Ожиріння (Silver Spring). 2011 серп; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 лют 24.
Wang GJ, Гелібтер А, Volkow ND, Telang FW, Логан Дж, Джейн МС, Галанті К, Селіг ПА, Хань Н, Чжу Ш, Вонг КТ, Fowler JS.
Source
Медичний відділ, Національна лабораторія Брукхейвена, Аптон, Нью-Йорк, США. [захищено електронною поштою]
абстрактний
Суб'єкти з розладом їжі (BED) регулярно вживають велику кількість їжі за короткий проміжок часу. Нейробіологія BED недостатньо вивчена. Можливо, буде залучений мозковий дофамін, який регулює мотивацію прийому їжі. Ми оцінювали участь мозку дофаміну в мотивації до споживання їжі у їжі запою. Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) сканує [11C] раклоприд проводили у пацієнтів з ожирінням у пацієнтів 10 та з ожирінням 8 без BED.
Зміни позаклітинного дофаміну у стриатумі у відповідь на стимуляцію їжі у суб'єктів, позбавлених їжі, оцінювали після плацебо та після перорального метилфенідата (МПГ), препарату, який блокує переносник зворотного захоплення дофаміну і, таким чином, посилює сигнали дофаміну. Ні нейтральні подразники (з МПГ або без них), ні харчові подразники при прийомі плацебо не збільшували позаклітинний дофамін.
Харчові подразники при прийомі з МПГ значно підвищують дофамін у хвостаті та пупмен у їдких запоїв, але не у їдять нежитюs.
Збільшення дофаміну в каудаті було суттєво корельовано з результатами споживання їжі, але не з ІМТ. Ці результати визначають нейротрансмісію дофаміну в хвостаті як важливу для нейробіології BED.
Відсутність кореляції між ІМТ та змінами дофаміну говорить про вивільнення дофаміну сам по собі не передбачає ІМТ у групі людей, що страждають ожирінням, але передбачає, що їжа запою.
ВСТУП
Розлад харчування (BED) характеризується епізодами вживання об'єктивно великої кількості їжі та почуттями втрати контролю. Він зустрічається приблизно у 0.7 – 4% загальної популяції та приблизно у 30% людей, що страждають ожирінням, які відвідують програми контролю ваги (1). Пожильці, які страждають ожирінням, їдять значно більше калорій, ніж їжі, що страждають ожирінням, коли їх попросять їсти до надзвичайної повної сили, перекусити або нормально харчуватися (2). Ожирілі ожиріння мають високу частоту рецидивів під час програм контролю ваги і відчувають їх розлад протягом тривалого періоду часу.
Кілька факторів регулюють споживання їжі, включаючи калорійність та посилення реакцій на їжу, які включають смакові якості, а також умовні реакції (3). Дофамін є одним з нейромедіаторів, що займаються поведінкою годування, і його фармакологічні маніпуляції мають помітний вплив на прийом їжі. (4). Дослідження мозку за допомогою позитронно-емісійної томографії (PET) та [11C] раклоприд показав, що потяг до їжі під час подання смачних харчових стимулів, без споживання, був пов'язаний зі стриатизованим вивільненням дофаміну (5). Кількість вивільнення дофаміну також корелювалась з рейтингами приємності їжі після споживання улюбленої їжі (6). Ці візуалізаційні дослідження відповідають ролі дофаміну в регулюванні споживання їжі через модуляцію корисних властивостей їжі та мотивацію та прагнення до споживання їжі (4). Було постульовано, що у людини низька активність дофаміну може схилити людину до патологічного переїдання як способу компенсації зниженої дофамінергічної активності (7). Фактично, у дослідженні, проведеному у хворобливих людей, страждаючим ожирінням, ми повідомляли про зниження рівня стриатальних дофамінових D2-рецепторів, які, за прогнозами, призводять до ослаблення дофамінових сигналів. (8). Аномальна дофамінергічна активність також була продемонстрована у генетично інбредних гризунів на предмет ожиріння, і це постулює за основу переїдання. (9). DОпамін модулює схеми мотивації та винагороди, а отже, дефіцит дофаміну у людей з ожирінням може увічнити патологічне харчування як засіб для компенсації зменшеної активації цих ланцюгів.
Індивідам, які страждають на БЕЗ, характерні компульсивне переїдання та імпульсивність (10), яка поділяє схожість з компульсивним та імпульсивним наркотиком з використанням поведінки у наркоманівs (11). Жood є потужним природним підсилювачем, і голодування може ще більше посилити його корисні ефекти (12). Дофамін відіграє важливу роль у передачі значущості різноманітним потенційним сигналам, що прогнозує вибір нагород під час фастинуг (13). Деякі інгредієнти в смачній їжі, такі як цукор та кукурудзяна олія, можуть призвести до імпульсивного прийому всередину, що нагадує ті, які спостерігаються із прийомом наркотиків в залежності4,14). Як і у випадку з наркотиками, які зловживають, прийом цукру збільшує дофамін у ядрах акумуляторів (14). Наприклад, коли щурам надається переривчастий доступ до цукрових розчинів, вони п'ють у вигляді запою, вивільняючи дофамін в ядрах ядер, подібний до того, що спостерігається на тваринних моделях від наркотичної залежності. (14). Солодкий смак цукру без компонента живлення також може викликати вивільнення дофаміну (15).
Використання PET та [11C] раклоприд, ми показали, що візуальне та нюхове опромінення смачної їжі збільшує позаклітинний дофамін в дорсальному стриатумі у здорових контрольних групах нормальної ваги, які були позбавлені їжі протягом 16 h (5). Викиди дофаміну суттєво корелювались із збільшенням кількості звітів про голод та бажання їжі. Ці результати послужили свідченням реакції, обумовленої реакцією в спинному смузі.
