Загальні клітинні та молекулярні механізми при ожирінні та наркоманії (2011)

Відгуки про природу Neuroscience 12, 638-651 (Листопад 2011) | два: 10.1038 / nrn3105

Пол Дж. Кенні1  Про автора

Гедонічні властивості їжі можуть стимулювати харчову поведінку навіть тоді, коли задовольняються енергетичні потреби, що сприяє збільшенню ваги і ожиріння. Аналогічно, гедонічні ефекти наркотиків можуть мотивувати їх надмірне споживання, що завершується наркоманією. Загальні субстрати мозку регулюють гедонічні властивості смачної їжі та наркотичних засобів, і останні повідомлення свідчать про те, що надмірне споживання їжі або наркотичних засобів викликає подібні нейроадаптивні реакції в схемах винагороди мозку. Тут ми розглядаємо докази, які свідчать про те, що ожиріння і наркоманія можуть мати спільні механізми молекулярного, клітинного та системного рівня.

Одна з основних функцій мозку під час періодів негативного енергетичного балансу полягає в тому, щоб переорієнтувати поведінковий потік на придбання та споживання їжі, таким чином поповнюючи запаси енергії, які виснажені калорійними витратами. Багато відомо про схеми гіпоталамусу і задніх мозку, які контролюють енергетичний гомеостаз і гормональні регулятори голоду і ситості, такі як лептин, грелін (також відомий як регулюючий апетит гормон) і інсулін.Рис. 1). На додаток до цих гомеостатичних енергетичних систем, системи винагород також мають ключову роль у регулюванні поведінки харчування. Зокрема, системи нагородження мозку контролюють вивчення гедонічних властивостей їжі, переводячи увагу і зусилля на отримання винагороди за їжею і регулюючи стимулюючу цінність продуктів харчування або екологічних стимулів, які передбачають доступність продуктів харчування. Гормональні регулятори гомеостазу енергії можуть також діяти на схеми винагороди мозку, особливо на мезоаккумбенную систему дофаміну1підвищити або зменшити стимулюючу цінність продуктів харчування залежно від енергетичних потреб. Проте, електрична або хімічна стимуляція ділянок головного мозку, які регулюють харчову винагороду, може викликати переїдання, подібне до переїдання, навіть у нещодавно годуваних тварин, у яких задіяні гомеостатичні сигнали насичення2, 3. Це свідчить про те, що отримання приємного ефекту їжі є потужною мотиваційною силою, яка може перекривати гомеостатичні сигнали насичення, і, відповідно до цього, їжа, що складається з смачної їжі, зазвичай споживається з більшою частотою і більшою порцією, ніж ті, що складаються з менш привабливої ​​їжі. харчування4. Як єдиний прийом їжі збільшеного розміру порції може викликати збільшення споживання їжі протягом декількох днів5Таке гедонічне переїдання, ймовірно, буде важливим фактором збільшення ваги і розвитку ожиріння.

малюнок 1 | Огляд гомеостатичних схем годування.

Малюнок 1: Огляд гомеостатичних схем годування. На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, або для отримання текстового опису, будь ласка, зв'яжіться з npg@nature.coma | З периферії вивільняються гормональні регулятори голоду, ситості і ожиріння. До них відносяться лептин та інші адипокіни, а також запальні цитокіни з жирової тканини. Інсулін і панкреатичний поліпептид (РР) секретуються з підшлункової залози. Крім того, грелін (також відомий як регулюючий апетит гормон), панкреатичний пептид YY3-36 (PYY3-36), глюкагон-подібний пептид 1 (GLP1, продукт розщеплення глюкагону) і холецистокінін (CCK) вивільняються з шлунково-кишкового тракту. Ці гормональні регулятори енергетичного балансу діють на задній мозок і гіпоталамічні сайти мозку, впливаючи на голод і ситості. b | Гормональні сигнали від внутрішніх органів, що регулюють енергетичний баланс, і вхідні дані про вагусний нерв, що пов'язані з роздвоєнням шлунка після прийому їжі, змінюють нейрональну активність у nucleus tractus solitarius (NTS). НТС передає інформацію, пов'язану з енергетичним балансом, до гомеостатичних схем годування в гіпоталамусі. c| У дугоподібному ядрі в середньобазовому гіпоталамусі так звані нейрони першого порядку, які містять пептид, пов'язаний з аготі (AgRP) і нейропептид Y (NPY), активуються орексигенними сигналами і пригнічують так звані нейрони другого порядку, які експресують меланокортин 4 рецептор (MC4R), і це тонічно пригнічує харчову поведінку. І навпаки, анорексигенні сигнали активують нейрони першого порядку, що містять кокаїн- і амфетамин-регульований транскрипт (CART) і проопіомеланокортин (POMC), який стимулює вивільнення α-меланоцит-стимулюючого гормону (αMSH), продукту розщеплення POMC. Це призводить до активації нейронів MC4R і інгібування харчової поведінки.


Як загальні схеми мозку регулюють гедонічні властивості смачних харчових продуктів і наркотичних засобів, і, як існують яскраві феноменологічні подібності між переїданням при ожирінні і надмірним вживання наркотиків в залежності, можливо, не дивно, що ці розлади були запропоновані для спільного використання нейробіологічні механізми1. Тим не менш, важливо зазначити, що триває багато дискусій щодо думки, що їжа може викликати звикання в тому ж сенсі, що і наркотики, що зловживають6, 7. Тут ми пропонуємо огляд мозкових систем, які обробляють інформацію, пов’язану з гедонічними властивостями та стимулюючою цінністю смачної їжі, та обговорюємо, як наркотики, що викликають залежність, можуть „викрасти” ці системи. Крім того, ми виділяємо загальні клітинні та молекулярні механізми в цих схемах, які можуть сприяти ожирінню та наркоманії.

Мозкові системи, що кодують смакові якості харчових продуктів

Генетичні фактори відіграють важливу роль у регулюванні вразливості до ожиріння, і рівень ожиріння, як було показано, є надзвичайно спадковим ознакою (Box 1). У багатьох випадках гени, які пов'язані з надмірною масою тіла, сприяють ожирінню, збільшуючи переваги смачної їжі. Добре відомо, що смачна їжа, багата жиром і рафінованим цукром, може спровокувати гіперфагія. Смакова їжа з високим вмістом жирів сприяє збільшенню кількості їжі, меншій постпрандіальній ситості та більшій калорійності, ніж дієтам з високим вмістом вуглеводів, але з низьким вмістом жиру8. Отже, сприймана смакова привабливість їжі має велике значення для надмірного споживання та збільшення ваги. Чутливі властивості їжі, особливо її смак, запах, текстура і зовнішній вигляд, мають ключову роль у визначенні її смакових якостей. Сенсорна інформація, яка походить від прийому їжі, інтегрована в первинні та вторинні смакові кори (Рис. 2). Хемосенсорні нейрони в ротовій порожнині, що беруть участь у проекті детектування детектора до nucleus tractus solitarius (NTS) в стовбурі мозку9. НТС в свою чергу проектує до смакового таламусу (ядрі таламусу вентропостеромедіа (VPM))10, який іннервує первинну смакову кору (ПГК) в осередку і окуляри10. Як випливає з назви, PGC критично займається обробкою інформації, пов'язаної зі смаком їжі та її гедонічною оцінкою11. Аферент від проекту PGC до області каудолатерального орбітофронтального кори (OFC) називали вторинну смакову кору (SGC). На додаток до смаку, інші способи сенсорного введення, пов'язані з смаковими властивостями їжі (наприклад, запах, зір і текстура) також сходяться на PGC і SGC10. PGC і SGC проектуються до стриатуму, зокрема, nucleus accumbens (NAc), модифікуючи тим самим нейрональну активність у пов'язаних з харчуванням стритогіпоталамічних і стриатопаллидних схемах1. Ці ланцюги стриативого харчування в свою чергу піддаються впливу мезолімбічних і нігростріатних допамінергічних входів1. Добре встановлено, що стриатум регулює споживання як смачної їжі, так і наркотичних засобів1, 12. Як детально описано нижче, недавні дані свідчать про те, що інші компоненти мозкової схеми, які беруть участь у обробці харчових продуктів, особливо NTS, insula і OFC, також регулюють споживання наркотичних засобів.

малюнок 2 | Нейроциклічність, що контролює смакову їжу і споживання наркотиків.

Фігура ХНУМКС: нейроциркуляр, що контролює смакову їжу і споживання наркотиків. На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, або для отримання текстового опису, будь ласка, зв'яжіться з npg@nature.comСмак їжі пов'язаний з його дотиком і температурою, і переробляється в основному механорецепторами в ротовій порожнині, що направляються до смакового таламуса. Текстура також сприяє смаку, і може відігравати важливу роль у виявленні вмісту жиру в їжі. Смак відіграє ключову роль у смаку їжі, при цьому хеморецептори, які виявляють смаки на мові, виступають до ядра tractus solitarius (NTS). Запах їжі обробляється через нюхові цибулини (ОВ) і піриформні кори. Поява смачної їжі обробляється через зорові корти (V1, V2 і V4), а потім через внутрішню скроневу зорову кору (ITVc). Інформація, пов'язана з смаковими властивостями їжі з цих різних модальностей сенсорного входу, сходяться на мигдалині, острівці кори і орбітофронтальній корі (OFC), а звідти - в схеми харчування в смугастому і латеральному гіпоталамусі (LH). Сенсорні властивості наркотичних засобів можуть активувати ті ж самі системи мозку, що і смачна їжа. Крім того, наркотичні засоби проникають в ЦНС і діють безпосередньо в цих системах мозку. Показані ділянки дії більшості основних класів лікарських засобів, що викликають звикання, на нейроциркулі, що контролюють смакові якості харчових продуктів (показані пунктирними стрілками). Крім того, НТС відіграє важливу роль у регулюванні опійної винагороди та розвитку залежності.


Nucleus tractus solitarius в їжі і лікарських преміях

Нейрони, які продукують катехоламінові нейротрансмітери, є основним класом в НТС, який бере участь у регулюванні поведінки харчування (Рис. 3). НТС отримує інформацію від хемосенсорних нейронів у ротовій порожнині, які обробляють смак їжі, а висхідні проекції передають цю інформацію до таламічних ділянок мозку. Крім того, нейтрони катехоламінів НТС активуються афферентами з шлунково-кишкового тракту, які сигналізують про прийом їжі або роздуття шлунка, і циркулюючи сигнали насичення, такі як холецистокінін (CCK)13. NTS ретранслює цю вісцеральну інформацію до гомеостатичних центрів годування в гіпоталамусі. Цікаво, що щури або миші, які утримуються на дієті з високим вмістом жирів, або миші, які є генетично схильними до розвитку ожиріння, показують знижену чутливість нейронів катехоламіну НТС до прийому ліпідів14, 15. Це говорить про те, що гіперфагія, пов'язана з вживанням смачної їжі з високим вмістом жирів, може бути пов'язана з адаптивними реакціями в НТС, що призводить до зниження чутливості до гормонів кишечника, які сигналізують про ситості.

малюнок 3 | Ядро tractus solitarius у вживанні їжі та ліків.

Малюнок 3: Ядро tractus solitarius у вживанні їжі та ліків. На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, або для отримання текстового опису, будь ласка, зв'яжіться з npg@nature.comЯдро tractus solitarius (NTS) отримує введення з шлунково-кишкового тракту від вагусного нерва, а в свою чергу, проектів у середній мозок, таламічний, гіпоталамічний, лімбічний і кортикальний області мозку, які беруть участь в обробці харчових продуктів, хедонічних аспектів харчування і наркотиків. і вплив стресу на споживання їжі та ліків. NTS виражає різні популяції нейронів, які беруть участь у регулюванні споживання їжі та лікарських засобів, включаючи катехоламінергічні нейрони, які експресують фермент тирозин гідроксилазу (TH).+), які експресують проопіомеланокортин (POMC) і ті, які експресують глюкагон-подібний пептид 1 (GLP1, продукт розщеплення глюкагону). BNST, ліжко ядра stria terminalis.


