Індукована харчовою поведінкою сенсибілізація, її перехресна сенсибілізація до кокаїну та морфіну, фармакологічна блокада та вплив на споживання їжі (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

абстрактний

Багаторазове введення наркотиків, що зловживають, спричиняє їх стимулюючу дію та призводить до того, що середовище, яке поєднується з наркотиками, викликає умовну активність. Ми перевірили, чи викликає їжа подібні ефекти. Позбавленим їжі самцям мишам давали новий корм протягом 30 хв тестів на злітно-посадковій смузі (група FR), які вимірювали рухову активність. Тоді як активність цієї групи зростала при повторних випробуваннях, у групи, яка потрапляла на злітно-посадкові смуги, але яка отримувала їжу в домашній клітці (група FH), або у групи, яка насичувалась попереднім вигодовуванням перед тестуванням (група SAT), зменшувалась. При впливі на злітно-посадкові смуги за відсутності їжі парна група була більш активною, ніж інші групи (умовна діяльність); ніяких відмінностей в активності в альтернативному апараті, не пов’язаному з харчовими продуктами, не спостерігалося. Умовна діяльність пережила 3-тижневий період без впливу злітно-посадкової смуги. Кондиціоновану активність вибірково знижували антагоніст опіатів налтрексон (10-20 мг / кг) та неконкурентний антагоніст рецепторів AMPA GYKI 52466 [1- (4-амінофеніл) -4-метил-7,8-метилендіокси-5Н-2,3, 5-бензодіазепіну гідрохлорид] (10-1 мг / кг). Антагоніст D23390 SCH7 [R (+) - 8-хлор-3-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-феніл-1-тетрагідро-3Н-15-бензазепін гідрохлорид] (30-2 мкг / кг ) і антагоніст D25 сульпірид (125-10 мг / кг) знижують активність неспецифічно. Одноразова внутрішньоочеревинна доза кокаїну (20 мг / кг) або морфіну (52466 мг / кг) підвищувала активність у порівнянні з фізіологічним розчином, стимулюючий ефект був більшим у групі FR, що свідчить про “перехресну сенсибілізацію” до цих препаратів. Однак попередня обробка GYKI XNUMX або налтрексон у дозах, які пригнічували кондиційну активність у тварин FR, пригнічували перехресну сенсибілізацію до кокаїну. Коли їм було надано доступ до їжі на злітно-посадковій смузі, миші FR споживали більше гранул під час обмеженого часу. Таким чином, багато особливостей поведінкової сенсибілізації до наркотиків можна продемонструвати, використовуючи нагороду за їжу, і можуть сприяти надмірному харчуванню.

Вступ

При повторному введенні посилюється стимулююча дія наркотиків (Eikelboom і Stewart, 1982; Робінсон і Беккер, 1986). Це явище відоме як поведінкова сенсибілізація і може бути тривалим. Дослідники наркоманії вивчають поведінкову сенсибілізацію як приклад поведінкової пластичності, пов’язаної із зловживанням наркотиками, в очікуванні того, що розуміння нервових механізмів, що лежать в основі цієї форми пластичності, може надати інформацію про інші пластичні події, що лежать в основі зловживання. Одна теорія зловживання наркотиками та рецидиви (Робінсон і Беррідж, 1993, 2001) вважає, що поведінкова сенсибілізація виникає через те, що повторна сенсибілізація до прийому наркотиків передає нейронні шляхи, які зазвичай підпорядковують умовні стимулюючі процеси, що лежать в основі пошуку наркотиків.

Багато аспектів сенсибілізації поведінки відображають встановлення умовних асоціацій між безумовними стимулюючими властивостями препарату та середовищем, у якому наркотики переживають (Stewart et al., 1984; Везіна і Стюарт, 1984; Стюарт і Везіна, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag та ін., 1996), так що навколишнє середовище, в якому було випробувано наркотик, збільшує активність навіть тоді, коли не вводять наркотики (умовна активність) (Стюарт, 1983). Добре встановлено, що стимули навколишнього середовища в поєднанні з первинними апетитними підсилювачами посилюють опорно-рухову активність (Шеффілд і Кемпбелл, 1954; Біндра, 1968). Тому що психостимулятори та опіатні наркотики - це сильна винагорода (Volkow і Wise, 2005), екологічні сигнали, пов'язані з ними, також повинні підвищити активність. Таким чином, потенційне пояснення обумовленої діяльності полягає в тому, що воно відображає нагородно-прогнозний зв’язок середовища до наркотиків, а не зв'язок стимулювання-прогнозування. У цьому відношенні не можна очікувати, що винагорода за наркотики відрізнятиметься від природної винагороди.

Ця умова пояснювала б паралель між сенсибілізацією поведінки з іншими формами навчання та синаптичною пластичністю. Таким чином, придбання поведінкової сенсибілізації блокується лікуванням, що включає антагоністів NMDA (Вовк і Ханса, 1991; Kalivas і Alesdatter, 1993; Стюарт і Друхан, 1993) та інгібітори синтезу білка (Карлер та ін., 1993), які блокують довгострокове потенціювання та навчання. Крім того, тому що дофамін своєю дією при D1 рецептори полегшують синаптичну пластичність (Бенінгер і Міллер, 1998; Nestler, 2001), спричинене психостимулятором збільшення синаптичного дофаміну може сприяти утворенню особливо сильних умовних асоціацій між підсилювачем та навколишнім середовищем.

Метою цього дослідження було перевірити, чи може їжа, природна винагорода, підтримувати поведінкову сенсибілізацію у мишей. Ми спостерігали за рухомою активністю мишей, позбавлених їжі, на злітно-посадкових смугах, в яких вони щодня потрапляли підсолодженими гранулами, і порівнювали її з тваринами, що щодня поміщали в злітно-посадкові смуги, але за відсутності гранул (наданих пізніше в домашній клітці), або потрапляння на гранули в злітно-посадковій смузі, але насичений 30 хв перед випробуванням. Експресію харчової кондиціонованої активності потім перевіряли на контекстну специфічність та довговічність, а також оцінювали участь дофамінергічних, опіоїдних та глутаматеріальних механізмів АМРА. Перевірена перехресна сенсибілізація до стимулюючих ефектів кокаїну та морфіну, а також впливу налтрексону, 1- (4-амінофенілу) -4-метил-7,8-метилендіокси-5H-2,3-бензодіазепіновий гідрохлорид (GYKI 52466) та R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-бензазепін гідрохлорид (SCH23390) щодо перехресної сенсибілізації до кокаїну. Нарешті, ми оцінили здатність контексту, який поєднується з їжею, викликати збільшення споживання їжі у раніше кондиціонованих тварин.

Матеріали та методи

Тематика

Суб'єкти були мишами-самцями (C57BL / 6 × SV129), розведеними на кафедрі психології університету в Сассексі, і зважили 25 – 30 g на початку експериментів. Їх розміщували групами по дві-три на клітку на циклі світла / темноти 12 h (світиться при 7 PM), при температурі 19 – 21 ° C і вологості 50%. За тиждень до початку сприйняття харчової сенсибілізації мишам було обмежено їжу, щоб зменшити їх масу тіла до ∼90% від їхньої ваги, що вигодовується. Вода була доступна ad libitum. Усі експерименти були затверджені інституційним комітетом з етики та були виконані відповідно до законодавства Великобританії щодо експериментів на тваринах [Закон про тваринні (наукові процедури), 1986].

