Подвійні ролі дофаміну в пошуках їжі та наркотиків: парадокс «водія-винагорода» (2013)

. Авторський рукопис; доступний у PMC 2014 травня 1.

Опубліковано в остаточному форматі:

Біол. 2013 травня 1; 73 (9): 819 – 826.

Опубліковано онлайн 2012 Oct 5. doi:  10.1016 / j.biopsych.2012.09.001

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

абстрактний

Питання про те, чи (або в якій мірі) ожиріння відображає пристрасть до високоенергетичних продуктів, часто звужується до питання про те, чи переїдання цих продуктів викликає ті ж довгострокові нейроадаптації, які ідентифікуються з пізніми стадіями наркоманії. Рівного або, можливо, більшого інтересу викликає питання про те, чи є спільні механізми мозку посередником придбання та розвитку звичок прийому їжі та прийому наркотиків. Найбільш ранні докази цього питання походять з ранніх досліджень нагороди стимуляції мозку. Бічна гіпоталамічна електрична стимуляція може підсилюватися в деяких умовах і може мотивувати годування в інших. Парадоксально, що стимуляція того ж самого регіону мозку повинна бути як підсилюючою, так і стимулюючою; чому тварина повинна працювати, щоб викликати подібний до драйву стан, як голод? Це відоме як "парадокс, що стимулює винагороду". Дослідження субстратів парадокса "привід-винагорода" дає відповідь на спірне питання про те, чи є дофамінова система - система, що "висхідна" від стимульованих волокон бічного гіпоталамуса - більш критично залучені до «бажання» або «пристрасті» до різних нагород, включаючи продукти харчування та наркотичні засоби. Те, що однакова схема мозку залучена до мотивації та підкріплення як продовольством, так і наркотичними засобами, розширює аргумент на користь спільного механізму, що лежить в основі компульсивного переїдання та примусового прийому наркотиків.

Ключові слова: Харчування, ожиріння, пошук наркотиків, залежність, нагорода, парадокс

В останні роки обговорення наркоманії, як правило, зосереджувалися на його кінцевих стадіях, коли багаторазове вплив на наркотики змінило мозок способами, які можуть бути виміряні клітинами-біологами, електрофізіологами і нейромінераторами. У попередні роки увагу приділялося впливу звикання на наркотики; як звикання наркотики захопили мозок механізми мотивації і винагороди? Питання про те, чи є ожиріння результати з харчова залежність повертає нас до попереднього питання про те, які механізми мозку несуть відповідальність за розвиток компульсивного харчування для звикання до їжі та наркотиків, і це, у свою чергу, повертає нас до проблеми розбору внесків до мотивації, що шукає винагороду. і підкріплення ().

Значною мірою докази, які свідчать про загальну основу для ожиріння та наркоманії, є свідченням того, що дофамін мозку впливає на харчові ефекти, що формують звичку () та наркотичних засобів (). У той час як система дофаміну активується їжею () і більшістю звикаючих наркотиків (), дебати залишаються щодо того, чи роль дофаміну в першу чергу роль у посиленні ефекту продовольства і ліків або роль у мотивації їх отримання ()-); у розмовних термінах, чи є допамін більш важливим для «смаку» винагороди або «бажаного» винагороди ()? Ряд відповідних доказів, які не були широко розглянуті в останні роки, свідчить про явище, яке називається «парадокс нагородження водіїв». пошук і питання про те, яка з ролей - мотивація або підкріплення - залежить від дофамінової системи.

Бічна електростимуляція гіпоталамуса

У 1950s, латеральний гіпоталамус був названий центром задоволення деякими() та центр голоду інших (). Електричне стимулювання цього регіону було корисним; протягом декількох хвилин таке стимулювання могло б встановити компульсивное натискання на важелі зі швидкістю, що досягає декількох тисяч відповідей на годину (). Досвід, що заробляє таке стимулювання, також обумовлює умовну мотивацію підходу до важеля, і ця мотивація може бути достатньою для подолання хворобливого удару (). Таким чином, ця стимуляція послужила безумовним підсилювачем, «втисненням» звичок відповіді, а також асоціаціями стимулів, які встановили важіль відповіді як умовний стимулюючий стимул, який викликав підхід і маніпуляції. З найбільш ранніх досліджень було зроблено висновок, що щурам подобається стимуляція і що сподобалося, що вони змушували їх більше.); дослідження стимуляції у пацієнтів людини підтвердили, що така стимуляція була приємною ().

Стимулювання цього регіону також мотивує поведінку. Рання робота Гесса показала, що електрична стимуляція мозку може викликати компульсивное харчування, яке характеризується як «булімія» (). Після відкриття нагороди стимуляції мозку (), незабаром було виявлено, що стимуляція в латеральному гіпоталамусі може викликати таке харчування, а також винагороду (). Дійсно, стимуляція на сайтах винагороди може викликати різні типові, біологічно примітивні поведінки, такі як їжа, питво, хижацька атака і копуляція (). Багато в чому наслідки стимуляції подібні до ефектів природних стан дисків (), і відомо, що наслідки стимуляції та позбавлення їжі). Отже, це парадокс «водія-винагорода» (); чому щур повинен натискати на важіль, щоб викликати такий стан, як голод?

Медіальний передній мозок пучка волокон проходу

Історично, першим питанням, викликаним парадоксом «водія-винагорода», було те, чи однакові або різні бічні гіпоталамічні субстрати беруть участь у двох ефектах стимуляції. Це було нелегкою можливістю виключити, оскільки електрична стимуляція активізує різні системи нейромедіаторів досить безрозбірно. Ефективна зона стимуляції може бути діаметром міліметра (, ) і в цій зоні стимуляція має тенденцію активувати будь-які волокна, що оточують кінчик електрода. Однак волокна різного розміру і мієлінізації мають різні характеристики збудливості, і параметри стимуляції, використані для двох поведінків, були дещо різними (, ). Хоча спочатку вважалося, що первинним джерелом голоду і нагороди є поперечне ядро ​​бічного гіпоталамуса, волокна пасажу мають набагато більш низькі пороги активації, ніж у клітинних тіл, а ядро ​​поперечного гіпоталамуса перетинається Система волокон 50, що включає медіальний пучок переднього мозку (, ). Походження, безпосередня мішень і нейротрансмітер безпосередньо активованого шляху (або шляхів) для стимулювання мозку стимулювання і стимулювання індукованого годування залишаються неідентифікованими, але волокна проходу чітко залучені, і деякі з їх характеристик були визначені. Субстрати приводного та корисного ефектів бічної гіпоталамічної стимуляції мають дуже схожі характеристики.