На додаток до таламічних і гіпоталамічних центрів годування, NTS катехоламінергічні нейрони - особливо ті, що знаходяться в регіоні A2 НТС, що продукують норадреналін - також проектують щільно до лімбічних областей мозку, які беруть участь у процесі стрес і винагороди, включаючи область оболонки NAc ядра мигдалини (CeA) і ядра ліжка stria terminalis (BNST)16 (Рис. 3). Ці ж області мозку, спільно частина більшого суміжного кластера функціонально, структурно і хімічно пов'язаних структур мозку, що отримали назву розширеної мигдалини, мають ключову роль у регулюванні гострих зміцнюючих властивостей наркотиків і розвитку наркотичної залежності під час хронічного впливу на наркотики17 (Див. Box 2 для обговорення ролі стресу в ожирінні і наркоманії). Цікаво, що нікотин, який застосовується до мови щурів, збуджує смакові нейрони в НТС і одночасно знижує їхню чутливість до широкого кола смаків.18. Це говорить про те, що дії нікотину та інших наркотичних засобів на периферичні сенсорні системи сходяться на нейронах НТС19, 20або безпосередні дії цих препаратів в межах НТС можуть сприяти їхньому потенційному зловживанню. У відповідності з цією можливістю, корисні властивості морфіну повністю аблятуються в нокаутних мишах дофамінових β-гідроксилаз (DBH), які не можуть синтезувати норадреналін21. Однак вірусно-опосередкована повторна експресія DBH в NTS нокаутних мишей знову встановила їх чутливість до морфіну21. Крім винагороди за наркотики, НТС також відіграє важливу роль у розвитку наркотичної залежності та негативних наслідків відміни наркотиків. Активність НТС збільшується у щурів, які перенесли опіатні відміни, що призводить до більш високих рівнів передачі норадреналіну в розширеній мигдалині22, що сприяє вираженню аверсивних аспектів виведення22. Постійна активація НТС протягом періодів затяжна наркотична абстиненція у залежних щурів також підвищує чутливість до мотиваційних властивостей наркотичних засобів, що викликають звикання, і підвищує вразливість до індукованого стресом поновлення поведінки, що шукає наркотики (тобто рецидив)16. Підвищена чутливість до наркотичної винагороди у щурів, які переживають періоди тривалої абстиненції, пов'язана зі зниженням чутливості до харчової винагороди23. Таким чином, довгострокові зміни в функції НТС можуть сприяти підвищенню мотиваційних властивостей наркотичних засобів, що викликають звикання, та зменшенню цінності продуктів харчування та інших природних засобів підсилювачі які виявляються у наркоманів23.

Починають з'являтися погляди на події молекулярної сигналізації в НТС, які сприяють ожирінню і наркозалежності. Наприклад, блукаючий нерв передає інформацію, що пов'язана з розширенням шлунка в НТС24і активація вагусного нерва пригнічує прийом їжі у щурів25 і люди26. Дослідження візуалізації людського мозку показали, що імплантований пристрій, який ініціює розширення шлунка у відповідь на стимулювання вагусного нерва, збільшує обмін речовин у ділянках мозку, які беруть участь у винагороді та смаку харчових продуктів, включаючи OFC, стриатум і гіпокамп27. Цікаво, що баріатрична хірургія у осіб з надмірною вагою може збільшити вживання алкоголю28. Ці висновки підтверджують думку про те, що НТС впливає на діяльність у схемах винагороди мозку і тим самим регулює прийом їжі та ліків. У щурів повторна стимуляція вагусного нерва збільшує експресію фактора транскрипції ΔFOSB в NTS29. Аналогічним чином, розвиток опіатної залежності у щурів також пов'язано з підвищеною експресією NTS ΔFOSB30. ΔFOSB являє собою сплайс-варіант повнорозмірного продукту FOSB-гена31 і, як відомо, накопичуються в стриатуме та інших пов'язаних з винагородою областях головного мозку щурів і мишей під час хронічного впливу різних класів лікарських засобів, що викликають звикання, і він зберігається довго після припинення впливу препарату. Більш того, ΔFOSB збільшує мотиваційні властивості звикаючих лікарських засобів, можливо, викликаючи структурні та функціональні зміни в схемах винагороди, які підвищують їхню чутливість до наркотиків і пов'язаних з наркотиками стимулів32. Отже, можливо, що сигналізація ΔFOSB в НТС могла б сприяти розвитку ожиріння. Крім того, накопичення ΔFOSB в НТС може пояснювати одночасне збільшення чутливості до винагороди до лікарського засобу і зниження чутливості до харчової винагороди, описаної вище, у тварин, що перенесли тривале утримання від хронічного впливу на лікарський засіб.

Nucleus tractus solitarius нейропептиди в лікарських засобах. На додаток до катехоламінергічних нейронів в NTS, окремі популяції нейронів продукують нейропептиди, такі як проопіомеланокортин (POMC) або глюкагон-подібний пептид 1 (GLP1, продукт розщеплення глюкагону). Подібно до нейронів, що містять норадреналін, NTS POMC нейрони активуються вагусними афферентами зі шлунково-кишкового тракту і циркулюють сигнали насичення, і вони сприяють обмеженню вживання їжі33. Посилення передачі POMC в NTS може викликати втрату ваги і захищати від індукованого дієтою ожиріння34. Цікаво, що інфузія NTS опіатів, яка, як відомо, збільшує споживання їжі, пригнічує нейрони POMC33, припускаючи, що ці клітини можуть відігравати певну роль у нагороді опіатів і залежності. GLP1 переважно синтезується кишковими L-клітинами, і він служить для зниження рівня глюкози в крові і стимулювання секреції інсуліну35. GLP1 також продукується невеликим числом нейронів в NTS, які інгібують прийом їжі36, особливо у відповідь на розтяг шлунка37, стресу і хвороби38. Порушення продукції GLP1 в сигналах NTS або рецептора GLP1 в мозку призводить до гіперфагії у щурів38, припускаючи, що переїдання може викликати дефіцит центрального сигналізації рецептора GLP1, що сприяє ожирінню. Активація рецепторів GLP1 в NTS, ймовірно, знижує споживання їжі через механізм, що включає протеинкиназу C (PKC), опосередковане інгібування AMP-активованої протеїнкінази (AMPK) і стимуляція каскадів протеїнкінази (MAPK)39. Досі не досліджені ролі рецепторів GLP1 в мозку, а також AMPK і MAPK в NTS, в регулюванні винагороди і залежності від наркотиків.

Ізолярна кора при ожирінні і наркоманії

Інсула і операкулум в першу чергу кодують і зберігають інформацію, пов'язану з валентністю (апетитною або шкідливою) і величиною гедонічних властивостей смачної їжі1, 10 (Рис. 2). На додаток до своєї ролі в пам'яті смаку, інсула може також регулювати досвід свідомих спонукань і прагнення40. Люди або гризуни, які мають доступ до смачної їжі, демонструють помітне зниження споживання, коли доступна менш смачна їжа, ніж передбачалося, явище, назване негативним контрастом41, 42. Це зміна переваги до найбільш гедонічної доступної їжі, і відмова від менш привабливих варіантів, може відігравати ключову роль у розвитку ожиріння, сприяючи стійкому надмірному споживанню смачної енергоємної їжі.41, 42. Важливо, що ураження інсули скасовують пов'язані з дієтою негативні контрастні ефекти43. Аналогічно, ураження смакового таламуса, який іннервується НТС і, в свою чергу, проектується на інсулу, також скасовує негативний контраст, пов'язаний з дієтою.44. Пацієнти з ожирінням показують знижену функціональну міцність з'єднання в острівці кори в умовах спокою45, можливо, відображає зменшений контроль над островковою активацією. Відповідно до цієї інтерпретації, люди з ожирінням проявляють посилену острівну активацію у відповідь на смачну їжу46. Більше того, молоді дорослі, яким загрожує ожиріння (обоє батьків мали показник індексу маси тіла (ІМТ) ≥27), показали посилену активацію острова та окуляра у відповідь на грошові або харчові винагороди порівняно з підлітками, які мають низький ризик розвитку ожиріння (обидва батьки з показником індексу маси тіла <25)47. Це свідчить про те, що природно підвищена чутливість інсули, яка може сприяти підвищенню чутливості до смаку смачної їжі, і зміна переваги в їжі, підвищує вразливість до ожиріння1.

На додаток до своєї ролі в пам'яті смаку та переваги їжі, інсула також відіграє ключову роль у наркоманії. Індукований абстиненцією потяг сигарет у курців сильно корелює з активацією острівної кори48. Зокрема, пов'язане з інсультом пошкодження інсули у курців може призвести до порушення тютюнової залежності, що характеризується спонтанним припиненням звички куріння і низьким бажанням курити.49. У щурів, хімічна інактивація інсули або порушення рецептора гіпокретину типу 1 (також відомої як орексиновий рецептор типу 1) сигналізують в цій структурі, знижує внутрішньовенне поведінка нікотинового самоврядування50 і поведінка, що шукає амфетаміну51. У межах островкових нейронів, лікування кокаїном52 або вплив екологічних сигналів, які передбачають доступність смачної їжі53 збільшують експресію безпосереднього раннього гена і транскрипційного регулятора раннього відповіді на зростання білка 1 (також відомого як фактор транскрипції ZIF268), який відіграє ключову роль у нейрональної пластичності і формуванні довготривалої пам'яті. Це свідчить про те, що смачна їжа та наркотичні засоби можуть викликати подібні адаптивні реакції в острівці кори. Миші, яким дозволено вживати дуже смачну їжу, показують помітне збільшення сигналізації МАРК в острівці кори54. Більше того, це збільшення інсулярної сигналізації МАРК, можливо, як наслідок активації NMDA і метаботропного глутаматного рецептора 555, контролює індукцію довгострокової пам'яті смаку56. Мало відомо про вплив наркотичних засобів на сигналізацію МАРК в інсулі та її залучення до поведінки, яка шукає наркотики.

Орбітофронтальна кора при ожирінні і наркоманії

На відміну від insula, який кодує інформацію, пов'язану з валентністю і величиною гедонічних властивостей їжі, OFC, здається, постійно оновлює інформацію, пов'язану з відносною мотиваційною цінністю смачної їжі, на основі інформації з метаболічних або гедонічних ланцюгів мозку57. Таким чином, OFC, ймовірно, відіграє ключову роль у розвитку сенсорно-специфічної ситості під час їжі на основі зменшеної стимулюючої цінності будь-якого конкретного продукту, незалежно від змін у сприйнятті його смакових якостей.57. У недавньому дослідженні, добровольці, яких просили уявити, що неодноразово їдять певний тип бажаної їжі (шоколад або сир), згодом споживали набагато менше цієї їжі, коли вона була фактично доступною порівняно з кількістю, що їли люди, які уявляли собі, що їдять менше їжі ті, хто передбачив, що їдять інший тип смачної їжі, або тих, хто взагалі не вважав їжу58. Зниження споживання їжі не було пов'язано зі зміною суб'єктивної гедонічної цінності, учасники просто бажали її менше (тобто, вони відчули сенсорно-специфічну ситість після уявного споживання).58. Ці дані показують, наскільки легко стимулююча цінність їжі може бути відокремлена від її абсолютних гедонічних властивостей58, і вони показують важливість кортикальних центрів головного мозку більш високого порядку, які беруть участь у розумових уявленнях, приписуючи відносну мотиваційну цінність будь-якого продукту. Враховуючи ключову роль ОФК у приписуванні цінності їжі59ці та відповідні результати показують, що порушення функції OFC може призвести до невідповідної атрибуції стимулюючої цінності їжі, що призводить до збільшення ваги60. Відповідно до цієї можливості, ожиріння у людей пов'язане з вираженим дефіцитом метаболізму OFC60. Крім того, фронтотемпоральна деменція, що призводить до атрофії OFC і інсули, викликає появу переїдання, подібного до переїдання смачних харчових продуктів у людей.61. Нещодавно було показано, що активація мю опіоїдних рецепторів в OFC індукує гіперфагію у щурів62. Це свідчить про те, що локальна передача опіоїдних рецепторів в OFC62, які могли б впливати на активність нижніх ланцюгів живлення в смугастому тілі (див. нижче), контролює харчову поведінку.