Тестові апарати

Локомоторну активність оцінювали в кругових смугах з поліпропілену (внутрішній діаметр, 11 см; зовнішній діаметр, 25 см; висота, 25 см), обладнаних вісьмома інфрачервоними фотопроменями, розташованими через рівні проміжки часу і розміщеними 2 см над підлогою (Мід і Стівенс, 1998). Кількість перетинів балок після трьох послідовних розривів в одному напрямку використовувались як міра руху вперед. Контекстну специфіку випробовували у прямокутних металевих коробках [19 см (ширина) × 45 см (довжина) × 20 см (висота)], оснащених трьома паралельними горизонтальними інфрачервоними променями, розташованими 1 см над підлогою та розміщеними через рівні проміжки вздовж поздовжньої осі. Діяльність вперед була зафіксована через те, скільки разів тварина ламало дві пучки поспіль.

Експеримент 1: придбання харчової чутливості опорно-рухового апарату

Кожен щоденний сеанс складався з попереднього витримки 10 хв (пробіг А) з подальшим перервою 5 хв, під час якої тварин замінювали у своїх домашніх клітках. Потім мишей повертали в локомоторні смуги протягом 20 хв (пробіг B). Цей протокол був розроблений для імітації класичного протоколу сенсибілізації поведінки до наркотиків, за якого тварини спочатку звикають до активних кліток / злітно-посадкових смуг під час першого пробігу, а потім вводять лікарський засіб або його транспортний засіб та повертають до апарату активності для кондиціонування.

Було утворено три окремі групи тварин 10. У першій групі (їжа на злітно-посадкових смугах, голодні: FR) тварини отримували підсолоджені гранули 20 (20 mg кожна; гранули Noyes Precision, Формула P; Дослідницькі дієти, Нью-Брансвік, штат Нью-Джерсі) розсипалися по злітно-посадкових смугах, коли поверталися на пробіг В. У другій групі (їжа в домашній клітці, голодна: FH) мишей піддавали дії злітно-посадкових смуг, як описано для групи FR, за винятком того, що не підсолоджували гранули були в апараті. Двадцять підсолоджених гранул на тварину давали в клітку вдома 45 хв після закінчення поведінкового сеансу. Третя група (їжа в злітно-посадкових смугах, насичена: SAT) була такою, як група FR, включаючи наявність підсолоджених гранул, за винятком того, що тварини насичували 30 хв до сеансу поведінки, отримуючи ті ж підсолоджені гранули ad libitum у їхній домашній клітці. Після обстеження всіх тварин годували стандартним лабораторним чаром (в 3 – 4 PM) з різними інтервалами часу (60 – 90 хв) після тестування, щоб обмежити можливу асоціацію між тестуванням і годуванням чаулю. Тварин до початку експериментів не приймали підсолоджених гранул, щоб уникнути перешкод з подальшим кондиціонуванням. FR тварини їли всі гранули в злітно-посадкових смугах після двох-трьох сеансів.

Експеримент 2: контекстна специфіка обумовленої їжею умовної опорно-рухової реакції

Наприкінці фази придбання тварини груп FR та FH піддавались впливу на злітно-посадкові смуги, або у прямокутні ящики для активності. Протокол був ідентичним, як для сеансів придбання, за винятком того, що активність вперед визначалася за відсутності підсолоджених гранул (умовна активність). Після повного відновлення рівня їх продуктивності (три-чотири сеанси придбання) тварин повторно перевіряли в противажному порядку.

Довговічність харчової умовно-рухової реакції

Після трьох-чотирьох сеансів придбання тварини FR та FH були повторно перевірені на умовну активність в опорно-рухових смугах (день 1). Жодних підсолоджених гранул не давали. Наступний сеанс був звичайним сеансом придбання, підсолоджені гранули були доступні. Потім щоденні сеанси були призупинені на 3 тижні, тварин, які залишалися в їжі. На день 22 мишей повторно експонували на прогони у відсутності підсолоджених гранул для оцінки умовної активності.

Експеримент 3: вплив дофамінергічних антагоністів на експресію харчової обумовленої активності

Були створені дві групи наївних тварин 9 – 10 (групи FR та FH). Після закінчення фази придбання цим тваринам вводили D.1 антагоніст рецептора SCH23390 (при 15 або 30 мкг / кг, ip) або транспортний засіб згідно з латинським дизайном квадрата; жодних підсолоджених гранул не давали. Тваринам вводили 5 хв перед запуском А, щоб оцінити можливий вплив на передбачувану активність. Після кожного сеансу тестування на наркотики тваринам піддавали три-чотири звичайні сеанси придбання (підсолоджені гранули), щоб забезпечити повне відновлення рівня їх ефективності. Ще два FR та FH (n = 7 – 9) групи були створені з наївних тварин для перевірки ефектів D2/D3 сульпірид антагоніста рецептора (25, 75 або 125 мг / кг) проти носія, використовуючи ту ж експериментальну конструкцію, за винятком того, що сульпірид вводили 30 хв перед запуском A.

Експеримент 4: вплив опіатних та антагоністів рецепторів AMPA на експресію умовної активності, спричиненої харчовими продуктами

Тваринам FH та FR з експерименту з довголітністю послідовно вводили неселективний, але довготривалий антагоніст опіату налтрексон (10 та 20 мг / кг, ip) або носій, та антагоніст AMPA GYKI 52466 (5 або 10 мг / кг, ip ) або транспортний засіб, що відповідає латинській площі; не було підсолоджених гранул під час пробіжки B. Налтрексон вводили 30 хв до запуску А; GYKI 52466 вводили безпосередньо перед запуском А через короткий період напіввиведення. Після кожного сеансу тестування на наркотики тваринам піддавали три-чотири звичайні сеанси придбання, щоб забезпечити повне відновлення рівня їх ефективності.

Експеримент 5: вплив ін'єкцій кокаїну та морфіну

Складалися дві групи наївних тварин 10: група FR та група FH. Після закінчення фази придбання тварини отримували або ін'єкцію кокаїну (10 мг / кг, ip), або ін'єкцію носія (фізіологічний розчин) безпосередньо перед запуском B; жодних підсолоджених гранул не давали. Запуск B тривав лише 10 хв. Після повного відновлення рівня їх працездатності (три-чотири сеанси) тварин повторно перевіряли в противажному порядку. Аналогічно, ще дві групи з восьми ФР та восьми тварин із FH були сформовані для перевірки ефектів від ін'єкції морфіну. Після закінчення фази придбання тварини отримували або морфін (20 мг / кг, ip), або ін'єкцію носія (фізіологічний розчин) 15 хв хв перед запуском А; жодних підсолоджених гранул не давали. Запуск B тривав 10 хв. Після повного відновлення рівня продуктивності тварин повторно перевіряли в противажному порядку.