Тут ми оцінюємо гіпотезу, що суб'єкти, що страждають ожирінням, мають БЕЗ, виявляють сильніші обумовлені реакції на харчові подразники у порівнянні з суб'єктами, які не страждають ожирінням. Для вимірювання змін дофаміну, індукованих харчовими умовами, ми використовували ПЕТ та [11C] раклоприд із парадигмою зображень, про яку ми повідомляли раніше (5). Розуміння нейробіологічних механізмів, що лежать в основі стимуляції їжі, може забезпечити цілі для втручань, щоб допомогти людям регулювати свою ненормальну поведінку в їжі.
МЕТОДИ ТА ПРОЦЕДУРИ
Учасниками
Інституційні комітети з огляду Університету Стоні Брука (Стоні Брук, Нью-Йорк) / Національної лабораторії Брукхейвена (Аптон, штат Нью-Йорк) та лікарні Сент-Люка-Рузвельта (Нью-Йорк, Нью-Йорк) затвердили протокол. Письмова інформована згода була отримана після пояснення експериментальної процедури. Десять здорових осіб з ІМТ (кг / м.)2)> 30 та DSM IV (Діагностичний та статистичний посібник з психічних розладів - четверте видання) для діагностики BED були набрані для дослідження. Контрольна група (n = 8) включали осіб із ожирінням (ІМТ> 30), які не відповідали критеріям BED. Критеріями виключення для обох груп були: історія хірургічного / медичного лікування з метою контролю ваги, залежність від алкоголю чи інших наркотиків (за винятком кофеїну <5 чашок / день або нікотину <1 упаковка / день), неврологічний або психічний розлад (крім переїдання для групи BED), використання рецептурних (непсихіатричних) препаратів, які можуть вплинути на роботу мозку, протягом останніх 2 тижнів, медичні стани, які можуть змінити мозкову функцію, серцево-судинні захворювання та діабет, травма голови із втратою свідомості. > 30 хв. Скринінгові тести на сечу для виявлення психоактивних препаратів (включаючи фенциклідин, кокаїн, амфетамін, опіати, барбітурати, бензодіазепін та тетрагідроканабінол) проводили для підтвердження відсутності вживання наркотиків.
Психологічний діагноз
Кандидатури були набрані та перевірені на психологічному обстеженні в лікарні Сент-Лук-Рузвельт для BED за допомогою обстеження розладу харчування, структурованого клінічного інтерв'ю, яке було змінено на BED (16). Вони також завершили масштаб депресії Зунг (17,18), а також шкала горіння від запою (19), що відображає поведінку та ставлення, пов'язані з запоєм.
Вивчати дизайн
Суб'єктам було запропоновано заповнити анкету, яка містила таку інформацію про день екранізації: рейтинг загального інтересу до їжі; список улюблених продуктів; список харчових запахів, які стимулювали апетит; перелік харчових запахів, які зменшили апетит; та рейтинг списку продуктів за їх уподобанням за шкалою від 1 до 10, 10 - найвищий. Продовольчі товари, що мають найвищі оцінки, були представлені суб'єкту під час стимуляції їжі.
Суб'єкти були відскановані чотири рази за допомогою [11C] раклоприд протягом двох різних днів при наступних умовах (малюнок 1): У перший день навчання перший [11С] сканування раклоприду було розпочато 70 хв після перорального прийому плацебо (таблетка фосфату дикальцію) з нейтральним втручанням (нейтральнеплацебо). Секунда [11C] сканування раклоприду було розпочато 70 хв після перорального введення метилфенідата (MPH: 20 mg) при втручанні їжі (їжаMPH) приблизно 2 год і 20 хв після радіотехнічного введення першого. На другий день навчання перший [11C] сканування на раклоприд було розпочато 70 хв після перорального прийому плацебо (таблетка фосфату дикальцію) з втручанням їжі (їжаплацебо). Секунда [11C] сканування на раклоприд було розпочато 70 хв після перорального введення MPH (20 mg) при нейтральному втручанні (нейтральнеMPH) приблизно 2 hs і 20 хв після радіотехнічного введення першого. Ми вибрали дозу MPH (20 mg перорально), яка раніше показала, що викликає значне підвищення рівня дотаміну смугастих у суб'єктів із нормальною вагою під час стимуляції їжею (5). Як харчові, так і нейтральні втручання починалися приблизно за 10 хв до введення радіотелескопа і тривали протягом приблизно близько 40 хв. Суб'єкти не знали, отримували вони плацебо чи ГДП. Крім того, порядок проведення навчальних днів був різноманітним та врівноваженим для всіх предметів.
Блок-схема дослідження. ПЕТ, позитронно-емісійна томографія.
Для стану стимуляції їжі їжу нагрівали для посилення запаху, і випробовуваних подавали разом з нею, щоб вони могли її бачити і пахнути. Ватний тампон, просочений їжею, клали на їхні язики, щоб вони могли його скуштувати. Даний харчовий продукт був представлений протягом 4 хв і потім обмінений на новий. Смак, запах та погляд на їжу тривали протягом усього стимулу. Випробовуваних попросили описати їх улюблені страви та те, як вони люблять їсти їх, коли їм подавали продукти, про які вони повідомили, як їх улюблені. Для нейтральної стимуляції випробовуваним подарували картинки, іграшки та предмети одягу, щоб вони могли їх переглядати та пахнути та обговорювати під час стимуляції. Ми також використовували ватний тампон, просочений нейтральним смаком (наприклад, металевим чи пластиковим), який клали на їхні язики. Харчові та нейтральні втручання були розпочаті 10 хв перед введенням радіотехніки та тривали протягом загальної кількості 40 хв. За обидва дні дослідження випробовуваних просили їсти останній прийом їжі в 7: 00 вечора перед днем дослідження та повідомляли в центр обробки зображень у 8: 30 am.
