Зниження доступності допамінових рецепторів 2 після баріатричної хірургії: попередні висновки (2010)

1. Введення

Баріатрична хірургія є найбільш ефективним методом лікування ожиріння. Успішна втрата ваги внаслідок хірургічного втручання призводить до значного поліпшення супутніх захворювань і зниження смертності (Sjostrom et al., 2007). Це на відміну від доступних медичних терапій, які мають обмежену ефективність (Sjostrom et al., 2004). RYGB є найпоширенішою процедурою зниження ваги, що виконується в Сполучених Штатах (Santry et al., 2005). RYGB призводить до втрати надлишкової ваги 60% (Buchwald et al., 2009), і більшість втрати ваги зберігається довгостроково (Sjostrom et al., 2007). Багато в чому успіх RYGB відчувається через швидке скорочення прийому їжі, що залишається нижче передопераційного рівня на тривалий термін (Sjostrom et al., 2004). Мориніго та інші повідомили, що через 6 тижнів після RYGB зниження голоду і поліпшення насиченості, незважаючи на постійну швидку втрату ваги (Morinigo et al., 2006). Хірургічна операція з вертикальної гастректомії (VSG), що призводить до втрати ваги і зниження голоду і поліпшення ситості, подібної до такої при RYGB (Karamanakos et al., 2008b), виконується зі збільшенням ставки на розвинуте ожиріння (Iannelli et al., 2008). Механізми, за допомогою яких ці процедури поліпшують голод і насиченість, в значній мірі невідомі.

Допамінергічна нейротрансмісія відіграє ключову роль у мотивуванні апетитної поведінки та підкріпленні харчових стимулів, які стимулюють прагнення до їжі поза потребою в харчуванні (Volkow et al., 2008). Допамін (DA) лежить в основі мотивації для прийому їжі, а миші гризунів, які не синтезують DA, гинуть від голоду, якщо DA не відновлено в спинному стриатуме (Szczypka et al., 2001). Ван та інші використовували ПЕТ-візуалізацію з допаміном типу D₂/ D₃ Радіоліганд рецепторів (DA D2) для вимірювання доступності рецепторів DA D2 у осіб з екстремальним ожирінням (ІМТ> 40 кг / м²). Вони продемонстрували зниження доступності рецепторів DA D2 у стриатумі (Wang et al., 2001a), подібно до того, що вони бачили в численних дослідженнях наркоманії (Volkow et al., 1999). Різні моделі тварин підтримують зменшення стритальних рецепторів DA D2 при ожирінні (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Знижені стриральні рецептори DA D2 при ожирінні та наркоманії спричиняють зниження допамінергічної нейротрансмісії та відчуття винагороди, а також призводять до компенсаторної поведінки підвищеного споживання їжі або зловживання.

Ми прагнули перевірити гіпотезу про те, що дофамінергічна нейротрансмісія покращується в перші місяці після операції RYGB і VSG для лікування ожиріння, сприяючи підвищенню стимулюючих стимулів і поліпшенню харчової поведінки. Розуміння механізму поліпшення апетиту після успішних баріатричних процедур, в кінцевому рахунку, сприятиме розвитку нових методів лікування для лікування ожиріння.

2. Результати

П'ять самок (вік 46 ± 2 років) з базовою вагою 118 ± 6kg і індексом маси тіла (BMI) 43 ± 3 кг / м² вивчали передопераційно та післяопераційно (Таблиця 1). Таблиця 1 деталі демографічних та відповідних даних медичної історії. При післяопераційному дослідженні середня втрата ваги становила 14 ± 1 кг, або 12 ± 1% від початкової маси тіла, що призвело до значного зниження BMI до 38 ± 3 кг / м.² (обидва p = 0.043). Інвентаризація депресії Beck-II (BDI) завершувалася передопераційно і післяопераційно з середніми показниками 2 ± 1 і 1 ± 1 (p = 0.882), відповідно. До і після операції масштаби розпилення (Sjostrom et al.) Були 11 ± 3 і 3 ± 2 (p = 0.109), відповідно.

Таблиця 1

Предмет Демографія та історія хвороби

Аналіз дисперсій повторних заходів не продемонстрував ніяких основних ефектів латеральності (ліворуч від правої сторони) або хірургічного (попереднього проти післяопераційного) взаємодії латеральності (всі p≥0.152); таким чином, дані з правої та лівої сторін були усереднені для подальшого аналізу в межах кожної ROI. Загальний рівень доступності рецепторів DA D2 знижувався післяопераційно для індивідуумів, як показано на рис Таблиця 2і для групи, як показано на Таблиця 3. Спостерігалося значне зниження середнього потенціалу зв'язування (ВР_ND) в чорному місці (малюнок 1) при корекції для множинних порівнянь, а зниження було значним у хвостаті, гіпоталамусі, медіальному таламусі та амигдале, коли p-значення не коригувалися для множинних порівнянь (Таблиця 3).