Модуляція ефектів кокаїну за допомогою AMPA, опіату або дофаміну D1 антагоністи рецепторів

У цьому експерименті використовували FR та FH тварин, раніше оброблених налтрексоном та GYKI 52466. Після трьох-чотирьох сеансів придбання вони отримували або GYKI 52466 (10 мг / кг, ip) перед запуском А, а потім кокаїном (10 мг / кг, ip) перед запуском B, або транспортним засобом (фізіологічним розчином) перед запуском А, а потім кокаїном перед пробіг В; жодних підсолоджених гранул не давали. Після повного відновлення рівня продуктивності тварин повторно перевіряли в противажному порядку. Потім їх повторно перевіряли в тих же умовах, але отримували або налтрексон (20 мг / кг), або SCH23390 (30 мкг / кг) замість GYKI 52466. GYKI 52466 і SCH23390 вводили безпосередньо перед запуском A, а налтрексон вводили 30 хв перед запуском A.

Експеримент 6: здатність середовища, що поєднується з їжею, полегшувати їжу

Тварин FR та FH, попередньо оброблених сульпіридом, тестували в тих самих експериментальних умовах, що і під час сеансів збору, за винятком того, що серія B тривала лише 5 хв і що тоді було доступно 80 підсолоджених гранул. Діяльність вперед відстежували під час пробігу А та пробігу В. Кількість гранул, доступних для кожної миші, зважували до та після пробігу В (з урахуванням будь-якого розливу). Споживання їжі на мишу виражалося або в грамах, або у відсотках від маси тіла тварини.

Наркотики

Кокаїну гідрохлорид, SCH23390, налтрексон (Sigma, Poole, Великобританія) та гідрохлорид морфіну (McFarland Smith, Edinburgh, UK) розчиняли у стерильному фізіологічному розчині 0.9% та вводили внутрішньочеревно в обсязі 10 мл / кг. (±) Сульпірид (Tocris, Ейвонмут, Великобританія), а також антагоніст AMPA GYKI 52466 (IDR, Будапешт, Угорщина) були розчинені у невеликому об'ємі соляної кислоти (0.1 м), розведеної стерильним 0.9% фізіологічним розчином до кінцевої концентрації та доводили до рН 6.5 – 7 з NaOH (1 м).

Статистичний аналіз

Експеримент 1.

Дані аналізували, використовуючи двосторонні ANOVA з групою (FR, FH, SAT) як фактор між суб'єктом, і сеанс як фактор у межах суб'єкта. Коли було виявлено статистично значимий ефект, Постфактум аналіз проводився за допомогою тесту Стьюдента-Ньюмена – Кельса. Подальші односторонні ANOVA з сеансом як суб'єктним фактором розраховувались для кожної групи для вивчення змін активності протягом сеансів.

Експеримент 2.

Відмінності в руховій активності між групами FR та FH у різних контекстах аналізували за допомогою Стьюдента t тест на незалежні зразки. Щодо експерименту з довговічністю, дані аналізували, використовуючи двосторонні ANOVA з групою як фактор між суб'єктом та днем ​​(1 або 22) як повторний показник.

Експерименти 3 і 4.

Дані щодо різних умов лікування аналізували, використовуючи двосторонні ANOVA з групою (FR, FH) як фактор між суб'єктом, та дозу як повторну міру. Подальші односторонні ANOVA з сеансом як суб'єктним фактором використовувались для дослідження залежних від дози змін активності протягом сеансів.

Експеримент 5.

Дані щодо різних методів лікування аналізували, використовуючи двосторонні ANOVA з групою (FR, FH) як фактор між суб'єктом, та лікування або попередню обробку як повторний захід.

Експеримент 6.

Відмінності в споживанні їжі між групами FR та FH у різних контекстах аналізувались за допомогою Стьюдента t тест на незалежні зразки.

результати

експеримент 1

Мишам було дозволено досліджувати кругові прогони протягом 10 хв (пробіг А), перш ніж їх коротко видалити, щоб дозволити розміщення підсолоджених гранул на злітно-посадковій смузі, а потім повернули (пробіг В). Як показано в малюнок 1A, неодноразове щоденне потрапляння їжі на злітно-посадкові смуги під час пробігу B протягом сеансів 14 призвело до постійного високого рівня опорно-рухової активності під час пробігу А (передбачувана активність) у групі, яка отримувала їжу в злітно-посадковій смузі, поки голодна (група FR), але не в мишей, які отримували їжу в клітці в домашніх умовах (FH), або мишей, які були насичені годуванням перед тим, як розмістити на злітно-посадковій смузі (груповий ефект: F(2,26) = 6.53, p <0.01; ефект сеансів: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). За 14 сеансів активність була вищою в групі FR, ніж у групах FH та SAT (Постфактум, p <0.01), що пояснюється значним зниженням активності протягом сеансів у ЗГ (F(13,117) = 2.93; p <0.01) та СБ (F(13,104) = 2.15; p <0.05), але не в групі FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Малюнок 1. 

Придбання харчової обумовленої діяльності. Повторне щоденне опромінення (сеанси 14) локомоторних смуг призводило до посилення активності вперед (означає ± SEM) під час пробігу A (A) та запустіть B (B) у голодних тварин, які отримують підсолоджені гранули в апараті (FR) (n = 10) порівняно з голодними тваринами, які отримують підсолоджені гранули у своїй домашній клітці (FH) (n = 10) і тварини, насичені підсолодженими гранулами ad libitum 30 хв до тестування (SAT) (n = 10). Розподіл лічильників активності у відроках 5 хв протягом останніх чотирьох сеансів (означає ± SEM) вказував на те, що опорно-рухова активність збільшується до кінця пробігу B у тварин, що перебувають у складі FH, неодноразово потрапляючи на злітно-посадкові смуги (C), обґрунтовуючи окремий аналіз першого 5 хв пробігу B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA, а потім Ньюман – Кільс Постфактум аналіз).

 

Аналогічно, надання підсолоджених гранул у злітно-посадкові смуги також призвело до збільшення опорно-рухової активності під час пробігу В у групі FR, тоді як активність зменшилась у групах FH та SAT (груповий ефект: F(2,26) = 8.00, p <0.01; ефект сеансів: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; G × S взаємодія: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Рис. 1B). Протягом навчання активність у групі ФР була вищою, ніж у групах FH та SAT (Постфактум значення по відношенню до групи FH: p <0.05; проти групи SAT: p <0.01), що відображає значне збільшення кількості сеансів у групі FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), більшість з яких відбувається через три-п’ять сеансів, але зниження рівня FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) та СБ (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) групи.

Час руху рухової активності під час пробігу В у тварин, неодноразово підданих злітно-посадковій смузі, оцінювали шляхом вираження підрахунків активності в бункерах 5 хв протягом останніх чотирьох сеансів (11 – 14) (Рис. 1C). Активність була вищою у тварин із ФР, ніж у FH та SAT (груповий ефект: F(2,26) = 7.29; p <0.01), із загальною тенденцією до збільшення до кінця циклу (ефект часу: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Однак така тенденція досягла значущості лише у тварин FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01), а не у FR (F(3,27) = 2.61; NS), ні тварини SAT (F(3,27) = 1.23; НС). Найбільш суттєві відмінності між групами FR та FH / SAT були виявлені протягом перших хв 5 пробігу B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), незважаючи на час, необхідний тваринам FR для вживання цукрових гранул (всі гранули були з’їдені за ~ 3-4 хв). Враховуючи цей результат, ми звузили статистичний аналіз до даних за перші 5 хв циклу В (Рис. 1D). FR тварин, але не тварини FH або SAT, показали значне збільшення їх опорно-рухової активності протягом сеансів 14 (більша частина збільшення відбувається за три-чотири сеанси), коли підсолоджені гранули були доступними під час пробігу B (ефект групи: F(2,26) = 8.52, p <0.01; ефект сеансів: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; G × S взаємодія: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Знову ж таки, активність була вищою за 14 сеансів у групі FR, ніж у групах FH та SAT (Постфактум значення, p <0.01). Подальший односторонній ANOVA вказував на значне збільшення активності у групі FR протягом сеансів (F(13,117) = 4.80; p <0.0001), але значне зменшення FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) та СБ (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) групи.

