BMB відп. 2013 листопада; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Інформація про автора ► Примітки до статті ► Інформація про авторські права та ліцензії ►
Ця стаття була цитується інші статті в PMC.
абстрактний
Дофамін (DA) регулює емоційно-мотиваційну поведінку через мезолімбічний дофамінергічний шлях. Широко вважається, що зміни в сигналі DA при мезолімбічній нейротрансмісії модифікують поведінку, пов'язану з винагородою, і тому тісно пов'язані з наркоманією. Останні дані свідчать про те, що, як і при наркоманії, ожиріння з нав'язливою поведінкою їжі включає в себе нагороду мозку, особливо схему, що включає дофамінергічні нейронні субстрати. Зростаючий обсяг даних із досліджень зображень на людях разом з генетичним аналізом показав, що у людей, що страждають ожирінням, та наркоманів, як правило, спостерігається змінена експресія рецепторів DA D2 у конкретних областях мозку та що подібні ділянки мозку активуються харчовими та наркотичними пов'язані сигнали Цей огляд зосереджується на функціях системи DA, з особливим акцентом на фізіологічній інтерпретації та ролі сигналізації рецепторів DA D2 у харчовій залежності. [BMB Звіти 2013; 46 (11): 519-526]
Ключові слова: Наркоманія, дофамін, рецептор дофаміну, нагорода за їжу, нагорода
ВСТУП
Катехоламіни часто пов’язують із поведінковою патологією ряду неврологічних та психічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, наркоманія, депресія та шизофренія. Дофамін (DA) є переважним катехоламіном у головному мозку і синтезується мезенцефалічними нейронами чорної субстанції (SN) та вентральної тегментальної області (VTA). Нейрони DA проектують від SN і VTA до багатьох різних областей мозку. Ці дофамінергічні клітинні групи позначаються як клітини групи "А", що вказують на амінергічні клітини, що містять DA, і поділяються на групи клітин від A8 до A14. DA клітини в межах pars compacta (A8) та сусідні області (група A9) проекту СН до базальних ганглій (стриатум, блідовий глобус та підталамічне ядро). Ця проекція являє собою нігростриальний шлях, який бере участь насамперед у контролі добровільного руху, а також у поведінці, спрямованій на цілі (Рис. 1). Від VTA, A10 група клітин проектує до ядерних ядер (NAc), префронтальної кори та інших лімбічних областей. Таким чином, ця група клітин називається мезолімбічним і мезокортикальним шляхами (Рис. 1). Ці нейрони відіграють вирішальну роль у поведінці та мотивації, пов'язаній із винагородою. Інша окрема група клітин становить туберо-інфундибулярний шлях. Ці клітини виникають із дугоподібного ядра (клітинної групиA12) та перивентрикулярного ядра (клітинної групиA14) гіпоталамуса та виступають у гіпофіз. Цей шлях, як відомо, контролює вивільнення та синтез гормону гіпофіза, насамперед пролактину (1-4).
DAergic шляхи в мозку. Представлені три основні дофамінергічні шляхи: По-перше, нігростритальний шлях, де розташовані клітини DA pars compacta (A8) і сусідня область (група A9) від проекту SN до стриатуму, ця проекція бере участь переважно в контролі ...
Регулювання системи DA для поведінки, пов'язаної з нагородами, опосередковується мезолімбічним та мезокортикальним шляхом. Роль ДА в поведінкових ситуаціях, пов'язаних з винагородою, приділяла велику увагу через важкі наслідки дисфункції в мезолімбічній та мезокортикальній ланцюгах, що включають наркоманію та депресію. Нещодавно стало прийнято, що винагорода, опосередкована DA, пов'язана із ожирінням, головною проблемою охорони здоров'я.
Добре відомо, що в головному мозку існує, зокрема, гіпоталамус, центр гомеостатичної регуляції поведінки харчування, який служить для інтеграції різних гормональних та нейронних сигналів, що контролюють апетит та енергетичний гомеостаз для контролю ваги тіла. Ця гомеостатична регуляція маси тіла контролює рівень ожиріння, використовуючи різні регулятори, такі як лептин, інсулін та грелін (5). Однак мотивація до їжі сильно пов'язана з винагородою, і реагування на гедонічні властивості їжі, такі як її зір, запах та смак, може бути пов'язано з умовами дії. Ці гедонічні якості можуть перекрити гомеостатичну систему (6). Тому окреслити, як ця схема нагородження їжею в мозку може контролювати апетит та поведінку їжі у зв’язку з гомеостатичною системою енергетичного балансу мозку важко.
Чималі дані свідчать про те, що синаптичні модифікації мезолімбічної системи ДА критично пов'язані з корисними ефектами зловживання наркотиками, а також із винагородою за їжу (7-9). Однак сигналізація нагородження DA набагато складніша, ніж представляється, і вона також залучається до процесів навчання та кондиціонування, про що свідчать дослідження, що показують, що дофамінергічні нагородні сигнали беруть участь у кодуванні помилки прогнозування винагороди у поведінковому навчанні. (10-13). У наркоманії добре відомо, що корисні ефекти наркотиків викликаються, насамперед, збільшенням вивільнення DA при націлюванні на конкретний субстрат, наприклад транспортер DA у випадку кокаїну. У харчовій залежності, однак, залишається з'ясовувати, як нагорода за їжу може активувати сигнал нагороди DA таким чином, який викликає наркоманія. Важливо зрозуміти механізми, за допомогою яких ці компоненти винагороди індукують адаптивні зміни в схемі DA, що відповідають за ці звички поведінки (7-9).
