Продовольча винагорода, гіперфагія та ожиріння (2011)

Ганс-Рудольф Бертуд, Наталі Р. Ленар та Ендрю С. Шин

Зважаючи на невгамовну проблему ожиріння, зростає вдячність за виразами на кшталт "у мене очі більші за живіт", і останні дослідження на гризунах і людях припускають, що нерегульовані шляхи нагородження мозку можуть сприяти не тільки наркоманії, але й збільшенню споживання смачна їжа і в кінцевому рахунку ожиріння. Описуючи недавній прогрес у виявленні нейронних шляхів та механізмів, що лежать в основі нагородження їжею, та присвоєнні стимулюючої значущості сигналами внутрішнього стану, ми аналізуємо потенційно кругову залежність між приємним вживанням їжі, гіперфагією та ожирінням. Чи існують індивідуальні відмінності у функціях винагороди в ранньому віці, і чи можуть вони бути відповідальними за розвиток ожиріння в подальшому житті? Чи багаторазове потрапляння на смачні страви відкладає каскад сенсибілізації, як при наркоманії та алкогольній залежності? Чи змінюються функції винагороди при вторинних впливах стану ожиріння, таких як посилення сигналізації через запальні, окисні та мітохондріальні стресові шляхи? Відповідь на ці питання істотно вплине на профілактику та лікування ожиріння та супутніх супутніх захворювань, а також розладів харчування та наркоманії та алкогольної залежності.

Багато задоволень від їжі.

Їжа, як правило, сприймається як приємна і корисна, і було припущено, що притаманна приємність прийому їжі розвинулася, щоб забезпечити необхідну мотивацію брати участь у цій вирішальній поведінці в несприятливих і ворожих умовах (94). Таким чином, їжа є потужним природним підсилювачем, який конкурує з більшістю інших видів поведінки, особливо коли людина метаболічно голодна. Поглинальна поведінка не обмежується актом прийому їжі, а складається з підготовчої, споживальної та постконсумативної фаз (15). Гедонічна оцінка та обробка винагороди проводиться в кожній з цих трьох фаз споживачої поведінки і критично визначає їх результат.

На підготовчій стадії, перш ніж будь-який оральний контакт з їжею, тривалість винагороди відіграє ключову роль. Цю фазу можна далі розділити на фазу започаткування (перемикання уваги на іншу поведінку), фазу закупівлі (планування, підживлення) та фазу апетиту (бачення та запах їжі). Фаза ініціації - це ключовий процес, в якому приймається вибір, вибір або рішення для здійснення певної цільової діяльності, а не іншої. Процес прийняття рішень, відповідальний за перемикання уваги, займає центральне місце в сучасній галузі нейроекономіки, а тривалість винагороди - чи не головний фактор, що визначає результат цього процесу. Дослідження говорять про те, що для здійснення цього вибору мозок використовує уявлення про тривалість винагороди та вимогу зусиль / ризиків із попереднього досвіду для оптимізації витрат / вигод (76, 111, 118, 139, 148). Таким чином, рішення про досягнення цієї нової мети значною мірою залежить від очікування, але не фактичного споживання винагороди. Період між прийняттям рішення та фактичною можливістю спожити винагороду - це фаза закупівель. Раніше ця фаза була досить тривалою у наших предків-людей і у сучасних вільноживучих тварин, як, наприклад, проілюстровано канадським гірським козлом, що спускався з вищих висот до русла річки понад сто миль, щоб задовольнити свій сольовий апетит. Очікувана винагорода, здається, є головним рушієм, щоб зберегти концентрацію уваги під час цієї подорожі. Під час апетитної фази безпосередні сенсорні атрибути цільового об'єкта, такі як бачення, запах і, врешті-решт, дегустація першого укусу їжі, починають забезпечувати перший зворотний зв'язок з прогнозованою цінністю винагороди і можуть різко посилити його спонукальну силу. Це посилення апетиту відображається генерацією реакцій на головну фазу, відомими французам як l'appetit vient en mangeant (апетит зростає з першими укусами). Перший укус - це також останній шанс відкинути їжу, якщо вона не відповідає очікуванням або навіть є токсичною.