експеримент 2

Під час випробувань на кругових смугах у відсутності підсолоджених гранул тварини з групи FR були активнішими, ніж тварини FH під час пробіжки A (t(18) = 2.72, p <0.05; активність ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), під час пробігу B (t(18) = 3.39, p <0.01; активність ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), і, більш конкретно, протягом перших 5 хв пробігу B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Рис. 2A). Під час тестування в іншому контексті (прямокутні коробки активності), які раніше не спарені з їжею, і за відсутності підсолоджених гранул, тварини FR не відрізнялися від FH тварин у активній активності під час пробігу A (t(18) <1.63, NS; активність ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), запуск B (t(18) = 1.48, NS; активність ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) або протягом першого 5 хв пробігу B (t(18) = 1.34, NS) (Рис. 2A).

 

Малюнок 2. 

Контекстна специфіка та довговічність обумовленої харчовими продуктами умовної діяльності (засоби + SEM). Під час випробування на злітно-посадковій смузі у відсутності підсолоджених гранул тваринам в цьому контексті неодноразово подавали підсолоджені гранули (FR) (n = 10) виявляє більш високу рухову активність, ніж тварини, які отримують гранули у своїй домашній клітці (FH) (n = 10), протягом першого 5 хв пробігу B (A, зліва) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Студентська t тест). При тестуванні в іншому контексті (A, справа), тварини з ФР виявилися не значно активнішими, ніж тварини із ЗЖ. Зауважте, що ваги різні. Різниця активності, що спостерігається між FR (n = 9) і FH (n = 10) тварини на злітно-посадкових смугах у день 1 (D1) зберігалися протягом 3 тижнів [до дня 22 (D22)] перерви в щоденному впливі на апарат (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, Студентська t тесту).

 

Коли тренування на ЗПС були призупинені протягом тижнів 3, у обох груп тварин спостерігалось збільшення опорно-рухової активності під час пробігу А та пробігу В, проте тварини з ФР продовжували бути більш активними, ніж тварини із ЗЖ (активність ± SEM: пробіг A, день 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; день 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; пробіг B, день 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; день 22, FN, 110.40, FN, 19.91, FN ± 228.89; FR, 68.90 ± XNUMX). Двостороння АНОВА з груповим та тестовим днем ​​як фактори виявили значний головний ефект групи (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05 відповідно) та день тестування (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05 відповідно) без значної взаємодії. На відміну від цього, переривання не мало суттєвого впливу на активність протягом перших 5 хв циклу В, тварини FR залишались більш активними, ніж тварини FH (груповий ефект: F(1,17) = 8.19, p <0.05; ефект тестування дня: F(1,17) = 2.17, NS) (Рис. 2B).

експеримент 3

Попередня обробка с SCH23390 не впливав на опорно-рухову активність під час запуску А (груповий ефект: F(1,17) = 0.90, NS; ефект дози: F(2,34) = 0.86, NS). FR тварини були активнішими, ніж тварини FH під час пробігу B (ефект групи: F(1,17) = 5.17, p <0.05), шаблон, який не був змінений SCH23390 ін’єкції (ефект дози: F(2,34) = 2.06, NS) (Таблиця 1). Це було пов’язано з відсутністю SCH23390 ефект у групі FR (F(2,16) = 0.32; NS), тоді як зниження активності спостерігалось у групі FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Зосередження уваги на перших 5 хв циклу В (Рис. 3A), FR тварини знову були більш активними, ніж тварини FH та SCH23390 ін'єкції не змогли придушити цю різницю (груповий ефект: F(1,17) = 16.51, p <0.001), хоча при найвищій дозі він мав тенденцію до зниження рухової активності (ефект дози: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Однак цей ефект не досяг значущості ні в ФР (F(2,16) = 2.11; NS) або FH (F(2,16) = 2.65; NS) група.

 

Переглянути цю таблицю: 

Таблиця 1. 

Вплив SCH23390, сульпірид, налтрексон та GYKI 52466 щодо обумовленої харчовими продуктами умовної активності (означає ± SEM), виміряної під час пробіжки A та пробігу B (20 хв)

 

 

Малюнок 3. 

Вплив SCH23390 (A), сульпірид (B), налтрексон (C) та GYKI 52466 (D) на харчову кондиційну активність (означає ± SEM). SCH23390 і сульпірид не вдалося придушити реакцію, що обумовлена ​​харчовими продуктами, протягом перших хв 5 пробігу B у тварин, які раніше піддавались підсолодженим гранулам на злітно-посадкових смугах (FR) (n = 9 на препарат) порівняно з тваринами, які отримують цукрові гранули у своїй домашній клітці (FH) (n = 7 – 10 на препарат. Навпаки, харчова гіперактивність була повністю пригнічена після попередньої обробки налтрексоном або GYKI 52466 у тварин з ФР (n = 8 – 9 на препарат), у дозах (20 та 10 мг / кг відповідно), які не впливали на базальну активність у тварин із СЖ (n = 10 на препарат) (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Студентська t тест для порівняння груп FH та FR для кожної дози).

 

Хоча збільшення доз сульпіриду знижувало активність у всіх мишей під час пробігу А, ФР тварини залишалися активнішими, ніж тварини із ЗЖ (груповий ефект: F(1,14) = 6.02, p <0.05; ефект дози: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Подібним чином, FR-тварини виявляли більш високу рухову активність під час пробігу B (груповий ефект: F(1,14) = 11.72, p <0.01), а попередня обробка сульпіридом, хоча і знижує активність із збільшенням доз, не мала суттєвого впливу на цю різницю (ефект дози: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Таблиця 1). Нарешті, протягом першого 5 хв лише запуску B миші FR були активнішими, ніж миші FH (груповий ефект: F(1,14) = 7.65, p <0.05), а сульпірид подібним чином знижує рухову активність в обох групах (ефект дози: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Рис. 3B).

експеримент 4

Попередня обробка налтрексоном знижувала опорно-рухову активність під час запуску А, ФР тварини, які не були значно активнішими, ніж тварини із ЗЖ (груповий ефект: F(1,16) = 2.02, NS; ефект дози: F(2,32) = 6.82, p <0.01). На противагу цьому, тварини FR демонстрували вищу активність, ніж тварини FH під час пробігу B (груповий ефект: F(1,16) = 7.58, p <0.05), різниця, яку налтрексон, як правило, пригнічував (ефект дози: F(2,32) = 1.72, NS) (Таблиця 1). Як показано в малюнок 3C, FR тварини були активнішими, ніж тварини FH протягом перших хв 5 пробігу B (ефект групи: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Налтрексон специфічно знижував кондиційну активність у тварин FR, не впливаючи на рухову активність тварин FH (ефект дози: F(2,32) = 5.74, p <0.05; G × D взаємодія: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Наступна одностороння ANOVA вказувала на дозозалежне зниження активності у ФР тварин (F(2,14) = 6.11; p <0.05), але ніякого ефекту у тварин із ЗГ (F(2,18) = 0.90; NS).