Поведінкові та серцево-судинні заходи
Під час досліджень PET учасникам було доручено усно відповісти на кожен дескриптор, використовуючи цілу кількість між 1 та 10 для самозвіту про «голод» та «бажання їжі», які були отримані до стимуляції їжі / нейтралітету, а потім з інтервалами 4-хв протягом загальної кількості 40 хв. Крім того, частоту пульсу та артеріальний тиск отримували перед плацебо / МПГ, 30 хв, 60 хв (до нейтральної / харчової стимуляції), потім кожні 3 хв під час їжі / нейтральної стимуляції загалом 42 хв.
ПЕТ сканує
Суб'єкти були скановані за допомогою [11C] раклоприд за допомогою сканера Siemens HR + PET. Опубліковано детальну інформацію про процедури позиціонування суб'єктів артеріальної та венозної катетеризації, кількісного визначення рентгеноконтролю та сканування передачі та емісії (5). Коротко, динамічні зображення були зроблені відразу після болюсної внутрішньовенної ін'єкції 3 – 7 mCi [11C] раклоприд протягом загальної кількості 60 хв. Зразки крові були отримані для вимірювання концентрації MPH у плазмі крові до та після 30, 60, 90 та 120 хв після MPH. Концентрацію МПГ у плазмі крові аналізували в лабораторії доктора Томаса Купера (Інститут Натана Клайна, Оранжбург, штат Нью-Йорк).
Аналіз зображень
Області, що цікавлять дорзальний стриатум (хвостата, путімен), вентральна смугастість і мозочок, були окреслені накладенням меж нейроанатомічного атласу за допомогою шаблону, який ми раніше публікували (5). Коротко, спочатку області, що представляють інтерес, були окреслені за підсумковою базовою лінією особи [11C] раклопридне зображення (зображення, отримані між 15 і 54 хв) і потім проектуються в динамічний [11C] раклопридні зображення, щоб генерувати криві часу та активності для смугастих областей (хвостата, путамена та вентрального смуга) та мозочка. Ці криві часу та активності для концентрації тканини, а також криві часу активності для незмінного відстежувача у плазмі використовувались для обчислення [11C] константа передачі раклоприду від плазми до мозку (К1) та загальний об'єм розподілу тканини (VT), що відповідає рівноважному вимірюванню відношення концентрації тканини до концентрації в плазмі, у стриатумі та мозочку, використовуючи методику графічного аналізу для оборотних систем (20). Співвідношення VT у смузі до VT у мозочку відповідає незамінний зв'язуючий потенціал (БП)ND) + 1, де ВРND є в природних умовах потенціал зв'язування, пропорційний кількості доступних сайтів зв'язування Bavail / Kd. Навряд чи ВРND на раклоприд впливають зміни кровотоку під час сканування, але для перевірки такої можливості K1 (що є функцією кровотоку) оцінювали для базового рівня та досліджень ГДК, у яких відбирали артеріальну кров за допомогою підключення даних до однокамерної моделі (21). Модель з одним відділенням була використана як для мозочка, так і для D2 областей, що цікавлять.
Відповідь на стимуляцію їжі (плацебо або з МПГ) кількісно визначали як різницю в BМакс/Kd щодо нейтралітетуплацебо умова, яка була умовою, що використовується як базовий рівень. Аналогічно, відповідь на МПГ при нейтральній стимуляції (використовується як міра ефектів МПГ) кількісно визначали як різницю ВРND з умовою нейтралітету / плацебо.
Аналіз даних
Різниця в значеннях K1 між плацебо та MPH тестували за допомогою парних t-тест. Відмінності ВРND між умовами були випробувані з використанням факторної конструкції 2 × 2 (тип × наркотик ×) та групового порівняння із застосуванням змішаної конструкції ANOVA. Відносні внески статі, а також віку та ІМТ були враховані в моделі ANOVA. Post hoc t-випробування потім використовувались для визначення, для яких умов вплив відрізнявся від вихідного (нейтральний)плацебо). Post hoc аналіз потужності для парних зразків t-проведено тести з корекцією багаторазового тесту та для повторних заходів ANOVA. Вплив харчової стимуляції на поведінкові самодоповіді тестували шляхом порівняння балів, отриманих до стимуляції, та усереднених балів, отриманих між 15 та 40 хв після початку втручання, використовуючи повторні заходи ANOVA. Вплив харчової стимуляції на серцево-судинні відповіді тестували шляхом порівняння заходів перед плацебо / МПГ до стимуляції (60 хв після плацебо / МПГ) та середніх показників, отриманих між 3 та 42 хв після початку стимуляції за допомогою повтору заходи ANOVA. Кореляції моментів продукту Пірсона були використані для оцінки взаємозв'язку змін, спричинених стимулюванням їжею, при АДND та такі параметри, як поведінкові ефекти стимуляції їжі, серцево-судинні реакції (частота пульсу та артеріальний тиск), бали за шкалою їжі, віком та ІМТ, а також між індукованими MPH змінами ВРND та такі параметри, як серцево-судинна реакція, вік та ІМТ. Кореляції моментів продукту Пірсона також здійснювались між змінами дофаміну, індукованими МПГ, коли їх отримували при нейтральній стимуляції порівняно зі змінами, які отримували при харчовій стимуляції, та параметрами, такими як ефекти поведінки стимуляції їжі, бали за шкалою прийому їжі, серцево-судинні відповіді, вік та ІМТ.