У цьому огляді я надам короткий підсумок дофамінергічної сигналізації в поведінці, пов’язаному з нагородами їжі, з акцентом на останніх дослідженнях щодо ролі підтипів рецепторів DA, зокрема D2-рецепторів, у цьому процесі.
РЕЦЕПТОРИ DA D2
DA взаємодіє з мембранними рецепторами, що належать до сімейства семи трансмембранних доменів G-білків, пов'язаних з білками. Це призводить до формування другого месенджера та активації або придушення конкретних сигнальних шляхів. На сьогоднішній день п'ять різних підтипів рецептора DA були клоновані від різних видів. Загальний підрозділ на дві групи було здійснено на основі їх структурних властивостей та властивостей зв'язування з білком GX: D1-подібні рецептори, які стимулюють внутрішньоклітинні рівні cAMP і містять D1 (14,15) і D5 (16,17) рецептори та D2-подібні рецептори, які інгібують внутрішньоклітинні рівні cAMP і містять D2 (18,19), D3 (20)та D4 (21) рецепторів.
D1 і D2 рецептори - найпоширеніші рецептори DA в мозку. Експресія D3, D4 та D5 рецепторів у мозку значно більш обмежена та слабша, ніж у D1 та D2 рецепторів. Рецептор D2 представлений двома ізоформами, що утворюються шляхом альтернативного сплайсингу одного і того ж гена (18,22). Ці ізоформи, а саме D2L і D2S, є ідентичними, за винятком вставки амінокислот 29, присутніх у передбачуваній третій внутрішньоклітинній петлі D2L, яка насправді кодується екзоном 6 гена рецептора D2, який, як вважається, має внутрішньоклітинний домен. при з'єднанні цього класу рецепторів з певними другими месенджерами. Здається, велика ізоформа є переважаючою формою у всіх регіонах мозку, хоча точне співвідношення двох ізоформ може змінюватися (22). Фактично, виявлено, що фенотип загальних нокаутованих мишей рецептора D2 був зовсім іншим від нокаутованих мишей D2L. (23-25), що вказує на те, що ці дві ізоформи D2-рецептора можуть мати різні функції in vivo. Останні результати Moyer та його колег підтримують диференційовану функцію in vivo двох ізоформ рецепторів D2 в людському мозку. Вони продемонстрували, що два варіанти гена рецептора D2 (Drd2), спричинене альтернативним сплайсингом рецепторів D2, мав інтронічні однонуклеотидні поліморфізми (SNPs), які були по-різному пов'язані зі зловживанням кокаїном у кавказців (26,27). Рівень мРНК D2S та D2L вимірювали в тканинах від аутопсії мозку людини (префронтальної кори та путімен), отриманих від зловживавачів та контролю кокаїну, та досліджували взаємозв'язок між генотипом гена рецептора D2, сплайсінгами D2S / L та зловживанням кокаїном. Отримані результати підтримали стійкий ефект різниці специфічних SNP у зменшенні відносної експресії D2S у людини, що представляє сильні фактори ризику у випадках передозування кокаїну (26). З огляду на те, що ці дві ізоформи утворюються шляхом альтернативного сплайсингу одного гена, було б також цікаво дізнатись, чи може співвідношення двох ізоформ бути фактором, що сприяє такому захворюванню.
D2-рецептори також локалізуються пресинаптично, як вказують експерименти, що вивчають експресію рецепторів та сайти зв'язування в нейронах DA по всьому середньому мозку (28). Ці авторецептори D2 можуть бути або соматодендритними авторецепторами, які, як відомо, знижують збудливість нейронів (29,30)або термінальні авторецептори, які в основному зменшують синтез і упаковку DA (31,32) і інгібують вивільнення DA (33-35). Висловлюється припущення, що в ембріональній стадії авторецептор D2 може грати роль у розвитку нейрона DA (36-38).
Нещодавно Белло та його колеги породжували мишей, які дефіцитували D2-рецептор у нейронах середнього мозку DA (іменовані мишами autoDrd2KO). Ці миші autoDrd2 KO бракували опосередкованої DA-синаптичними реакціями соматодендритів і інгібування вивільнення DA (39) і виявлено підвищений синтез та вивільнення DA, гіперлокомоцію та чутливість до психомоторних ефектів кокаїну. Миші також демонстрували підвищену перевагу кокаїну та підвищену мотивацію нагородження їжею, вказуючи на важливість авторецепторів D2 у регуляції нейротрансмісії DA та демонструючи, що авторецептори D2 важливі для нормальної рухової функції, поведінки, що шукає їжу, та чутливості до опорно-рухового апарату. і винагороджувати властивості кокаїну (39). Тому головна роль цих авторецепторів полягає в гальмуванні та модуляції нейротрансмісії DA. Як показано з мишами з дефіцитом авторецепторів D2, можна висувати гіпотезу, що модуляція рівня чутливості до відповіді на винагороду за допомогою пресинаптичного рецептора D2 може мати вирішальне значення в мотиваційній поведінковій реакції на наркотики, що викликають звикання, а також на харчові винагороди, хоча клітинна та молекулярна роль ці пресинаптичні D2 рецептори ще належить дослідити.