Лікування антагоністом AMPA, GYKI 52466, як правило, знижувало опорно-рухову активність в обох групах під час пробігу А (ефект дози: F(2,34) = 3.02, NS), тварини FR та FH, що демонструють подібний рівень активності (груповий ефект: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 зменшив опорно-рухову активність в обох групах під час пробігу B, але це зниження було більш вираженим у ФР, ніж у тварин із СЖ (груповий ефект: F(1,17) = 4.06, NS; ефект дози: F(2,34) = 9.10, p <0.001; G × D взаємодія: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Таблиця 1). Ін'єкції GYKI 52466 спеціально знижували умовну активність у тварин FR протягом перших хв 5 пробігу B (Рис. 3D), без зміни опорно-рухової активності у тварин із СЖ (груповий ефект: F(1,17) = 5.23, p <0.05; ефект дози: F(2,34) = 10.30, p <0.001; G × D взаємодія: F(2,34) = 6.43, p <0.01). Подальший односторонній ANOVA показав значний ефект дози GYKI 52466 у тварин FR (F(2,16) = 8.73; p <0.01), але ніякого ефекту у тварин із ЗГ (F(2,16) = 1.38; NS).

експеримент 5

Щоб перевірити, чи виявила поведінкова сенсибілізація до їжі перехресна сенсибілізація до кокаїну, ми вводили кокаїн безпосередньо перед запуском B (Рис. 4A). Після введення фізіологічного розчину та за відсутності підсолоджених гранул тварини з групи FR виявляли підвищену активність під час пробігу B (10 хв) щодо мишей FH (умовна активність; t(18) = 2.15, p <0.05); ін'єкція кокаїну посилювала активність у порівнянні з ін'єкцією сольового розчину в обох групах, але збільшення активності після кокаїну було вищим у ФР, ніж у групі ФГ. Двосторонній ANOVA з групою (G) та препаратом (D) як фактори виявив значний ефект групи (F(1,18) = 9.46; p <0.01) та лікування наркотиками (F(1,18) = 23.90; p <0.001), при значній взаємодії G × D (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Малюнок 4. 

Вплив кокаїну (A) або морфін (B) ін'єкція на спричинену харчовою реакцією умовну реакцію (засоби + SEM). Кокаїн вводили безпосередньо перед запуском B; морфін вводили 15 хв до запуску А. Кокаїн та морфін збільшували опорно-рухову активність у всіх тварин; однак їх стимулююча дія помітно посилюється у тварин з кондиціонером (FR) (n = 8 – 10) порівняно з елементами управління (FH) (n = 8 – 10). Ефекти попередньої обробки GYKI 52466 (C), налтрексон (D), або SCH23390 (E) щодо перехресної сенсибілізації до кокаїну. GYKI 52466 вводять безпосередньо перед запуском А або налтрексон, який вводили 30 хв., Перед запуском Пригнічена перехресна сенсибілізація до кокаїну у тварин FR (n = 9), а активність не відрізнялася від тварин із СЖ (n = 7). SCH23390 знизили стимулюючу дію кокаїну, але не вдалося придушити різницю активності між FR та FH тваринами (∗p <0.05, ∗∗p <0.01, Студентська t тест для порівняння груп FR та FH у кожному стані; †p <0.05, ††p <0.01, †GLTCp <0.001, ANOVA).

 

Перехресна сенсибілізація до морфіну оцінювалася шляхом ін'єкції морфіну 15 хв перед запуском A (Рис. 4B). Попередня активність була підвищена попередньою обробкою морфіном у тварин FR та FH під час запуску А (ефект препарату: F(1,14) = 10.93, p <0.01), без різниці між групами (ефект групи: F(1,14) = 0.11, NS; сольовий FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; морфін FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Під час запуску B морфін викликав посилення активності в обох групах порівняно з фізіологічним розчином (ефект препарату: F(1,14) = 5.10, p <0.05), а активність залишалася вищою у тварин FR, ніж у тварин FH (груповий ефект: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Участь харчової кондиціонованої активності в перехресній сенсибілізації до ефектів кокаїну випробовували шляхом попередньої обробки тварин GYKI 52466 та налтрексоном у дозах, які, як показали, блокують умовну активність у попередніх експериментах, або SCH23390, яка навіть при дозі, що знижувала глобальну опорно-рухову активність, не змогла придушити умовну активність. Попередня ін'єкція транспортного засобу або GYKI 52466 не впливала на активність під час пробігу A, FR тварини не виявилися більш активними, ніж тварини FH (ефект попередньої обробки: F(1,16) = 0.23, NS; груповий ефект: F(1,16) = 0.23, NS; активність ± SEM: фізіологічний розчин FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Під час пробігу B попередня обробка препаратом GYKI 52466 перед викликом кокаїну повністю придушила різницю активності, яка спостерігалась після попередньої обробки транспортних засобів між тваринами FR та FH (ефект попередньої обробки: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; груповий ефект: F(1,16) = 8.02, p <0.05; P × G взаємодія: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Рис. 4). Ніяких ефектів попередньої обробки препарату проти налтрексону або FR проти групи FH не спостерігалося у тварин під час пробіжки А (ефект попередньої обробки: F(1,16) = 1.03, NS; груповий ефект: F(1,16) = 1.18, NS; активність ± SEM: фізіологічний розчин FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; налтрексон FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Під час пробігу B тварини FR, попередньо оброблені налтрексоном перед випробуванням кокаїном, не виявляли вищої активності, ніж тварини з FH, як спостерігали після попередньої обробки носієм (ефект попередньої обробки: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; груповий ефект: F(1,16) = 7.30, p <0.05; P × G взаємодія: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Рис. 4). Нарешті, SCH23390 попередня обробка зменшила гіперактивність, яку спостерігали у тварин із ФР порівняно з тваринами, що живуть із ЗЖ, під час запуску А (ефект попередньої обробки: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; груповий ефект: F(1,16) = 4.00, NS; P × G взаємодія: F(1,16) = 5.77, p <0.05; активність ± SEM: сольовий розчин, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Однак під час В, хоча SCH23390 зменшив рухому реакцію на кокаїн в обох групах, не вдалося придушити різницю активності, що спостерігалася між тваринами FR та FH (ефект попередньої обробки: F(1,16) = 18.46, p <0.001; груповий ефект: F(1,16) = 7.77, p <0.05; P × G взаємодія: F(1,16) = 4.05, NS) (Рис. 4).