малюнок 1

Осьовий [¹⁸F] fallypride параметричні зображення ВР_ND на рівні субстанції нігра (а) до і (б) 7 тижнів після баріатричної хірургії.

Таблиця 2

відсоток змін по регіону або інтересу для індивідуумів від передопераційної до баріатричної операції.

Таблиця 3

Регіональні потенціали зв'язування (середнє ± SEM) доопераційне і після баріатричної хірургії для групи, середній відсоток зменшення після операції і рівень значущості за допомогою парних тестів і випробувань Уілкоксона в дужках.

Зразки збирали для гормонів натще перед кожним скануванням ПЕТ. Два суб'єкта, один на початковому етапі та інший післяопераційний, не швидко протікали протягом усього 8 годин до сканування ПЕТ. Дані гормонів для цих суб'єктів 2 не були включені в аналізи, що призвело до зниження статистичної потужності для цих тестів. Ми не розуміли, що скорочений швидкий при цих 2 разів вплинув на результати візуалізації. У суб'єктів 3 з парними даними рівень інсуліну знизився від 34 ± 7 microU / ml до операції до 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) після операції. Рівні лептину також зменшувалися внаслідок хірургічного втручання: від 51 ± 7 нг / мл до 39 ± 11 нг / мл (p = 0.109). Не було змін загального рівня греліну (637 ± 248 проти 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3 Обговорення

Доступність рецепторів DA D2 була зменшена в 7 тижнів після баріатричної хірургії в численних регіонах, що мають значення для харчової поведінки. Ми інтерпретуємо знижену доступність рецепторів DA D2 для представлення підвищених рівнів позаклітинного DA, що конкурують з радіолігандами. Рівень зниження доступності рецепторів DA D2, що спостерігається в цьому дослідженні, можна порівняти з іншими дослідженнями, де ми використовували фармакологічні агенти для підвищення рівня позаклітинного DA (Riccardi et al., 2006). Ван та інші виявили, що при людському ожирінні доступність рецепторів D2 DA знижується (Wang et al., 2001b), що узгоджується з доклінічними дослідженнями, що демонструють низькі рівні рецепторів DA D2 у моделях ожиріння гризунів (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Моделі ожиріння у гризунів також свідчили про зменшення вивільнення DA (Thanos et al., 2008), хоча цей висновок не був підтверджений в людському ожирінні. Альтернативна інтерпретація наших даних полягає в тому, що рівень рецепторів DA D2 знижується після операції, що, як очікується, матиме шкідливий вплив на апетитну поведінку і прийом їжі, а також не узгоджується з клінічними змінами після операції. Поліпшення апетитної поведінки після операції RYGB і VSG краще пояснюється збільшенням рівнів DA, ​​що проявляється як зниження доступності DA рецепторів.

Соматичність поліпшується після RYGB і VSG, незважаючи на зменшення розміру їжі (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Наші дані підтверджують підвищення рівня ДА в гіпоталамусі, ключовому регіоні в регуляції апетиту, який може бути залучений у це поліпшення після операції. У гризунів інфузія DA в бічну гіпоталамічну область призводить до зменшення споживання їжі через зменшення розміру їжі (Yang et al., 1997) швидше за все, індукуючи більш ранній насичення. Гіпоталамус отримує допамінергічний вхід, який впливає на поведінку їжі з субстанції нігра (Білий, 1986), яка є рентабельністю інвестицій, де ми бачили найбільшу і статистично значущу зміну. Нейронна активність допаміну Substantia nigra також важлива для процесів винагороди спинного стриатума (путамена і хвостатого) (Наказато, 2005). Використання зображень PET, Small та інші продемонстрували, що рівень індукованого їжею вивільнення DA в спинному стриатуме позитивно пов'язується з повідомленнями про задоволення від прийому їжі (Small et al., 2003). Збільшення задоволення від їжі може відігравати певну роль у тому, як пацієнти з готовністю негайно і драматично змінюють свою структуру харчування після операції.

Ми також показали зниження доступності рецепторів DA D2 в мигдалині, області мозку, яка присвоює емоційне значення корисному стимулу, і поряд із стриатумом і префронтальною корою відіграє вирішальну роль в кондиціонуванні (Grimm and See, 2000). Амигдала і вентральний стриатум, а також медіальний таламус (і, можливо, чорна субстанція) переважно активуються за допомогою харчових сигналів і очікування продовольства порівняно з фактичним отриманням їжі (Small et al., 2008). Спостереження, що ДА збільшується в багатьох регіонах головного мозку, які активуються сигналами харчування та очікуванням, підвищують наше розуміння того, як наше поточне середовище, яке наповнюється надмірними сигналами харчування та експозицією, впливає на негативну харчову поведінку багатьох пацієнтів. Підвищення рівнів DA, ​​яке ми спостерігали, ймовірно, відображає збільшення активності тонічного ДА, що слугує для послаблення фазового збільшення DA, пов'язаного з впливом на лікування харчових продуктів, що призводить до потягу до їжі (Volkow et al., 2002). Взяті разом, підвищений рівень DA в регіонах, що беруть участь у очікуванні харчування, може відігравати певну роль у зниженні тяги до їжі після баріатричної хірургії.