По-перше, анатомічне відображення виявило, що бічний гіпоталамічний субстрат для стимулювання мозкової стимуляції та для індукованої стимуляцією їжі має дуже схожі медіально-латеральні і дорсально-вентральні кордони і є однорідними в цих межах (, ). Більше того, тоді як лише латеральна гіпоталамічна частина медіального переднього мозку була спочатку ідентифікована з годуванням і винагородою, стимуляція більш каудальних проекцій пучка в вентральній тегментальній ділянці також може бути корисним (-) і індукувати годування (-). У вентральній тегментальній ділянці межі ефективних ділянок стимуляції тісно співпадають з межами груп дофамінових клітин, які утворюють мезокортиколімбічні і нігрострітальні дофамінові системи (). Стимуляція мозочкового стебла (ще більш каудальна гілка медіального переднього мозку) може також підтримувати як самостимуляцію, так і годування (, ). Таким чином, якщо окремі субстрати опосередковують дві поведінки, ці субстрати мають надзвичайно схожі анатомічні траєкторії і, можливо, подібні субкомпоненти.

Хоча не дозволяючи диференціювати зміст нейромедіаторів, психофізичні методи - оцінювання поведінкових ефектів систематичних варіацій входу стимуляції - дозволяють значною мірою диференціювати характеристики аксонів. Методи не обговорюються широко в літературах з пристрасті або годуванні.

По-перше, для оцінки періодів вогнетривкості та швидкості провідності волокон «першої стадії» (популяції волокон, що мають значення для нагороди та годування, які безпосередньо активуються прикладеним струмом на кінці електрода), використовували стимуляцію «парним імпульсом». ). Метод оцінки рефрактерних періодів - час, необхідний для перезарядки нейрональної мембрани після деполяризації потенціалу дії - заснований на методі, який використовують електрофізіологи, які вивчають окремі нейрони. Хоча на практиці є деякі тонкощі, метод є принципово простим. При вивченні окремих нейронів один просто стимулює нейрон двічі, змінюючи інтервал між першою і другою стимуляціями, щоб знайти мінімальний інтервал, який ще дозволяє клітці реагувати на другу стимуляцію. Якщо друга стимуляція слідує першій занадто швидко, нейрон не одужає від ефектів першого часу, щоб відповісти на другий. Якщо другий імпульс запізниться досить довго, нейрон видужає достатньо від стрільби, викликаної першим імпульсом, який знову загоряється у відповідь на другий. Мінімальний інтервал між імпульсами для отримання відповідей на обидва імпульси визначає «рефрактерний період» стимульованого аксона.

Для того, щоб отримати поведінкові реакції на помірний рівень електричної стимуляції, необхідно стимулювати більше, ніж волокно, і дати більше одного імпульсу стимуляції; надаються більш високі рівні стимуляції, щоб досягти багатьох волокон навколо електрода, і «поїзди» повторюваних імпульсів стимуляції необхідні для активації цих декількох разів. У дослідженнях самостимуляції традиційно даються стимуляційні поїзди 0.5 секунд; у стимуляційних індукованих дослідженнях годування наводяться стимуляційні поїлки 20 або 30 секунд. Кожен імпульс у поїзді зазвичай триває тільки 0.1 мсек: достатньо довго, щоб активувати сусідні нейрони один раз, але не досить довго, щоб вони могли відновитися і вогонь вдруге під час одного і того ж імпульсу. Імпульси зазвичай даються на частотах 25 – 100 Hz, так що навіть у півсекундній поїзді стимуляції є десятки повторних імпульсів. У діаграмі зображено простий імпульс стимуляції Малюнок 1A.

Рис. 1 

Ілюстрація методів і даних експериментів з рефрактерного періоду. A показаний інтервал імпульсів в поїзді одноімпульсної стимуляції з ілюстрованими дев'ятьма імпульсами. Більш типовий приклад поведінкової ефективної стимуляції включав би імпульси 25 ...

Для визначення рефрактерних періодів нейронів першої стадії, поїздів Росії парний імпульси (1B), а не поїздами одиночних імпульсів (Рис. 1A), дані. Перший імпульс у кожній парі називається «С» або «кондиціонуючим» імпульсом; другий імпульс у кожній парі називається "T" або "тест" імпульсом (Рис. 1C). Якщо С-імпульси слідують занадто близько їх відповідним Т-імпульсам, Т-імпульси будуть неефективними і тварина буде відповідати так, як якщо б він отримував тільки С-імпульси. Якщо інтервал між С- і Т-імпульсами достатньо розширений, Т-імпульс стане ефективним і тварина, отримуючи більше винагороди, буде реагувати більш енергійно. Оскільки популяція нейронів першої стадії має діапазон рефрактерних періодів, поведінкові реакції на стимуляцію починаються, коли інтервал КТ досягає рефрактерного періоду найшвидших відповідних волокон, і покращується, оскільки інтервали КТ продовжуються, поки вони не перевищують рефрактерний період найповільніші волокна (1D). Таким чином, метод дає нам характеристики рефрактерного періоду популяції або популяції нейронів першої стадії для даної поведінки.

Як показали такі методи, абсолютні періоди рефрактерності для волокон, що опосередковують винагороду латеральної гіпоталамічної мозкової стимуляції, коливаються від приблизно 0.4 до приблизно 1.2 мсек (-). Абсолютні рефрактерні періоди для індукованого стимуляцією годування також знаходяться в цьому діапазоні (, ). Рівні рефрактерного періоду для двох популяцій не тільки подібні; два розподіли мають аналогічну аномалію: у кожному випадку вони не показують поліпшення поведінки, коли інтервали КТ збільшуються між 0.6 і 0.7 мсек (, ). Це говорить про те, що існує дві субпопуляції волокон, що сприяють цьому кожен поведінка: невелика субпопуляція дуже швидких волокон (рефрактерні періоди від 0.4 до 0.6 мсек) і більша підгрупа повільних волокон (рефрактерні періоди від 0.7 до 1.2 мсек або, можливо, трохи довше). Важко уявити, що різні популяції опосередковують корисні і приводні ефекти стимуляції, коли профілі рефрактерного періоду настільки схожі, кожен з розривом між 0.6 і 0.7 мсек.

Додатковим доказом для спільного субстрату для ефекту стимуляції і стимулювання є те, що стимуляція на ділянках, розташованих в іншому місці середнього пучка переднього мозку, також може індукувати обидва годування (-, , ) і винагорода (, -). Розподіл рефрактерного періоду для індукованого винагородою та стимуляції годування є такими ж, незалежно від того, чи є стимулюючі електроди на вентральному тегментальному або латеральному рівні гіпоталамусу медіального переднього мозку (). Це настійно припускає, що ті ж самі підпопуляції волокон пасажу є відповідальними за обидві поведінки.