РЕЗУЛЬТАТИ
Для дослідження було набрано десять любителів запою та вісім їдців, які не їли. Обидві групи були схожими за віком, ІМТ, показниками депресії Зунга, роками освіти та соціально-економічним контекстом (Таблиця 1). У любителів запою були значно вищі показники за шкалою їжі, котра страждала надзвичайно напоєм (P <0.000001).
Характеристика учасників дослідження
Стимуляція їжі посилює голод та бажання їжу у їдких запоїв (P <0.001, P <0.001 відповідно) та не поїдаючих (P <0.05, не значимо, відповідно) як у плацебо, так і в пероральному МПГ (запоїдачі: P <0.05, незначно; людоїди, що не харчуються: P <0.05, P <0.05) відповідно умови (Таблиця 2). Однак збільшення параметрів самозвіту під час стимуляції їжі (з МПГ або без нього) не відрізнялося між їдкими розгулами та нежителями.
Самостійно повідомляти про почуття голоду та бажання їжу після стимуляції їжі (FS) у їдких запоїв та їдців, які не їдять
Стимуляція їжі підвищує систолічний тиск у їдких запоїв (+ 6 ± 7%, P = 0.04) та нежитю їдачів (+ 2 ± 2%, P = 0.02) у стані плацебо (Таблиця 3). Порівняння між змінами систолічного тиску під час стимуляції їжею та нейтральною стимуляцією не відрізнялось у їдких запоїв та у їдців, які не їдять (що вимірюється стимуляційною взаємодією). Під час стимуляції їжею частота пульсу зменшується у тих, хто їсть нежитю (P = 0.02) у плацебо, але не у їжі. Кров'яний тиск, виміряний на 60 хв (до нейтральної стимуляції) після перорального МПГ у їдців, що не приймають, виявляє підвищення систолічного тиску (P = 0.002), який зберігався під час нейтральної стимуляції (P = 0.004). Однак систолічний тиск у тих, хто не приймає їжу, не змінювався, коли його вимірювали до стимуляції їжею (60 хв після перорального МПГ), а систолічний тиск не суттєво відрізнявся між дослідженнями (вимірював взаємодію дослідження).
Згрупуйте середні показники частоти пульсу та артеріального тиску для чотирьох умов тестування для базової лінії, перед нейтральною / стимуляцією їжею та під час нейтральної / харчової стимуляції
Середня концентрація МПГ в крові не відрізнялася між обома групами суб'єктів протягом нейтраліMPH (випивки: 6.75 ± 2.33, їдачі, які не їдять: 6.07 ± 2.72) та їжаMPH (binge eaters: 6.6 ± 2.83, nonbinge eaters: 6.03 ± 2.48) умови.
K1 значення усереднених смугастих областей для умов плацебо та МПГ становили 0.101 ± 0.02 та 0.11 ± 0.026 (випивки їжі - їжа), 0.09 ± 0.014 та 0.0927 ± 0.02 (запої їжі - нейтралітет), 0.107 ± 0.029 і 0.106 ± 0.03 —Продукти харчування), 0.093 ± 0.012 та 0.098 ± 0.011 (їдачі-нежителі — нейтральні). Середні відсоткові зміни для груп становили + 8%, + 4%, −0.6% та + 5% відповідно. Відмінності К1 значення були значущими для запоїв: їжаплацебо проти їжіMPH (P <0.01) та не поїдаючі їжу: нейтральні плацебо проти нейтральнихMPH (P <0.03).
Базова лінія (нейтральнаплацебо) Доступність рецепторів дофаміну D2 не відрізнялася між поїдаючими запорами та нежителями, і не співвідносилася з показниками депресії ІМТ або Зунг. Ні нейтральні подразники, ні харчові подразники при прийомі плацебо збільшували позаклітинний дофамін у нежитю. Нейтральна стимуляція, що дається МПГ (нейтральнаMPH, наркотики за допомогою київської взаємодії, P = 0.003; прогнозований розмір ефекту d Когена d = 1.63 з потужністю = 99.99% при рівні значущості 0.05, а потужність = 99.96% при рівні значущості 0.05 / 3 з корекцією багаторазового випробування), але не харчові стимули, що даються з MPH (харчоваMPH), значно підвищений викид допаміну в хвостаті у їдців, які не їдять. У любителів запою нейтральна стимуляція ні з МПГ, ні з ними (нейтральнаMPH) значно збільшений вивільнення дофаміну. Харчові стимули, що даються разом з ГДЧ (їжаMPH) порівняно з базовою лінією (нейтральнаплацебо) виявив значне вивільнення дофаміну у любителів запою в хвостаті (P = 0.003; передбачуваний розмір ефекту, d Коена d = 1.30) і путімен (P = 0.05; розрахунковий розмір ефекту = 0.74). Харчові стимули, що даються плацебо (їжаплацебо) не викликав значних відмінностей між їдкими запорами та нежителями (сканування шляхом взаємодії стимулів). Навіть незважаючи на те, що МПГ з нейтральною стимуляцією (нейтральнаMPH) викликали значне вивільнення каудату дофаміну у їдців, які не їдять, але не у їдців, що взаємодіють із запоєм, взаємодія була несуттєвою (сканування шляхом діагностичної взаємодії). Для порівняння харчових подразників, що даються з МПГ (їжаMPH) проти базової лінії (нейтральнаплацебо), їдачі запою мали значно більше виділення дофаміну, ніж їдять нежиті в хвостаті (сканування за допомогою діагностичної взаємодії, P = 0.026, Таблиця 4 та малюнок 2 розрахунковий розмір ефекту = 0.79). Однак відмінності в пупменах або в вентральній смузі не були суттєвими.