Фаза споживання (прийом їжі) починається тоді, коли на основі першого укусу підтверджена або перевищена початкова тривалість винагороди. Під час їжі негайне, пряме задоволення отримується в основному від смакових та нюхових відчуттів, спонукаючи споживання протягом усього прийому їжі, поки не переважать сигнали насичення (166). Тривалість фази споживання сильно відрізняється, оскільки для пожирання омбре потрібно лише кілька хвилин, але, щоб смакувати їжу з п’яти страв, може знадобитися кілька годин. Під час таких більш тривалих прийомів їжі, що приймається, все частіше втягуються процеси винагороди, які взаємодіють із оральною винагородою.

Постконсумаційна фаза починається після припинення прийому їжі і триває аж до наступного прийому всередину. Ця фаза, мабуть, є найскладнішою та найменш зрозумілою фазою споживальної поведінки з точки зору обробки винагороди, хоча механізми насичення та ситості були вичерпно вивчені та визначено довгий перелік факторів ситості. Як було сказано вище, датчики поживних речовин у шлунково-кишковому тракті та інших місцях в організмі також сприяють виробленню нагороди за їжу під час їжі та після неї (153). Ті ж смакові рецептори, що знаходяться в ротовій порожнині, також експресуються в епітеліальних клітинах кишечника (144) і в гіпоталамусі (131). Але навіть коли вся обробка смаку усувається генетичними маніпуляціями, миші все ще вчаться віддавати перевагу цукру над водою, пропонуючи вироблення нагородження їжею процесами утилізації глюкози (44). Замість гострого задоволення смачною їжею в роті існує загальне відчуття задоволення, яке затримується довго після припинення, і, швидше за все, сприяє зміцненню сили їжі. Крім того, у людей їжа часто вкладається в приємні соціальні взаємодії та приємну обстановку. Нарешті, знання про те, що вживання певних продуктів або зменшення споживання калорій окупляться здоровіше і довше живуть, можуть призвести до ще однієї форми щастя або винагороди.

Таким чином, різноманітні сенсорні подразники та емоційні стани чи почуття із значно різними часовими профілями складають корисний досвід прийому їжі, а основні нейронні функції лише починають розуміти.

Нейронні механізми функцій нагородження їжею: сподобання та бажання.

Так само, як немає центру голоду, в центрі мозку немає і центру задоволення. З огляду на складне залучення задоволення та винагороди в інстинктивну (та ін) мотивовану поведінку, як зазначено вище, зрозуміло, що в ній задіяно кілька нейронних систем. Нейронні системи, що активуються, думаючи про улюблену страву, смакуючи цукерку в роті або відкидаючись після ситної їжі, ймовірно, дуже різні, хоча вони можуть містити загальні елементи. Виявити ці відмінності та загальні елементи - це кінцева мета дослідників у галузі споживальної поведінки.

Мабуть, найбільш легкодоступний процес - це гостре задоволення, яке викликає цукерка в роті. Навіть у плодової мухи з її примітивною нервовою системою стимуляція нейронів смаку з активованим цукром, в той час як стимуляція гіркою речовиною гальмується, пару моторних нейронів в субсофагеальному гангліоні, що призводить до енергійного прийому або відторгнення (68), додаючи до підтверджуючих доказів, що смак еволюціонував як жорсткова система, яка сповіщає тварину або приймати, або відкидати певні продукти. У мишей з трансгенною експресією рецептора звичайно несмачного ліганду в клітинах рецептора солодкого або гіркого смаку стимуляція лігандом викликала або сильне притягання, або уникнення відповідно солодких розчинів (197). Найдивовижніше, що хінін, коньятний гіркий ліганд, викликав сильне притягання у мишей з експресією гіркого рецептора в клітинах смакових рецепторів смаку (114). Ці висновки говорять про те, що найпримітивніша форма уподобання та нелюбоги ​​вже може бути притаманна компонентам периферійних густаторних шляхів. Як продемонстровано у декредатного щура (70) та аненцефальну дитину (171), вираження характерного щасливого обличчя під час дегустації солодощів (11, 13), схоже, неврологічно організований в стовбурі мозку, що дозволяє припустити, що передній мозок не є необхідним для вираження цієї найпримітивнішої форми ядра «подобається» (13). У ссавців каудальний стовбур головного мозку є еквівалентом субезофагеального ганглія, де прямі сенсорні зворотні зв'язки з язика та кишки інтегруються в основні рухові структури прийому (166, 179). Таким чином, ця основна схема мозку стовбура здатна визнати корисність та, можливо, приємність смакового стимулу та ініціювати відповідні поведінкові реакції.

