ІМТ модулює зміни дофаміну, залежних від калорій, в акумулюючих речовинах від прийому глюкози (2014)

Зразок цитирования: Ван Дж. Дж., Томасі Д, Конвіт А, Логан Дж., Вонг СТ та ін. (2014) ІМТ модулює зміну калорій залежної від калорій дофаміну в надходженні глюкози. PLOS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Редактор: Сідні Артур Саймон, Медичний центр Університету Дьюка, Сполучені Штати Америки

Отримано: Квітень 21, 2014; Прийнято: Червень 9, 2014; Опубліковано: Липень 7, 2014

Це стаття з відкритим доступом, без будь-яких авторських прав і може бути вільно відтворена, розповсюджена, передана, модифікована, побудована на будь-якому місці або іншим чином використана для будь-яких законних цілей. Робота стає доступною в рамках присвяченого CC0 публічного домену Creative Commons.

Доступність даних: Автори підтверджують, що всі дані, що лежать в основі цих висновків, повністю доступні без обмежень. Усі дані містяться в рукописі.

Фінансування: Міністерство енергетики США OBER: DE-ACO2-76CH00016 для інфраструктурної підтримки Національної лабораторії Брукхейвена та роялті до GJW. Національний інститут охорони здоров'я: від Z01AA000550 до NDV, R01DK064087-09 до змінного струму, K01DA025280 до ES. Фінансисти не брали ніякої ролі в розробці дослідження, збору та аналізу даних, ухваленні рішення про публікацію або підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що жодних конкуруючих інтересів не існує.

Вступ

Мозковий дофамін (DA) модулює харчові поведінки завдяки модуляції винагороди та заохочувальної силості [1]. Активація DA в ядерних ядрах (NAc) відбувається при впливі нових нагород за їжу, але при повторному впливі DA збільшується замість того, щоб перейти до сигналів, які прогнозують нагороду за їжу [2]. Мезолімбічна система DA має вирішальне значення для посилення смакових якостей харчових продуктів і підвищення приємної їжі, підвищення рівня DA в NAc [3], тоді як антагоністи DA погіршують гедонічне значення сахарози [4]. DA також опосередковує корисні ефекти їжі, яка визначається вмістом енергії [5]. Дослідження на гризунах виявили внутрішньошлункове введення підвищеного DA в NAc [6], що було ефектом, залежним від утилізації глюкози, оскільки введення антиметаболічного аналога глюкози знижувало рівень DA. Це вказує на те, що нейрони DA реагують на енергетичну цінність поживних речовин, незалежних від смаку, і впливає на постінстинентні фактори підвищення рівня калорійності DA, пов'язаних з калоріями. Крім того, дослідження нейровізуалізації на людях показали, що розчин сахарози, але не некалорійний солодкий розчин активує середній мозок, де розташовані нейрони DA [7]. Нейрони DA також активізуються зоровими, слуховими та соматосенсорними подразниками, які прогнозують нагороду їжі [8]. Надмірне споживання їжі може призвести до ожиріння, що, в свою чергу, запускає метаболічні адаптації, що ще більше продовжує надмірне споживання їжі. Деякі з цих нейроадаптацій відбуваються на шляхах DA, про що свідчать клінічні та доклінічні дослідження, що підтверджують зниження рівня D2-рецепторів в стриатумі з ожирінням. [9].

Тут ми висловлювали гіпотезу, що реакція на ожиріння буде зменшуватися як споживання наркотиків у наркоманії. [10]-[12]. Для цього ми використовували позитронно-емісійну томографію (PET) та [¹¹C] раклоприд (радіотрактор D2 / D3 рецептора, чутливий до конкуренції з ендогенним DA) [13] оцінити, чи збільшується калорійність DA в вентральному стриатумі (де знаходиться NAc) залежать від індексу маси тіла (ІМТ). Це можливо тому, що [¹¹C] зв’язування раклоприду з рецепторами D2 / D3 чутливе до концентрації ендогенного DA; таким, що коли рівні DA збільшують специфічне зв'язування [¹¹C] раклоприд знижується і коли рівень DA знижується [¹¹C] специфічне зв'язування раклоприду збільшується [12], [14]. Для того, щоб контролювати вплив смакових якостей (солодкості) глюкози, ми порівняли ефекти сукралози (штучного підсолоджувача, позбавленого калорій) до впливу глюкози. Таким чином, контраст між двома солодкими розчинами (одним з калоріями та одним без калорій) дозволив нам виміряти зміни в ДА, які пов'язані з калоріями, незалежно від смакових якостей їжі.