Зображення співвідношення обсягу розподілу [11C] раклоприд на рівні стриатуму для одного з любителів запою та одного з тих, хто їсть нежитю, для чотирьох умов сканування: нейтральна стимуляція пероральним плацебо, нейтральна стимуляція пероральним метилфенідатом (MPH), їжа ...
Групові середні заходи зв’язуючого потенціалу (ВР)ND) для чотирьох умов тестування та відсотків змін до нейтральнихплацебо стан хвостатого ядра, путамена та вентрального смуга
Кореляції між їжею не булоплацебо стан та параметри самозвіту, серцево-судинні реакції, бали за шкалою прийому їжі, віком або ІМТ. Порівняно з усіма випробуваними, у суб'єктів із більшим ІМТ спостерігалась нижча концентрація МПГ у плазмі (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Збільшення вивільнення смугастого дофаміну у всіх суб’єктів для нейтральнихMPH стан не співвідносився з показниками самозвітності, серцево-судинними реакціями, оцінками за шкалою прийому їжі, концентрацією МПГ у плазмі, віком та ІМТ. Збільшення вивільнення дофаміну для всіх суб'єктів у хвостаті під їжеюMPH стан співвідносився із ступенем тяжкості за шкалою харчування гострого запою (n = 18, r = 0.49, P <0.03, малюнок 3), але не з ІМТ, концентрацією MPH у плазмі, параметрами самозвіту, серцево-судинними реакціями та віком. Ніяких гендерних ефектів за цими параметрами не спостерігалось.
Кореляція між вивільненням дофаміну (зміни незамінного потенціалу зв'язування (БП)ND)) в хвостовому ядрі всіх суб'єктів, що знаходяться під їжеюMPH стан з десятками шкали їжі, котрої єn = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, метилфенідат. ...
ОБГОВОРЕННЯ
Це дослідження показало, що у людей, що страждають на ожиріння, спостерігається більший приріст рівня позаклітинного дофаміну в ядрі хвоста під час стимуляції їжею, коли транспортери дофаміну були заблоковані прийомом ГДК, ніж їдачі, які не їдять. На відміну від цього, вентральна смуга, де розташоване ядро ядра, не відрізнялася між групоюс. Було виявлено, що дофамін в ядрах ядра впливає на мотивацію поведінки щодо наркотиків та пов'язаних з наркотиками подразників (22). Дослідження на тваринах показали, що очікуючи насущну винагороду від прийому їжі, активованих мезотеленцефалічних дофамінових нейронів, та активації дофаміну в ядрах ядер було більше за наявності умовних подразників, які сигналізували про надходження їжі, ніж після фактичної доставки несподіваної їжі (23). Ядро accunens інтегрує конвергентний вхід з лімбічних ділянок, пов'язаних з апетитом та винагородою, щоб ініціювати підхідну поведінкуr (24). Її активація пророкує негайну винагороду. На відміну від цього, дорзальний стриатум важливий для формування поведінкових звичок і був показаний головним посередником у поведінці зловживання наркотиками (25). Дорсальний стриатум сприяє вивченню звички на реагування на стимули, коли поведінка стає автоматичною і більше не керується залежністю від результатів дії (26). Коли умовні подразники прогнозують майбутню винагороду, вистрілення нейронів дофаміну відбувається після стимулу, що прогнозує нагороду, а не після самої винагороди (27). Електрофізіологічні записи мавп у хвостовому ядрі дозволяють припустити, що його активність може залежати від очікуваного наслідку продуктивності (28). Однак, вважається, що хвостате ядро бере участь у посиленні дії, що потенційно може призвести до винагороди, але не до переробки винагороди сам по собі (29).
У цьому дослідженні ІМТ не відрізнявся між їдцями, які не їли, і їдять запої. Тим не менше, оцінки за шкалою їжі запою були вищими для любителів запою, як очікувалося. Оцінки за шкалою їжі за випробуванням на горіння були пов'язані із збільшенням позаклітинного дофаміну в хвостаті під час стимуляції їжею. У суб'єктів з більш високими показниками прийому їжі спостерігалось більше збільшення внутрішньоклітинного дофаміну в каудаті під час стимуляції їжею, ніж у пацієнтів із нижчими показниками. Попередні візуальні дослідження показали, що у людей, які страждають ожирінням, спостерігається більша активація у лобовій та префронтальній кортикальній ділянках, ніж у страждаючих ожирінням, які не їдять, під час стимуляції харчовою києю (30,31). Пожирачі запою виявляли більший відгук у медіальній орбітофронтальній корі під час перегляду фотографій їжі, що було співвіднесено з їх чутливістю до нагородження (30). У попередньому дослідженні з використанням PET-18F-фтордеоксиглюкозу та таку ж парадигму стимуляції їжі ми показали, що у суб'єктів, що голодують із нормальною вагою, активізація орбітофронталу асоціювалася із посиленим потягом до їжі (32). Мезоакумулярні / мезокортикальні дофамінові волокна, які здебільшого беруть початок у вентральній тегментальній області, іннервують лімбічні та коркові ділянки, включаючи префронтальну та орбітофронтальну корки (33). Таким чином, активація в цих лобних областях може відображати наслідки дофамінергічної стритальної активації вниз.