СИГНАЛІЙ ДОПАМІНУ В НАГОРОДІ НА ХАРЧУВАННЯ
Як було сказано вище, зловживання наркотиками може змінити наші системи відшкодування мозку, зокрема дофамінергічну мезолімбічну систему. Крім того, було продемонстровано, що смачна їжа з високим вмістом жиру та цукру може значно активувати схему нагородження DA. Ці висновки дозволяють припустити, що існують загальні нейронні субстрати як для харчової, так і для наркотичної залежності, і що обидва залежать від дофамінергічних схем. Крім того, дослідження візуалізації мозку людини настійно підтримують роль дофамінергічних схем у контролі споживання їжі (40-43).
Зловживання наркотиками викликає значне підвищення концентрації синаптичного ДА в мезолімбічній системі (44). Так само повідомлялося, що нагородження їжею стимулює передачу дофамінергічної дії в NAc (45-47). Коли вимірювали DA за допомогою мікродіалізу в ядрах вільно переміщуваних щурів за наявності харчової винагороди, було помічено, що введення амфетаміну та кокаїну збільшувало рівень DA в NAc, який нормально активується при їжі; таким чином, припускаючи, що вивільнення DA при їжі може бути фактором харчової залежності (46). Крім того, використовуючи швидку сканувальну циклічну вольтаметрію на мікроелектродах з вуглепластикових волокон в NAc щурів, навчених натискати на важіль для сахарози, Ротіман та його співробітники показали, що сигнали, що сигналізують про можливість відповісти за нагороду сахарози, або несподівану доставку сахарози, викликав випуск DA в NAc (47); таким чином, сильно впливає на сигналізацію DA в NAc як модулятор реальної поведінки в режимі реального часу. Однак деякі інші дослідження виявили важливість спинного стриатуму, а не NAc, для контролю за винагороду за харчування. Наприклад, введення антагоніста цис-флупентіксолу антагоніста DA в дорсальний стриатум, але не NAc, мигдалину або лобну кору щурів призводить до зниження натискання важеля, пов'язаного з нагородою за їжу (48). Крім того, миші з дефіцитом DA є гіпофагічними, і відновлення вироблення DA у мишей з дефіцитом DA вірусно змінюється афагією лише тоді, коли сигнал відновлення DA в хвостатих хворобах та дорсальній смугастій тканині відновлюється. Навпаки, відновлення дофамінергічної сигналізації до NAc не повернуло афагію, хоча локомоторну реакцію на нове середовище або амфетамін відновили вірусною доставкою до NAc (49,50).
У людей спостерігається, що в основному дорсальний стриатум співвідноситься з поведінкою годування. Наприклад, малі та співробітники, що застосовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) на темі людини, показують, що регіональний мозковий кровотік, виміряний під час їжі шоколаду, співвідноситься з рейтингами приємності в спинному хвостаті і путаме, але не в NAc (41). У дослідженні ПЕТ-візуалізації досліджуваних на здорових людях спостерігалася кореляція між зниженням зв'язування ліганду DA у спинному стриатумі та годуванням (42). Відповідно до цієї знахідки, експресія рецепторів D2 у стрижених людей зменшувалась у людей з ожирінням пропорційно їх індексу маси тіла (40); це питання буде обговорено далі в наступному розділі.
D2 рецептори в їжу винагороджують
Хоча годування збільшує концентрацію позаклітинного DA в ядрі, що накопичується у щурів, (45,46), як і наркотики зловживання, Виснаження DA у щурів після двосторонніх ін'єкцій нейротоксичного агента 6-гідроксидопаміну (6-OHDA) в ядро, що приєднується окремо, не змінює годування (51). Фармакологічна блокада D1 та D2 рецепторів в NAc впливає на рухову поведінку, частоту та тривалість годування, але не зменшує кількість споживаної їжі (52). Ще одне дослідження повідомляє, що піддаючись тій же дієті з високим вмістом жиру, миші з нижчою щільністю рецепторів D2 у путіменів набирають більше ваги, ніж миші з більш високою щільністю рецепторів D2 (53), показуючи, що дофамінергічна система реагує на смачну їжу. Девіс і його колеги оцінили гіпотезу, що ожиріння, спричинене дієтою, зменшує функцію мезолімбічного ДА (54). Вони порівняли оборот DA в мезолімбічній системі DA між щурами, які годували дієтою з високим вмістом жиру, і тими, хто вживає стандартну дієту з низьким вмістом жиру. (54). Результати продемонстрували, що тварини, які вживають дієту з високим вмістом жиру, незалежно від розвитку ожиріння, демонструють зменшення обороту DA в NAc, знижують перевагу кия амфетаміну та ослаблені реакції оператора на сукрозие. Автори також зауважили, що ожиріння, спричинене дієтою з високим вмістом жиру, послаблювало обертання мезолімбічного ДА в ядрах ядер, тоді як не було різниці в концентрації або обороті DA в орбітофронтальній корі, що дозволяє припустити специфічний ефект дієти з високим вмістом жиру, обмеженого NAc (54).