Методи

Це дослідження було проведено в Національній лабораторії Брукхейвена (BNL), і Комітет Університету Стоні Брук з досліджень, що стосуються людських суб'єктів, затвердив протокол. Письмова інформована згода була отримана від учасників до початку дослідження. У дослідження було включено 40 суб'єктів, якщо вони були правшами, 60–21 років, здоровими та мали 35≤ ІМТ ≤XNUMX кг / м². Критерії виключення включали анамнез або наявність будь-якого медичного стану, який може змінити мозкову функцію; цукровий діабет; теперішній або минулий анамнез діагнозу «Вісь I» (включаючи депресію або тривожний розлад) згідно з DSM IV; розлади харчування; зловживання алкоголем чи наркотиками або залежність (включаючи нікотин). Суб'єктам було запропоновано завершити останній прийом їжі 7 PM ввечері до дня візитів, а також сканували між 15 і 17 годинами після останнього прийому їжі. Суб'єктам було поінформовано, що рівень цукру в крові буде перевірятися під час дослідження, щоб забезпечити утримання від їжі.

Вивчати дизайн

Суб'єкти мали два візуальні візити: в один день дослідження (День А) випробовуваний приймав напій глюкози для орального поглинання 75 (Trutola, VWR, PA); в інший день (день B) суб'єкт прийняв пероральний напій плацебо (сукралоза, 0.348 мг / мл [JK Sucralose Inc., NJ], що має рівний об'єм та рівень солодкості до розчину глюкози). ПЕТ розпочали в 10 хвилин після закінчення напою глюкози / плацебо. ПЕТ-сканування проводились на Siemens ECAT HR + та [¹¹C] раклоприд отримують згідно з методиками, опублікованими раніше [15]. Сканування було розпочато відразу після введення трасеру 8 mCi або менше [¹¹C] раклоприду і проводили в цілому 60 хвилин. Зразки крові для рівня глюкози отримували перед напоями, відразу після завершення напою глюкоза / плацебо, потім кожні 5 хвилин протягом 30 хвилин, через 60, 90 та 120 хвилин. ПЕТ проводили приблизно в один і той же час доби для всіх суб'єктів. Суб'єктам пропонувалося поститись і залишатись гідратованою протягом ночі (принаймні за 12 годин) до початку будь-яких дослідницьких процедур у кожен день дослідження зображень. Дні А і В були рандомізовані по обстеженим. Ці два дні сканування були розділені між 2–42 днями в середньому 16 ± 10 днів.

Клінічні ваги

Анкети харчової поведінки були отримані під час скринінгового візиту за допомогою Інвентаризаційного опитування трьох факторів, що їли (TFEQ-EI), щоб оцінити наступні три аспекти харчової поведінки: когнітивні процеси; поведінкова адаптація; а також контролювати масштаб розладів харчових розладів (ГРМЗ), щоб перевірити поведінку при запої та пов'язану з цим психопатологію [16]. Щоб оцінити смакові якості напоїв з глюкозою та сукралозою, випробовуваних попросили оцінити якість солодкості, рівня солодкості та подоби солодкості за допомогою самозвітів [з оцінкою від 1 (менше) до 10 (більшість)] одразу після їх вживання напоїв. Лінійний регресійний аналіз був використаний для аналізу зв'язку між цими самодоповідями та ІМТ. Для порівняння відмінностей у цих самодоповідях між глюкозою та сукралозою були використані парні тести.

Вимірювання концентрації глюкози в крові

Зразки плазми аналізували на концентрацію глюкози з використанням аналізатора глюкози Бекмана 2 (Бреа, Каліфорнія), який визначає глюкозу методом швидкості кисню, використовуючи кисневий електрод Бекмана. Виміряний об'єм зразка піпеткують в ензимний реагент у чашці, що містить електрод, який реагує на концентрацію кисню та повідомляє про його концентрацію в мг глюкози / 100 мл. Парні t-тести використовувались для аналізу різниць рівня глюкози в крові незалежно для кожного моменту часу. Лінійний регресійний аналіз був використаний для оцінки зв'язку між рівнем глюкози в крові та ІМТ.

Аналіз даних

Криві активності часу для концентрації тканин у стриатумі та мозочку разом із кривими часу активності для [¹¹C] раклоприд використовувались для обчислення об'єму розподілу (DV) у пікселях для всього зображення. Зокрема, ми оцінили для кожного вокселя DV, що відповідає рівноважному вимірюванню відношення концентрації тканини радіосигналу до концентрації в плазмі, використовуючи графічний метод аналізу для оборотних систем [17]. Спеціальний шаблон неврологічного інституту Монреаля, який ми розробили раніше, використовуючи зображення обсягу розподілу від здорових суб'єктів 34, придбаних за допомогою [¹¹C] раклоприд та та сама послідовність сканування використовували для просторової нормалізації зображень DV. Для потенціалу зв'язування (ВР)_ND) зображення, які ми нормалізували DV в кожному вокселі до того, що знаходиться в мозочку (лівий і правий регіони, що представляють інтерес), які відповідають наявності рецепторів дофаміну (DA) D2 / D3 [17]. ВР_ND зображення потім просторово згладжувались за допомогою ядра Гаусса 8-мм, щоб мінімізувати мінливість анатомії мозку в різних суб'єктах. Відмінності ВР_ND між глюкозою та сукралозою використовувались для оцінки змін рівня DA, викликаних калоріями.