OFC також може відігравати ключову роль у приписуванні мотиваційної цінності кокаїну та інших наркотичних засобів. Хімічна інактивація щурів, що надавали OFC, нечутлива до змін у відносному зміцненні значення різних одиничних доз кокаїну, які були доступні для внутрішньовенного самостійного застосування63. Ураження OFC також блокують здатність лікарських пар, що впливають на навколишнє середовище, які передбачають доступність їжі або лікарських засобів, щоб привернути увагу до поведінки.64, 65Можливо, порушуючи приписуваність відмінності до сигналів, пов'язаних з харчовими продуктами або лікарськими засобами66. В анамнезі внутрішньовенного поведінки самоконтролю кокаїну у щурів або повторного впливу амфетаміну, індукуються структурні та функціональні зміни в OFC щурів, які корелюють з дефіцитом OFC-залежної когнітивної продуктивності67, 68. Виходячи з цих та подібних висновків, було запропоновано, що індукований лікарським засобом ремоделювання OFC може сприяти переходу від контрольованого до неконтрольованого вживання наркотиків у залежності67, 69. Основні молекулярні механізми, які сприяють дисфункції OFC, починають виникати. У щурів вольове споживання кокаїну або спирту збільшує експресію фактора транскрипції ΔFOSB в OFC70. Це збільшення експресії ΔFOSB у OFC посилює збільшення імпульсної поведінки, що спостерігається під час відмови від хронічного кокаїну71. Вважається, що збільшення імпульсивного вибору підвищує вразливість до наркоманії, індуковане наркотиками збільшення ΔFOSB в OFC може призвести до розвитку наркоманії. Тому важливо визначити, чи надмірно споживання смачної їжі аналогічно збільшує експресію ΔFOSB в OFC, і чи впливає це на вразливість до ожиріння.

Мезостріальна система при ожирінні і наркоманії

Інформація, що стосується сенсорних властивостей смачної їжі, яка переробляється в OFC та інших кортикальних структурах, передається в ланцюги, пов’язані з годуванням в смугастому тілі, особливо до так званих `` гедонічних гарячих точок '' в області оболонки NAc. Гедонічні гарячі точки в акумбенах проектують та контролюють активність бічних ділянок мозку гіпоталамусу та палідалу. Ці стриатогіпоталамічні та стриатопалідальні системи, які регулюються локально сигналами опіоїдів та ендоканабіноїдів, а також передачею дофаміну, що виникає від мезоаккументів та нігростріату, контролюють реакцію на подразники навколишнього середовища, які передбачають наявність їжі та смакові якості, поведінку підходу та віднесення стимулюючої цінності до смачної їжі1.

На додаток до сенсорних властивостей смачної їжі, стриатум також відіграє важливу роль у реагуванні на постінгестивні ефекти метаболізму їжі.72. Зокрема, вивільнення макроелементів з енергоємної їжі може активувати метаболічні сигнальні шляхи в нутрощі і тим самим стимулювати входи дофаміну в контури харчування в смугастому тілі, незалежно від сенсорних властивостей їжі.73, 74. Функціональний перехідний потенціал каналу субсемейства M члена 5 (TRPM5) необхідний для виявлення солодких, гірких і амінокислотних (умамі) смаків75. Сліпий за смаком Trpm5 миші-нокаути не показують переваги щодо сахарози над водою, коли коротко представлені з можливістю вибору між обома розчинами73, 74, підтверджуючи свою нездатність виявляти солодкі смакові рішення. Однак, коли Trpm5 нокаутних мишей неодноразово дозволяли більш тривалий доступ до водних або сахарозних розведень на дискретних місцях в досліджуваному середовищі, і, отже, здатні зв'язувати постгетативні ефекти води або сахарози з їх консультативною поведінкою, вони показали чітку перевагу для розчинів сахарози. Головне, що Trpm5 миші-нокаути не виробили переваги для не калорійного підсолоджувача сукралози при тих же умовах тестування, демонструючи, що пост-інгазійні калорійні ефекти сахарози були відповідальними за підвищену перевагу сахарози у нокаутних мишей73, 74. Сахароза підвищувала рівні дофаміну в NAc і дорзальному стриатуме Trpm5 мишей73, 74, припускаючи, що не смакові метаболічні сигнали в нокаутних мишах були достатніми для стимулювання нейронів дофаміну середнього мозку, які керують перевагою калорійно щільних розчинів. Захоплююче, Trpm5 канали на мові також регулюють смакові реакції на нікотин і алкоголь і сприяють їх вольовому споживанню76, 77. Це свідчить про те, що, крім безпосередніх дій в мозку, сенсорна інформація, що пов'язана з вдиханими або вживаними в організм лікарськими засобами зловживання, сприяє їх прийому.

Сигналізація подій нижче дофамінових рецепторів. Смакова їжа або наркотичні засоби, а також екологічні сигнали, які передбачають їх доставку, збільшують передачу допаміну в стриатуме, тим самим впливаючи на стритогипоталамусние і стриатопаллидние схеми, які контролюють гедонічні та стимулюючі властивості їжі та зловживаних наркотиків1. Роль трансмісії дофаміну в ожирінні, включаючи внески конститутивних і дієто-індукованих змін у функції дофамінових рецепторів, була детально розглянута в інших місцях1, 12, 78. Тут основна увага буде приділятися з'являються свідченням, які свідчать про те, що наркотики зловживання та приємні їжі збігаються на загальних внутрішньоклітинних сигнальних каскадах у стриатумі та у нейронах дофаміну середнього мозку, які поширюються на стриатум, що сприяє наркоманії та ожиріння (Рис. 4). Кокаїн та інші лікарські засоби підвищують експресію ΔFOSB на всьому протязі смугастого тіла, особливо в рецепторах дофаміну D1 і динорфін-експресують середовищі колючих нейронів прямий шлях79. Більш того, поступове накопичення ΔFOSB в стриатуме у відповідь на споживання наркотиків підвищує їх мотиваційні властивості, що, як вважається, сприяє розвитку наркоманії80. Цікаво, що миші, які піддавалися дієті з високим вмістом жирів під час раннього постнатального розвитку (післяпологові дні 21 – 28) протягом тижня 1, збільшили перевагу вживанні жирових відкладень у дорослому віці81та ця підвищена перевага для калорійно щільної їжі була пов'язана зі змінами у внутрішньоклітинних молекулярних перетворювачах сигналізації дофамінових рецепторів.81. Зокрема, рівні ΔFOSB були збільшені в NAc цих мишей81. Аналогічно, підвищена експресія ΔFOSB в смугастому тілі була виявлена ​​у дорослих мишей, яким було дозволено вживати смачні дієти з високим вмістом жирів або сахарози.82, 83, 84і цей ефект був пов'язаний з посиленою мотивацією споживати смачні дієти. Крім того, миші з обмеженим доступом до їжі, які, таким чином, були голодними та високо мотивованими для вживання їжі, також показали підвищений стриатичний вираз ΔFOSB85.

малюнок 4 | Внутрішньоклітинні сигнальні каскади в дофаміновому шляху стриатума і мезоаккумбентов, що регулюють прийом їжі і вживання наркотиків.

Фігура 4: Внутрішньоклітинні сигнальні каскади в смугастому і мезоаккумальному шляхах дофаміну, які регулюють прийом їжі і вживання наркотиків. На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, або для отримання текстового опису, будь ласка, зв'яжіться з npg@nature.comРецептори лептину, інсуліну і нейротрофічного фактора (TRKB), отриманого з головного мозку, експресуються на вентральних сегментах (VTA) дофамінових нейронах, де вони регулюють фосфинозитид 3-кіназу (PI3K) - серин / треонінкіназа AKT - мляко ссавця рапамицина ( mTOR) сигнальний каскад. Лептин також може регулювати сигнальний шлях JAK-STAT (Янус-кіназа-сигнальний перетворювач і активатор транскрипції). Лептин, інсулін і BDNF сигналізація необхідні для підтримання гомеостазу дофаміну, ймовірно, через дії, що включають сигнальний каскад PI3K. Наркотики, подібні до кокаїну, можуть також посилити сигналізацію PI3K – AKT – mTOR у нейронах дофаміну середнього мозку. Рецептори інсуліну також, ймовірно, виражені пресинаптично на дофамінових терміналах у nucleus accumbens, і постсинаптично на середніх колючих нейронах, які експресують або рецептори дофамінових D1 або D2, так звані нейрони прямого і непрямого шляху, відповідно. Рецептори інсуліну в accumbens сприяють вивільненню дофаміну і підвищують активність допамінового транспортера (DAT) і тим самим відіграють важливу роль у гомеостазі домінуючого дофаміну. Ця дія, ймовірно, сприяє впливу інсуліну, пов'язаним з насиченням, і його здатністю знижувати приємний прийом їжі. І навпаки, всі основні препарати зловживання стимулюють вивільнення дофаміну в аккумбенс, що вважається критичним для їх мотиваційних властивостей. Сигналізація дофаміну в аккумбенсе модулює активність ΔFOSB, циклічного AMP-чутливого елемента зв'язуючого білка (CREB), білкової фосфатази 1 регуляторної субодиниці 1B (DARPP32) і циклін-залежної кінази 5 (CDK5) сигнальних шляхів у середніх колючих нейронах і тим самим впливає мотиваційні властивості харчових продуктів і наркотичних засобів. Нейропептиди, що утворюються в латеральному гіпоталамусі (ЛГ), також можуть модулювати активність дофамінів VTA і стриарних нейронів. Нейрони LH, що продукують гіпокретин (також відомий як орексин), проектують до VTA і регулюють VTA-допамінові нейрони і їх чуйність до смачної їжі і залежних від наркотиків. Нейрони ЛГ, які виробляють меланін-концентруючий гормон (МЧ), проектують до аккумбенсу і контролюють мотиваційні властивості харчових і звикаючих препаратів, а також реагування середніх колючих нейронів через MCH-рецептори, виражені в цій області. Вказані основні ділянки дії більшості основних класів наркотичних засобів, що викликають звикання (показано червоними квадратами). IRS, субстрат рецептора інсуліну; HCRTR1, рецептор гіпокретину типу 1; S6K, рибосомальний білок S6 кінази β1.


