методом гомотаурината Са-ацетилу. Алкоголь. 1987; 4: 97-102. [ зв'язку ]

27. Панліліо Л.В., Гольдберг С.Р. Самостійне введення наркотиків тваринам та людям як модель та інструмент дослідження. Наркоманія. 2007; 102: 1863-70. [ зв'язку ]

28. Тижні JR. Експериментальна залежність від морфіну: метод автоматичних внутрішньовенних ін'єкцій у невмілих щурів. Наука. 1962; 138: 143-4. [ зв'язку ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Зміни в застосуванні героїну мавпою резусом після імунізації морфіном. Природа. 1974; 252: 708-10. [ зв'язку ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Диференціальна регуляція акумулятивної передачі дофаміну щурам після самостійного введення кокаїну, героїну та швидкого кулі. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ зв'язку ]

31. Hill SY, Powell BJ. Самоконтроль кокаїну та морфіну: ефекти диференціального вирощування. Фармакол Біохім Бехав. 1976; 5: 701-4. [ зв'язку ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Активаційний вплив соціального стресу на IV введення кокаїну щурам. Психофармакологія (Берл). 1996; 128: 256-64. [ зв'язку ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Соціальна поразка стресу у щурів: ескалація кокаїну та „скоростріл”, заповнення самоуправління, але не героїну. Психофармакологія (Берл). 2011; 215: 165-75. [ зв'язку ]

34. Pickens R, Harris WC. Самостійне введення d-амфетаміну щурами. Психофармакологія. 1968; 12: 158-63. [ зв'язку ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Наполеглива поведінка з високими темпами, що підтримується внутрішньовенним самостійним введенням нікотину. Наука. 1981; 214: 573-5. [ зв'язку ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Стрес викликає поведінкову сенсибілізацію, збільшує поведінку, що шукає нікотин і призводить до зниження CREB в ядрах ядер. Фармакол Біохім Бехав. 2012; 101: 434-42. [ зв'язку ]

37. Leao RM, Cruz FC, PE Carneiro-de-Oliveira, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Посилена поведінка, яка шукає нікотин після попереднього впливу повторного кокаїну, супроводжується змінами BDNF в ядрах щурів. Фармакол Біохім Бехав. 2013; 104: 169-76. [ зв'язку ]

38. Smith SG, Davis WM. Внутрішньовенне введення алкоголю у щура. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ зв'язку ]

39. Грант К.А., Самсон HH. Пероральне самостійне введення етанолу у щурів вільного годування. Алкоголь. 1985; 2: 317-21. [ зв'язку ]

40. Робертс AJ, Heyser CJ, Koob GF. Самостійне введення підсолодженого проти несолодкого етанолу: вплив на рівень алкоголю в крові. Клініка алкоголю Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ зв'язку ]

41. Юстінова Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Самостійне введення дельта9-тетрагідроканабінолу (ТГК) мавпами, що наїдаються на наркотики. Психофармакологія (Берл). 2003; 169: 135-40. [ зв'язку ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Неодноразовий соціальний поразка стресу, кокаїну або морфіну. Вплив на поведінкову сенсибілізацію та внутрішньовенне введення кокаїну "запоюється". Психофармакологія (Берл). 2001; 158: 388-98. [ зв'язку ]

43. Річардсон Н.Р., Робертс, округ Колумбія. Графіки прогресивного співвідношення в дослідженнях самостійного введення наркотиків на щурах: метод оцінки посилення ефективності. J Невроскі методи. 1996; 66: 1-11. [ зв'язку ]

44. Shaham Y, Stewart J. Підвищення легкого стресу підвищує ефективність внутрішньовенного введення героїну у щурів. Психофармакологія (Берл). 1994; 114: 523-7. [ зв'язку ]

45. Бардо М.Т., Бевінс Р.А. Умовна перевага місця: що це додає до нашого доклінічного розуміння нагороди за наркотики? Психофармакологія (Берл). 2000; 153: 31-43. [ зв'язку ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Стресово спричинене відновлення переваги місця, обумовленого амфетаміном, та зміни тирозин-гідроксилази в ядрі, що накопичується у підлітків щурів. Фармакол Біохім Бехав. 2010; 96: 160-5. [ зв'язку ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Докази поведінки у щура, що нагадує залежність. Наука. 2004; 305: 1014-7. [ зв'язку ]

48. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Перехід від помірного до надмірного прийому ліків: зміна встановленої гедонічної точки. Наука. 1998; 282: 298-300. [ зв'язку ]

49. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Тривале збільшення встановленої точки для самовведення кокаїну після ескалації щурів. Психофармакологія (Берл). 1999; 146: 303-12. [ зв'язку ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Підвищена мотивація пошуку наркотиків після розширеного щоденного доступу до кокаїну, що вводиться самостійно. Прог Нейропсіхофармакол біологічна психіатрія. 2008; 32: 863-9. [ зв'язку ]