Крім того, як тільки траєкторія волокон, що опосередковує ефект стимуляції, була частково ідентифікована, швидкості провідності волокон першої стадії для двох типів поведінки можна визначити і порівняти (). Метод оцінки швидкостей провідності аналогічний методу оцінки рефрактерних періодів, але в цьому випадку С-імпульси доставляються в одному місці стимуляції вздовж шляху волокна (наприклад, латеральний гіпоталамус) і Т-імпульси доставляються в інший (наприклад, вентральна тегментальная область). Це вимагає стимулюючих електродів, які вирівняні для деполяризації тих самих аксонів у двох точках по їх довжині (). Коли виявлено, що пара електродів оптимально узгоджується вздовж волокон для винагороди, вони виявляються також оптимально узгодженими уздовж волокон для індукованої стимуляцією годування (). Тут, коли задані парні імпульси, повинен бути дозволений більш тривалий інтервал між С-імпульсами і Т-імпульсами, перш ніж Т-імпульси будуть ефективними. Це пояснюється тим, що, крім часу для відновлення від вогнетривкості, повинен бути дозволений час для проведення потенціалу дії від одного кінця електрода до іншого (, ). За допомогою віднімання рефрактерного періоду (визначеного за допомогою стимуляції одиночного електрода) з критичного інтервалу КТ для імпульсів, що подаються на різних електродах, можна оцінити діапазон часу провідності і вивести діапазон швидкостей провідності для популяції волокон першої стадії. Дослідження, що використовують цей метод, показали, що волокна для індукованої стимуляцією винагороди мають ті ж або дуже схожі швидкості провідності, що і волокна для індукованої стимуляцією годування (). Таким чином, парадокс «диск-винагорода» не легко вирішується на основі меж, рефрактерних періодів, швидкостей провідності або шляху провідності субстратів для нагороджувальних і стимулюючих наслідків бічної гіпоталамічної електричної стимуляції; скоріше, виявляється, що механізм ефектів приводу, викликаних медіальною стимуляцією пучка переднього мозку, є тим же самим або надзвичайно схожим на механізм посилення ефекту стимуляції.

Фармакологічні дані свідчать про те, що загальна субстрат для стимулювання мозку стимулює і стимулюється годуванням; це свідчить про загальне залучення нейронів дофаміну, нейронів, які не мають рефрактерного періоду і характеристик швидкості провідності волокон першої стадії медіального пучка переднього мозку, але, ймовірно, волокна другої стадії або третьої стадії нижче по потоку від безпосередньо активованих волокон. По-перше, індуковану стимуляцією годування і винагороду латеральної гіпоталамічної мозкової стимуляції ослаблюють антагоністи дофаміну (-). Крім того, кожному полегшують вентральні тегментальні ін'єкції морфіну (, ) агоністи опіоїдів і му і дельти (, ), які активують систему дофаміну (). Подібним чином, обидва вони полегшуються дельта-9 тетрагидроканнабинолом (-). Хоча амфетамін є анорексигенним препаратом, навіть він потенціює аспекти індукованого стимуляцією годування (), а також винагороду за стимуляцію мозку (), зокрема, коли вона мікроін'єктується в nucleus accumbens (, ).

Взаємодії з дофаміновою системою

Як волокна першої стадії стимулювання мозку взаємодіють з дофаміновою системою? Інше дослідження з двома електродними стимуляціями свідчить про те, що волокна першої стадії протікають каудально від де-не-го ростраля до бічної зони гіпоталамії, до або через вентральну тегментальну область, з якої походить дофамінова система. Стимуляція знову застосовується за допомогою двох електродів, вирівняних для впливу на одне і те ж волокна в різних точках по їх довжині, але в цьому випадку один з електродів використовується як катод (ін'єкційні позитивні катіони) для локального деполяризації аксонів на кінці електрода, а інший Використовується як анод (збір катіонів) для гіперполяризації тих самих аксонів в іншій точці по їх довжині. Оскільки нервовий імпульс передбачає рух вниз по аксону зони фазової деполяризації, імпульс виходить з ладу, якщо він потрапляє в зону гіперполяризації. Коли анодна стимуляція блокує поведінкові ефекти катодної стимуляції, це означає, що анод знаходиться між катодом і нервовим кінцем. Перемикаючи катодну стимуляцію і анодну блокаду між двома ділянками електродів і визначаючи, яка конфігурація є поведінково ефективною, можна визначити напрямок провідності волокон першої ступені. Цей тест вказує на те, що основна частина стимульованих волокон здійснює повідомлення про винагороду в рострально-каудальному напрямку, у напрямку до вентральної тегментальної області (). Хоча походження або походження системи залишається невизначеним, одна гіпотеза полягає в тому, що нисхідні волокна першої стадії закінчуються в області вентрального тегментала, синапсуючись на дофамінергічних клітинах (); інша гіпотеза полягає в тому, що волокна першої стадії проходять через вентральну тегментальну ділянку і закінчуються в педукулопонтиновом тегментальном ядрі, який реле назад до клітин дофаміну). У будь-якому випадку, багато доказів свідчить про те, що однакові або дуже схожі субпопуляції волокон медиального переднього мозку () здійснюють як корисні ефекти, так і індукують вплив ефекти латеральної гіпоталамічної стимуляції каудально на вентральну тегментальну область, і що дофамінові нейрони вентральної тегментальної області є критичною ланкою в кінцевому загальному шляху для обох ефектів стимуляції.

Наркотичне харчування та винагорода

Парадокс «диск-винагорода» не є унікальним для досліджень поведінки, індукованої електричною стимуляцією; інший приклад включає поведінку, індуковане микроинъекциями лікарських засобів. Наприклад, щури вводять мікроін'єкції морфіну або натискають носом, ), або ендогенний му опіоїдний ендоморфін () в область вентрального тегментала; вони також навчаються самостійно вводити селективні мю і дельта опіоїди DAMGO і DPDPE в цю область мозку (). Опіоїди mu та delta мають користь пропорційно їх здатності активувати систему дофаміну; міопіоїди більш ніж 100 рази більш ефективні, ніж дельта-опіоїди в активації дофамінової системи (), а також більше 100 разів ефективніше, ніж винагороди (). Таким чином, опіоїди mu та delta мають корисні дії, пов'язані з активацією (або, швидше за все, розгоном []) походження мезокортиколімбічної дофамінової системи. Прямі ін'єкції опіоїдів у вентральну тегментальну область також стимулюють годування у насичених щурів і посилюють її у голодних. Годування індукується вентральними тегментальними ін'єкціями морфіну (-) або опіоїдів опіоїдів, ). Як і у випадку з їх корисними ефектами, mu opioid DAMGO являє собою 100 або більше разів більш ефективний, ніж дельта опіоїд DPDPD у стимулюванні годування (). Таким чином, винагороду і годування можна стимулювати, маніпулюючи загальним ділянкою мозку, використовуючи в цьому випадку препарати, які є набагато більш вибірковими, ніж електростимуляція для активації конкретних нейронних елементів.