Трансгенна надекспресія ΔFOSB в смугастому тілі, зокрема в нейронах прямого шляху, призвела до більшої реакції на винагороду за їжею графіки фіксованого та прогресивного співвідношення підкріплення, припускаючи, що ΔFOSB підвищує мотиваційні властивості їжі86. Ці знахідки вражаюче схожі на посилені реакції на кокаїн за фіксованим і прогресивним співвідношенням графіків армування, які викликані стритарійною гіперекспресією ΔFOSB87. Споживання смачної дієти з високим вмістом жирів може нормалізувати багато дефіцитів сигнальних каскадів, пов'язаних з дофаміновим рецептором, в смугастому тілі мишей, що перенапружують ΔFOSB.88. Ці дефіцити включають зменшення фактора транскрипції, циклічного AMP-чутливого елемента зв'язуючого білка (CREB), білкової фосфатази 1 регуляторної субодиниці 1B (DARPP32) і мозкового похідного нейротрофічного фактора (BDNF).88. Крім того, маркери виробництва і вивільнення допаміну, зокрема тирозин-гідроксилази, фермент, що обмежує швидкість, у виробництві допаміну, і білок допамінового транспортера (DAT) зменшувалися у вентральній тегментальній зоні (VTA) - осі стриатума ΔFOSB- мишей, що перенапружують88, припускаючи, що миші з переекспресією ΔFOSB мають знижену продукцію допаміну в системах середнього мозку і зниження вивільнення дофаміну в стриатум. Докази порушеної трансмісії дофаміну в стриатах в мишах з переекспресією ΔFOSB поліпшилися шляхом доступу до дієти з високим вмістом жирів протягом 6 тижнів88. Це говорить про те, що смачна їжа може мати підвищену мотиваційну цінність у цих мишей, оскільки вона може нормалізувати дефіцит сигналізації дофаміну. Взяті разом ці дані свідчать про те, що сигналізація стриатичного ΔFOSB контролює мотиваційні властивості харчових продуктів і наркотичних засобів. Важливо відзначити, однак, що приріст ваги подібний у мишей дикого типу та ΔFOSB, які мають надмірну експресію, з доступом до стандартної чау або дієти з високим вмістом жирів.88. Тому цікавою є можливість збільшення калорійності або інших аспектів обміну речовин у мишей, що перенапружують ΔFOSB, для компенсації їх підвищеної мотивації до пошуку їжі, що ще не перевірено.

Інші компоненти сигналізації дофамінових рецепторів в стриатуме також регулюють мотиваційні властивості як наркотичних засобів, так і харчових продуктів. Наприклад, експресія циклін-залежної кінази 5 (CDK5) в смугастому тілі регулюється ΔFOSB і кокаїном89, 90. Фармакологічне або генетичне порушення сигналізації CDK5 в стриатуме збільшує винагороду кокаїну у мишей91, 92. Це свідчить про те, що індуковане препаратом підвищення експресії CDK5 в стриатуме може бути адаптивною реакцією в схемах винагороди мозку для протидії дії кокаїну і тим самим захищати від наркоманії93. Порушення сигналізації CDK5 в мозку також підвищує мотиваційні властивості їжі92, що знову наводить на думку, що звичайні біохімічні механізми в стриатуме регулюють мотиваційні властивості звикання з наркотиками та їжею. Нарешті, відомо, що активація сигналізації дофамінових рецепторів D1 в смугастому тілі викликає дефосфорилювання DARPP32 при залишку серину 97. Заміна серину 97 на аланін, що перешкоджає регуляції DARPP32 через фосфорилювання через цей сайт, призводить до глибокого зниження чутливості до мотиваційних властивостей кокаїну та харчових винагород94. Взяті разом, ці спостереження дають переконливі докази того, що подібні дофаміно-активовані сигнальні каскади в стриатуме контролюють мотиваційні властивості наркотичних засобів і їжі, і що порушення цих каскадів може сприяти розвитку ожиріння або наркоманії.

Нейропептидні та гормональні сигнали

На додаток до нижніх сигнальних подій, які пов'язані з активацією дофамінових рецепторів, смачні харчові продукти та наркотичні засоби можуть викликати нейропластичність у ланцюгах стриатиального харчування через гормональні та нейропептидні регулятори енергетичного балансу. Двома основними нейропептидами, які виробляються в латеральному гіпоталамусі і які, як відомо, модулюють ланцюги стриатиального харчування і введення допаміну в ці шляхи, є меланіно-концентруючий гормон (МЧ) і гіпокретин (також відомий як орексин). MCH і гіпокретин виробляються в латеральному гіпоталамусі95 - область головного мозку, яка бере участь у регулюванні як поведінки харчування, так і процесу винагороди - і підвищення синдрому MCH або синдрому гіпокретину, що стимулює харчову поведінку96, 97. Цікаво, що генетична абляція нейронів гіпокретину в бічному гіпоталамусі призводить до переїдання, збільшення ваги і ожиріння у мишей98, припускаючи, що передача гіпокретину відіграє складну роль у регулюванні прийому їжі та збільшення ваги. MCH-рецептори експресуються в NAc, при цьому активація цих рецепторів стимулює харчову поведінку99 і інгібування нейронного випалу NAc100. Ці ефекти, ймовірно, включатимуть зниження активності аденилилциклази і, як наслідок, зниження активності CREB і зниження експресії поверхневої субодиниці 1 глутаматного рецептора AMPA (GluR1)100. Руйнування сигналізації рецептора MCH в NAc блокує стимулюючі і умовні ефекти відшкодування кокаїну у мишей101. Крім того, абляція сигналізації MCH-рецептора в NAc також знижує внутрішньовенне самоврядування кокаїну і блокує рецидивна поведінка101. Гіпокретин-містять нейрони проектують з латерального гіпоталамуса до VTA, де рецептор гіпокретину типу 1 (HCRTR1; також відомий як рецептор орексину типу 1) відіграє ключову роль у регулюванні мезолімбічної передачі допаміну та корисних властивостей різних лікарських засобів та харчових продуктів, ймовірно через регулювання PKC-залежних сигнальних каскадів102, 103, 104. Таким чином, пов'язані з харчуванням нейропептиди, такі як MCH і гіпокретин, мають ключову роль у контролі за прийомом їжі та вживанні наркотиків шляхом модифікації діяльності системи винагороди і, ймовірно, сприяють розвитку ожиріння і залежності.

Сигналізація лептину в вентральній тегментальной області. Крім нейропептидів гіпоталамуса, гормональні регулятори апетиту, які виробляються в нутрощі, можуть модулювати функцію винагороди мозку. Наприклад, грелін, який виробляється в шлунку і підшлунковій залозі, може збільшити апетит і прийом їжі. Грелін діє частково, стимулюючи передачу дофаміну середнього мозку і тим самим збільшуючи мотивацію до їжі або наркотиків105. Іншим важливим гормональним регулятором енергетичного балансу, який модулює діяльність, що сприяє нагородженню мозку, є лептин. Вроджений дефіцит лептину призводить до підвищеної активації стриата в відповідь на зображення їжі106і замісна терапія лептину послаблює стриатичну активацію самооцінюваної їжі у цих осіб106. Лептин може модулювати стриатические реакції на їжу, контролюючи мезолімбічні шляхи дофаміну. Рецептори лептину експресуються на нейронах дофаміну середнього мозку107, 108, 109і інфузія лептину в ВТА інгібує активність дофамінових нейронів109, зменшується прийом їжі109, 110, 111 і індукує узагальнене зниження чутливості до винагороди у щурів111. І навпаки, нокдаун рецепторів лептину у ВТА у щурів підвищує перевагу смакових харчових продуктів109 і підвищує мотиваційні властивості їжі112. У гіпоталамічних схемах головний шлях, через який лептин сигналізує, є JAK-STAT (Janus кіназа-сигнальний перетворювач і активатор транскрипції). анорексиген ефекти113. Вливання лептину у ВТА, при дозах, що знижують харчову поведінку, активує каскад JAK-STAT109, 110і інгібування сигналізації JAK-STAT у VTA послаблює анорексигенні ефекти лептину110. Лікування хронічного кокаїну показало потенціювання сигналізації JAK-STAT у ВТА114. Тому було запропоновано, що індуковане кокаїном посилення сигналізації JAK-STAT у VTA може сприяти довготривалій адаптації в схемах винагороди мозку, які лежать в основі наркоманії. Крім того, діючи в лептиноподібному способі, можливо, що індуковане кокаїном збільшення JAK-STAT-сигналізації в VTA може сприяти анорексигенним властивостям препарату.

Сигналізація інсуліну в вентральній тегментальной області. Інсулін є ще одним гормональним регулятором енергетичного балансу, який може впливати на споживання їжі, модулюючи ланцюги стриатиального харчування та вхідні допаміни середнього мозку на ці схеми. Інсулін активує інсуліновий рецептор і сигнальний каскад, який включає субстрат інсулінового рецептора (IRS), опосередкований активацією фосфоинозитида 3-кінази (PI3K). Потім PI3K активує тирозин-протеїнкіназу BTK (також відому як ATK), яка потім активує млекопитающее мішень рапамицина (mTOR) і його нижніх ефекторних рибосомних протеїнів S6 кінази β1 (S6K1). Рецептори інсуліну експресуються в смугастому тілі115 і на нейронах дофаміну середнього мозку107. Інфузія інсуліну в VTA знижує прийом їжі у щурів111, 116і, навпаки, селективне видалення рецепторів інсуліну в нейронах дофаміну середнього мозку у мишей призводить до гіперфагії і збільшення збільшення маси тіла порівняно з контрольними мишами117. Ці ефекти пов'язані з втратою стимульованої інсуліном сигналізації PI3K в нейронах дофаміну117. Діабетичні щури значно зменшили рівень допаміну в мозкових і стриарних ділянках головного мозку і менш чутливі до корисних властивостей метамфетаміну, ніж контрольні щури з фізіологічними рівнями інсуліну.118, 119, що свідчить про необхідність сигналізації інсуліну для підтримки передачі допаміну. Ці дані дозволяють припустити, що гостра активація інсулінових рецепторів у VTA може знизити активність дофаміновмісних нейронів у цьому ділянці мозку. Тим не менш, інсулін, здається, діє нейротрофічним способом у VTA, оскільки порушення сигналізації інсуліну призводить до дефіциту передачі дофаміну.

Порушення експресії BDNF у всьому передньому мозку, або конкретно у VTA, призводить до гіперфагії та збільшення ваги у мишей, зокрема, коли дозволений доступ до смачної дієти з високим вмістом жирів120, подібний до ефектів вибивання рецепторів інсуліну в ВТА. Більш того, центральне виснаження BDNF пов'язане з глибоким дефіцитом сигналізації дофаміну в NAc, що свідчить про те, що, подібно до інсуліну, BDNF є важливим для підтримки відповідних рівнів мезолімбічної допамінової сигналізації.120. Захоплююче, на додаток до гострого інгібуючого впливу лептину на VTA-допамін-вмісні нейрони і поведінку харчування, описані вище109, 121, гіперфагічний ob / ob миші, у яких порушена сигналізація лептину, мають більш низькі рівні тирозингидроксилази в нейронах дофаміну середнього мозку, ключовий фермент в біосинтезі дофаміну108. ob / ob миші також зменшували виділення дофаміну в NAc108 і зниження соматодендритних везикулярних сховищ допаміну в ВТА122. Ці недоліки в сигналізації дофаміну нормалізуються шляхом лікування екзогенним лептином108. Разом з цими висновками випливає, що інсулін, BDNF та лептин, які всі можуть сигналізувати через каскад PI3K – серин / треонінкіназа AKT – mTOR, необхідні для відповідної продукції дофаміну та передачі сигналу. Дефіцит їх дії порушує систему допаміну мезоаккуменсів і збільшує схильність тварини до надмірного споживання смачної їжі з високим вмістом жиру та розвитку ожиріння. На відміну від мотиваційних властивостей смачної їжі та збільшення ваги у мишей з порушенням сигналізації інсуліну, BDNF або лептину у VTA, ці миші демонструють знижену чутливість до мотиваційного та психомоторного стимулюючого ефекту кокаїну та амфетаміну108, 117. Крім того, порушення сигнального каскаду PI3K – AKT – mTOR у VTA, що досягається за допомогою вірусу, опосередкованого експресією білка домінантного негативного рецептора інсуліну 2 (IRS2), послаблює корисні властивості кокаїну та морфіну у мишей123, 124. Таким чином, можливо, що порушення сигналізації інсуліну, BDNF і лептину в VTA не тільки підвищує схильність до ожиріння, що може відображати гедонічне переїдання для подолання негативного афективного стану, пов'язаного з порушенням сигналізації дофаміну в середньому мозку.1, але також знижує чутливість до корисних властивостей наркотичних засобів, що викликають звикання, таких як кокаїн або морфін.