Однак, навіть якщо якась така примітивна рефлексивна поведінка, керована смаком, організована в межах стовбура мозку, зрозуміло, що ланцюги стовбура мозку зазвичай не діють ізольовано, а тісно спілкуються з переднім мозком. Навіть в Дрозофіла, рецепторні для смаку клітини не безпосередньо синапсують на моторних нейронах, відповідальних за поведінку, орієнтовану на смак (68), залишаючи безліч можливостей для модуляторного впливу з інших областей нервової системи. Очевидно, що для повного сенсорного впливу смачної їжі та суб'єктивного відчуття задоволення на людину смак інтегрується з іншими сенсорними способами, такими як відчуття запаху та рота у ділянках переднього мозку, включаючи мигдалину, а також первинного та вищого рівня сенсорного коркового. ділянки, включаючи острівну та орбітофронтальну кору, для формування сенсорних уявлень про конкретні продукти харчування (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Точні нервові шляхи, за допомогою яких такі сенсорні сприймання або уявлення призводять до генерування суб'єктивного задоволення ("симпатія" Берріджа, див. глосарій) не зрозумілі. Нейровізуальні дослідження у людей свідчать про те, що задоволення, виміряне суб'єктивними оцінками, обчислюється в межах орбітофронтальної та, можливо, острівкової кори (13, 99).

У тварин експериментально доступні лише підсвідомі компоненти задоволення (основне «сподобання» Берріджа) і відрази, а однією з небагатьох специфічних тестових парадигм є вимірювання позитивних та негативних виражень обличчя при смакуванні приємних (як правило, солодких) або неприємних стимулів (11). Використовуючи цей метод, Беррідж та його колеги (12, 122) продемонстрували вузькоописані, гарячі плями, що опосередковуються мю-опіоїдними рецепторами («подобаються») в оболонці ядра та вродньому палідію. Нещодавно ми продемонстрували, що ядро ​​вводить ін'єкцію антагоніста мк-опіоїдного рецептора, тимчасово пригнічуючи такі позитивні гедонічні орофаціальні реакції, викликані сахарозою (158). Разом з отриманими висновками випливає, що ендогенна мк-опіоїдна сигналізація в ядрах ядер (вентральний стриатум) критично залучається до вираження «симпатії». Оскільки вимірюваний поведінковий вихід організований в стовбурі мозку, вентральна смугаста точка «сподобання» повинна якось передаватися з цією базовою рефлекторною схемою, але шляхи спілкування незрозумілі.

Одне з ключових питань - як мотивація отримати винагороду перетворюється на дію (113). У більшості випадків мотивація виявляється результатом пошуку чогось, що викликало задоволення в минулому, або іншими словами, бажаючи того, що подобається. Сигналізація дофаміну в системі мезолімбічної проекції дофаміну є важливою складовою цього процесу. Фазична активність проекцій дофамінових нейронів від вентральної тегментальної області до ядерного ядра в вентральному стриатумі спеціально залучається до процесу прийняття рішень під час підготовчої (апетитної) фази інсективної поведінки (26, 148). Крім того, коли фактично вживаються смачні страви, такі як сахароза, відбувається стійке і залежне від солодкості кількість ядер, що накопичують рівень дофаміну та його оборот (75, 80, 165). Таким чином, здається, що дофамінові сигнали в ядрах ядер відіграють роль як у підготовчій, так і в споживчій фазі прийому. Таким чином оболонка ядра ядер є частиною нейронної петлі, що включає латеральний гіпоталамус і вентральну тегментальну область, при цьому ключову роль відіграють нейрони орексину (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ця петля, ймовірно, важлива для віднесення стимулюючої значущості об'єктам цілі за допомогою сигналів метаболічного стану, доступних бічному гіпоталамусу, як обговорюється нижче.