Як повідомляють інші (Faraj et al., 2003), ми спостерігали, що інсулін і лептин зменшуються після баріатричної операції. Ми припускаємо, що ці гормональні зміни також можуть сприяти зміні дофамінергічної сигналізації після операції. У доклінічних дослідженнях обмежений прийом їжі збільшує рівні стриарного ДА та знижує рівень інсуліну та лептину (Thanos et al., 2008), і посилює поведінку, пов'язану з винагородою. Допамінергічні нейрони містять інсулін і лептин (Figlewicz et al., 2003) рецептори, а лікування інсуліном і лептином пригнічує поведінку, пов'язану з винагородою (Figlewicz і Бенуа, 2009). Інсулін підвищує активність допамінового транспортера (Figlewicz і Бенуа, 2009Таким чином, очікується, що стани високих рівнів інсуліну (наприклад, ожиріння) призведуть до зниження рівня позаклітинного DA через посилення поглинання дофаміну в терміналі. Скорочення лептину плазми після баріатричної хірургії також могло сприяти підвищенню рівня DA. Перемикання ожиріння гризунів з високим вмістом жиру на дієту з низьким вмістом жирів знижує рівень лептину в плазмі і підвищує експресію тирозингидроксилази (TH, обмежує швидкість ферменту в синтезі допаміну) мРНК у вентральній тегментальній ділянці та чорній субстанції (Li et al., 2009). Лептин зменшує випал дофамінергічних нейронів (Hommel et al., 2006), представляючи інший потенційний механізм щодо того, як рівень DA може збільшуватися після баріатричної хірургії.

Важливо зазначити, що наш звіт відрізняється від єдиного іншого дослідження, що повідомляє про наявність рецепторів DA D2 після RYGB (Steele et al., 2009). Стіл та інші повідомили про незначне збільшення доступності рецепторів DA D2 у 6 тижнях після RYGB у п'яти жінок з аналогічним передопераційним BMI і втратою ваги. Існує кілька ключових відмінностей між нашим звітом та їхніми. Стіл та інші використовується радіоліганда DA D2 [¹¹C] раклоприд, в той час як ми використовували [¹⁸F] fallypride. Використання різних радіолігандів не сприймається як внесок у розбіжність результатів, оскільки в літературі виявляються подібні результати з [¹¹C] раклоприд (Martinez et al., 2003) і [¹⁸F] fallypride ()Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) у порівнянній ROI. Середній вік нашої когорти 14 років старше, ніж Стіл та ін і це могло вплинути на дофамінергічну реакцію. Оскільки естроген і прогестерон, які помітно зменшуються в середньому віці, були пов'язані в доклінічних дослідженнях з експресією і функцією рецептора DA 2, можливо, що вікові відмінності сприяли відмінностям у результатах між двома дослідженнями (Базетт і Беккер, 1994) (Febo et al., 2003).

Ми вважаємо, що більш суттєвою різницею між нашою когорткою та Стілом було те, що їхні суб'єкти мали значно вищі передопераційні показники BDI, які помітно зменшилися післяопераційно. На відміну від цього наші суб'єкти мали низькі показники BDI, які не змінювалися після операції. Хоча середні показники BDI в Steel та інші перебували в легкому діапазоні і не відповідали клінічному діагнозу депресії, можливо, що доклінічна депресія могла б бути збитковою. Депресія - це стан зниженої допамінергічної нейротрансмісії (Dunlop і Nemeroff, 2007); однак, зв'язок рецепторів DA D2 з депресією неясно. Дослідження зображень є суперечливими, і деякі конфлікти можуть виникнути через різні використовувані методи (D'Haenen H and Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Крім того, регуляція рівня позаклітинного DA може бути змінена при депресії (Meyer et al., 2001) і може впливати на доступність рецепторів DA D2. Знаючи, що депресія може покращитися після баріатричної хірургії (Bocchieri et al., 2002), ми виключали суб'єктів з будь-якими проблемами щодо доклінічних захворювань і враховуючи дуже низькі показники базової та післяопераційної депресії в нашій когорті, зміни депресії не впливали на наші результати.