Нещодавно Гальперн та його колеги дослідили вплив глибокої стимуляції мозку (DBS) оболонки NAc (55). Оскільки ця процедура в даний час досліджується у людей для лікування основних депресій, обсесивно-компульсивних розладів та звикань, вони припускають, що вона також може бути ефективною для обмеження прийому запою. Цікаво, що виявлено, що ДБС оболонки NAc зменшує вживання їжі та підвищення рівня c-Fos у цьому регіоні. Раклоприд, антагоніст рецепторів DA D2, послаблював ефекти DBS, тоді як антагоніст рецептора D1 SCH-23390 був неефективним, що дозволяє припустити, що для впливу DBS в оболонці NAc необхідна сигналізація DA, що включає D2-рецептори. (55). Коли вони вивчали дію хронічної DBS оболонки NAc на ожиріння, спричинених дієтою, виявили, що вони різко знижують споживання калорій та індукують втрату ваги, і, таким чином, підтримуючи участь шляхів, що містять рецептори D2, у винагороду їжі, сприяючи ожирінню. , а також ефективність NAc оболонки DBS в модулюванні цієї системи (55).
Недавнє дослідження, проведене Джонсоном та Кенні, запропонувало сильну кореляцію між експресією рецепторів D2 та нав'язливою поведінкою їжі (56). У цьому дослідженні було помічено, що у тварин, які отримували «дієтичну їжу», що складається з вибору дуже смачної, енергетично щільної їжі, яка доступна в кафетеріях для споживання людиною, ці тварини набирали вагу та демонстрували компульсивну харчову поведінку (56). На додаток до їх надмірної ожиріння та нав'язливого вживання в їжу, щури під дієтою кафетерії знижували експресію рецепторів D2 у стриатумі. В іншому недавньому дослідженні селективна делеція рецепторів інсуліну в дофамінергічних нейронах середнього мозку у мишей продемонструвала, що ця маніпуляція призводить до збільшення маси тіла, збільшення жирової маси та гіперфагії (57). Цікаво, що у цих мишей експресія рецепторів DA D2 у VTA знижувалася порівняно з експресією у контрольних мишей, що дозволяє припустити можливе дезінфекцію дофамінергічних клітин VTA / SN у механізмі, залежному від рецептора D2. (57). Ноднак у нашій лабораторії ми спостерігали, що порівняно з мишами дикого типу (WT) миші з рецептором D2 мають м'який фенотип і виявляють зменшене споживання їжі та масу тіла при посиленій гіпоталамічній лептиновій сигналізації (58). Виходячи з цих висновків, ми не можемо виключити, що D2 рецептор грає роль у гомеостатичній регуляції обміну речовин у поєднанні з гомеостатичними регуляторами енергетичного балансу, такими як лептин, крім своєї ролі в поведінці мотивації їжі. ТОтже, виявляється, що експресія D2-рецептора тісно пов'язана з винагородою їжі та поведінкою їжі, і що залежно від локалізації D2-рецепторів у мозку, це може призвести до різних результатів у відповідних схемах.
DA D2 рецептори при ожирінні людини
Багато досліджень на людях показали важливість рецептора DA D2 для регулювання винагороди за їжу в умовах ожиріння, особливо показавши зміну функції і експресії смугастого D2 рецептора. (59,60). Ожирілі люди та наркомани, як правило, демонструють знижену експресію рецепторів DA D2 у ділянках смугастої тканини, а візуалізація показала, що подібні ділянки мозку активуються за допомогою продуктів харчування та наркотиків (61,62). ПЕТ-дослідження свідчать про те, що доступність рецепторів DA D2 знижується у людей з ожирінням пропорційно їх індексу маси тіла (40); таким чином, припускаючи, що дефіцит ДА у людей з ожирінням може увічнити патологічне харчування як засіб для компенсації зменшеної активації дофамінергічних схем нагородження. Альтернативне пояснення полягає в тому, що люди з низькою кількістю D2-рецепторів можуть бути більш вразливими до адиктивної поведінки, включаючи компульсивний прийом їжі, і, таким чином, надаючи прямі докази дефіциту DA-D2-рецепторів у людей з ожирінням (40).
Виходячи зі зменшеної доступності рецепторів D2 в смугастій області ожиріння, що говорить про можливу роль D2-рецепторів в інгібіторному контролі компульсивної харчової поведінки, Волков та співробітники досліджували, чи буде наявність рецепторів D2 у суб'єктів із ожирінням пов’язана з метаболізмом у префронтальному. такі регіони, як звивисті звивини (CG), дорсолатеральна префронтальна кора (DLPFC) і орбітофронтальна кора, які є областями мозку, які були залучені до різних компонентів інгібіторного контролю. (63). Їх дослідження виявило значну зв'язок між рівнем D2-рецепторів у стриатумі та активністю у DLPFC, медіальному OFC та CG у суб'єктів із ожирінням. Оскільки ці ділянки мозку причетні до інгібіторного контролю, атрибуції випромінювання та емоційної реактивності, цей висновок говорить про те, що порушення цих областей може спричинити імпульсивну та нав'язливу поведінку, і що це може бути одним із механізмів, за допомогою яких низький рівень рецепторів D2 при ожирінні. сприяють переїданню та ожирінню (63).