Підсумовуючи це, хоча останнім часом були відмінні спроби відокремити його компоненти, функціональна концепція та нервова схема, що лежить в основі харчової винагороди, ще недостатньо визначені. Зокрема, недостатньо зрозуміло, як обчислюються та інтегруються винагорода, отримана під час очікування, споживання та насичення. Для більш повного розуміння знадобляться майбутні дослідження з використанням сучасних нейровізуальних методів у людей та інвазивних нейрохімічних аналізів на тваринах. Мабуть, найважливіший крок переробки в перетворенні таких сенсорних уявлень на дії - це приписування того, що Берридж називає «стимулюючою спритністю». Цей механізм дозволяє голодуючому тварині знати, що йому потрібні калорії, або організм, що виснажує сіль, щоб знати, що йому потрібна сіль. Модуляція гедонічних процесів метаболічним станом розглядається нижче.

Модуляція через гіпоталамус.

Спочатку вважалося, що всередині гіпоталамуса дугоподібне ядро ​​з нейропептидом Y та нейронами проопіомеланокортину відіграє виняткову роль у інтеграції метаболічних сигналів. Але очевидно, що рецептори лептину розташовані в інших областях гіпоталамуса, таких як вентромедіальне, дорзомедіальне та премаммілярне ядра, а також у бічних та перифорних областях, де вони, ймовірно, сприяють впливу лептину на споживання їжі та витрату енергії (101, 102). Давно відомо, що електрична стимуляція бічного гіпоталамуса викликає прийом їжі і що щури швидко навчаються самостійно застосовувати електричну стимуляцію (83, 183). Метаболічні сигнали модулюють поріг стимуляції для бічного гіпоталамусу, що викликає самостимуляцію та годування (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Останні дослідження показують, що бічні гіпоталамічні нейрони, що експресують орексин (77, 199) та інших передавачів, таких як нейротензин (101, 107) забезпечити модуляційне введення дофамінових нейронів середнього мозку, які, як відомо, є вирішальними гравцями в перетворенні мотивації на дію (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Нейрони орексину можуть інтегрувати різні сигнали стану обміну, такі як лептин, інсулін та глюкоза (2, 25, 51, 107, 160). Окрім дофамінових нейронів середнього мозку, нейрони орексину широко розповсюджуються як на передньому, так і на задньому мозку. Зокрема, гіпоталамо-таламічно-смугаста петля, що включає проекції орексину на паравентрикулярне ядро ​​таламуса та холінергічні смугасті інтернейрони (93) та проекції орексину на оромоторні та вегетативні рухові зони в каудальному стовбурі мозку (6). Усі ці стратегічні прогнози ставлять бічні нейрони гіпоталамічного орексину в ідеальне становище для зв'язку внутрішніх потреб з можливостями навколишнього середовища для оптимального адаптивного вибору.

Модуляція "бажаючих" через мезолімбічну дофамінову систему.

Нещодавно накопичено чимало доказів для прямої модуляції нейронів дофаміну середнього мозку сигналами метаболічного стану. Після первинної демонстрації того, що лептин та інсуліни вводяться безпосередньо в цю область мозку, пригнічується експресія переваги харчових кондиціонерів (61), інші дослідження показали, що такі ін'єкції лептину знижують активність дофамінових нейронів і гостро пригнічують прийом їжі, тоді як аденовірусне збивання рецепторів лептину, зокрема, в області вентральної тегментації (ВТА), призводить до збільшення переваги сахарози та стійкого споживання їжі, приємної (84). Навпаки, дія греліну безпосередньо в межах VTA, як виявляється, активує дофамінові нейрони, збільшує обіг дофаміну і збільшує споживання їжі (1, 88, 116). Разом ці висновки дозволяють припустити, що частина орексигенного приводу греліну та анорексигенного приводу лептину досягається шляхом прямої модуляції функцій, що шукають нагороди, опосередкованих нейронами дофаміну середнього мозку. Однак ця модуляція може бути більш складною, оскільки миші з дефіцитом лептину (відсутність сигналу рецептора лептину) проявляють пригнічення, а не підвищену активність нейронів дофаміну [як очікувалося від вірусних експериментів з руйнування щурів (84)], а замісно-замісна терапія відновила нормальну активність дофамінових нейронів, а також спричинену локомотором чутливість до амфетаміну (63). Також у нормальних щурів лептин сприяє активності тирозин гідроксилази та амфітамін-опосередкованому виходу дофаміну в ядро ​​ярусу (119, 124). Це відкриває цікаву можливість того, що пригнічена мезолімбічна система сигналізації дофаміну (а не надмірна) пов'язана з розвитком компенсаторної гіперфагії та ожиріння, як це запропоновано гіпотезою про дефіцит винагороди, обговореною в наступному головному розділі. За цим сценарієм, лептин, як очікується, підвищить ефективність дофамінової сигналізації, а не придушить його.