На відміну від страждаючих ожирінням, їдачі, які не страждають ожирінням, не підвищували рівень позаклітинної дофаміну в стриатумі під час стимуляції їжею. Використання PET- [11C] раклоприд з тією ж парадигмою стимулювання їжі, щоб оцінити зміни стриатового позаклітинного дофаміну у осіб, позбавлених їжі нормальної ваги, ми показали значне збільшення (+ 12%) позаклітинного дофаміну в дорсальному стриатумі (5). Можливо, що у людей, що страждають ожирінням, може бути знижена система дофаміну (+ 8% у людей, які страждають на ожиріння, та + 1% у страждаючих ожирінням). Візуалізація досліджень на людях і тваринах з нашої лабораторії та інших, показала посилену активацію в областях мозку, пов'язану з сенсорною обробкою їжі у ожирілих людей. Зокрема з використанням ПЕТ та 18F-фтородеоксиглюкозою ми показали, що у хворобливих ожирінь суб'єкти хвороби в надлишковому рівні обміну глюкози (без стимуляції) в соматосенсорній корі gustatory, ніж у суб'єктів, що не страждають ожирінням (34). Функціональне дослідження магнітно-резонансної томографії дівчаток-підлітків показало, що у дівчат із ожирінням спостерігається більша активація інсули та соматосенсорної кори смазочної оболонки у відповідь на передбачуване споживання їжі та фактичне споживання їжі, ніж худорляві дівчата (35). Доклінічні дослідження нашої групи показали, що стимуляція їжі (перегляд і пахне без споживання) посилює таламічну активацію у ожирілих щурів Цукера, ніж у худорлявих посмішок (36). Ці активовані / посилені регіони втягнуті в сенсорний (соматосенсорний, зоровий кортик, таламус) та гедонічний (інсульний) аспекти харчових продуктів. Стимуляція дофаміну сигналізує про схильність і полегшує кондиціонування (37). Модуляція Дофаміну нервовою обробкою харчових сигналів в сенсорних кортиках та таламусу до харчових подразників може посилити їх вираженість, що, ймовірно, відіграє певну роль у формуванні умовних асоціацій між харчовими продуктами та пов'язаними з харчовими продуктами довкілля. Дослідження функціональної магнітно-резонансної томографії дівчат-підлітків (35) показали, що у дівчат із ожирінням спостерігається більша активація в ділянках мозку, що стосується сенсорних та гедонічних аспектів їжі. Однак ці дівчата з ожирінням також показали знижену активацію хвоста у відповідь на споживання їжі, що може вказувати на дисфункціональну дофамінову систему, що може підвищити ризик переїдання (35).
Тут ми показуємо, що терапевтична доза перорального МПГ (20 mg) значно збільшувала позаклітинний дофамін у хвостаті у їдців, які не їли, але не у їдких. Однак збільшення дофаміну не суттєво відрізнялося між групами. Наші попередні знахідки у здорових суб'єктів із нормальною вагою показали, що МПГ не викликає значних серцево-судинних ефектів, аналогічно висновкам цього дослідження, а збільшення стриптального дофаміну, спричинене MPH, було більшим, коли МПГ отримували з вираженою стимуляцією (візуальна стимуляція їжі при їжі позбавлені грошей), ніж тоді, коли їм дають нейтральний стимул (5,38). Ці результати можуть відображати контекстно-залежні ефекти MPH (допамін збільшується внаслідок блокади транспортера дофаміну та спонтанного вивільнення дофаміну). Більша кількість допаміну виникає при дії сильного подразника, який, імовірно, збільшує випал дофамінових клітин у їдких запоїв. Цей висновок подібний нашому дослідженню у суб'єктів, що залежать від кокаїну, в яких тяга до МПГ викликається лише при застосуванні під дію кокаїнових сигналів (39). Причина, чому ми не спостерігали підвищення дофаміну, коли МПГ вводили з помітними подразниками (харчовими сигналами) у їдців, які не їли, не є зрозумілими. Можливо, що, коли МПГ посилює вплив відносно слабких підсилюючих стимулів (як у любителів запою), він може не робити цього для сильніших (як у осіб із нормальною вагою). Можливо також, що повільне і мале підвищення дофаміну, викликане MPH, може бути достатнім для інгібування вивільнення дофаміну через авторецептори дофаміну D2 і послаблюють фазове випалення дофамінових клітин, пов'язане зі стимуляцією їжею.
Застосування МПГ вводить можливість змін кровотоку, що виникають під час сканування. Це лише потенційна проблема в оцінці ВРND якщо зміни відбуваються при скануванні після перорального МПГ. Якщо витрата більший, але постійний під час сканування, на V не вплинеT. Сліфштайн та інші показав, що найбільша помилка в VT оцінка відбуватиметься при великих швидких змінах потоку протягом перших кількох хвилин після введення трассера (21). Однак вони показали, що для кінетичних параметрів, характерних для фалліпріду, зміна потоку 60%, що відбувається різко, призводить до лише невеликих різниць у VT. Починаючи з К1 для раклоприду менше, ніж для Fallypride, зміни потоку матимуть менший вплив на поглинання. Також доза МПГ вводиться перорально, а не шляхом ін'єкцій, так що, як очікується, будь-які зміни потоку будуть тривалими. З моменту зміни в K1 був у їдких запоїв, порівнюючи їжуплацебо і їжуMPH, ми б зробили висновок, що зміна K1 не вплинуло на VT оскільки він не змінився. Для тих, хто не їсть, хто їсть, порівнюючи нейтральплацебо і нейтральнийMPH, середня зміна K1 становив 5%, що навряд чи несе відповідальність за будь-які зміни, помічені в VT. З огляду на невеликі відмінності в K1 Спостережувані в цьому дослідженні, ми робимо висновок, що будь-які зміни ВРND не були обумовлені змінами кровотоку.