51. Квадрос І.М., Міцек К.А. Два режими інтенсивного запою кокаїну: підвищена наполегливість після соціального стресового ураження та збільшення швидкості споживання через розширені умови доступу у щурів. Психофармакологія (Берл). 2009; 206: 109-20. [ зв'язку ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Поведінкові та функціональні докази метаботропного глутаматного рецептора 2 / 3 та дисрегуляції метаботропного глутаматного рецептора 5 у щурів, ескальованих кокаїном: фактор переходу до залежності. Психіатрія біолів. 2010; 68: 240-8. [ зв'язку ]

53. Лю Y, Робертс DC, Морган Д. Вплив самоуправління з розширеним доступом та позбавлення від прохідних пунктів, підтримуваних кокаїном у щурів. Психофармакологія (Берл). 2005; 179: 644-51. [ зв'язку ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Пошук наркотиків стає нав'язливим після тривалого самостійного введення кокаїну. Наука. 2004; 305: 1017-9. [ зв'язку ]

55. Wolffgramm J. Етофармакологічний підхід до розвитку наркоманії. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ зв'язку ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Мотивація алкоголю стає стійкою до фальсифікації хініну після 3 до 4 місяців переривчастого введення алкоголю. Клініка алкоголю Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ зв'язку ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Негнучкі та байдужі алкогольні напої у мишей-самців. Клініка алкоголю Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ зв'язку ]

58. Ахмед Ш., Уокер Ж.Р., Koob GF. Стійке зростання мотивації приймати героїн у щурів з історією ескалації наркотиків. Нейропсихофармакологія. 2000; 22: 413-21. [ зв'язку ]

59. де Віт Н, Стюарт Дж. Відновлення посиленої кокаїном реакції на щура. Психофармакологія (Берл). 1981; 75: 134-43. [ зв'язку ]

60. Katz J, Higgins S. Дійсність відновлення моделі тяги та рецидиву до вживання наркотиків. Психофармакологія (Берл). 2003; 168: 21-30. [ зв'язку ]

61. Шахам Y, Раджабі Н, Стюарт Дж. Відношення до пошуку героїну у щурів, які підтримують опіоїди: наслідки стресу, заповнення героїну та виведення. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ зв'язку ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Відновлення і спонтанне відновлення пошуку нікотину у щурів. Психофармакологія (Берл). 1997; 130: 396-403. [ зв'язку ]

63. Мюллер D, Стюарт Дж. Перевага переваги умовного місця, спричиненого кокаїном: відновлення повторного введення кокаїну після вимирання. Бехав Мозг Рез. 2000; 115: 39-47. [ зв'язку ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Соціальний стрес настільки ж ефективний, як і фізичне навантаження при відновленні переваги місця, спричиненого морфіном, у мишей. Психофармакологія (Берл). 2006; 185: 459-70. [ зв'язку ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Нікотин відновив нікотинове самовведення після тривалого відмирання. Психофармакологія (Берл). 1996; 127: 102-7. [ зв'язку ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Нейробіологічні механізми відновлення переваги місця, обумовленого наркотиками. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ зв'язку ]

67. Синга Р. Як стрес збільшує ризик зловживання наркотиками та рецидивів? Психофармакологія (Берл). 2001; 158: 343-59. [ зв'язку ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Стрес, викликаний стресом кокаїну, і гіпоталамо-гіпофізарно-надниркові реакції прогнозують результати рецидиву кокаїну. Психіатрія ген. 2006; 63: 324-31. [ зв'язку ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Стрес відновлює пошук нікотину, але не шукає розчину сахарози у щурів. Психофармакологія (Берл). 1999; 144: 183-8. [ зв'язку ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Рецидив, спричинений стресом до пошуку героїну та кокаїну у щурів: огляд. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ зв'язку ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC та ін. Стресово спричинене відновлення пошуку алкоголю у щурів вибірково пригнічується антагоністом нейрокініну 1 (NK1) L822429. Психофармакологія (Берл). 2011; 218: 111-9. [ зв'язку ]

72. ФК Крус, Марін МТ, Планета CS. Відновлення переваги місця, спричиненого амфетаміном, є довготривалим і пов'язане зі зниженою експресією рецепторів AMPA в ядрах ядер. Неврознавство. 2008; 151: 313-9. [ зв'язку ]

73. Реділа В.А., Чавкін С. Стресоване відновлення пошуку кокаїну опосередковується каппіопіоїдною системою. Психофармакологія (Берл). 2008; 200: 59-70. [ зв'язку ]

74. Лео РМ, Крус ФК, Планета CS. Вплив гострого стримувального стресу відновлює перевагу місця, спричиненого нікотином, у щурів. Бехав Фармакол. 2009; 20: 109-13. [ зв'язку ]

Листування: КлеопатраS. Планета, Родовія Арараквара-Яу, км 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Бразилія. Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

Розкриття Автори не повідомляють конфліктів інтересів.