Сигналізація інсуліну в смугастому тілі. Інсулін збільшує експресію і функцію DAT в смугастому тілі через канонічний шлях IRS – PI3K125. Більш того, інсулін потенціює інгібуючу дію кокаїну на вивільнення дофаміну з стриатичних зрізів, ефект, який блокується інгібуванням PI3K125. Цікаво, що пряме вливання інсуліну в NAc посилює виникнення імпульсивної поведінки у щурів, які отримують кокаїн.125, як виміряно в завданнях послідовного часу реакції з п'ятьма виборами. Відомо, що високий рівень імпульсивності в цьому завданні передбачає вразливість для розвитку компульсивного поведінки, яка шукає кокаїн у щурів126і люди з конституційно високим рівнем імпульсивності мають підвищений ризик розвитку наркоманії або ожиріння127. Таким чином, локалізація інсулінового сигналу в смугастому тілі може впливати на вразливість до наркоманії через каскад IRS – PI3K – AKT – mTOR. Ідея про те, що каскад PI3K-AKT-mTOR впливає на залежність, підтверджується також висновками про те, що фармакологічне інгібування сигналізації mTOR за допомогою рапамицина, особливо в NAc, знижує мотиваційні властивості кокаїну у щурів і мишей.128. Нарешті, шлях PI3K – AKT – mTOR, як відомо, відіграє важливу роль у довгостроковій депресії (LTD)129процес, за допомогою якого синаптична сила між нейронами стійко зменшується. Striatal LTD також залежить від передачі сигналів ендоканнабіноїдів і метаботропних рецепторів глутамату і каналу катіонного каналу канального каналу перехідних каналів V, що відомо як регулює корисні властивості наркотичних засобів, що викликають звикання, і мотивацію споживати смачну їжу. Захоплююче, що відмова від самоконтролю кокаїну може викликати дефіцит в індукції LTD в стриатуме130 і супутнє зниження стриатальної експресії основних компонентів сигнального каскаду PI3K – AKT – mTOR131. Такий дефіцит в LTD поступово відновлюється протягом тривалих періодів утримання від поведінки самоконтролю кокаїну у щурів130. Проте, нездатність відновити стриатизм після періоду розширеного доступу до кокаїну пов'язана з появою подібної поведінки.130. Нарешті, так звані західні дієти, які багаті рафінованим цукром і жиром, мають дефіцит омега 3 жирних кислот, і внаслідок цього страждають люди з ожирінням дуже часто недостатніми в цьому важливому поживному речовині.132. Дефіцит омега 3 у мишей викликає вражаючий дефіцит LTD у стриатумі132, що свідчить про те, що стриатическій дефіцит ЛТД, що виникає внаслідок недоліків у харчуванні, може сприяти розвитку наркоманії та ожиріння.

Запалення при ожирінні і наркоманії

Нові дані свідчать про те, що індукція PI3K – AKT – mTOR-залежної LTD в мозку критично залежить від каспази 3, сигнальної молекули, яка бере участь у запаленні і апоптозі. Зокрема, активація NMDA-рецепторів у відповідь на синаптичну активність підвищує внутрішньоклітинний рівень кальцію, який активує кальцій-залежну фосфатазу кальциневрин133. Це в свою чергу збільшує вивільнення цитохрому c з мітохондрій через механізм, що залежить від проапоптотических факторів BCL-XL (антагоніст BCL2 клітинної загибелі), XIAP (бакуловірусний повторний білок XAP), і регулятор апоптозу BAX133, 134. Цитохром c у свою чергу активує каспазу 3, яка потім регулює поверхневу експресію субодиниць рецептора АМРА і індукує LTD через шлях AKT133, 134. Важливо відзначити, що каспаза 3 відіграє ключову роль у запальній передачі сигналів в головному мозку, включаючи сайти дофаміну і стриатуму.135, 136, припускаючи, що запальні шляхи в мозку також можуть сприяти наркоманії і ожиріння.

Ядерний фактор-κB сигналізації при ожирінні і наркоманії. Ініціювання запальних сигнальних каскадів викликає активацію ядерного фактора-κB (NF-κB), фактора транскрипції, що збільшує транскрипцію прозапальних цитокінів та інших генів, які беруть участь у клітинних реакціях на пошкодження, інфекцію і стрес (Рис. 5). Адипоцити продукують господар запальних цитокінів, і ожиріння, як правило, асоціюється з хронічним станом запалення в периферичних тканинах137. Запалення в ділянках головного мозку, які беруть участь у регулюванні споживання їжі, може відігравати ключову роль у розвитку ожиріння. У мишей, яким дозволено вживати дієту з високим вмістом жирів і надмірна вага ob / ob мишей, інгібітор субодиниці NF-κB кінази-β (IKKB) -NF-κB аномально підвищений у нейронах середньобазального гіпоталамуса (MBH)138. Більш того, генетичне порушення передачі сигналів IKKB – NF-κB в MBH, а особливо в аготи-пов'язаних пептидних (AgRP) нейронах на цьому сайті (Рис. 1), захищає мишей від ожиріння, коли їм дозволено вживати дієту з високим вмістом жирів138, тоді як ектопічна активація сигналізації IKKB – NF-κB в МБГ викликає центральну резистентність до інсуліну і лептину (ключові фізіологічні особливості ожиріння)138. Молекулярно-специфічна делеція MYD88, важливого білка-адаптера, через який toll-подібні рецептори (основні компоненти вродженої імунної системи) активують сигналізацію NF-κB, також захищає мишей від збільшення ваги і розвиває стійкість до лептину при вживанні жирів з високим вмістом жиру139, ще більше підтримує роль запальної сигналізації в мозку при ожирінні. На додаток до переїдання, посилена передача сигналів NF-κB в гіпоталамусі, особливо в межах нейронів POMC в MBH, може викликати інші пов'язані з ожирінням розлади, такі як гіпертонія140. Ожиріння також асоціювалося з запаленням у екстраготаламічних ділянках мозку, які залучені до гедонічних аспектів поведінки харчування. Використовуючи МРТ, люди з ожирінням виявили хронічне запалення OFC, важливого ділянки мозку, який бере участь у присвоєнні стимулюючої цінності їжі (див. Вище).141. Виходячи з цього висновку, було запропоновано, що запалення в кортикальних ділянках мозку, і, можливо, також в лімбічних, стриативих і середньомозкових ділянках, які беруть участь у регулюванні вкусного споживання їжі, може сприяти розвитку ожиріння.

малюнок 5 | Ядерний фактор-κB сигналізації та його регулювання за допомогою SIRT1.

Рисунок 5: Сигналізація ядерного фактора κB та її регулювання за допомогою SIRT1. На жаль, ми не можемо надати доступний альтернативний текст для цього. Якщо вам потрібна допомога для доступу до цього зображення, або для отримання текстового опису, будь ласка, зв'яжіться з npg@nature.comІмунні, запальні і стресові сигнали в смугастому тілі сходяться на інгібіторі ядерного фактора-κB (NF-κB) кінази субодиниці-β (IKKB). Нейронна активність, яка ініціюється у відповідь на передачу кокаїну, нейротрофінів або глутамату, також активує IKKB. IKKB потім фосфорилює IκB. IκB є основним інгібуючим фактором, який зберігає NF-κB (зазвичай димерний комплекс, що включає субодиниці p65 і p50) в цитоплазмі і запобігає його активації і транслокації в ядро. Фосфорилювання IkB за допомогою IKKB призводить до убиквитиляции IκB і протеолізу, що робить NF-κB вільним для транслокації в ядро. IκB також може бути фосфорильований іншими кіназами, які беруть участь у синаптичній пластичності, наркоманії та харчовій поведінці, включаючи прото-онкоген-серин-треонін-протеїнкіназу RAF1, протеїнкіназу A (PKA), казеїнову кіназу 2 (CK2), білок кінази C (PKC) і кальцій / кальмодулин-залежної протеїнкінази типу II (CaMKII). У ядрі активоване NF-κB зв'язується з елементами відповіді в промоторах NF-κB-відповідей генів, таких як дезоксилати гістону (HDACs), CREB-зв'язуючий білок (CBP) і p300. Рецептор-γ (PPARγ), активований пролифератором пероксисом, має протизапальну дію через інгібуючу дію на активність NF-kB, ймовірно, шляхом секвестрування ключових транскрипційних ко-активаторів, таких як p300 і CBP. Аналогічно, NAD-залежну деацетилазу сіртуїн 1 (SIRT1) має протизапальну дію завдяки своїй здатності деацетилювати субодиницю p65 NF-κB і інгібувати її активність. Ac, ацетил; NEMO, NF-κB істотний модулятор; Уб, убиквитин.


Кокаїн та інші наркотичні засоби можуть також викликати запальні реакції в мозку. У мишей кокаїн активує сигналізацію NF-κB в NAc142, 143, що призводить до збільшення рівня BDNF і підвищеної чутливості до винагороди за кокаїн142. Індукована кокаїном сигналізація NF-κB також викликала структурне ремоделювання в NAc, що призвело до збільшення кількості дендритних шипів на нейронах NAc142, яка може бути адаптивною реакцією, що підвищує вразливість до залежності142. Крім кокаїну, споживання алкоголю також активізує передачу сигналів NF-κB в мозок, і було висловлено припущення, що це сприяє розвитку алкоголізму.144.

SIRT1 при ожирінні і наркоманії. Враховуючи важливість передачі сигналів NF-κB в приріст ваги і винагороду за ліки, можливо, не дивно, що білки, які регулюють передачу сигналів NF-κB - такі як NAD-залежні деацетилази сіртуїн 1 (SIRT1) - також причетні до ожиріння і наркоманії . SIRT1 має протизапальну дію, головним чином через деацетилювання та інгібування субодиниці p65 NF-κB145. Генетична варіація в SIRT1 ген асоціюється з більш низькими показниками ІМТ у людей145і генетична абляція SIRT1 у нейронах гіпоталамуса POMC підвищує вразливість мишей до індукованого дієтою ожиріння за рахунок зменшення витрат енергії146. Кокаїн підвищує експресію SIRT1 в смугастому тілі147 і ресвератрол-індукована активація активності SIRT1 підвищує мотиваційні властивості кокаїну147. Ці дані свідчать про те, що SIRT1 в гіпоталамусі і стриатумі регулює прийом їжі і ліків відповідно. Буде цікаво визначити, чи пов'язані ці дії з сигналізацією NF-κB і чи активність SIRT1 в смугастому тілі також регулює гедонічні властивості смачної їжі.

Нові перспективи в дослідженні ожиріння та наркоманії

Захоплюючі нові спостереження виявляють проблиски нових систем і біологічних процесів, які також можуть бути залучені до ожиріння і залежності. Наприклад, циркадні ритми можуть впливати на чутливість схем заохочення мозку і тим самим регулювати поведінку харчування і вживання наркотиків. Фактори транскрипції CLOCK і BMAL1 є основними компонентами циркадного головного годинника, який розташований в супрахиазматическом ядрі (SCN) гіпоталамуса. CLOCK мутантні миші страждають ожирінням148, більш чутливі до винагороди за кокаїном, ніж у мишей дикого типу і проявляють підвищену збудливість нейронів дофаміну середнього мозку149. Тому буде цікаво визначити, яким чином CLOCK-BMAL-регульовані гени впливають на прийом їжі та ліків.