Модуляція «уподобання» за допомогою сенсорної обробки, коркового представлення та когнітивного контролю.

Як було сказано вище, візуальна, нюхова, смакова та інша інформація, пов'язана з харчовими продуктами, сходить у полімодальній асоціації та споріднених областях, таких як орбітофронтальна кора, інсула та мигдалина, де, як вважається, формують уявлення про досвід з їжею, щоб керувати поточним та майбутнім поведінка. Останні дослідження свідчать про те, що чутливість цих сенсорних каналів та активність у межах орбітофронтальної кори, мигдалини та інсули модулюються сигналами метаболічного стану.

У гризунів показано, що відсутність лептину збільшує та додає лептин для пригнічення периферичного смаку та нюхової чутливості (66, 90, 157). Лептин може також модулювати сенсорну обробку на більш високих стадіях обробки та нюху, на що вказує наявність рецепторів лептину та індукованої лептином експресії Fos у ядрі солітарного тракту, парабрахіальному ядрі, нюховій цибулині, а також острівці та верхівкові корти гризунів (53, 74, 86, 112, 159).

В орбітофронтальній корі та мигдалинах мавп окремі нейрони, що реагують на смак специфічних поживних речовин, таких як глюкоза, амінокислоти та жир, були голодуються сенсорним чином (137, 138, 140, 141). Аналогічно, суб'єктивна приємність у людини кодувалася нейронною активністю в медіальній орбітофронтальній корі, виміряною функціональним МРТ (fMRI) і підлягала сенсорно-специфічній ситості, формі девальвації посилення (45, 100, 117, 135).

Також за допомогою вимірювання fMRI було показано, що індуковані смаком зміни активації нейронів відбувалися в декількох областях остральної та орбітофронтальної кори людини та переважно в правому півкулі (164). Порівнюючи стан на голодування та годування, позбавлення їжі посилювало активізацію зорової (потиличної та скроневої кори) сенсорної зони опрацювання зором та смаком їжі (181). В іншому дослідженні фотографії їжі, що викликали сильну активацію зорової та премоторної кори, гіпокампу та гіпоталамуса в евкалоричних умовах, викликали значно слабшу активацію після перегодовування 2 днів (30). В недавньому дослідженні, яке досліджувало функціональні неврологічні наслідки дієти у людей, що страждають ожирінням, було встановлено, що після дієти, спричиненої 10% втратою маси тіла, нейрологічні зміни, спричинені візуальними харчовими сигналами, були значно посилені в декількох областях мозку, що займаються сенсорними вищими класами сприйняття та обробка робочої пам’яті, включаючи область середньої скроневої звивини, яка бере участь у візуальній обробці вищого порядку (142). Обидві ці відмінності, спричинені втратою ваги, були обернені після лікування лептином, що дозволяє припустити, що низький вміст лептину сенсибілізує ділянки мозку, що реагують на їжу. Нейронна активація в ядрах, що викликається зоровими харчовими стимулами, є дуже високою у підлітків з генетичною недостатністю лептину і негайно повертається до нормального рівня після введення лептину (57). У дефіцитному стані лептину активація нуклеїнових ядер була позитивно корельована з рейтингами сподобання їжі, показаної на зображеннях як у голодному, так і у годуваному стані. Навіть їжа, яка вважається м'якою в нормальних умовах (з лептином у насиченому стані) дуже сподобалась за відсутності лептинової сигналізації. Після лікування лептином у цих пацієнтів з дефіцитом лептину та у нормальних суб'єктів активація ядерних новонароджених лише корелювалась з рейтингами сподобання у голодному стані (57).