Це дослідження має деякі обмеження. По-перше, ефекти стимулювання їжі самі по собі були недостатніми для отримання реакцій, які можна було б виявити за допомогою PET- [11C] раклопридний метод. Нам довелося використовувати низьку дозу MPH, яка блокує транспортери дофаміну, щоб покращити виявлення дофаміну (5). Таким чином, ми не можемо виключити можливість фармакологічної взаємодії між МПГ та реакцією на стимуляцію їжі. Однак, невидимість зв’язку між змінами дофаміну, викликаними МПГ, між двома групами, коли вони отримують нейтральну стимуляцію, свідчить про те, що ефекти МПГ були зумовлені умовами стимуляції їжі. По-друге, оскільки всі суб'єкти отримували однакову пероральну дозу МПГ, у суб'єктів із більшою ІМТ спостерігалися більш низькі концентрації MPH у плазмі. Однак у суб'єктів з більшим ІМТ не було виявлено більш низького вивільнення дофаміну ні для нейтрального МПГ, ні для харчових МПГ, що свідчить про те, що ефекти МПГ були зумовлені стимулюванням їжі. По-третє, щоб уникнути додаткового введення артеріальних ліній, дослідження завершувались протягом днів 2, що вводить потенційні плутанини від ефектів порядку. По-четверте, зміни в вентральній смузі не відрізнялися між умовами, що могло відобразити знижену реактивність цих суб'єктів до продуктів харчування, які вони знали, що не можуть їсти. Однак масштабність змін у вентральних смугастих областях мала велику мінливість, що може бути наслідком руху під час стимуляції їжею / ГДЧ та структури області поза просторовою роздільною здатністю сканера ПЕТ. Оскільки дослідження проводилося у невеликої кількості різнорідних суб'єктів (різних за віком, статтю та ІМТ), ми не можемо виключити можливість того, що відсутність групового ефекту в реакційній здатності вентральної смуги зумовлена низькою статистичною потужністю. Ще одне обмеження полягало в тому, що ми не контролювали час менструального циклу, під час якого проводилися дослідження, а також не вимірювали гормональні залози. Менструальний цикл може впливати на реакції мозку на їжу, оскільки показано, що структура естрадіолу під час циклу яєчників впливає на харчову поведінку; наприклад, жінки їдять більше під час лютеїнової та менструальної фаз, ніж фолікулярна та періовуляторна фази (40).
Підсумовуючи це, це перше дослідження, яке використовувало ПЕТ для вимірювання змін дофаміну в мозку під час стимуляції їжі у їдких запоїв. Ці результати свідчать про залучення хвостатого ядра в патофізіологію BED. Оскільки їда запою не є виключно у людей, що страждають ожирінням, подальше дослідження гарантовано для оцінки нейробіологічних факторів, які можуть диференціювати страждаючих ожирінням та нежиттю.
Автори
Дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) було проведено в Національній лабораторії Брукхейвена з підтримкою інфраструктури Міністерства енергетики США OBER (DE-ACO2-76CH00016) та частково за підтримки Національного інституту охорони здоров'я: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Інтрамуральна дослідницька програма Національного інституту алкоголізму та зловживання алкоголем, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) та M01RR10710 (Загальний клінічний дослідницький центр університету Стоні Брука). Компоненти дослідження в лікарні Св. Луки-Рузвельта частково підтримували R01DK068603 (AG) та R001DK074046 (AG). Прийом на роботу та психологічний скринінг проходили в лікарні Сент-Люк-Рузвельт. Ми дякуємо Девіду Шльєру та Майклу Шуллеру за циклотронні операції; Дональд Уорнер, Девід Алексоф та Пол Васька для операцій з ПЕТ; Річард Феррієрі, Коллін Ши, Ювен Сю, Ліза Мюнч та Пейтон Кінг для підготовки та аналізу рентгеноконтролю, Карен Апельско-Торрес для підготовки протоколу дослідження, а також Барбара Хаббард та Поліна Картер для догляду за пацієнтами.
Виноски
Розкриття інформації
G.-JW повідомляє, отримавши лекційні збори та фінансування досліджень від Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ не оголосили про конфлікт інтересів.