Зв'язок між генотипом D2-рецептора та ожирінням у людини досліджено, і було висловлено припущення, що аллельні варіанти Taq1A поліморфізм гена рецептора D2 впливає на експресію D2 рецептора (64,65). Цей поліморфізм лежить 10 kb нижче від кодуючої області гена і потрапляє в область кодування білка сусіднього гена домен повторення анкірину та кінази, що містить 1 (ANKK1). The Taq1A поліморфізм має три алельні варіанти: A1 / A1, A1 / A2 та A2 / A2. Постмертні та ПЕТ-дослідження свідчать, що люди, які мають одну або дві копії алеля A1, мають 30-40% менше D2-рецепторів порівняно з тими, що не мають алеля A1. (64) і пропонується асоціація алеля A1 з алкоголізмом (64,66). Цікаво, що повідомлялося, що посилення їжі має значний вплив на споживання енергії, і цей ефект модерується алелем A1 (67,68). Епштейн та його колеги досліджували підкріплення їжі, поліморфізми в генах дофаміну D2 і транспортери генів DA, а також лабораторне споживання енергії у людей з ожирінням та нежиттю. Підкріплення їжі було більшим у страждаючих ожирінням, ніж у осіб, що не страждають ожирінням, особливо у людей з ожирінням TaqI Алель A1. Споживання енергії було більшим для людей з високим рівнем зміцнення їжі та найбільшим для тих, хто має високий рівень зміцнення їжі, а також TaqI Алель A1 (68). Однак в цьому дослідженні не спостерігалося жодного ефекту генів транспортера DA, що вказувало на зв'язок між поліморфізмом гена рецептора D2 та посиленням їжі.
Відповідно до цього дослідження, Stice та його співробітники використовували функціональну магнітно-резонансну томографію (fMRI), щоб показати, що у людей з алелем A1 TaqIA поліморфізм гена рецептора D2, слабша активація смугастої тканини у відповідь на прийом їжі були значно сильніше пов'язані з поточною масою тіла та майбутнім збільшенням ваги протягом спостереження за 1 року, порівняно з тими, у яких не вистачає алеля A1 (59,69,70). Використовуючи іншу експериментальну парадигму fMRI, Stice та його співробітники продемонстрували, що слабша активація лобового оперкулума, бічної орбітофронтальної кори та стриатуму у відповідь на уявне вживання їжі апетитних продуктів, на відміну від уявного вживання менш приємної їжі або питної води, передбачувала підвищену вагу виграш для тих, хто має алель A1 (71). Слабша активація лобового оперкулуму, бічної орбітофронтальної кори та стриатуму у відповідь на уявне споживання смачної їжі також передбачала майбутнє збільшення маси тіла для тих, хто має TaqIA A1 алель гена рецептора D2 (71), що дозволяє припустити, що для тих, кому не вистачає цього аллелю, більша реакція цих областей на винагороду за їжу прогнозувала майбутнє збільшення маси тіла.
Цікаво, що нещодавній звіт Девіса та його колег продемонстрував ще один аспект зв’язку між сигналами рецепторів D2 та нав'язливою поведінкою їжі (72). Вони показали, що дорослі з ожирінням розладом їжі відрізняються біологічно від своїх колег, які не їдять запою. Насправді, ожирілим дорослим із розладом їжі був характерний більш сильний сигнал DA в порівнянні з їх ожирінням, але не згублений, що відрізняється від генетичного поліморфізму TaqIA гена рецептора D2 (72).
Крім того, хоча сигналізація рецепторів D2 у дорсальному стриатумі, здається, пов'язана з інгібіторним контролем компульсивної поведінки, їжа, Караваджо та його співробітники нещодавно повідомили про позитивну кореляцію між масою тіла та зв'язуванням агоніста D2 / D3 у вентральній смузі (NAc) люди, які не страждають ожирінням, але не знайшли зв'язку з зв'язуванням антагоністів. Ці дані говорять про те, що у людей, що не страждають ожирінням, більша маса тіла може бути пов'язана з підвищеною спорідненістю рецепторів D2 до NAc, і що ця підвищена спорідненість може потенціювати стимулюючу виразність харчових продуктів і може підвищити мотивацію до вживання смачних продуктів (73).
Тому, хоча значні докази свідчать про те, що низький рівень D2-рецепторів пов'язаний зі збільшенням споживання їжі, збільшенням ваги та ризиком харчової залежності, як це спостерігається у людей, які мають проблеми з наркоманією. (74), було б корисно визначити, як експресія D2 рецепторів та його сигналізація вниз за течією можуть контролювати цю асоціацію.
ВИСНОВКИ ТА МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ
Було зроблено все більше доказів для розмежування ланцюга мозку, що контролює гомеостатичну регуляцію прийому їжі. Останні результати допомогли продемонструвати чудову взаємодію між гомеостатичним та винагородним схемами поведінки годування. Дослідження на людях яскраво демонструють важливість систем винагород, зокрема системи DA, для контролю харчової поведінки та ожиріння. Виходячи з відомих генетичних сприйнятливості та регуляції D2-рецептора в дослідженнях нагородження їжею, зрозуміло, що функція D2-рецепторів є критично важливою для мотивації їжі та сигналізації мозку при ожирінні. Однак, важко визначити рамки мозкових ланцюгів, що включають молекулярні субстрати, важливі для контролю харчової залежності. Останні дослідження з нашої лабораторії показали, що D2-рецептор не потрібен для придбання наркоманії, але він відіграє ключову роль у регулюванні синаптичних модифікацій, викликаних такими переживаннями, як стрес. Отже, D2 рецептор функціонує скоріше як посередник поведінки, викликаної досвідом, пошуку наркотиків та рецидивів. (75), що вказує на його конкретну роль у адиктивної поведінки.