Статистичний аналіз

Багатолінійний регресійний аналіз був використаний для аналізу зв’язку між ВР_ND відмінності між глюкозою та сукралозою (ΔBP_ND), які відображають зміни DA в вторинному відношенні калорійності глюкози. Для цієї мети було використано статистичне параметричне картографування (SPM8; Велком-трестовий центр нейровізуалізації, Лондон, Великобританія). Статистичну значимість встановлювали як P_FWE <0.05, виправлено для множинних порівнянь на рівні вокселів із сімейною похибкою та невеликими корекціями гучності в межах сферичної області інтересу (ROI) радіусом 10 мм. Проведені подальші аналізи середніх показників рентабельності інвестицій, які були вилучені з використанням координат, отриманих від SPM, для оцінки ефекту поведінкових заходів (що включає бали когнітивного обмеження прийому їжі, розлад та відчуття голоду за допомогою TFEQ-EI та оцінку запою за допомогою GBEDS), рівень глюкози в крові, вік та стать. Зокрема, ці змінні корелювали із середнім значенням ΔBP_ND сигнали в рентабельності інвестицій після контролю за ІМТ. Статистичне значення для цих кореляційних аналізів було встановлено як Р <0.05, не виправлене.

результати

Різниця в концентрації глюкози в крові не змінювалася як функція ІМТ після впливу сукралози та глюкози (r <0.18, R²<0.03). Не було відмінностей між напоями з глюкозою та сукралозою у самозвітах щодо якості солодкості (глюкоза: 5.4 ± 2.6. Сукралоза: 5.4 ± 2.6); рівень солодкості (глюкоза: 6.8 ± 2.5. сукралоза: 6.2 ± 2.5) та схожість солодощі (глюкоза: 4.7 ± 2.8. сукралоза: 4.8 ± 3.0), і на ці самозвіти не впливав ІМТ суб’єкта. На відміну від цього, ми спостерігали значну кореляцію між змінами DA, спричиненими калоріями, як оцінювали ΔBP_ND (глюкоза - сукралоза) у вентральному стриатумі (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, вокселі = 131, Рис. 1a) та ІМТ, таким чином, що чим нижчий ІМТ, тим більший показник DA і вищий ІМТ, тим більше DA зменшується у вентральній смузі. Кореляція залишалася значною після викривлення з різницею концентрації глюкози в крові (глюкоза - сукралоза) (Рис.1b).

завантажити:  

• PPT

  Слайд PowerPoint

• PNG

  більше зображення (475KB)

• TIFF

  оригінальне зображення (606KB)

Рисунок 1. a: SPM-зображення зміни дофаміну мозку.

Значні активовані кластери демонструють зміни дофаміну (DA) у ядрі накопичення для контрастного споживання глюкози> сукралози (ΔBP_ND). Зауважте, що підвищення АД_ND відбивається DA зменшується (менше конкуренції від DA за [¹¹C] раклоприд зв'язується з D2 / D3-рецепторами), тоді як знижується АД_ND відображають підвищення рівня DA при глюкозі (порівняно з сукралозою) SPM-зображення накладалися на зважені МР-зображення T2 у сагітальному (лівій верхній), корональному (праворуч верхньому) та поперечному (нижньому) видах. Колірна смуга вказує t-значення величини б: Кореляція між ІМТ та змінами ДА мозку. Різниці між наявністю DRD2 після прийому глюкози та сукралози (ΔBP_ND) порівнювали з ІМТ (кг / м.)²). Худіші суб'єкти показали найбільше зниження DRD2 при глюкозі в ядрах ядер (відповідно до збільшення DA), тоді як у більш важких суб'єктів спостерігалося збільшення DRD2 (відповідно до зниження DA). ΔBP *: коригується на зміни рівня глюкози в крові (глюкоза - сукралоза) в процесі отримання ПЕТ (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA зміни у відповідь на споживання калорій (ΔBP_ND) також були суттєво корельовані з оцінками щодо поведінкових заходів, які приймають їжу. Зокрема, дельта ВР_ND у вентральному стриатумі суттєво корелював з показниками харчової поведінки, показники TEFQ-EI за дезінгібіцію (r = 0.52, p <0.02) та почуття голоду (r = 0.6, p <0.006) та оцінки GBES для запою (r = 0.61 , p <0.006), таким чином, що у суб'єктів, що мали більші показники щодо дезінгібіції, сприйняття голоду та переїдання, спостерігалося зниження рівня DA із споживанням калорій. Однак ці кореляції не були значущими після коваріювання ІМТ та статі.