Інший приклад включає агоністи для нейромедіатора ГАМК. Мікроін'єкції ГАМК або ГАМКA агоніст muscimol в каудальну, але не ростральну частину вентральної тегментальной області індукують годування у насичених тварин (). Аналогічним чином муцемольні ін'єкції в каудальній, але не ростральній вентральній ділянці тепла є корисними (). GABAA антагоністів також корисні (), і викликати підвищення допаміну nucleus accumbens (); в цьому випадку ефективне місце ін'єкції є ростраль а не каудальний вентральна тегментальная область, що передбачає протилежні ростральні і каудальні ГАМКергіческіе системи. Годування ще не досліджено з антагоністами ГАМК-А в цих регіонах.

Нарешті системні канабіноїди () і каннабіноїди мікроін'єктовані в вентральну область) зміцнюють у своєму власному праві, а системні канабіноїди також потенціюють харчування, індуковане латеральною гіпоталамічною електричною стимуляцією (). Знову ж таки, ми знаходимо ін'єкції, які одночасно є корисними, а також мотиваційними для годування. Знову ж таки, залучена мезокортиколімбічна дофамінова система; в цьому випадку канабіноїди є ефективними (як винагорода, принаймні) у вентральній тегментальной області, де вони взаємодіють з входами до дофамінової системи і призводять до її активації (, ).

Дослідження, описані вище, вказують на низхідну систему в медіальному передньому мозку розшарування в інь і ян мотивації: мотивація до дії шляхом обіцянки винагороди до того, як вона була зароблена, і посилення останніх відповідей і стимулюючих асоціацій шляхом своєчасного отримання винагороду, одного разу отриману. Ця система проектується каудально від бічного гіпоталамуса до дофамінової системи - імовірно, синапсується або на ній, або на вхідних в неї, - що відіграє значну (хоча й не потрібну), )), роль у вираженні обох цих мотивів () і це підкріплення ().

Гіпотеза

Яким чином може бути задіяна дофамінова система, система, що має вплив на обидві звички, пов'язані з вживанням харчових наркотиків, а також у попередній мотивації для отримання цих винагород? Найбільш очевидна можливість полягає в тому, що різні підсистеми дофаміну можуть виконувати ці різні функції. Про те, що підсистеми можуть служити різним функціям, насамперед свідчить номінальна диференціація нігрострітальних, мезолімбових і мезокортикальних систем і підсистем в них. Нігростріальна система традиційно пов'язана з ініціацією руху, тоді як мезолімбічна система більш традиційно пов'язана з винагородою (, ) та мотиваційні () функція (але див.]). Мезокортикальна система також бере участь у функції винагороди (-). Вентромедіальні (оболонки), вентролатеральні (ядра) і дорсальні стриатуми - основні поля дофамінових терміналів - диференційно реагують на різні види винагород і винагороди (-). Про те, що різні підсистеми можуть служити різним функціям, також свідчить той факт, що існують два загальні класи дофамінових рецепторів (D1 і D2) і два стритальних шляхи виходу (прямі і непрямі), які вибірково їх виражають. Іншою цікавою можливістю, однак, є те, що ті ж самі дофамінові нейрони можуть обслуговувати різні стани, використовуючи різні нейрональні сигнальні структури. Можливо, найцікавішою відмінністю інтересу є різниця між двома станами активності дофамінових нейронів: стан тонічного кардіостимулятора і стан фазового розриву ().

Саме фазове розривне стан дофамінових нейронів має тимчасову вірність, щоб сигналізувати про прибуття або винагороду провісників (). Нейрони дофаміну розриваються з короткою латентністю, коли виявляються винагороди або промоутери. Оскільки дофамінові нейрони реагують на винагороду лише тоді, коли вони є несподіваними, переводячи свою відповідь на провісники, коли прогноз стає встановленим, частіше бачать винагороду і прогнозування винагороди як незалежні події (). Альтернативне уявлення полягає в тому, що предиктор нагороди, через кондиціювання Павлова, стає умовною підсилювачем і обумовленим компонентом події чистого нагородження (): дійсно, що він стає передовим краєм нагороди (, ). Це звикаючий ефект від винагороди — чи є вони безумовними чи обумовленими винагородами (переможцями винагороди) - що вимагає короткочасної, фазової, контингентної доставки. Нагороди, отримані відразу після відповіді, є набагато ефективнішими, ніж нагороди, доставлені навіть через одну секунду; вплив на винагороду знижується гіперболічно як функція затримки після відповіді, яка її заробляє (). Відомо, що фазова активація дофамінової системи спрацьовує двома збуджуючими входами: глутаматом () і ацетилхоліну (). Кожен з них бере участь у корисному ефекті заробленого кокаїну: кожний вхід до допамінового глутаматергічного та холінергічного втручання викликається очікуваною нагородою кокаїну, і кожен з цих факторів збільшує чистий ефект кокаїну (, ).

З іншого боку, це повільні зміни у випалюванні тонічного кардіостимулятора дофамінових нейронів та зміни позаклітинної концентрації дофаміну, які супроводжують їх, і більш ймовірно пов'язані зі змінами мотиваційного стану, які супроводжують тягу до їжі або ліків. На відміну від підкріплення, мотиваційні стани не залежать від короткочасних затримок і термінів реагування. Мотиваційні стани можуть розвиватися поступово і можуть підтримуватися протягом тривалих періодів, і ці часові характеристики, швидше за все, відображають повільні зміни в швидкості випалювання кардіостимуляторів нейронів дофаміну і повільні зміни в позаклітинних рівнях дофаміну. Мотиваційні ефекти підвищення рівня дофаміну (), можливо, найкраще проілюстровані в парадигмі відновлення відповіді на продовольство та саморегулювання лікарських засобів (), де тварин, які пройшли екстинкційну підготовку, можна спровокувати легким стресовим стресом, харчовим або лікарським препаратом, або сенсорними сигналами, пов'язаними з харчовими продуктами або лікарськими засобами, щоб відновити пошук продуктів харчування або наркотиків. Кожна з цих провокацій — стресовий удар (), їжа () або препарату () ґрунтування, і харчові) або наркотиків (, , ) пов'язані сигнали - підвищують рівні позаклітинного дофаміну протягом декількох хвилин або десятків хвилин. Таким чином, зміни у випаленні кардіостимуляторів дофамінергічних нейронів є імовірним корелятом мотивації ініціювати вивчені відповіді на їжу або наркотичні засоби.