Що стосується наркоманії, то, схоже, харчові стимули активують дофамінергічний мезолімбічний ланцюг VTA-NAc з фенотипічним значенням поведінки годування, переведеним через сигналізацію в хвостатій хворі та дорзальному стриатумі, які взаємодіють із передньою корою для прийняття рішень та виконання харчових поведінок. . Вищезазначені гомеостатичні регулятори, такі як лептин, інсулін та грелін, надають свій вплив на систему середнього мозку DA, регулюючи зв’язок між гомеостатичною та гедонічною системами прийому їжі, (6,9,76) (Рис. 2). Немає сумнівів, що ці напрямки дослідження послужили фундаментом для майбутніх досліджень нейронної схеми системи ДА, які допоможуть з’ясувати основну патофізіологію харчової залежності. Нещодавні прориви в таких інструментах, як оптогенетика та DREADD (дизайнерські рецептори, виключно активовані дизайнерськими препаратами), полегшать ці дослідження через доступ до конкретних нейронних клітин або схем, які контролюють певні поведінкові поведінки.
Схема нагородження їжею, що включає систему DA та D2-рецептори. Як наркоманія, виявляється, що харчові стимули активують мезолімбічний ланцюг VTA-NAc DA з фенотипічною важливістю поведінки годування, переведеної через сигналізацію у хвостатих хвостиків, спинних ...
Подяки
Ця робота була підтримана грантом Корейського проекту науково-дослідних технологій у галузі охорони здоров'я (A111776) від Міністерства охорони здоров'я та соціального забезпечення та частково Програмою досліджень мозку через Національний дослідницький фонд Кореї (NRF), що фінансується Міністерством науки, ІКТ Та майбутнє планування (2013056101), Республіка Корея.
посилання
1. Горникевич О. Дофамін (3-гідрокситирамін) та функції мозку. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopamine нейронні системи в мозку: оновлення. Тенденції неврозу. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Крест Реф]
3. Болье Ж.М., Гайнетдінов Р.Р. Фізіологія, сигналізація та фармакологія дофамінових рецепторів. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Крест Реф]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergic модуляція синаптичної передачі в корі та смузі. Нейрон. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Крест Реф]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Центральна нервова система контроль над споживанням їжі та вагою тіла. природа. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / природа05026. [PubMed] [Крест Реф]
6. Palmiter RD Чи дофамін є фізіологічно релевантним посередником поведінки годування? Тенденції неврозу. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Крест Реф]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Мезолімбічна схема нагородження дофаміну при депресії. Biol. Психіатрія. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Крест Реф]
8. Steketee JD, Kalivas PW Шукаю наркотики: поведінкова сенсибілізація та рецидив до поведінки, яка шукає наркотики. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
9. Kenny PJ Загальні клітинні та молекулярні механізми при ожирінні та наркоманії. Нат Rev. Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Крест Реф]
10. Шульц В. Інтелектуальний сигнал винагороди дофамінових нейронів. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Шульц В. Поведінкові сигнали дофаміну. Тенденції неврозу. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Крест Реф]
12. Шульц В. Оновлення сигналів про нагородження дофаміну. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
13. Мудрий РА Допамін, навчання та мотивація. Нат Rev. Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Крест Реф]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Молекулярне клонування та експресія гена для людського рецептора дофаміну D1. природа. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Крест Реф]
15. Чжоу QY, Гранді ДК, Тамбі Л., Кушнер Ж.А., Ван Тол Х.Х., Конус Р., Прибнув Д., Салон Дж., Бунзоу Дж. Р., Цивеллі О. Клонування та експресія дофамінових рецепторів дофаміну людини та щурів. природа. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Крест Реф]
16. Гранді ДК, Чжан Й.А., Був'є К., Чжоу QY, Джонсон Р.А., Аллен Л., Бак К., Бунжоу Дж. Р., Салон Дж., Цивеллі О. Багато генів рецепторів дофаміну D5 людини: функціональний рецептор і два псевдогени. Proc. Natl. Акад. Sci. США (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Клонування гена для людського рецептора D5 дофаміну з більш високою спорідненістю до дофаміну ніж D1. природа. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Крест Реф]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Клонування та експресія кДНК рецептора дофаміну D2 щура. природа. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Крест Реф]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Рецептор дофамінового D2: дві молекулярні форми, що утворюються шляхом альтернативного сплайсингу. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Молекулярне клонування та характеристика нового рецептора дофаміну (D3) як мішені для нейролептиків. природа. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Крест Реф]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Клонування гена для людського дофамінового D4 рецептора з високою спорідненістю до антипсихотичного клозапіну. природа. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Крест Реф]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Diferencial expression of the mišs D2 dopamine receptor receptor. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Крест Реф]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonian-подібне порушення опорно-рухового апарату у мишей, у яких відсутні дофамінові D2 рецептори. природа. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Крест Реф]