експеримент 6

Здатність злітно-посадкових смуг до прийому їжі оцінювали у тварин FR та FH, надаючи їм доступ до підсолоджених гранул 80 під час хв. 5 B. Діяльність під час обох пробіжок A і B контролювалася, а загальна кількість з'їдених підсолоджених гранул становила вимірюється. Активність під час пробігу А була вищою у тварин FR, ніж у FH (t(14) = 2.34, p <0.05; активність ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). На відміну від цього, активність під час пробігу B (5 хв), коли були доступні підсолоджені гранули ad libitum, був значно вищим у FH мишей, ніж у мишей FR (t(14) = −4.85, p <0.0001; активність ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Більш низька активність у тварин FR спричинена їх значно більшим споживанням підсолоджених гранул, ніж тваринам FH, виражених у грамах (t(14) = 2.70, p <0.05; спожита кількість ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) або у відсотках від маси їх тіла (t(14) = 3.58, p <0.01; коефіцієнт споживання ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Обговорення

У цьому дослідженні миші, позбавлені їжі, неодноразово піддавалися смаковій їжі в конкретному контексті, виявляли прогресивне і стійке збільшення опорно-рухової активності в цьому контексті. На відміну від цього, тварини, які отримували їжу у своїй домашній клітці, або тварини, у яких корисні властивості їжі були попередньо знецінені насиченням, виявляли зниження опорно-рухової активності після повторного впливу в той же контекст. Ці дані нагадують розвиток поведінкової сенсибілізації до неодноразового переривчастого впливу наркотичних речовин, таких як кокаїн. Після сенсибілізації, поміщення мишей у середовище, що поєднується з їжею, навіть за відсутності їжі, призвело до посилення активності. Помітно, амплітуда як передбачуваної реакції (під час запуску А), так і умовної гіперактивності були найбільші, коли тварини FR були поміщені в той самий контекст, що і в тому випадку, коли вони отримували повторні парні корми. Не спостерігалося суттєвої різниці в активності між групами в іншому, безумовному середовищі.

Наскільки нам відомо, наші результати - це перший звіт про чутливість опорно-рухового апарату до смачної їжі гризунів. Попереднє дослідження (Schroeder та ін., 2001) не вдалося спостерігати сенсибілізацію у щурів, які неодноразово потрапляли на шоколадну стружку в клітках з активністю. Однак, на відміну від цього дослідження, тварин не позбавили їжі. Таким чином, негативний енергетичний баланс може бути вирішальним при встановленні сенсибілізації опорно-рухового апарату. Обмеження в їжі і полегшує передачу дофамінергіки, особливо в ядрах ярусів (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Хаберні та ін., 2004; Lindblom et al., 2006) та підвищує корисні та стимулюючі властивості агоністів рецепторів дофаміну (Carr et al., 2001) та стимулюючі препарати (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Кабеза де Вака та ін., 2004). Полегшення дофамінергічної передачі в ядрах і пластичності в асоційованих шляхах (Хаберні та ін., 2004; Хаберні і Карр, 2005) може бути передумовою встановлення поведінкової сенсибілізації до їжі.

Порівняння харчової сенсибілізації з поведінковою чутливістю до наркотиків зловживань виявляє кілька загальних особливостей. Поведінкова сенсибілізація до наркотичних препаратів зберігається протягом місяців після припинення лікування (Paulson et al., 1991; Кастнер і Голдман-Ракіч, 1999). У цьому дослідженні як передбачувана реакція, так і обумовлена ​​гіперактивність на винагороду за їжу зберігалися протягом періоду 3 тижнів без впливу середовища, пов'язаного з їжею, показавши, що обидва ці реакції були тривалими. Ми ще не перевіряли довші періоди.

Ми виявили, що контекст, пов'язаний з їжею, набув здатності викликати умовну опору опорно-рухового апарату, узгоджується із спостереженнями (Біндра, 1968) що стимули навколишнього середовища в парі з первинними підсилювачами стимулюють опорно-рухову активність, ефект, який неодноразово підтверджувався (Джонс і Роббінс, 1992; Хейвард і Лоу, 2005; Барбано і Кадор, 2006). Крім того, опорно-рухова активність, яка спостерігається у чутливих до їжі тварин, що піддаються дії харчової пари, коли пропущена їжа, за амплітудою була схожа на їх активність, виміряну при наявності їжі. Цей результат свідчить про те, що сенсибілізована опорно-рухова активність, яка спостерігається у відповідь на подачу їжі, була реакцією, обумовленою навколишнім середовищем, а не реакцією, спричиненою їжею.

Встановлення сенсибілізації поведінки та обумовленої активності до лікарських засобів залежить від механізмів, пов’язаних з тими, які лежать в основі деяких форм довгострокового потенціалу, завдяки чому ці явища блокуються антагоністами NMDA, інгібіторами синтезу білка та дофаміном D1 антагоністи. Ті ж механізми спеціально не потрібні для вираження сенсибілізації чи обумовленої активності, які, здається, не залежать критично від D1 механізми, опосередковані рецепторами (Beninger і Hahn, 1983; Cervo і Samanin, 1996; McFarland і Ettenberg, 1999). Тим не менш, представлення сигналів, прогнозних щодо наявності сахарози, викликає вивільнення дофаміну в ядрі акумуляторів (Roitman et al., 2004), що передбачає потенційну роль рецепторів дофаміну в харчовій умовному відповіді. У цьому дослідженні ні D1 антагоніста SCH23390 ні D2/D3 антагоніст сульпіриду надійно пригнічував експресію умовного руху, у дозах, які вже мали тенденцію до зниження базальної активності. Таким чином, активація D1 і D2/D3 рецептори можуть відігравати лише неспецифічну роль у вираженні харчової кондиціонованої активності, як і при лікарсько-обумовленій активності.

Попередня обробка антагоністом опіату налтрексоном скасовувала харчову активність у тварин FR, тоді як це мало впливало на активність контрольних груп, що дозволяє припустити, що опіоїдні рецептори беруть участь у вираженні харчової сенсибілізації. Ми не знаємо даних про вплив опіоїдної блокади на експресію сенсибілізації кокаїну, хоча налтрексон блокує експресію поведінкової сенсибілізації до метамфетаміну (Chiu та ін., 2005). Здатність іншого антагоніста опіоїдів, налоксону, знижувати реактивну реакцію на харчові підсилювачі (Glass et al., 1999) і харчово-обумовлена ​​рухова активність у присутності їжі (Хейвард і Лоу, 2005), а також здатність морфіну μ-агоніста індукувати залежну від контексту умовне годування (Kelley et al., 2000) пропонує роль рецепторів опіату у реакціях, обумовлених харчовими продуктами.

Розвиток та експресія спричиненої кокаїном поведінкової сенсибілізації пов'язана з змінами глутаматергічної нейротрансмісії (Вовк, 1998; Vanderschuren і Kalivas, 2000). Серед рецепторів глутамату AMPA рецептори, зокрема, беруть участь у контролі експресії обумовленої лікарськими засобами активності (Pierce et al., 1996; Корніш і Каліва, 2001; Карлезон і Нестлер, 2002; Boudreau і Wolf, 2005) та конкурентних антагоністів рецепторів AMPA NBQX [2,3-дигідрокси-6-нітро-7-сульфамоілбензо (F) -хіноксалін] і DNQX (6,7-динітрохіноксалін-2,3-діон) пригнічують умовну активність до амфетаміну та кокаїну у мишей (Cervo і Samanin, 1996; Мід і Стівенс, 1998; Mead et al., 1999). У щурів неконкурентоспроможний антагоніст рецептора AMPA GYKI 52466 блокує експресію умовних відповідей на кокаїн (Hotsenpiller та ін., 2001). У цьому дослідженні GYKI 52466 скасував харчову кондиціоновану активність, не впливаючи на спонтанну активність (протягом перших хв 5 пробігу В), припускаючи, що вираженість харчової кондиціонованої активності, як активність, обумовлена ​​наркотиками, залежить від активації AMPA рецептори.