Хоча пояснення парадоксу «водія-винагорода» залишаються непідтвердженими, дослідження, про які йшлося вище, напрошуються, що функції приводу і винагороди опосередковуються загальною системою низхідних медіальних волокон переднього мозку, які безпосередньо або опосередковано активують системи допаміну середнього мозку. Найпростіша гіпотеза полягає в тому, що допамін виконує загальну функцію збудження, яка є важливою як для приводу, так і для підкріплення. Це узгоджується з тим фактом, що позаклітинний дофамін є істотним для всієї поведінки, що підтверджено акінезією тварин з майже загальними виснаженнями дофаміну (). Незалежне від реагування тонічне підвищення рівня позаклітинного дофаміну (пов'язане з підвищенням тонічного випалу дофамінової системи) викликає підвищення загальної рухової активності, можливо, просто за рахунок збільшення значущості нових і умовних подразників, які викликають павловські дослідні та вивчені інструментальні відповіді (-). З цієї точки зору, збільшення тонічних рівнів дофаміну, викликаних прогностичними стимулами з боку харчових продуктів або лікарських засобів, є частим корелятом суб'єктивних прагнень або "бажань". Контингент реакції збільшується в миттєвих рівнях дофаміну, пов'язаних з фазовим випалом штампу допамінової системи. асоціації відповідей, імовірно, шляхом посилення консолідації ще активного сліду, який опосередковує короткочасну пам'ять цих асоціацій (, ). Хоча ця точка зору вважає, що флуктуації позаклітинного дофаміну опосередковують як вплив приводу, так і підкріплення, вважає, що ефекти підкріплення є первинними; тільки після того, як вигляд їжі або важеля реакції пов'язаний з посилюючим ефектом цієї їжі або звикаючого препарату, їжа або важіль стає стимулюючим мотиваційним стимулом, який сам по собі може стимулювати прагнення і викликати підхід. Аргумент тут полягає в тому, що підсилюючий вплив конкретної їжі або препарату, що встановлює сьогоднішню тягу до цієї їжі або лікарського засобу.

Заключні коментарі

Справа не тільки в тому, що переїдання високоенергетичних продуктів стає компульсивним і зберігається перед негативними наслідками, які свідчать про те, що переїдання приймає властивості наркоманії. Важко уявити, як природний відбір призвів би до окремого механізму наркоманії, коли збагачені джерела наркотиків і здатність курити або вводити їх у високій концентрації відносно недавні події в нашій еволюційній історії. Нагул для ліків і харчування для харчування вимагають однакових скоординованих рухів і, таким чином, їхні механізми поділяють остаточний спільний шлях. Кожен з них пов'язаний з суб'єктивними тягами, і кожен з них піддається миттєвої ситості. Кожна з них включає схеми переднього мозку, що робить важливу роль як для мотивації, так і для підкріплення, схеми, які сильно втягуються у встановлення компульсивних інструментальних звичок (, -). Хоча існує велика зацікавленість у тому, що ми можемо дізнатися про ожиріння з досліджень наркоманії (), також буде цікаво подивитися, що ми можемо дізнатися про залежність від досліджень ожиріння та прийому їжі. Наприклад, гіпоталамічні нейрони орексину / гіпокретину запропонували роль у годуванні () і винагорода (), і відомо, що винагорода стимулює мозок (), як винагорода за їжу () можна модулювати за допомогою периферичного гормону перенасичення лептином. Нові оптогенетичні методи () дозволить набагато більш вибіркову активацію мотиваційної схеми, ніж електрична стимуляція, і можна сподіватися, що ці методи можуть сприяти нашому розумінню компульсивного прийому наркотиків і компульсивного переїдання і вирішувати парадокс «водія-винагорода».

Подяки

Підготовка цього рукопису була підтримана у вигляді заробітної плати Інтрамуральною дослідницькою програмою Національного інституту зловживання наркотиками, Національними інститутами здоров'я.

Виноски

 

Фінансові розкриття

Автор не повідомляє про біомедичні фінансові інтереси або потенційні конфлікти інтересів.

 

 

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

 