Посилання
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Оцінка розладу їжі у хворобливих пацієнтів, оцінених на шлунковий байпас: SCID проти QEWP-R. Їжте розлад ваги. 2004; 9: 211 – 216. [PubMed]
2. Гелібтер А, Хасід Г, Хашим С.А. Тестовий прийом їжі у страждаючих ожирінням, залежних від настрою та статі. Int J Їжте розбрат. 2001; 29: 488 – 494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Дитяче ожиріння: зріст у «лімбічному трикутнику» Ану Рев Мед. 2008; 59: 147 – 162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Допамін та запої їжі. Фармакол Біохім Бехав. 2010; 97: 25 – 33. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. "Неедонічна" мотивація їжі у людей включає дофамін у спинному стриатумі, а метилфенідат посилює цей ефект. Синапс. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
6. Невеликий ДМ, Джонс-Готман М, Дагер А. Вивільнення дофаміну, спричинене годуванням, в спинному стриатумі, корелює з оцінкою приємності до їжі у здорових добровольців. Нейроімідж. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC та ін. Ген рецептора дофаміну D2 як детермінант синдрому дефіциту винагороди. JR Soc Med. 1996; 89: 396 – 400. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Низький рівень рецепторів D2 мозку в зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі. Am J Psychiatry. 2001: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Обмеження в їжі помітно збільшує дофаміновий D2 рецептор (D2R) у моделі щурів з ожирінням, оцінену за допомогою in-vivo візуалізації muPET ([11C] раклоприд) та in vitro ([3H] спіперон) авторадиографії. Синапс. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Випробування на прийом їжі у страждаючих ожирінням у зв'язку з імпульсивністю та компульсивністю. Int J Їжте розбрат. 2007; 40: 727 – 732. [PubMed]
11. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Танос П.К., Фаулер JS. Схожість між ожирінням та наркоманією, оціненою нейрофункціональною візуалізацією: огляд концепції. J Наркоман Діс. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Вплив тривалого обмеження калорій, що призводить до схуднення на харчову гедоніку та підсилення. Фізіол Бехав. 2008; 94: 474 – 480. [PubMed]
13. Карр К.Д. Хронічне обмеження в їжі: посилення впливу на винагороду за наркотики та смугасту клітинну сигналізацію. Фізіол Бехав. 2007; 91: 459 – 472. [PubMed]
14. Авена Н.М., Рада П, Хобель Б.Г. Цукор і випивання жиру мають помітні відмінності в поведінці, подібній до звикання. J Nutr. 2009: 139: 623 – 628. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
15. Авена Н.М., Рада П, Моїз Н., Хобель Б.Г. Шамот сахарози, що харчується розписом, звільняє дофамін повторно і усуває реакцію на сито ацетилхолін. Неврологія. 2006: 139: 813 – 820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Обґрунтованість обстеження харчового розладу та його підшкали. Br J Психіатрія. 1989; 154: 807 – 812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, короткий MJ. Шкала депресії самооцінки в амбулаторії. Подальша перевірка SDS. Психіатрія ген. 1965; 13: 508 – 515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG та ін. Порівняння достовірності шкал депресії Бека, Зунга та MMPI. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: 415 – 418. [PubMed]
19. В основному J, Black S, Daston S, Rardin D. Оцінка тяжкості вживання їжі серед ожирінь. Наркоман Бехав. 1982; 7: 47 – 55. [PubMed]
20. Логан Дж., Фаулер Дж. С., Волков Н. Д. та ін. Графічний аналіз оборотного зв'язування радіоліганду за допомогою вимірювань часу активності, застосованих у дослідженнях [N-11C-метил] - (-) - кокаїну на ПЕТ на людей. J Цереб метаболізм крові. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, et al. Вплив амфетаміну на [(18) F] фаліпрід в природних умовах зв'язування з D (2) рецепторами у стритальних та екстрастрітальних областях головного мозку приматів: поодинокі болюси та болюси плюс постійні дослідження інфузії. Синапс. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Гедонічні гарячі точки в мозку. Неврознавець. 2006; 12: 500 – 511. [PubMed]
23. Шульц В. Нейронне кодування основних термінів винагороди теорії навчання тварин, теорії ігор, мікроекономіки та екології поведінки. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]
24. Вайс Ф. Нейробіологія тяги, обумовлена нагорода та рецидив. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
25. Гердеман GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Це може формуватися звичка: наркотики зловживання та синаптична пластичність смугастих. Тенденції Neurosci. 2003; 26: 184 – 192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Залучення дорзального стриатуму в пошуках кокаїну під контролем київ. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Явні нейронні сигнали, що відображають невизначеність винагороди. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801 – 3811. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Нагородження в орбітофронтальній корі приматів і базальних гангліях. Кортекс Цереба. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Модуляція хвостатої активності за випадом дії. Нейрон. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Розлад харчової поведінки: чутливість винагороди та активація мозку до зображень їжі. Біол Психіатрія. 2009: 65: 654 – 661. [PubMed]
31. Гелібтер A, Ladell T, Logan M та ін. Відповідальність до харчових подразників у страждаючих ожирінням та худорлявим споживачем за допомогою функціональної МРТ. Апетит. 2006; 46: 31 – 35. [PubMed]
32. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Теланг Ф та ін. Вплив апетитних харчових подразників помітно активізує людський мозок. Нейроімідж. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Прогнози вентральної тегментальної області та сусідніх областей: комбіноване флуоресцентне ретроградне прослідковування та імунофлуоресцентне дослідження у щура. Brain Res Bull. 1982; 9: 321 – 353. [PubMed]
34. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Фельдер С та ін. Посилена активність спокою ротової соматосенсорної кори у ожирінь. Нейрорепортаж. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Відношення винагороди від споживання їжі і очікуваного прийому їжі до ожиріння: функціональне дослідження магнітно-резонансної томографії. J Abnorm Psychol. 2008: 117: 924 – 935. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD та ін. Відмінності у відповідь на харчові стимули в щурячій моделі ожиріння: оцінка in-vivo обміну глюкози в мозку. Int J Obes (Лондон) 2008; 32: 1171 – 1179. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
37. Цинк CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Стритальна реакція людини на виразні неградуючі подразники. J Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Докази того, що метилфенідат підвищує виразність математичного завдання за рахунок збільшення дофаміну в мозку людини. Am J Психіатрія. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Підвищення допаміну в стриатумі не викликає тягу у зловживаючих кокаїном, якщо вони не поєднуються з кокаїновими сигналами. Нейроімідж. 2008; 39: 1266 – 1273. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
40. Рід SC, Левін Ф.Р., Еванс СМ. Зміни настрою, когнітивної працездатності та апетиту у пізній лютеїновій та фолікулярній фазах менструального циклу у жінок із ПМДД та без неї (передменструальний дисфоричний розлад) Хорм Бехав. 2008; 54: 185 – 193. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
;