Після того, як тварини сенсибілізуються до одного препарату, вони часто виявляють перехресну сенсибілізацію до інших препаратів (Vezina et al., 1989). У цьому дослідженні здатність кокаїну та морфіну збільшувати рухову активність помітно посилювалася у тварин, сенсибілізованих до їжі, порівняно з контрольною групою. Хоча цю посилену реакцію можна було б охарактеризувати як перехресну сенсибілізацію, альтернативним варіантом є те, що здатність кокаїну або морфіну стимулювати активність було легше побачити, якщо тварини вже виявляли посилений рух у середовищі, сполученому з їжеюStephens and Mead, 2004). Однак, оскільки у зворотному експерименті попереднє вплив амфетаміну викликає сенсибілізацію опорно-рухової реакції на харчові подразники (Jones et al., 1990; Авена і Хобель, 2003), можливо, поєднання контексту з будь-якими наркотиками або продуктами харчування призводить до полегшення подачі сигналів у загальні основні шляхи.

Поведінкова сенсибілізація може розглядатися як результат асоціативних навчальних процесів, що включають кондиціювання наркотиків та довкілля. Згідно з цією думкою, повторне введення ліків в одному середовищі дозволяє контекстним підказкам набувати властивостей умовного подразника (КС), тоді як препарат діє як безумовний стимул. Тоді презентація КС (контексту) стає достатньою, щоб викликати медикаментозну умовну реакцію. Оскільки асоціація стимулів навколишнього середовища з винагородою повинна бути засвоєна, процес навчання, а не ефект від наркотиків, забезпечує поступовий характер сенсибілізації поведінки (Тілсон і Реч, 1973; Pert et al., 1990). Застосований до явища перехресної сенсибілізації, цей рахунок передбачає, що препарати, що перешкоджають вираженню умовної активності, також повинні пригнічувати перехресну сенсибілізацію до інших нагород. Ми перевірили це передбачення на тварин з кондиціонером, вводячи GYKI 52466 і налтрексон, перш ніж піддавати їх кокаїну. Обидві попередні методи лікування пригнічували перехресну сенсибілізацію до стимулюючої дії кокаїну. На відміну від попередньої обробки с SCH23390, які не змогли придушити умовну активність у тварин з ФР, знизили локомоторну активність в обох групах, але не змогли придушити крос-сенсибілізацію до кокаїну. Таким чином, перехресна сенсибілізація до кокаїну, яка спостерігається у тварин з кондиціонуванням їжі, відображає гострий вплив препарату на експресію умовної реакції на середовище, що поєднується з їжею.

Разом з цим, теперішні результати говорять про те, що поведінкова сенсибілізація відбувається не лише до зловживання наркотиками, а й до природного винагороди, їжі, і що ці форми сенсибілізації мають багато спільних рис. З одного боку, наявні дані говорять про те, що здатність природних винагород підтримувати поведінкову сенсибілізацію та обумовлену активність може означати роль сенсибілізації у стимулюючій мотивації до їжі. З іншого боку, вони також можуть запропонувати відповісти на питання, чому вживання наркотиків домінує в поведінці, таким чином, як це не робить звичайного прагнення нагороди (Робінсон і Беррідж, 1993, 2001), не полягає у здатності ліків підтримувати сенсибілізацію поведінки.

Нарешті, ми запитали, чи може пристосування навколишнього середовища до їжі, що призвело до збільшення активності, пов'язане з довкіллям, також впливати на поведінку годування. Дискретний тон або легкі сигнали, поєднані з їжею, поки щурів позбавляють їжі, згодом проводять годування (Петрович та ін., 2002; Голландія та Петровича, 2005); аналогічно, чутливі до їжі миші споживають більше їжі в апараті для кондиціонування, ніж контрольна група з однаковим впливом на злітно-посадкові смуги, але які пережили нову їжу в домашній клітці. Таким чином, умовне середовище збільшило споживання їжі, можливо, завдяки здатності таких ЦС активувати виходи мигдалини в бічний гіпоталамус через пристінкові та префронтальну кору (Петрович та ін., 2005). Від того, чи здатність збільшувати опорно-рухову активність і стимулювати годування, залежить від споріднених схем, і чи є вони такими ж, як схеми, активовані під час поведінкової сенсибілізації до наркотиків, - інтригуюче питання.

Виноски

  • Отримано у грудні 15, 2005.
  • Редакція отримала травня 26, 2006.
  • Прийнято травня 27, 2006.

  • Ми дякуємо Робіну Філіпсу, К'ярі Джуліано та Роузі Пайпер за допомогу в проведенні експериментів, а Піту Кліфтону - за корисні коментарі до проекту цього рукопису.

  • Кореспонденцію слід адресувати Девідові Н. Стівенсу, кафедрі психології Школи наук про життя, Університет Сассексу, Фальмер, Брайтон BN1 9QG, Великобританія. Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