посилання

1. Berridge KC, Robinson TE. Розбір нагороди. Тенденції Neurosci. 2003: 26: 507 – 513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Індукована нейролептиком «анедонія» у щурів: пімозид блокує якість продуктів харчування. Наука. 1978: 201: 262 – 264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Збільшення натискання важеля на амфетамін після пімозиду у щурів: наслідки для дофамінової теорії винагороди. Наука. 1975: 187: 547 – 549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Харчове винагороду і кокаїн збільшують позаклітинний дофамін в nucleus accumbens, виміряний за допомогою мікродіалізу. Life Sci. 1988: 42: 1705 – 1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci. 1988: 85: 5274 – 5278. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
6. Мудрий РА. Нейробіологія потягу: наслідки для розуміння та лікування наркоманії. J Abnorm Psychol. 1988: 97: 118 – 132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Мотиваційні погляди підкріплення: наслідки для розуміння поведінкових функцій дофаміну nucleus accumbens. Behav Brain Res. 2002: 137: 3 – 25. [PubMed]
8. Мудрий РА. Драйв, стимул і підкріплення: попередники і наслідки мотивації. Nebr Symp Мотив. 2004: 50: 159 – 195. [PubMed]
9. Berridge KC. Дебати щодо ролі дофаміну в нагороді: випадок стимулювання. Психофармакологія (Берл) 2007, 191: 391 – 431. [PubMed]
10. Олдс Дж. Центри задоволення в мозку. Sci Amer. 1956: 195: 105 – 116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Локалізація «центру годівлі» в гіпоталамусі щура. Proc Soc Exp Biol Med. 1951: 77: 323 – 324. [PubMed]
12. Олдс Дж. Самостимуляція мозку. Наука. 1958: 127: 315 – 324. [PubMed]
13. Heath RG. Задоволення і активність мозку у людини. J Nerv Ment Dis. 1972: 154: 3 – 18. [PubMed]
14. Гесс В.Р. Функціональна організація проміжного мозку. Нью-Йорк: Grune & Stratton; 1957 рік.
15. Олдс Дж, Мілнер П.М. Позитивне підкріплення виробляють шляхом електричної стимуляції області перегородки та інших областей мозку щурів. J Comp Physiol Psychol. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
16. Маргулес Д.Л., Олдс Дж. Ідентичні «системи годування» і «нагородження» в бічному гіпоталамусі щурів. Наука. 1962: 135: 374 – 375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Біологічна теорія підкріплення. Psychol Rev. 1967, 74: 81 – 109. [PubMed]
18. Мудрий РА. Латеральна гіпоталамічна електростимуляція: чи робить вона голодними? Brain Res. 1974: 67: 187 – 209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Міцність електростимуляції бічного гіпоталамуса, позбавлення їжі, толерантність до хініну в їжі. J Comp Physiol Psychol. 1964: 58: 55 – 62. [PubMed]
20. Мудрий РА. Психомоторні стимулятори властивостей звикання наркотиками. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 1988: 537: 228 – 234. [PubMed]
21. Мудрий РА. Поширення струму від монополярної стимуляції бічного гіпоталамуса. Amer J Physiol. 1972: 223: 545 – 548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Теперішньо-дистанційне відношення для стимулювання стимуляції мозку. Behav Brain Res. 1984: 14: 85 – 89. [PubMed]
23. Huston JP. Взаємозв'язок між мотиваційною і корисною стимуляцією бічного гіпоталамуса. Physiol Behav. 1971: 6: 711 – 716. [PubMed]
24. М'яч GG. Гіпоталамічна самостимуляція та годування: Різні функції часу. Physiol Behav. 1970: 5: 1343 – 1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Медіальний пучок переднього мозку щура. I. Загальне введення. J Comp Neurol. 1982: 206: 49 – 81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Медіальний пучок переднього мозку щура. II. Авторадіографічне дослідження топографії основних низхідних і висхідних компонентів. J Comp Neurol. 1982: 206: 82 – 108. [PubMed]
27. Мудрий РА. Індивідуальні відмінності в ефектах гіпоталамічної стимуляції: роль локусу стимуляції. Physiol Behav. 1971: 6: 569 – 572. [PubMed]
28. Граттон А, мудрий РА. Стимуляція мозку винагороду в латеральному гіпоталамічному медіальному пучку переднього мозку: відображення меж і гомогенності. Brain Res. 1983: 274: 25 – 30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Мозкові шляхи винагороди. J Comp Physiol Psychol. 1969: 68: 22 – 30. [PubMed]
30. Корбетт Д, мудрий РА. Внутрішньочерепна самостимуляція по відношенню до висхідних допамінергічних систем середнього мозку: дослідження картування рухомого електрода. Brain Res. 1980: 185: 1 – 15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Понтійський і мезенцефальний субстрати самостимуляції. Brain Res. 1985: 359: 246 – 259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Атака, їжа, питво і гриз, викликані електричною стимуляцією мезенцелону щурів і понса. J Comp Physiol Psychol. 1975: 89: 200 – 212. [PubMed]
33. Граттон А, мудрий РА. Порівняння швидкості підключення та провідності для волокон медіального пучка переднього мозку, що підтримують індуковану стимуляцією годування та винагороду за стимуляцію мозку. Brain Res. 1988: 438: 264 – 270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Двосторонні ураження pedunculopontine tegmental ядра впливають на годування за допомогою електричної стимуляції вентрального тегментального ділянки. Acta Neurobiol Exp. 1995: 55: 201 – 206. [PubMed]
35. Корбетт Д, Фокс Е, Мілнер П.М. Шляхи волокон, пов'язані з самостимуляцією мозочка у щурів: ретроградне і антероградне дослідження. Behav Brain Res. 1982: 6: 167 – 184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Молекулярна стимуляція у щурів: комплексна стимуляція, пов'язана з пероральною поведінкою і самостимуляцією. Physiol Behav. 1974: 13: 123 – 127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Абсолютні рефрактерні періоди самостимуляції нейронів. Physiol Behav. 1979: 22: 911 – 919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Рефрактерні періоди нейронів, що опосередковують стимулювання, викликане прийомом їжі та стимулювання мозку: винахід вимірювання інтервалу і тести моделі нейронної інтеграції. Behav Neurosci. 1983: 97: 416 – 432. [PubMed]
39. Граттон А, мудрий РА. Механізм винагородження гіпоталамусу: дві популяції волокон першої стадії з холінергічним компонентом. Наука. 1985: 227: 545 – 548. [PubMed]
40. Граттон А, мудрий РА. Порівняння рефрактерних періодів для волокон медіального пучка переднього мозку, що підтримують індуковану стимуляцією годування і винагороду стимуляції мозку: психофізичне дослідження. Brain Res. 1988: 438: 256 – 263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Медуллярні механізми для прийому їжі та догляду за кішкою. Досвід Neurol. 1974: 44: 255 – 265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Абсолютні і відносні рефрактерні періоди субстрату для бічного гіпоталамічного та вентрального самостимуляції середнього мозку. Physiol Behav. 1982: 28: 125 – 132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Поведінка отримані заходи швидкості провідності в підкладці для нагородження медіальної стимуляції пучка переднього мозку. Brain Res. 1982: 237: 107 – 119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Субстрат для мозок-стимулювання винагороди в бічній преоптической області: III. З'єднання з бічною гіпоталамічною областю. Behav Neurosci. 2001: 115: 900 – 909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Поведінкові методи виведення анатомічного зв'язку між корисними сайтами стимуляції мозку. J Comp Physiol Psychol. 1980: 94: 227 – 237. [PubMed]
46. Філіпс А.Г., Нікаідо Р. Розрив індукованої мозку стимуляції годування блокадою дофамінових рецепторів. Природа. 1975: 258: 750 – 751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Вплив пімозиду і налоксону на латентність при гіпоталамічно індукованому прийомі їжі. Brain Res. 1986: 375: 329 – 337. [PubMed]