Редагування РНК - це пост-транскрипційний процес, за допомогою якого аденозинові залишки редагують до інозину в послідовності зрілих транскриптів мРНК, що може призвести до змін амінокислотного коду перекладеного білка150. Редагування РНК каталізується дволанцюжковими РНК-специфічними аденозиндеаминазами (ADAR), і, мабуть, найбільш відомим транскриптом мРНК, який піддається редагуванню РНК у мозку, є серотонін 2C (5-HT).2Cрецептор151. Порушення активності ADAR2 у мишей (ADAR2, як відомо, редагування AMPA і каинатних глутаматних рецепторних субодиниць) призводить до гіперфагії і ожиріння у мишей. Крім того, невелика нуклеарна РНК HBII 52 контролює редагування 5HT2C Рецептори152, і хромосомні мікроделеції HBII 85 вносять свій внесок у особливості синдрому нейроразвиваючого розладу Прадера – Віллі153, основним симптомом якого є ожиріння. МікроРНК також беруть участь у пост-транскрипционной регуляції експресії генів і виникає ключова роль для мікроРНК у регулюванні мотиваційних властивостей кокаїну у щурів і мишей.154. Вони також сильно втягувалися в адипогенез, метаболізм глюкози та інсулінову сигналізацію. Проте дуже мало відомо про роль у харчовій поведінці.

Агоністи пероксисом-активованого рецептора-γ (PPARγ), такого як розиглітазон (Avandia; GlaxoSmithKline plc), використовуються в якості інсуліно-сенсибілізуючих агентів для лікування діабету типу 2. PPARγ також регулює адипогенез, і одним з головних побічних ефектів агоністів PPARγ є збільшення маси тіла, зокрема, шляхом націлювання на PPARγ, який експресується в мозку155, 156. PPARγ взаємодіє з відомими регуляторами прийому ліків, включаючи NF-κB (Рис. 5), Агоністи SIRT1 і CDK5, і PPARγ знижують споживання алкоголю і послаблюють рецидив-подібну поведінку157. Отже, важливо зрозуміти точні механізми, за допомогою яких PPARγ та інші ядерні рецептори гормонів регулюють споживання їжі та ліків, і визначити, чи діють вони на однакові шляхи передачі сигналів.

Нарешті, наркотики зловживання знижують нейрогенез, процес, за допомогою якого нові нейрони народжуються і зрілі, в мозку дорослих гризунів158. Аналогічно, апоптоз новонароджених нейронів в нюховій цибулині, процес, який може регулювати пам'ять, пов'язану з запахом, збільшується у мишей під час періоду після їжі.159. Це свідчить про те, що нейрогенез в нюховій цибулині і, можливо, в інших областях мозку може сприяти аспектам харчової поведінки і вживання наркотиків. Отже, буде важливо досліджувати внески нових механізмів нейропластичності та регуляції генів у мозку до гедонічних аспектів харчової поведінки та корисних властивостей наркотичних засобів.

Підсумки

Як обговорюється в цьому огляді, багато з тих же систем мозку регулюють прийом їжі і вживання наркотиків, і подібні адаптивні реакції можуть бути викликані в системах винагороди мозку наркотиками зловживання і смачною їжею. Внаслідок цього ожиріння зараз часто осмислюється як форма компульсивної поведінки, яка нагадує наркоманію. Таким чином, наше розуміння нейробіологічних механізмів наркоманії може забезпечити евристичну основу для розшифровки мотиваційних драйверів ожиріння. Нарешті, зараз багато уваги приділяється визначенню впливу смачної їжі на схеми винагороди мозку, які залучені до наркоманії. Однак варто також враховувати зворотні зв'язки, що існують між гомеостатичними схемами годування в гіпоталамусі і стовбуром мозку при регулюванні споживання наркотичних засобів, що викликають залежність. Нікотин та інші лікарські засоби можуть стимулювати гіпоталамічні схеми годівлі і тим самим впливати на збільшення ваги160. Це цікава можливість, що ці схеми гіпоталамічного харчування можуть також регулювати винагороду за ліки і сприяти втраті контролю над вживанням наркотиків, що характеризує залежність.

Toп

Подяки

Автор підтримується грантами Національного інституту зловживання наркотиками (NIDA). Це номер рукопису 21309 від науково-дослідного інституту Scripps.

Заявлення конкуруючих інтересів

Автор не декларує жодних конкуруючих фінансових інтересів.

Toп

посилання

  1. Кенні, PJ Механізми винагороди при ожирінні: нові уявлення та майбутні напрямки. Нейрон 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. На інструментальній обумовленій реакції викликана електрична стимуляція гіпоталамуса. наука 130, 336 – 337 (1959).

  3. Вілл, штат Мейджін, Пратт, WE та Келлі, AE Фармакологічна характеристика високожирного харчування, індукована опіоїдною стимуляцією вентрального стриатума. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. Маккрорі, штат Массачусетс, Сьюн, В.М. і Робертс, США Біологічне вплив впливає на споживання енергії та збільшення ваги дорослої людини. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT та ін. Збільшення розміру порції призводить до стійкого збільшення споживання енергії за 4 d у чоловіків і жінок з нормальною вагою та надмірною вагою.. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Правдоподібність цукрової залежності і її роль в ожирінні і розладах харчової поведінки. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Корсика, Джорджія та Пелчат, штат ML Харчова залежність: істинна чи невірна? Curr. Opin. Гастроентерол. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Зондування причин гіперфагії з високим вмістом жирів: механістичний і поведінковий розтин. Неврологія. БіоБехав. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Шварц, GJ Роль шлунково-кишкових вагуальних аферентів у контролі за прийомом їжі: сучасні перспективи. харчування 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Мозкові механізми, що лежать в основі аромату та апетиту. Філ. Транс. R Soc. Лонд. Серія B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Чудовий огляд нейроциліндрів, які регулюють сприйняття смакової їжі.

  11. Small, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Зміни в діяльності мозку, пов'язані з вживанням шоколаду: від задоволення до відрази. Brain 124, 1720 – 1733 (2001).
    Важливий документ, який визначає системи мозку, які беруть участь у розвитку ситості, і сайти, які набираються для обмеження подальшого споживання.

  12. Волков, штат Нью-Джерсі, Ванг, Дж. Дж Нагорода, допамін і контроль над прийомом їжі: наслідки для ожиріння. Тенденції Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM та ін. Вісцеральні аферентні лінії безпосередньо активують катехоламінові нейрони в ядрі солітарного тракту. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Знижена чутливість до ефекту насичення кишкового олеата у щурів, адаптованих до дієти з високим вмістом жирів. Ам. J. Фізіол. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Донован, штат Нью-Джерсі, Пауліно, Г. і Рейбоулд, ВІН Активація нейронів заднього мозку у відповідь на шлунково-кишковий ліпід послаблюється дієтами з високим вмістом жирів, високої енергії у мишей, схильних до ожиріння, викликаного дієтою. Мозок Рес. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Сміт, RJ & Aston-Jones, G. Норадренергічна передача в розширеній амігдалі: роль у збільшенні пошуку наркотиків і рецидиві при тривалому утриманні ліків. Структура мозку. Функція. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Стрес, порушення регулювання шляхів залучення наркотиків, перехід до наркотичної залежності. Ам. J. Психіатрія 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Саймонс, Коннектикут, Баучер, Ю., Карстенс, Мічиган і Карстенс, Е. Нікотиновое придушення смакових реакцій нейронів в ядрі одиночного тракту. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Мудрий, RA і Кіяткін, EA Диференціюючи швидкі дії кокаїну. Природа Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Ленуар, М. та Кіяткін, Е.А. Критична роль периферичних дій внутрішньовенного нікотину в опосередкуванні його центральних ефектів. Нейропсіхофармакологіі 36, 2125 – 2138 (2011).
    Важливий документ, що демонструє, що немозкові дії нікотину можуть сприяти його зміцнюючим властивостям. Це свідчить про те, що наркотичні засоби, що викликають звикання, можуть діяти через периферійні механізми, щоб викликати залежність.

  21. Olson, VG та ін. Роль норадренергічної сигналізації ядром tractus solitarius в опосередкуванні опіатної винагороди. наука 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Делфс, Дж. М., Чжу, Ю., Друхан, Дж. П. та Астон-Джонс, Г. Норадреналін у вентральному передньому мозку має критичне значення для відхилення від опіатів. природа 403, 430 – 434 (2000).

  23. Харріс, Джорджія та Астон-Джонс, Дж. Активація в розширеній мигдалині відповідає зміненій гедонічній обробці під час затяжного вилучення морфіну. Бехав Мозок Рес. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Гарсія-Діас, DE, Хіменес-Монтуфар, LL, Гевара-Агілар, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Нюхові і вісцеральні проекції до ядра одиночного тракту. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. та ін. Магнітно-індукована стимуляція блукаючого нерва і поведінка годування щурів. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Втрата ваги пов'язана з стимулюванням блукаючого нерва. Неврологія 59, 463 – 464 (2002).

  27. Ван, GJ та ін. Шлункова стимуляція у суб'єктів, що страждають ожирінням, активує гіпокамп та інші регіони, залучені до схеми винагороди мозку. Proc. Natl Acad. Sci. США 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW та ін. Зловживання алкоголем і залежність до і після баріатричної хірургії: огляд літератури і повідомлення про новий набір даних. Surg. Оби. Relat. Дис. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Каннінгем, JT, Міффлін, SW, Gould, GG & Frazer, A. Індукція імунореактивності cFos і ΔFosB у мозку щурів шляхом стимуляції вагального нерва. Нейропсіхофармакологіі 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C. та ін. Індукція FosB / ΔFosB в структурах, пов'язаних з мозковим стресом, під час морфінової залежності. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Мамберг, Д., Люцибелло, ФК, Шурманн, М. та Мюллер, Р. Альтернативно сплайсинг транскриптів fosB призводить до диференційно експресованих мРНК, що кодують функціонально антагоністичні білки. Гени Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. МакКлунг, Каліфорнія та Нестлер, штат Ей Регуляція експресії генів та винагороди кокаїну CREB та ΔFosB. Природа Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM та ін. Нейрони проопіомеланокортину в nucleus tractus solitarius активуються вісцеральними афферентами: регуляція холецистокініном і опіоїдами. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. та ін. Перенесення гена проопіомеланокортина до ядра одиночної доріжки, але не дугоподібного ядра, полегшує хронічне ожиріння, викликане дієтою. Неврологія 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Фізіологія глюкагон-подібного пептиду 1. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD та ін. Роль глюкагон-подібного пептиду1 в центральній регуляції годування. природа 379, 69 – 72 (1996).
    Важливий документ, що показує, що GLP1, що виробляється в НТС, може контролювати споживання їжі. Необхідні подальші дослідження, щоб визначити, чи GLP1 також регулює прийом ліків.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Активація ендогенного глюкагонподібного пептиду1 рецептора сприяє контролю над вживанням їжі шляхом передачі сигналу шлункового насичення. ендокринологія 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Баррера, JG та ін. Гіперфагія і підвищене накопичення жиру в двох моделях хронічного глюкагон-пептидоподібного глюкагону \ t. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR та ін. Внутрішньоклітинні сигнали, що опосередковують пригнічувальне вживання їжі ефекти активації рецептора глюкагонподібного пептиду1. Стільниковий метаб. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Паулюс, М.П. Нейронні основи винагороди і потягу - гомеостатична точка зору. Діалоги клін. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Джонсон, прем'єр-міністр і Кенні, Піджай Рецептори дофамінових D2 у наркоманії, подібній до дисфункції винагороди та компульсивного харчування у щурів, що страждають ожирінням. Природа Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Ця стаття показує, що споживання смачної їжі може стати компульсивним, так само, як споживання наркотиків, що викликають звикання, може бути компульсивним. Він підтримує гіпотезу про те, що ожиріння і наркоманія мають спільні механізми.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Опіоїдно-залежні попередні негативні контрасти і подібні до сюрпризу прийоми їжі у щурів з обмеженим доступом до дуже бажаних харчових продуктів. Нейропсіхофармакологіі 33, 524 – 535 (2008).
    Ця стаття показує, що щури змінюють свої переваги на найпривабливіший доступний елемент і відмовляться від менш привабливої ​​альтернативи, навіть тієї, яку вони раніше легко споживали, після періоду впливу на більш приємний предмет. Автори показують, що цей так званий негативний контрастний ефект регулюється опіоїдними рецепторами.