24. Усіелло А., Байк Дж. Р., Руж-Понт Ф., Пікетті Р., Діріх А., ЛеМєр М., П'яцца П. В., Борреллі Е. Відмінні функції двох ізоформ дофамінових D2 рецепторів. природа. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Крест Реф]
25. Ван Й., Сю Р., Сасаока Т., Тонегава С., Кунг М.П., Санкоорікал Е.Б. Допамін D2 з дефіцитними рецепторами мишами демонструють зміни в залежних від стримату функцій. J. Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Інтронічні поліморфізми, що впливають на альтернативне сплайсинг рецептора D2 людини дофаміну, пов'язані зі зловживанням кокаїном. Нейропсіхофармакологіі. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
27. Горвуд П., Ле Страт Ю., Рамоз Н., Дюберт К., Моалік Дж. М., Саймонно М. Генетика рецепторів дофаміну та наркоманія. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Крест Реф]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ультраструктурна локалізація D2-подібної до рецепторів імунореактивності в дофамінових нейронах середнього мозку та їхніх стриатальних мішеней. J. Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Чіодо Л.А., Капатос Г. Мембранні властивості ідентифікованих мезенцефалічних дофамінових нейронів у первинній дисоційованій клітинній культурі. Синапс. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Крест Реф]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Дофамін діє на D2-рецептори для підвищення провідності калію в нейронах щурячої субстанції nigra zona compacta. Дж. Фізіол (Лонд). (1987); 392: 397 – 416. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Докази того, що аденозинові A2 та авторецептори дофаміну антагоністично регулюють активність тирозин-гідроксилази у стрипальних синаптосомах щурів. Мозок. Рез. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Крест Реф]
32. Потос Е. Н., Давіла В., Сульцер Д. Пресинаптичний запис квантів з дофамінових нейронів середнього мозку та модуляція квантального розміру. J. Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Блокатори калієвих каналів Cass WA, Zahniser NR інгібують дофамін D2, але не аденозин A1, опосередкований рецепторами пригнічення вивільнення смугастого дофаміну. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Крест Реф]
34. Кеннеді RT, Джонс SR, Wightman RM Динамічне спостереження ефектів авторецепторів дофаміну у смугастих шматочках щурів. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Крест Реф]
35. Конгар П., Бергевін А., Трюдо LE D2рецептори гальмують секреторний процес вниз від потоку кальцію в дофамінергічних нейронах: імплікація К + каналів. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Рецептор дофаміну D2 регулює розвиток дофамінергічних нейронів за допомогою позаклітинної регульованої сигналом кінази та активації Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Крест Реф]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-дофамінові рецептори D2 регулюють розвиток дофамінових нейронів за допомогою активації позаклітинної сигнальної регульованої кінази (ERK). Дж. Біол. Хімія (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
38. Yoon S., Baik JH Допамін D2 з рецепторним процесом, трансактивація рецепторів епідермального фактора росту за допомогою дезінтегріну та металопротеази регулює розвиток дофамінергічного нейрона за рахунок активації позаклітинної сигнальної кінази. Дж. Біол. Хімія (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Суперчутливість до кокаїну та посилена мотивація на винагороду у мишей, яким бракує авторецепторів дофаміну D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
40. Ванг Дж. Дж., Волков Н.Д., Логан Дж., Паппас Н.Р., Вонг КТ, Чжу В., Нетусіл Н., Фаулер Дж. С. Дофамін мозку та ожиріння. Ланцет. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Крест Реф]
41. Малий ДМ, Заторре Р.Д., Дагер А., Еванс А.С., Джонс-Готман М. Зміни мозкової діяльності, пов'язані з вживанням шоколаду: від задоволення до відрази. Brain. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / мозок / 124.9.1720. [PubMed] [Крест Реф]
42. Невеликий ДМ, Джонс-Готман М., Дагер А. Вивільнення дофаміну, спричинене годуванням, в спинному стриатумі, корелює з рейтингом приємності до їжі у здорових добровольців. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Крест Реф]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, дофамін та контроль прийому їжі: наслідки для ожиріння. Тенденції Cogn. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
44. Di Chiara G., Imperato A. Наркотики, що зловживаються людьми, переважно підвищують концентрацію синаптичного дофаміну в мезолімбічній системі щурів, що вільно рухаються. Proc. Natl. Акад. Sci. США (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
45. Бассарео В., Ді-Кіара Г. Диференціальний вплив асоціативних та неасоціативних механізмів навчання на чутливість префронтальної та акумуляторної передачі дофаміну на харчові подразники у щурів, що годуються ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Ернандес Л., Хобель Б.Г. Продовольча винагорода та кокаїн збільшують позаклітинний дофамін у ядрах, що вимірюється за допомогою мікродіалізу. Наук про життя (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Крест Реф]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine працює як підсекундний модулятор пошуку їжі. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Крест Реф]
48. Бенінгер Р.Д., Раналді Р. Мікроін'єкції флупентіксолу в хвостаті, а не ядра, мигдалина або лобова кора щурів призводять до зменшення внутрішньосеансового зниження оперативного реагування на продукти харчування. Бехав Мозок Рес. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Крест Реф]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Продукція допаміну в хвостатих канатах відновлює годування мишей з дефіцитом дофаміну. Нейрон. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Крест Реф]