48. Франклін КБД, Маккой С.Н. Індукована пімозидом екстинкція у щурів: Стимулюючий контроль відповіді виключає моторний дефіцит. Pharmacol Biochem Behav. 1979: 11: 71 – 75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Нейролептично-індуковане ослаблення стимулювання мозку винагороди у щурів. J Comp Physiol Psychol. 1978: 92: 661 – 671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Індуковане пімозидом екстинкція внутрішньочерепної самостимуляції: моделі відповіді виключають моторні або дефіцити продуктивності. Brain Res. 1976: 103: 377 – 380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Чи блокує пімозид посилюючий ефект стимуляції мозку? Pharmacol Biochem Behav. 1982: 17: 769 – 781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Ван ден Богаард JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Поділ інгібуючого і стимулюючого впливу морфіну на самостимуляцію поведінки внутрішньомозкових мікроін'єкцій. Eur J Pharmacol. 1976: 36: 443 – 446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Протилежні ефекти вентральних тегментальних і періакудуальних ін'єкцій сірого морфіну на індуковану бічною гіпоталамічною стимуляцією годування. Brain Res. 1986: 399: 24 – 32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Підтипи опіоїдних рецепторів пов'язані з вентральним тегментальним полегшенням латерального стимулювання стимулювання мозку. Brain Res. 1987: 423: 34 – 38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Підтипи опіоїдних рецепторів пов'язані з вентральним тегментальним полегшенням і періакудуальним сірим гальмуванням годівлі. Brain Res. 1987: 423: 39 – 44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Диференціальне залучення вентральних тигментних мю, дельта і каппа опіоїдних рецепторів в модуляції базального мезолімбового вивільнення дофаміну: дослідження in vivo мікродіаліза. J Pharmacol Exp Ther. 1993: 266: 1236 – 1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D, et al. Полегшення стимулювання мозку стимулює D9-тетрагідроканабінол. Психофармакологія (Берл) 1988, 96: 142 – 144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Спроможний ефект дельта ХНУМХ-тетрагідроканабінолу на індуковану гіпоталамічним годуванням. Психофармакологія (Берл) 9, 1991: 103 – 172. [PubMed]
59. Мудрий Р.А., Бауко П., Карлезон В.А., молодший. Тройняр В. Механізми самостійного стимулювання і винагороди. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 1992: 654: 192 – 198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Одночасне полегшення і інгібуючу дію амфетаміну на індуковане стимуляцією прийом їжі. Brain Res. 1988: 459: 356 – 360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide і амфетамін мають протилежні ефекти на функцію підсумовування винагороди. Pharmacol Biochem Behav. 1984: 20: 73 – 77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Вплив амфетаміну nucleus accumbens на нагороду латеральної гіпоталамічної стимуляції мозку. Дослідження мозку. 1988: 459: 361 – 368. [PubMed]
63. Мудрий РА, Fotuhi M, Colle LM. Спрощення процесу годівлі за допомогою ін'єкцій амфетаміну nucleus accumbens: латентність і швидкість. Pharmacol Biochem Behav. 1989: 32: 769 – 772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Докази, що включають низхідні волокна при самостимуляції медіального переднього мозку. J Neurosci. 1986: 6: 919 – 929. [PubMed]
65. Мудрий РА. Так, але!… Відповідь на Arbuthnott. Тенденції Neurosci. 1980: 3: 200.
66. Yeomans JS. Клітини і аксони, що опосередковують медіальний пучок переднього мозку, нагороджують. У: Hoebel BG, Novin D, редактори. Нейронні основи годування та винагороди. Brunswick, ME: Інститут Хаер; 1982. С. 405 – 417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Портрет субстрату для самостимуляції. Psychol Rev. 1981, 88: 228 – 273. [PubMed]
68. Бозарт М.А., Мудрий Р.А. Внутрішньочерепне самоврядування морфіну в область вентрального тегментала у щурів. Life Sci. 1981: 28: 551 – 555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Самостійне введення невеликих кількостей морфіну через скляні мікропіпети у вентральну тегментальну область щура. Нейрофармакологія. 1989: 28: 1017 – 1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Задіна JE, Wise RA. Нагородження та психомоторний стимулюючий ефект ендоморфіну-ХНУМКС: Передньо-задні відмінності в області вентрального тегментала і відсутність ефекту в nucleus accumbens. J Neurosci. 1: 2002: 22 – 7225. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Самостійне введення морфіну, ДАМГО і DPDPE в область вентрального тегментального щура. J Neurosci. 1994: 14: 1978 – 1984. [PubMed]
72. Джонсон С.В., Північний РА. Опіоїди збуджують дофамінові нейрони шляхом гіперполяризації місцевих інтернейронів. J Neurosci. 1992: 12: 483 – 488. [PubMed]
73. Муха РФ, Іверсен С.Д. Підвищений прийом їжі після опіоїдних мікроін'єкцій в ядро ​​accumbens і вентральний тегментальний ділянку щура. Brain Res. 1986: 397: 214 – 224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Хронічне системне введення амфетаміну збільшує споживання їжі до морфіну, але не до U50-488H, мікроін'єкційно в область вентрального тегментала у щурів. Brain Res. 1990: 527: 254 – 258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Вентральні тегментальні ін'єкції морфіну, але не U-50,488H, збільшують харчування у щурів, позбавлених їжі. Brain Res. 1993: 632: 68 – 73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Вентральний тегментальний район вливання речовини Р, нейротензину і енкефаліну: диференційні ефекти на харчову поведінку. Неврологія. 1986: 18: 659 – 669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Вентральні тегментальні ін'єкції селективного μ або • опіоїдного підсилюють харчування у щурів, позбавлених їжі. Brain Res. 1995: 673: 304 – 312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA у вентральній тегментальной області: диференційовані регіональні ефекти на локомоції, агресії та споживання їжі після мікроін'єкції агоністів і антагоністів ГАМК. Life Sci. 1979: 25: 1351 – 1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Мерфі JM, Макбрайд WJ. Регіональні відмінності в області вентрального тегментального щура для самонастоювання мусцимолу. Pharmacol Biochem Behav. 1998: 61: 87 – 92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Мерфі JM, Макбрайд WJ. Самостійне вливання ГАМКA антагоністи безпосередньо в вентральну тегментальную область і сусідні області. Behav Neurosci. 1997: 111: 369 – 380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Коль RR, McBride WJ. Блокада рецепторів ГАМК (А) в передній вентральній тегментальной області підвищує позаклітинні рівні дофаміну в ядрі акуменів щурів. J Neurochem. 1997: 69: 137 – 143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Поведінка самоврядування підтримується психоактивним інгредієнтом марихуани у білок мавп. Nat Neurosci. 2000: 3: 1073 – 1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Задіна JE, Wise RA. Нагородження та психомоторний стимулюючий ефект ендоморфіну-ХНУМКС: Передньо-задні відмінності в області вентрального тегментала і відсутність ефекту в nucleus accumbens. J Neurosci. 1: 2002: 22 – 7225. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Спроможний ефект D9-тетрагідроканабінол на гіпоталамічно індукованому годуванні. Психофармакологія (Берл) 1991, 103: 172 – 176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Марихуана і канабіноїдна регуляція мозкових схем винагороди. Brit J Pharmacol. 2004: 143: 227 – 234. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Незалежні пресинаптичні і постсинаптичні механізми регулюють ендоканабіноїдну сигналізацію на численних синапсах в області вентрального тегментала. J Neurosci. 2004: 24: 11070 – 11078. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Нагорода без допаміну. J Neurosci. 2003: 23: 10827 – 10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Палмітер Р.Д. Розрізняючи, чи дофамін регулює уподобання, бажає та / або вивчає нагороди. Behav Neurosci. 2005: 119: 5 – 15. [PubMed]
89. Німецький DC, Bowden DM. Катехоламінові системи як нейронний субстрат для внутрішньочерепної самостимуляції: гіпотеза. Brain Res. 1974: 73: 381 – 419. [PubMed]