  43. Лін, JY, Роман, C. & Reilly, S. Кора головного мозку і консиматорная послідовна негативна контрастність у щура. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Рейлі, С., Борновалова, М. та Трифунович, Р. Екситотоксичні ураження смакового таламуса зберігають одночасні ефекти контрасту, але усувають попереджувальний негативний контраст: докази проти дефіциту пам'яті. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. та ін. Ожиріння головного мозку: асоціація індексу маси тіла та чутливості до інсуліну з функціональною зв'язком у стані спокою. Hum. Мозок Мапп. 21 квітня 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Відношення винагороди від споживання їжі і очікуваного прийому їжі до ожиріння: функціональне дослідження магнітно-резонансної томографії. J. Abnorm. Психол. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Молодь з ризиком ожиріння демонструє більшу активацію стриатичних і соматосенсорних областей до їжі. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Ключовий документ, що показує, що внутрішні відмінності в сигналізації мозку можуть схиляти людей до ожиріння.

  48. Wang, Z. та ін. Нейронні субстрати абстинентно-індукованої тяги до сигарет у хронічних курців. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Пошкодження інсули порушує пристрасть до куріння сигарет. наука 315, 531 – 534 (2007).
    Важливим документом є те, що інсула може бути залучена до наркоманії.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Інсулярна передача гіпокретину регулює винагороду нікотину. Proc. Natl Acad. Sci. США 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Контрерас, М., Церіч, Ф. та Торреальба, Ф. Інактивація інтерактивного інсула порушує прагнення і нездужання наркотиків, викликані літієм. наука 318, 655 – 658 (2007).

  52. Унал, КТ, Беверлі, Джорджія, Віллун, І. & Штайнер, Х. Довготривала дисрегуляція експресії генів у кортикостриатних ланцюгах після повторного лікування кокаїном у дорослих щурів: вплив на zif 268 і гомер 1a. Євро. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Сигнали, пов'язані з харчовими продуктами, змінюють функціональну зв'язок переднього мозку, оцінюючи з безпосередньою раннім вираженням гена і проенкефаліну. BMC Biol. 516 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Підвищена активність ацетилтрансферази гістону та лізину ацетилтрансферази та двофазна активація каскаду ERK / RSK в корі головного мозку під час вивчення нового смаку. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Симоні, А., Серфозо, П., Паркер, КЕ, Рамзі, АК та Шахтман, ТР Метаботропний рецептор глутамату 5 в умовному відхиленні від смаку. Neurobiol. Вчитися. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Берман, DE, Хазві, С., Розенблюм, К., Сегер, Р. та Дудай, Ю. Специфічна та диференційна активація каскадів мітоген-активованих протеїнкіназ незнайомим смаком у острівній корі великої щури. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Функціональна нейровібрація смаку умамі: що робить умамі приємним? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Мореудж, К.К., Ха, Й.Е. & Восгерау, Дж. Думка про їжу: уявне споживання знижує фактичне споживання. наука 330, 1530 – 1533 (2010).
    Інтригуючий висновок припускає, що розумові уявлення про споживання певного продукту можуть бути достатніми для того, щоб викликати ситості при відсутності фактичної їжі. У статті наголошується на важливості вузлових ділянок головного мозку високого порядку у регулюванні відносних стимулюючих цінностей окремих харчових продуктів.

  59. Зальцман, CD & Fusi, S. Емоція, пізнання і уявлення ментального стану в мигдалині і префронтальній корі. Анну. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND та ін. Низькі дофамінові стриральні рецептори D2 пов'язані з префронтальним метаболізмом у суб'єктів, що страждають ожирінням: можливі фактори, що сприяють цьому. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Важлива стаття, що демонструє зміну щільності рецепторів D2 в смугастому тілі, пов'язана зі зміною коркової активності у осіб з ожирінням, що може впливати на їх здатність контролювати споживання їжі.

  61. Вуллі, JD та ін. Переїдання пов'язане з правильною орбітофронталінулярноютриатрацією у фронтотемпоральної деменції. Неврологія 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Індукція гіперфагії та споживання вуглеводів шляхом стимуляції му-опіоїдних рецепторів в обмежених областях лобової кори. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Кантак, К.М., Мешгун, Ю., Сільверман, Д.Н., Джейнс, А.С. & Гудріч, СМ Роль орбітофронтальної кори і спинного стриатума в регулюванні дозозалежних ефектів кокаїну. Бехав Мозок Рес. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Берк, К.А., Франц, Т.М., Міллер, Д.Н. та Шенбаум, Г. Роль орбітофронтальної кори в прагненні до щастя і більш конкретних нагород. природа 454, 340 – 344 (2008).

  65. Пірс, А., Паркінсон, Дж., Хоупвелл, Л., Еверітт, Б. Дж. І Робертс, AC Ураження орбітофронтального, а не медіального префронтального кори порушують умовне підкріплення у приматів. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Хатчесон, DM & Everitt, BJ Вплив селективних пошкоджень орбітофронтальної кори на придбання та ефективність кокаїну, який контролюється києм у щурів. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. Джордж, О., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Розширений доступ до самоконтролю з кокаїном призводить до тривалих порушень робочої пам'яті, залежних від префронтальної кори. Нейропсіхофармакологіі 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Прогресування клітинної адаптації в медіальній префронтальній і орбітофронтальній корі у відповідь на повторний амфетамін. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Роль орбітофронтальної кори в наркоманії: огляд доклінічних досліджень. Biol. Психіатрія 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA та ін. Індукція ΔFosB в орбітофронтальній корі опосередковує толерантність до кокаїн-індукованої когнітивної дисфункції. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA та ін. Підвищена імпульсивність при виведенні з кокаїну самоврядування: роль ΔFosB в орбітофронтальній корі \ t. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Елегантна демонстрація того, що адаптивні реакції в OFC у відповідь на наркотичні засоби можуть вплинути на складні поведінкові стани, що, в свою чергу, може вплинути на вразливість для розвитку компульсивного поведінки, що шукає наркотики.

  72. Sclafani, A. Постінгестивні позитивні контролі при прийомі їжі. Апетит 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. та ін. Відбір поживних речовин у відсутності сигналу рецептора смаку. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE та ін. Продовольча винагорода за відсутності рецепторного сигналу смаку. Нейрон 57, 930 – 941 (2008).
    Документ, що демонструє, що постгетативні ефекти смачної їжі, незалежно від їх смаку, можуть підтримувати винагороду за їжею і віддавати перевагу їжі з високим вмістом макроелементів, таких як жири і цукор.

  75. Перес, Каліфорнія та ін. Канал транзиторного рецепторного потенціалу експресується в рецепторних клітинах смаку. Природа Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ та ін. Нікотин активує залежні від TRPM5 і незалежні шляхи смаку. Proc. Natl Acad. Sci. США 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Бледнов Ю.А. та ін. Сприйняття солодкого смаку важливе для добровільного споживання алкоголю у мишей. Гени Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Центральна дофамінергічна схема, що контролює прийом їжі і винагороду: наслідки для регулювання ожиріння. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Мюллер, DL & Unterwald, EM Дофамінові рецептори D1 модулюють індукцію ΔFosB в стриатуме щура після періодичного введення морфіну. J. Pharmacol. Експ. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Огляд. Транскрипційні механізми залежності: роль ΔFosB. Філ. Транс. R Soc. Лонд. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Ранній вплив на жирну дієту з високим вмістом жирів сприяє довгостроковим змінам у харчових уподобаннях і центральному сигналі за винагороду. Неврологія 162, 924 – 932 (2009).

  82. Крістіансен, А.М., Деклоет, А.Д., Ульріх-Лай, Ю.М. і Герман, JP «Закуска» призводить до тривалого ослаблення реакції стресу HPA на осі та посилення експресії FosB / ΔFosB у щурів. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL та ін. Вплив ΔFosB в ядро ​​accumbens на природну винагороду, пов'язану з поведінкою. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Ця стаття показує, що транскрипційний фактор, який втягується у залежність, також може впливати на споживання природних винагород, як їжа.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Зниження дієтичних переваг призводить до збільшення емоційності та ризику рецидиву харчових продуктів. Biol. Психіатрія 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Обмеження харчових продуктів підвищує пікові рівні кортикостерону, індуковану кокаїном локомоторну активність і експресію ΔFosB в nucleus accumbens щурів. Мозок Рес. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. та ін. ΔFosB в nucleus accumbens регулює посилену їжею інструментальну поведінку і мотивацію. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Колбі, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Стриат-експресія типу ΔFosB, специфічна для типу стратальних клітин, підвищує стимул для кокаїну. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Дельта-FosB-опосередковані зміни в сигналізації дофаміну нормалізуються з допомогою смачної дієти з високим вмістом жирів. Biol. Психіатрія 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA та ін. Ефекти хронічного впливу кокаїну регулюються нейрональним білком Cdk5. природа 410, 376 – 380 (2001).

  90. Кумар А. та ін. Хроматин ремоделювання є ключовим механізмом, що лежить в основі кокаїн-індукованої пластичності в striatum. Нейрон 48, 303 – 314 (2005).

  91. Тейлор, JR та ін. Інгібування Cdk5 у ядрі accumbens посилює рухово-активаційні та стимулювально-мотиваційні ефекти кокаїну. Proc. Natl Acad. Sci. США 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Бенавідс, DR та ін. Cdk5 модулює згортання кокаїну, мотивацію і збудливість стриарних нейронів. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Гупта, А. і Цай, ЛГ Неврологія. А кіназа для зменшення впливу кокаїну? наука 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovich, A. та ін. Каскад фосфатази, за допомогою якого стимулюють стимули, контролюють нуклеосомний відповідь. природа 453, 879 – 884 (2008).

  95. Скофіч, Г., Якобовіц, Д.М. і Замір, Н. Імуногістохімічна локалізація меланіну концентруючим гормоноподібним пептидом у мозку щурів. Мозок Рес. Бик. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. та ін. Гіпокретини: гіпоталамус-специфічні пептиди з нейроексітаторною активністю. Proc. Natl Acad. Sci. США 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. та ін. Роль гормону, що концентрує меланін, в центральній регуляції харчової поведінки. природа 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. та ін. Генетична абляція нейронів орексину у мишей призводить до нарколепсії, гіпофагії та ожиріння. Нейрон 30, 345 – 354 (2001).
    Важливий документ, що показує, що передача гіпокретину контролює прийом їжі.

  99. Georgescu, D. та ін. Гіпоталамовий нейропептид-меланін-концентруючий гормон діє в nucleus accumbens для модуляції харчової поведінки і продуктивності примусового плавання. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM та ін. Регулювання активності nucleus accumbens гіпоталамусним нейропептидом меланін-концентруючим гормоном. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. та ін. Система, що концентрує меланін, модулює винагороду за кокаїн. Proc. Natl Acad. Sci. США 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Чжен Х., Паттерсон, Л.М. і Бертуд, HR Сигналізація орексину в області вентрального тегментала необхідна для апетиту з високим вмістом жиру, викликаного опіоїдною стимуляцією nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. та ін. Орексина активує фосфоліпазу С і протеїнкіназу, опосередковується Са2+ сигналізація в дофамінових нейронах вентральної тегментальной області. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM та ін. Роль орексину / гіпокретину в пошуку винагороди та залежності: наслідки для ожиріння. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Скібічка, К.П., Ханссон, К., Альварес-Креспо, М., Фріберг, Пенсільванія та Діксон, С.Л. Грелін безпосередньо націлює вентральну тегментальну ділянку, щоб підвищити мотивацію їжі. Неврологія 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS та ін. Лептин регулює смугасті області і поведінку людини в їжі. наука 3171355 (2007).
    Елегантна демонстрація того, що лептин може впливати на діяльність у системах нагородження мозку і таким чином контролювати споживання їжі.