посилання

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Дієта, що сприяє залежності від цукру, викликає поведінкову перехресну чутливість до низької дози амфетаміну. Нейрологія 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Диференціальна регуляція споживальних, мотиваційних та передбачувальних аспектів поведінки годування дофамінергічними та опіоїдрегічними препаратами. Нейропсихофармакологія 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Дефіцит їжі збільшує перевагу умовного місця, спричиненого кокаїном, і рух опорно-рухової активності у щурів. Психофармакологія 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Пімозид блокує встановлення, але не вираження сприятливого для амфетаміну середовища. Science 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Дофамінові D1-подібні рецептори та заохочувальне стимулювання навчання. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Біндра D (1968) Нейропсихологічна інтерпретація впливу приводу та стимулювальної мотивації на загальну діяльність та інструментальну поведінку. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Поведінкова сенсибілізація до кокаїну пов'язана з посиленням експресії поверхні рецепторів AMPA в ядрах ядер. J Neurosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Прогресивний графік тестування самостимуляції у щурів виявляє глибоке підвищення рівня винагородження d-амфетаміном обмеженням їжі, але не впливає на "сенсибілізуючу" схему d-амфетаміну. Психофармакологія 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Селективна сенсибілізація психостимуляторів шляхом обмеження харчових продуктів: диференціальні зміни в оболонці оболонки та дофаміні. Eur J Neurosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Підвищений рівень GluR1 в середньому мозку: пусковий механізм для сенсибілізації до наркотиків зловживань? Тенденції Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Нагороджувальні та опорно-рухові дії активістів прямих агоністів дофамінових рецепторів посилюються хронічним обмеженням їжі у щурів. Психофармакологія 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Цимберг Y, Берман Y, Yamamoto N (2003) Докази посилення сигналізації рецепторів дофаміну у щурів з обмеженою їжею. Нейрологія 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Тривалі психотомічні наслідки повторного впливу низьких доз амфетаміну у мавп-резусів. Нейропсихофармакологія 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Вплив антагоністів дофамінергічних та глутаматергічних рецепторів на створення та експресію умовного руху кокаїну у щурів. Мозковий Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Ослаблення сенсибілізації поведінки, спричиненої метамфетаміном, у мишей шляхом системного введення налтрексону. Мозок Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Сенсибілізація та тяга до кокаїну: різні ролі дофаміну та глутамату в ядрах ядер. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Сигналізується проти несигналізованого внутрішньовенного амфетаміну: великі відмінності у гострій психомоторній реакції та сенсибілізації. Мозковий Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Сенсибілізація до психомоторних ефектів амфетаміну та морфіну, спричинених харчовим обмеженням, залежить від секреції кортикостерону. Мозковий Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Кондиціювання фізіологічних реакцій, викликаних наркотиками. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Glass MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Опіоїди та споживання їжі: розподілені функціональні нейронні шляхи? Нейропептиди 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Харчове обмеження збільшує опосередковану рецептором NMDA кальцій-кальмодулін-кіназу II та NMDA рецептор / позаклітинна сигнальна регульована кіназа 1 / 2-опосередкована циклічна відповідь на елемент АМФ-зв'язування білка в фосфориляції ядра при допаміну D-1 стимулювання рецепторів у щурів. Нейрологія 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Хронічне обмеження їжі збільшує фосфорилювання індукованого агоністом дофамінового рецептора D-1 фосфорилювання позаклітинної сигнальної кінази 1 / 2 та циклічний білок, що зв'язує елемент АМФ, у зв'язуванні з білками хвоста та ядра. прихильників. Нейрологія 125: 289 – 298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Придушення налоксоном спонтанної та обумовленої їжею рухової активності зменшується у мишей, у яких відсутній або дофамін D2 рецептор або енкефалін. Brain Res Mol Мозковий Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Holland PC, Петрович Г.Д. (2005) Аналіз нейронних систем на потенціювання годування умовними подразниками. Фізіол Бехав 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Зміни в поведінці та передачі глутамату після подання подразників, раніше пов’язаних із впливом кокаїну. Eur J Neurosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Джонс GH, Роббінс TW (1992) Диференціальний вплив виснаження мезокортикального, мезолімбічного та мезотріатального дофаміну на спонтанну, обумовлену та спричинену лікарськими засобами опорно-рухову активність. Pharmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Підвищена чутливість до амфетаміну та стимулів, пов'язаних із винагородою після соціальної ізоляції у щурів: можливе порушення дофамінозалежних механізмів ядра ярусів. Психофармакологія (Берл) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Залучення стимуляції рецепторів N-метил-d-аспартату у вентральній тегментальній області та мигдалині при поведінковій сенсибілізації до кокаїну. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Блокада поведінкової сенсибілізації до кокаїну та амфетаміну інгібіторами синтезу білка. Мозковий Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Фармакологічний аналіз субстратів, що лежать в основі умовного живлення, індукований повторною опіоїдною стимуляцією ядра ярусів. Нейропсихофармакологія 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Підвищений рівень мРНК тирозин-гідроксилази та транспортера дофаміну у ВТА щурів щурів після хронічного обмеження їжі. Eur J Neurosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Галоперидол не зменшує умовні переваги місця або активацію опорно-рухового апарату, що виникають за допомогою дискримінаційних сигналів, що прогнозують їжу або героїн. Pharmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-рецептори беруть участь в експресії сенсибілізації, спричиненої амфетаміном, але не в експресії обумовленої амфетаміном умовної активності у мишей. Нейрофармакологія 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) AMPA-рецептор участі в c-fos експресія в медіальній префронтальній корі та мигдалині дисоціює нейронні субстрати умовної активності та умовної винагороди. Eur J Neurosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Молекулярна основа тривалої пластичності, що лежить в основі залежності. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Час перебігу транзиторної поведінкової депресії та стійкої поведінкової сенсибілізації щодо регіональних концентрацій моноаміну в мозку під час виведення амфетаміну у щурів. Психофармакологія (Берл) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Кондиціонування як критична детермінанта сенсибілізації, викликаної психомоторними стимуляторами. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Петрович Г.Д., Сетлоу Б, Голландія ПК, Галлахер М (2002) Амігдало-гіпоталамічний контур дозволяє вивченим підказкам переоцінювати ситості та сприяти прийому їжі. J Neurosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Петрович Г.Д., Голландія ПК, Галлахер М (2005) Амігдалярний та переднедольний шляхи до бічного гіпоталамуса активуються навченим києм, що стимулює їжу. J Neurosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Повторне кокаїнове посилення збудливої ​​амінокислотної передачі в ядрі приєднується лише у щурів, які розвинули поведінкову сенсибілізацію. J Neurosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Тривалі зміни в мозку та поведінці, спричинені хронічним введенням амфетаміну: огляд та оцінка тваринних моделей психозу амфетаміну. Мозковий Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Нейронна основа тяги до наркотиків: теорія стимулювально-сенсибілізаційної залежності. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Стимулююча сенсибілізація та залежність. Наркоманія 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Дофамін працює як субсекундний модулятор пошуку їжі. J Neurosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Загальний профіль префронтальної кортикальної активації після впливу нікотинових чи шоколадних контекстних підказок. Нейрологія 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Шеффілд Ф.Д., Кемпбелл Б.А. (1954) Роль досвіду у спонтанній активності голодних щурів. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Зміни реакції на наркотичні реакції, спричинені поведінкою. Коментар до спричинених наркотиками Бадіані та Робінсона нейровідерної поведінки: роль екологічного контексту. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Стюарт J (1983) Умовні та безумовні ефекти наркотиків при рецидиві опіату та стимулятора. Прог Нейропсіхофармакол Біол Психіатрія 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Розвиток як кондиціонування, так і сенсибілізації ефектів амфетаміну, активізуючих поведінку, блокується неконкурентним антагоністом рецепторів NMDA, MK-801. Психофармакологія (Берл) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Стюарт Дж, Везіна Р (1988) Порівняння ефектів внутрішньошкільних ін'єкцій амфетаміну та морфіну на відновлення поведінки внутрішньовенного внутрішньовенного введення героїну. Мозковий Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Роль безумовної та кондиціонованої дії наркотиків у самому застосуванні опіатів та стимуляторів. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Попередній досвід застосування наркотиків та вплив амфетаміну на поведінку, що контролюється графіком. Pharmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Зміни дофамінергічної та глутаматергічної передачі при індукції та вираженні сенсибілізації поведінки: критичний огляд доклінічних досліджень. Психофармакологія (Берл) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Умови та місцеспецифічна сенсибілізація підвищення активності, викликаної морфіном у VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Перехресна сенсибілізація, що впливає на навколишнє середовище, на активізацію опорно-рухового впливу морфіну та амфетаміну. Pharmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Як наркоманія може допомогти нам зрозуміти ожиріння? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Вольф МЕ (1998) Роль збуджуючих амінокислот у поведінковій сенсибілізації до психомоторних стимуляторів. Прог Невробіол 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Повторне введення MK-801 виробляє сенсибілізацію до власних рухових стимулюючих ефектів, але блокує сенсибілізацію до амфетаміну. Мозковий Res 562: 164 – 168.