Крім того, нейронна активність у ділянках мозку, як вважається, бере участь у когнітивній обробці уявлень про їжу, таку як міндалина та комплекс гіпокампа, модулюється лептином (78, 79, 105) і грелін (27, 50, 92, 109, 147, 189). Таким чином, цілком зрозуміло, що процеси підсвідомої гедонічної оцінки та суб'єктивного досвіду приємності у тварин і людини модулюються внутрішнім станом.

Підсумовуючи, метаболічний стан сигналізує майже про кожен нейронний процес, що бере участь у придбанні, вживанні та вивченні їжі. Таким чином, малоймовірно, що механізми, що надають стимулюючу сприятливість апетитним подразникам, походять виключно з ділянок, що чутливі до поживних речовин, у гіпоталамусі середньобазального. Скоріше, цей життєзабезпечувальний процес організований надмірно та розподілено.

Чи викликають генетичні та інші існуючі відмінності у функціях винагороди ожиріння?

Одним з основних принципів є те, що необмежений доступ до смачної їжі призводить до гедонічного переїдання і, зрештою, ожиріння, що називається гіпотезою обжерливості для простоти. Ця гіпотеза підтримується численними дослідженнями на тваринах, що демонструють збільшення споживання смачної їжі та розвиток ожиріння, так зване дієтичне ожиріння (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Існує також велика кількість досліджень на людях, які показують гострі ефекти маніпулювання смаковими якостями, мінливістю та доступністю їжі (191, 192), хоча мало контрольованих досліджень показують довгостроковий вплив на енергетичний баланс (120, 134).

У найчистішому вигляді гіпотеза обжерливості не вимагає, щоб функції нагородження були ненормальними; це вимагає лише того, щоб умови навколишнього середовища були ненормальними (розширений доступ до смачних продуктів та опромінення речей). Хоча тиск на навколишнє середовище, безсумнівно, підштовхує широке населення до збільшення споживання їжі та маси тіла, це просте пояснення не враховує того факту, що не всі суб'єкти, які піддаються однаковому токсичному середовищу, набирають вагу. Це говорить про те, що існуючі відмінності роблять деяких людей більш вразливими до збільшення доступності смачної їжі та продуктів харчування, і вирішальним питанням є те, якими можуть бути ці відмінності. Тут ми стверджуємо, що відмінності у функціях винагороди є відповідальними, але однаково можливо, що важливі відмінності в тому, як гомеостатична система поводиться з гедонічним переїданням. За цим сценарієм людина виявляв би всі ознаки гострого гедонічного переїдання, але гомеостатичний регулятор (або інші механізми, що викликають негативний енергетичний баланс) зможе протидіяти цьому ефекту в довгостроковій перспективі.

Первісні відмінності можуть бути визначені генетичними та епігенетичними змінами та досвідом раннього життя шляхом програмування розвитку. Серед найбільших генів 20 (чітких доказів принаймні двох незалежних досліджень), пов'язаних з розвитком ожиріння (129), жоден безпосередньо не задіяний у відомих механізмах функцій винагороди. Однак, оскільки сукупний ефект цих генів припадає лише на N5% людського ожиріння, дуже ймовірно, що багато важливих генів ще не були виявлені, деякі з яких можуть діяти в системі винагороди.

Існує значна кількість літератури, яка демонструє відмінності у функціях винагороди між худорлявими та ожирілими тваринами та людьми (40, 162, 173, 174). Такі відмінності могли існувати до розвитку ожиріння або могли бути вторинними у стані ожиріння, але мало досліджень намагалися роз'єднати ці два механізми. Важливо також зазначити, що попередні відмінності у функціях винагороди не призводять автоматично до ожиріння в подальшому житті.