Обговорення

У цьому дослідженні контрастна глюкоза з сукралозою дозволила оцінити ефекти споживання калорій у смугастій сигналізації ДА після контролю за нагородами, пов'язаними з смаковими якостями. ТУ зв'язку з цим зміни DA в вентральній смузі від цього контрасту відображають відповіді від енергетичного вмісту споживання глюкози. Протилежні закономірності відповідей DA у вентральній смузі у худих людей, які показали підвищення DA на відміну від зниження DA, що спостерігається у людей з ожирінням, може відображати відмінності між очікуваною та фактичною реакцією на споживання калорій, оскільки відповіді на відповідні показники впливають розподілом ймовірності винагороди [18]. Зокрема, нагорода, яка краща за прогнозовану, викликає активацію нейронів DA і винагороду, яка гірша, ніж передбачено, індукує гальмування. [19]. Навіть незважаючи на те, що концентрація глюкози в крові була однаковою між худими та ожирілими, реакція на вміст калорій у ожирілих суб'єктів призвела б до меншої, ніж передбачувана реакція, що призведе до пригнічення нейронів DA та зниження вивільнення DA після випивання глюкози. Однак, оскільки ми не отримали заходів доступності рецепторів D2 / D3 без введення підсолодженого розчину (базовий показник), ми не можемо виключити можливість того, що аномальна відповідь у суб'єкта ожиріння також визначається ненормальною реакцією на солодкість, а не просто ненормальна реакція на калорії.

У мишей, яким не вистачає функціональних рецепторів солодкого смаку, сахароза, але не штучний підсолоджувач, підвищувала DA в NAc [20], що узгоджується з нашими висновками, що показують, що DA збільшує вентральний стриатум, викликаний прийомом калорій у худорлявих людей. Однак такої реакції не спостерігалося у людей з ожирінням, що вказувало на порушення реакцій мозку DA на калорійність.

Більш високі показники щодо дезінфекції TEFQ пов'язані з порушенням контролю над прийомом їжі [21] і були пов'язані з гіршою лобовою функцією виконавчої влади [21], [22]. Вони також узгоджуються з нашими попередніми висновками, що показують значну кореляцію між показниками стриманості їжі та стриатичним збільшенням ДА, викликаним впливом харчових продуктів [23], таким чином підтримуючи зв'язок між зниженою смугастою сигналізацією DA та порушенням самоконтролю [24]. Кореляція голоду за TFEQ із зміною DA у NAc з калорією надає додаткові докази ролі DA у сприйнятті голоду у людей [25]. Нарешті, зв'язок між зниженням рівня DA після надходження глюкози та більшою кількістю банальних прийомів їжі нагадує зменшення збільшення стимуляторів, викликаних стимуляторами DA, у зловживань кокаїном, поведінка яких характеризується компульсивним споживанням кокаїну [10], [12], [26]. Незважаючи на те, що спокусливо звернутись до гіповідповідності схеми нагородження DA при ожирінніх суб'єктах, це недостатній дескриптор; оскільки ми спеціально спостерігали гіпо-реагування на споживання калорій, але правдоподібно, що у них може виявитися гіпервідповідність впливу продуктів харчування. Тому більш імовірно, що невідповідність між посиленим очікуванням та зниженою реакцією на споживані калорії у ожиріння може призвести до прагнення продовжувати їжу, щоб компенсувати цей дефіцит.

Подяки

Дослідження ПЕТ було проведено в Національній лабораторії Брукхейвена. Ми дякуємо Дж. Ротрозену з Нью-Йоркського університету за тематику; Д. Шльєр та М. Шуллер для циклотронних операцій; Д. Уорнер, Д. Алексофф і П. Васька для ПЕТ-операцій; C. Shea, Y. Xu, L. Muench та P. King для підготовки та аналізу рентгеноконтролю, K. Torres для підготовки протоколу дослідження та B. Hubbard M. Jayne та P. Carter для догляду за пацієнтами.

Внески автора

Задумані та розроблені експерименти: GJW NDV. Виконали експерименти: GJW AC CTW JSF. Проаналізовано дані: GJW DT JL ES. Списав рукопис: GJW NDV.