Обидва ці дослідження були обмежені за розміром вибірки. Ми виявили, що рекрутмент є складним через високу поширеність в популяції баріатричної хірургії метаболічних та психічних захворювань та їх часте використання лікарських засобів централізованого дії (Sears et al., 2008). Іншим обмеженням є те, що ми не оцінювали безпосередньо рівні позаклітинного DA (Riccardi et al., 2007). Методи оцінки рівня позаклітинного DA вимагають підвищеного опромінення, і ми вирішили взяти консервативний підхід у цьому початковому дослідженні. Ми врахували чотирьох пацієнтів RYGB і одного пацієнта VSG, збільшивши гетерогенність. VSG зростає популярність і має схоже поліпшення апетиту, як RYGB; тому ми вважали, що це була цінна можливість зобразити пацієнта, який проходить цю процедуру. Цікаво, що зміни в доступності рецепторів DA D2 були подібні після VSG (Таблиця 2в порівнянні з RYGB і ранні зміни в деяких ентероендокринних гормонах, які впливають на допамінергічну нейротрансмісію, були подібними після обох процедур (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Тим не менш, ці дві процедури є різними і, враховуючи наші невеликі кількості, ми розглядаємо наші результати як попередні. Необхідна подальша робота з більшою когортною системою, включаючи подальше порівняння різних баріатричних процедур.

Підсумовуючи, ми показуємо, що після баріатричної хірургії доступність рецепторів DA D2 зменшується в багатьох регіонах головного мозку, які мають відношення до харчової поведінки і інтерпретують це як підвищений рівень DA. Підвищення рівня DA повинно було б мати позитивний вплив на винагороду і може сприяти поліпшенню харчової поведінки, що виникає після операції RYGB і VSG. Численні ентероендокринні гормони впливають на дофамінергічну нейротрансмісію і змінюються за допомогою баріатричної хірургії. Майбутні дослідження є обґрунтованими для дослідження ролі допамінергічної нейротрансмісії на користь баріатричної хірургії та важливості ентероендокринних змін хірургії. Подальше розуміння того, як поліпшується допамінергічна нейротрансмісія після баріатричної хірургії, сприятиме розвитку більш ефективних методів лікування ожиріння.

4. Експериментальні процедури

Хірургічна процедура 4.2

Всі операції проводилися в медичному центрі університету Вандербільта. У RYGB малим шлунковим мішечком приблизно 30 мл в об'ємі створюється діленням верхнього шлунка. Тонку кишку розділяють, а дистальний кінець піднімають і з'єднують з шлунковим мішечком. Проксимальний кінець розділеної тонкої кишки повторно прикріплюється дистально, створюючи кінцівку Ру з 100 – 150 см, з довжиною на основі індексу маси тіла пацієнта (Малюнок 2a). У VSG більшу частину шлунка резецируют, створюючи шлункову трубку, розділяючи шлунок уздовж французького розширювача 34 (Малюнок 2b).

малюнок 2

(a) Процедура RYGB та (b) процедура VSG (передрукована люб'язно надано Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Аналіз зображень

Послідовне ПЕТ-сканування були спільно зареєстровані один з одним і з тонкошаровими МРТ-скануваннями з товщиною T1 і були спільно зареєстровані з використанням алгоритму твердого тіла взаємної інформації (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Зображення переорієнтувалися на лінію передньої комірки-задньої коміссури (ACPC). Метод повного референтного регіону був використаний для обчислення регіонального рецептора ВР D2_ND (Lammertsma et al., 1996) з мозочком в якості еталонної області.

Регіони, що представляють інтерес, включаючи двосторонній хворобливий, путамен, вентральний стриатум, мигдалину, субстанцію нігра і медіальні таламі, були окреслені на МРТ-дослідженнях головного мозку і перенесені на спільно зареєстровані сканування ПЕТ, оскільки наша група попередньо опублікувала (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Наша група раніше ідентифікувала гіпоталамус в параметричному аналізі зображень (Riccardi et al., 2008b). Ми вибрали гіпоталамус як апріорний область інтересу на основі його важливості в регуляції апетиту (Schwartz et al., 2000). Мамміллярні тіла були виключені через їхню обмежену роль на масу тіла (Тонкісс і Роулінс, 1992особливо в порівнянні з іншими гіпоталамусними ділянками і для запобігання часткового витіснення з середини мозкових структур в околицях міжвузлової ямки, включаючи субстанцію nigra. Гіпоталамус був окреслений на коронковому вигляді МРТ-сканування, інкапсульованого вентральну частину третього шлуночка (Малюнок 3a і 3b). Сагітальний вигляд використовувався для встановлення анатомічних кордонів, включаючи площину пластини і заднього краю переднього відділу і мамміллярних тіл як задню межу. У міру того, як протікає задня, враховувалася ортогональна форма гіпоталамуса (Ланжевен і Іверсен, 1980).

малюнок 3

Розмежування гіпоталамуса. (a) Зображення МРТ з корональним видом і (b) ПЕТ-зображення коронального виду.

Подяки

Скорочення

Виноски

Список літератури