Порівнюючи худих та ожирілих суб'єктів, що несуть різні алелі або генів дофамінового D2-рецептора, або µ-опіоїдного рецептора, виявляється відмінності у поведінкових та нейронних реакціях на смачну їжу (39, 40, 60, 172). У селективно розведених лініях схильних до ожиріння та стійкості до ожиріння щурів було зафіксовано декілька відмінностей мезолімбічної сигналізації дофаміну (41, 65), але більшість цих досліджень використовували дорослі, вже ожирілі тварини. Лише в одному попередньому дослідженні було виявлено різницю, виявлену в ранньому віці (65), тому незрозуміло, чи існують відмінності у функціях винагороди та генетично визначаються чи набуваються впливом сприятливих харчових стимулів та / або вторинних станів ожиріння. Оскільки щури, що схильні до ожиріння, розвивають певну ступінь ожиріння навіть при регулярній дієті чау, також не ясно, в якій мірі генетична різниця залежить від наявності смачної дієти проти чау, фенотипічно вираженої (сприйнятливі гени). Мезолімбічна дофамінова сигналізація також сильно пригнічується при недостатності лептину ob / ob мишей та врятованих системною заміною лептину (63). Однак у генетично дефіциту лептину нейрональна активність у ядрах, що виникає при перегляді зображень смачної їжі, була перебільшена у відсутності лептину та скасована після прийому лептину (57). Крім того, нейровізуалізація ПЕТ показала зменшення доступності рецепторів дофаміну D2, переважно в дорсальній та бічній частині, але не в вентральній смузі (187). На основі цього останнього спостереження було висунуто гіпотезу про дефіцит винагороди, що дозволяє припустити, що збільшення споживання їжі є спробою отримати більше винагороди у вигляді компенсації за знижену мезолімбічну дофамінову сигналізацію (19, 128, 187). Зрозуміло, що для чіткості розуміння того, як мезолімбічна сигналізація дофаміну бере участь у гіперфагії смачної їжі та розвитку ожиріння, потрібні докази, не заплутані різницями у предметах та методології.

Окрім класичних генетичних, епігенетичних та негенетичних механізмів (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) також може бути потенційно відповідальним за відмінності в схемі нейронної винагороди та поведінковій нагоді в молодому віці, схильну до гіперфагії та ожиріння в подальшому житті. Такі ефекти найкраще демонструються на генетично ідентичних вроджених мишах C57 / BL6J або однакових близнюків. В одному такому дослідженні лише половина чоловічих мишей C57 / BL6J стала ожирінням на смачній дієті з високим вмістом жиру (55), але функції винагороди не оцінювалися.

Підсумовуючи це, відмінності в мезолімбічній дофаміновій сигналізації найбільш сильно пов'язані із зміною їжі, що передбачає споживання, споживачі та ожирінням. Однак досі незрозуміло, якою мірою попередні відмінності та / або вторинні наслідки визначають ці зміни поведінки та викликають ожиріння. Тільки поздовжні дослідження генетично визначених популяцій дадуть більш переконливі відповіді.

Чи багаторазове потрапляння до їжі, що викликає звикання, змінює механізми винагороди та призводить до прискореного розвитку ожиріння?

Існує гостра дискусія про схожість між їжею та наркоманією (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Хоча сфера наркоманії має давню традицію (наприклад, Ref. 96, 132), концепція харчової залежності досі не є загальновизнаною, а її поведінкові та неврологічні механізми залишаються неясними. Добре відомо, що повторне потрапляння до наркотиків зловживань спричиняє нейроадаптивні зміни, що призводять до підвищення порогових значень (зниження винагороди), що сприяють прискоренню прийому наркотиків (4, 87, 96, 97, 110, 145). Питання тут полягає в тому, чи може неодноразовий вплив смачної їжі призводити до подібних нейроадаптивних змін у системі винагородження та поведінкової залежності (тяга до смачних продуктів та симптомів відміни) і чи це не залежить від ожиріння, яке зазвичай виникає після тривалого впливу приємної їжі . Обмежена доступна інформація говорить про те, що повторний доступ сахарози може прискорити вивільнення дофаміну (5) і транспортер дофаміну (9) та змінити доступність рецепторів дофаміну D1 та D2 (5, 8) в ядрі acumbens. Ці зміни можуть бути причиною спостережуваної ескалації запою цукрози, перехресної сенсибілізації до опорно-рухової активності, викликаної амфетаміном, симптомів відміни, таких як підвищена тривожність і депресія (5), а також знижена підсилююча ефективність нормальних харчових продуктів (33). Для несолодкої смачної їжі (як правило, жирної їжі) є менш переконливі докази розвитку залежності (21, 31), хоча переривчастий доступ до кукурудзяної олії може стимулювати вивільнення дофаміну в ядрах ярусів (106).