  107. Фіглевіч, Д.П., Еванс, С.Б., Мерфі, Дж., Хоен, М. & Баскін, Д.Г. Експресія рецепторів для інсуліну і лептину в вентральній тегментальной області / substantia nigra (VTA / SN) щурів. Мозок Рес. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. та ін. Регуляція лептину допамінового шляху мезоаккумбентів. Нейрон 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD та ін. Сигналізація рецептора лептину в нейронах дофаміну середнього мозку регулює годування. Нейрон 51, 801 – 810 (2006).

  110. Мортон, Дж. Дж., Блевін, Дж., Кім, Ф., Матсен, М., Фіглевіч, ДП Дія лептину в вентральній тегментальной області на зменшення споживання їжі залежить від сигналізації Jak2. Am. J. Physiol. Ендокринол. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Вплив інсуліну та лептину в вентральній тегментальній ділянці та дугоподібному ядрі гіпоталамуса на функцію прийому їжі та функції винагороди головного мозку у самок щурів. Бехав Мозок Рес. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF та ін. Лептин регулює енергетичний баланс і мотивацію шляхом дії на різних нейронних ланцюгах. Biol. Психіатрія 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. та ін. Активізація лептину Stat3 у гіпоталамусі дикого типу та ob / ob мишей, але не мишей db / db. Природа Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Берхоу, М.Т., Хірой, Н., Кобєрскі, Лос-Анджелес, Хайман, SE & Nestler, EJ Вплив кокаїну на шлях JAK-STAT в мезолімбічної допаміновій системі. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Характеристика та регуляція рецепторів інсуліну в мозку щурів. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Фіглевіч, Д.П., Беннетт, Дж. Л., Аліакбарі, С., Завош, А. і Сіполс, А.Дж. Інсулін діє на різних центрах ЦНС, щоб зменшити гострий прийом сахарози і самостійне введення сахарози щурам. Am. J. Physiol. Regul. Інтегр. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC та ін. Роль сигналізації інсуліну в катехоламінергічних нейронах в контролі гомеостазу енергії. Стільниковий метаб. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Камей, Дж. & Осава, М. Дія діабету на метамфетамін-індуковане місце переваги у мишей. Євро. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. та ін. Цукровий діабет знижує лимбическую позаклітинний дофамін у щурів. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Кордейра, Дж. В., Френк, Л., Сена-Естевес, М., Потос, EN і Ріос, М. Нейротрофічний фактор, отриманий з головного мозку, регулює гедоническое харчування, діючи на мезолімбічну дофамінову систему. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Базальний викид дофаміну, викликаний підживленням, в ядрі щурячого щура пригнічується лептином. Євро. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Зменшення везикулярних соматодендритних дофамінових запасів у лептин-дефіцитних мишей. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD та ін. Субстрат рецептора інсуліну2 у вентральній тегментальной області регулює поведінкові реакції на кокаїн. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ та ін. Шлях IRS2-Akt у нейронах дофаміну середнього мозку регулює поведінкові та клітинні реакції на опіати. Природа Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN та ін. Інсулін модулює функцію транспортера моноаміну, чутливого до кокаїну, і імпульсивну поведінку. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Белін, Д., березень, AC, Даллі, JW, Роббінс, TW & Everitt, BJ Висока імпульсивність передбачає перехід до компульсивного кокаїну. наука 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Брюер, JA & Potenza, MN Нейробіологія та генетика порушень імпульсного контролю: зв'язки з наркоманіями. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. та ін. Nucleus accumbens основна мета млекопитаючих рапамицина сигнального шляху є критичною для ки-індукованого відновлення кокаїну, що шукається у щурів. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Хоу, Л. і Кланн, Е. Для активації фосфоінозитидного 3kinaseAkt-ссавця мішені сигнального шляху рапамицина необхідна довгострокова депресія, залежна від метаботропного глутаматного рецептора. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. та ін. Перехід до наркоманії пов'язаний зі стійким порушенням синаптичної пластичності. наука 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Браун, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Експресія стриатального генів, що регулюється, для синаптичних білків, пов'язаних з пластичністю, в залежності і рецидивів уразливих тварин. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. та ін. Харчовий дефіцит omega3 скасовує нейрональні функції, опосередковані ендоканнабіноїдами. Природа Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Ця робота показує, що жирні кислоти, які зазвичай зустрічаються в жирній рибі, можуть впливати на ендоканабіноїдну сигналізацію - важливу складову системи мозкового нагородження.

  133. Цзяо, С. і Лі, З. Неапоптотична функція БАД і БАКС при тривалому зниженні синаптичної передачі. Нейрон 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. та ін. Активація Caspase3 через мітохондрії необхідна для тривалої депресії та інтерналізації рецепторів АМРА. Осередок 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA та ін. Сигналізація каспази контролює активацію мікроглії та нейротоксичність. природа 472, 319 – 324 (2011).

  136. Бішной, М., Чопра, К. та Кулкарні, SK Активація стриральних медіаторів запалення і каспаз3 є центральним фактором галоперидол-індукованої орофациальної дискінезії. Євро. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Запалення і порушення обміну речовин. природа 444, 860 – 867 (2006).

  138. Чжан, X. та ін. Гіпоталамічний IKKβ / NF-κB і ER-стрес пов'язують надмірне харчування з енергетичним дисбалансом і ожирінням. Осередок 135, 61 – 73 (2008).
    Семенний документ, що показує, що циркулюючі запальні цитокіни можуть впливати на функцію гіпоталамусу і тим самим впливати на прийом їжі.

  139. Kleinridders, A. та ін. Сигналізація MyD88 в ЦНС необхідна для розвитку стійкості до лептину, викликаної жирними кислотами, і ожиріння, викликаного дієтою. Стільниковий метаб. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Пуркаястха, С., Чжан, Г. і Цай, Д. Роз'єднання механізмів ожиріння та гіпертонії шляхом націлювання на гіпоталамічні ІКК-β та NFκB. Природна медицина 17, 883 – 887 (2011).

  141. Казетте, Ф., Коен, СІ, Яу, ПЛ, Талбот, Х. і Конвіт, А. Ожиріння-опосередковане запалення може пошкодити мозковий ланцюг, що регулює споживання їжі. Мозок Рес. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ та ін. Ядерний фактор κ B сигналізації регулює нейрональну морфологію і винагороду кокаїну. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Важливий документ, що показує, що запалення в системах винагороди мозку може сприяти наркоманії.

  143. Ang, E. та ін. Індукція ядерного фактора-κB в nucleus accumbens при хронічному введенні кокаїну. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Індукція вроджених імунних генів у мозку створюють нейробіологію залежності. Brain Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. та ін. Модуляція NFκBзалежної транскрипції та виживання клітин за допомогою деацетилази SIRT1. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. та ін. Деацетилаза SIRT1 у нейронах POMC необхідна для гомеостатичних захистів проти ожиріння, викликаного дієтою. Стільниковий метаб. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. та ін. Геномний аналіз регулювання хроматину кокаїном виявляє роль сиртуїнів. Нейрон 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW та ін. Ожиріння і метаболічний синдром у циркадних годинних мутантних мишей. наука 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA та ін. Регулювання допамінергічної передачі та винагороди кокаїну геном Clock. Proc. Natl Acad. Sci. США 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Регулювання генів шляхом редагування РНК. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Бернс, СМ та ін. Регулювання серотонін-2C рецептора G-протеїну зв'язування шляхом редагування РНК. природа 387, 303 – 308 (1997).

  152. Кішор, С. & Штамм, С. СноРНК HBII52 регулює альтернативний сплайсинг серотонінового рецептора 2C. наука 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. та ін. Фенотип Prader-Willi, викликаний батьківським дефіцитом для кластера HBII85 C / D малого ядерного РНК. Природа Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Холландер, JA та ін. Striatal microRNA контролює споживання кокаїну через сигналізацію CREB. природа 466, 197 – 202 (2010).

  155. Райан, К.К. та ін. Роль центральної нервової системи PPAR-γ в регуляції енергетичного балансу. Nature Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Лу, М. та ін. Мозок PPAR-γ сприяє ожирінню і необхідний для інсуліно-сенсибілізуючого ефекту тіазолідиндіонів. Nature Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Ця стаття, а також посилання 156 показують, що PPARγ в мозку може контролювати споживання їжі.

  157. Stopponi, S. та ін. Активація ядерних рецепторів PPARγ антидиабетическим агентом піоглітазон пригнічує вживання алкоголю і рецидиву в пошуках алкоголю. Biol. Психіатрія 69, 642 – 649 (2011).

  158. Нунан, Массачусетс, Булін, SE, Фуллер, DC & Eisch, AJ Зниження дорослого гіпокампального нейрогенезу надає вразливість в тваринній моделі кокаїнової залежності. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. У постпрандіальному періоді сприяє усуненню нейронів дорослої родини в нюховій цибулині. Нейрон 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS та ін. Нікотин знижує споживання їжі шляхом активації нейронів POMC. наука 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Church, C. та ін. Надекспресія Fto призводить до збільшення споживання їжі і призводить до ожиріння. Природа Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Материнська дієта з високим вмістом жирів змінює метилювання та експресію генів, пов'язаних з дофаміном та опіоїдами. ендокринологія 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Хронічна дієта з високим вмістом жирів призводить до постнатальної епігенетичної регуляції мю-опіоїдних рецепторів у мозку. Нейропсіхофармакологіі 36, 1199 – 1206 (2011).
    Дуже важливий висновок про те, що зміни в метилуванні ДНК можуть впливати на вразливість до залежності.

  164. Данн, Джорджія та Бейл, TL Материнська дієта з високим вмістом жирів впливає на розмір жіночого тіла третього покоління через батьківську лінію. ендокринологія 152, 2228 – 2236 (2011).
    Цей важливий документ свідчить про те, що дієта може викликати епігенетичні зміни, які можуть впливати на переваги харчування і передаватися через покоління.

  165. Dallman, MF та ін. Хронічний стрес і ожиріння: новий погляд на «їжу комфорту». Proc. Natl Acad. Sci. США 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cottone, P. та ін. Прийом системи CRF опосередковує темну сторону компульсивного прийому їжі. Proc. Natl Acad. Sci. США 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Роль CRF і CRF-споріднених пептидів в темній стороні наркоманії. Мозок Рес. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Махт, М. Ефекти харчування високої та низької енергії на голод, фізіологічні процеси та реакції на емоційний стрес. Апетит 26, 71 – 88 (1996).

  169. Освальд, К.Д., Мердо, Д.Л., Кінг, В.Л. & Боггіано, М.М. Мотивація для смачної їжі, незважаючи на наслідки в тваринній моделі випивки. Int. J. Їжте розлад. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM та ін. Нова модель тваринного випивання: ключова синергетична роль попереднього обмеження калорій і стресу. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

Toп

Приналежності авторів

  1. Лабораторія поведінкової та молекулярної неврології, відділ молекулярної терапії та відділення нейрології, Науково-дослідний інститут Скриппса Флорида, 130 Scripps Way, Юпітер, Флорида 33458, США.
    Ел. пошта:  [захищено електронною поштою]

Опубліковано онлайн 20 Жовтень 2011