50. Гнасько Т.С., Перез Ф.А., Скурас А.Д., Столл Е.А., Гале SD, Лукет С., Філіпс ПЕ, Кремер Е.Ж., Пальмітдер Р.Д. Кре, відновлене рекомбіназою відновленого нігростритального дофаміну у мишей з дефіцитом дофаміну, повертає гіпофагію та брадикінезію. Proc. Natl. Акад. Sci. США (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
51. Саламоне Дж. Д., Махан К., Роджерс С. Вентралатеральне виснаження допаміну смугастого погіршує годування та обробку їжі щурами. Фармакол. Біохімія. Бехав (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Крест Реф]
52. Бальдо Б.А., Садегіан К., Бассо А.М., Келлі А.Є. Вплив селективної блокади рецепторів дофаміну D1 або D2 в ядрах, що охоплює субрегіони, на поглинальну поведінку та пов'язану з цим рухову активність. Бехав Мозок Рес. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Крест Реф]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, щільність зв'язування транспортера допаміну та D2-рецепторів у мишей, схильних або стійких до хронічного ожиріння, пов’язаного з дієтою з високим вмістом жиру. Behav Brain Res. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Крест Реф]
54. Девіс Дж. Ф., Трейсі А.Л., Шурдак Дж. Д., Цхоп М.Х., Ліптон Дж. В., Клегг DJ, Бенуа. СК. Підвищений рівень дієтичного жиру зменшує винагороду психостимулятора та мезолімбічний оборот допаміну у щура. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL. Поліпшення запою їжею ядер ядрами оболонки глибокої стимуляції мозку у мишей передбачає модуляцію D2-рецепторів. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamine D2 рецептори в залежності від наркоманії винагороджують дисфункцію та нав'язливе вживання їжі у ожирілих щурів. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Роль інсулінової сигналізації в катехоламінергічні нейрони для контролю енергетичного гомеостазу. Клітинний метаб. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Крест Реф]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Підсилена сигналізація гіптаталамічного лептину у мишей, у яких відсутні дофамінові D2 рецептори. Дж. Біол. Хімія (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamine - це реагування на реалізацію схеми, генетику та переїдання. Curr. Верхній Бехав. Невросці. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Дофамін та харчова залежність: лексикон дуже потрібен. Biol. Психіатрія. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Крест Реф]
61. Ванг Дж. Дж., Волков Н.Д., Танос П.К., Фаулер Ж.С. Візуалізація дофамінових шляхів мозку: наслідки для розуміння ожиріння. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Зображення ролі дофаміну в наркоманії та наркоманії. Нейрофармакологія. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Низький дофаміновий стритальний D2-рецептори асоціюються з префронтальним метаболізмом у ожирінні. теми: можливі фактори, що сприяють. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
64. Річі Т., шляхетна асоціація ЕП з семи поліморфізмів гена рецептора дофаміну D2 з характеристиками зв'язування рецепторів мозку. Нейрохем. Рез. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Крест Реф]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Оцінка структурного поліморфізму в області анкіринових повторів та кіназ, що містить ген 1 (ANKK1), та активація мереж уваги виконавчої влади. Конь. Вплив. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Крест Реф]
66. Благородний ген рецептора дофаміну EP D2 при психіатричних та неврологічних розладах та його фенотипах. Am. Дж. Мед. Генет. В. Нейропсихіатр. Генет. (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Крест Реф]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Співвідношення між підсиленням їжі та генотипами дофаміну та його впливом на прийом їжі у курців. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Підсилення їжі, генотип рецепторів дофаміну D2 та споживання енергії у людей з ожирінням та нежиттю. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Співвідношення між ожирінням та притупленою смугастою реакцією на їжу модерується аллелем TaqIA A1. наука. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / наука.1161550. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Відношення винагороди від прийому їжі та очікуваного прийому до ожиріння: функціональне магніторезонансне дослідження. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Відповідальність схеми нагородження їжею прогнозує майбутнє збільшення маси тіла: пом'якшення ефектів DRD2 та DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
72. Девіс С., Левітан Р.Д., Йілмаз З., Каплан А.С., Картер Дж. К., Кеннеді Ж.Л. Розлад їжі та дофаміновий рецептор D2: генотипи та субфенотипи. Прог. Нейро-психофармакол. Біол. Психіатрія. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Крест Реф]
73. Караваджо F, Райцин S, Герретсен Р, Nakajima S, Вілсон А., Графф-Герреро А. Вентральне смугасте зв'язування агоніста рецептора дофаміну D2 / 3, але не антагоніст прогнозує нормальний індекс маси тіла. Biol. Психіатрія. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Залежність кокаїну та рецептор d2 у наявності функціональні підрозділи стриатуму: взаємозв'язок з поведінкою, що шукає кокаїн. Нейропсіхофармакологіі. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Крест Реф]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Роль дофамінових D2 рецепторів у пластичності викликаної стресом звикання. Нат Кому. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Крест Реф]
76. Baik JH Дофамін Сигналізація в поведінці, пов'язаному з винагородою. Передня. Нейронний. Схеми (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
;