90. Мудрий РА. Катехоламінові теорії винагороди: критичний огляд. Brain Res. 1978: 152: 215 – 247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Від мотивації до дії: Функціональний інтерфейс між лімбічної системою та моторною системою. Prog Neurobiol. 1980: 14: 69 – 97. [PubMed]
92. Мудрий РА. Ролі нігростріаталу - не лише мезокортиколімбічного - дофаміну у нагородженні та звиканні. Тенденції Neurosci. 2009; 32: 517–524. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan М. Самостимуляція в лобовій корі Росії Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972: 7: 567 – 572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Залучення допамінергічних залоз у підсилення кокаїну. Наука. 1983: 221: 773 – 775. [PubMed]
95. Ви ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Електрична стимуляція префронтальної кори збільшує вивільнення холецистокініну, глутамату і дофаміну в nucleus accumbens: в природних умовах дослідження мікродіалізу в вільно рухаються щурах. J Neurosci. 1998: 18: 6492 – 6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Хабитообразующие дії номіфенсину в nucleus accumbens. Психофармакологія (Берл) 1995, 122: 194 – 197. [PubMed]
97. Бассарео В., Ді Кьяра Г. Диференціальна чутливість передачі дофаміну до харчових стимулів в ядрі акумулює оболонки / ядра. Неврологія. 1999: 89: 637 – 641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Дисоціація в кондиційному вивільненні дофаміну в ядрі і оболонці nucleus accumbens у відповідь на кокаїнові сигнали і під час кокаїнової поведінки щурів. J Neurosci. 2000: 20: 7489 – 7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Роббінс Т.В., Everitt BJ. Вивільнення дофаміну в спинному стриатуме під час кокаїноподібної поведінки під контролем пов'язаного з наркотиками прийому. J Neurosci. 2002: 22: 6247 – 6253. [PubMed]
100. Ікемото С. Залучення нюхового горбка у винагороду кокаїну: дослідження внутрішньочерепного самоврядування. J Neurosci. 2003: 23: 9305 – 9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, День JJ, Carelli RM, Wightman RM. Переважне посилення передачі дофаміну в оболонці nucleus accumbens кокаїном пояснюється прямим збільшенням подій дофамінового вивільнення. J Neurosci. 2008: 28: 8821 – 8831. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
102. Грейс А.А. Фазовий проти тонічного вивільнення дофаміну та модуляція чутливості дофамінової системи: гіпотеза про етіологію шизофренії. Неврологія. 1991: 41: 1 – 24. [PubMed]
103. Шульц В. Інтелектуальний сигнал винагороди дофамінових нейронів. J Neurophysiol. 1998: 80: 1 – 27. [PubMed]
104. Мудрий РА. Схеми нагородження мозку: дані про неспотворені стимули. Нейрон. 2002: 36: 229 – 240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Вимирання самоконтролю кокаїну виявляє функціонально і тимчасово чіткі дофамінергічні сигнали в nucleus accumbens. Нейрон. 2005: 46: 661 – 669. [PubMed]
106. Мудрий Р.А., Кіяткін Е.А. Диференціюючи швидкі дії кокаїну. Nat Rev Neurosci. 2011: 12: 479 – 484. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
107. Wolfe JB. Ефект відстроченої винагороди при навчанні у білих щурів. J Comp Psychol. 1934: 17: 1 – 21.
108. Грейс А.А., Бунні Б.С. Контроль картини випалу в нігральних дофамінових нейронах: вибуховий випал. J Neurosci. 1984: 4: 2877 – 2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Ієрархічний контроль моделей спалювання нейронів дофамінів за допомогою нікотинових рецепторів. Нейрон. 2006: 50: 911 – 921. [PubMed]
110. Ви ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Роль кондиційного вентрального вивільнення глутамату в пошуках кокаїну. J Neurosci. 2007: 27: 10546 – 10555. [PubMed]
111. Ви ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Вивільнення ацетилхоліну в мезокортиколимбической системі дофаміну під час пошуку кокаїну: умовні та безумовні внески у винагороду та мотивацію. J Neurosci. 2008: 28: 9021 – 9029. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Внутрішньоаккумленний амфетамін підвищує умовно-стимулюючу відмінність винагороди сахарози: підвищує винагороду «бажаючи» без посилення «пристрасті» або підкріплення відповіді. J Neurosci. 2000: 20: 8122 – 8130. [PubMed]
113. Наїр С.Г., Адамс-Дойч Т, Епштейн Д.Х., Шахам Ю. Нейрофармакологія рецидиву в пошуках їжі: методологія, основні висновки та порівняння з рецидивом до пошуку наркотиків. Prog Neurobiol. 2009: 89: 18 – 45. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
114. Ван Б, Шахам Я, Зітцман Д, Азарі С, Мудрий РА, Ти ЗБ. Досвід кокаїну встановлює контроль над глутаматом середнього мозку і дофаміном за допомогою кортикотропін-вивільняє фактора: роль у рецидиві, викликаному стресом, до пошуку наркотиків. J Neurosci. 2005: 25: 5389 – 5396. [PubMed]
115. Хайнал А, Сміт Г.П., Норгрен Р. Стимуляція пероральної сахарози підвищує доквамін у щурів. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2004: 286: R31 – 37. [PubMed]
116. Мудрий РА, Ван Б, Ви ZB. Кокаїн служить периферичним інтероцептивним обумовленим стимулом для центрального вивільнення глутамату і дофаміну. PLoS One. 2008: 3: e2846. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Відновлення функції після пошкодження центральних катехоламінсодержащих нейронів: нейрохімічна модель для латерального гіпоталамічного синдрому. У: Sprague JM, Епштейн А.Н., редактори. Прогрес у психобіології та фізіологічній психології. Нью-Йорк: Академічна преса; 1976. С. 121 – 188.
118. Pierce RC, Кроуфорд Каліфорнія, Нонеман AJ, Матінглі Б.А., Бардо МТ. Вплив виснаження дофаміну переднього мозку на індуковану новизною поведінку місця у щурів. Pharmacol Biochem Behav. 1990: 36: 321 – 325. [PubMed]
119. Ребек Г.В., Крістенсен Ю.Р., Герра С, Бардо МТ. Регіональні та часові відмінності витікання дофаміну в реальному часі в nucleus accumbens під час вільного вибору новизни. Brain Res. 1997: 776: 61 – 67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Новизна підвищеного дофаміну nucleus accumbens: залежність від потоку імпульсів від вентрального субликула і глутаматергічної нейротрансмісії в вентральній тегментальной області. Eur J Neurosci. 2001: 13: 819 – 828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Локалізована активація рецептора дофаміну D2 в період після тренувального періоду покращує пам'ять для візуальних або нюхових емоційних реакцій у щурів. Behav Neural Biol. 1991: 55: 255 – 269. [PubMed]
122. Мудрий РА. Допамін, навчання і мотивація. Nat Rev Neurosci. 2004: 5: 483 – 494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Вплив на наявність стимулюючої септальної та гіпоталамічної стимуляції на пресуванні бруска на їжу в умовах депривації. J Comp Physiol Psychol. 1965: 60: 158 – 161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Саморегулювання психомоторних стимулюючих препаратів: наслідки необмеженого доступу. Pharmacol Biochem Behav. 1976: 4: 45 – 51. [PubMed]
125. Бозарт М.А., Мудрий Р.А. Токсичність, пов'язана з тривалим внутрішньовенним введенням героїну та кокаїну в організмі щурів. J Amer Med Assn. 1985: 254: 81 – 83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Як наркоманія допоможе нам зрозуміти ожиріння? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Орексини і рецептори орексину: сімейство нейропептидів гіпоталамуса і рецептори G-білка, що регулюють поведінку харчування. Cell. 1998: 92: 573 – 585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Роль нейронів бічних гіпоталамічних орексинів у пошуку винагороди. Природа. 2005: 437: 556 – 559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Модуляція схеми винагороди мозку лептином. Наука. 2000: 287: 125 – 128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Модуляція харчової винагороди за допомогою сигналів ожиріння. Physiol Behav. 2007: 91: 473 – 478. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
131. Deisseroth K. Оптогенетика і психіатрія: застосування, виклики та можливості. Біол Психіатрія. 2012: 71: 1030 – 1032. [PubMed]