У щурів Wistar вплив дієти на смачну кафетерію призвело до тривалої гіперфагії протягом днів 40, а паралельний приріст маси тіла гіпоталамічний поріг електричного самостимуляції (89). Подібна нечутливість системи винагород раніше спостерігалася у залежних щурів, які самостійно вводили внутрішньовенно кокаїн або героїн (4, 110). Крім того, експресія рецептора дофаміну D2 у дорсальному стриатумі була значно знижена паралельно погіршенню порогу нагороди (89), до рівнів, виявлених у щурів, залежних від кокаїну (35). Цікаво, що після днів утримання 14 від приємної дієти поріг винагороди не нормалізувався, навіть якщо щури були гіпофагічними і втратили ∼10% маси тіла (89). Це на відміну від відносно швидкої (∼48 год) нормалізації порогових значень у щурів, які утримуються від самоконтролю кокаїну (110) і може вказувати на наявність незворотних змін, викликаних високим вмістом жиру в раціоні (див. наступний розділ). Враховуючи спостереження, що наркомани кокаїну та люди, які страждають ожирінням, демонструють низьку доступність D2R у дорзальному стриатумі (190), ці висновки говорять про те, що пластичність дофаміну через багаторазове вживання смачної їжі дещо схожа з такою через багаторазове вживання наркотиків, що зловживають.

Як і з наркотиками (71, 96, 156) і алкоголь (18, 185) наркоманія, утримання від сахарози може спричинити тягу та симптоми відміни (5), з часом призводить до рецидиву поведінки (72, 73). Вважається, що абстиненція інкубує подальші нейронні та молекулярні зміни (28, 185), що полегшує пошук автоматичних програм поведінки. Отже, рецидив поведінки піддався інтенсивному дослідженню, оскільки він є ключовим для переривання циклу звикання та запобігання подальшої спіральної залежності (156). Мало відомо, як ця інкубація впливає на «сподобання» та «бажання» смачної їжі та як вона взаємодіє із ожирінням та схематичну схему в Рис. 3 це спроба окреслити основні шляхи та процеси.

 

Рис. 3.

Концептуальне представлення механізмів приємної харчової гіперфагії. Навколишнє середовище сприяє звичному вживанню в їжу смачних продуктів, які можуть прискорити стан наркоманії, коли нормальна обробка винагороди псується гіперактивністю ...

Підсумовуючи, ранні спостереження за гризунами свідчать про те, що деякі смачні страви, такі як сахароза, мають звикання до певних моделей експериментальних тварин, оскільки вони рекапітулюють хоча б деякі ключові критерії, встановлені щодо наркотиків та алкоголю. Однак для подальшої чіткості уявлення про потенціал зловживання певними продуктами та нейронними шляхами необхідно набагато подальших досліджень.

Чи змінюється стан ожиріння механізми винагород та прискорює процес?

Ожиріння пов'язане з порушеннями регуляції сигналізації, такими як лептин та резистентність до інсуліну, а також посиленою сигналізацією через прозапальні цитокіни та шляхи, активовані окислювальним та ендоплазматичним стресом ретикулуму (3). Стає зрозуміло, що токсичне внутрішнє середовище, викликане ожирінням, не шкодує мозку (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Вважається, що індукована ожирінням стійкість мозку до інсуліну безпосередньо впливає на розвиток хвороби Альцгеймера, яку зараз також називають діабетом 3 типу (46, 47), а також інші нейродегенеративні захворювання (161).

Ряд останніх досліджень спрямував увагу на гіпоталамус, де дієти з високим вмістом жиру порушують делікатний взаємозв'язок між гліальними клітинами та нейронами завдяки підвищеному ендоплазматичному ретикулуму та окислювальному стресу, що призводить до шляхів реакції на стрес із загально цитотоксичним ефектом (48, 121, 177, 198). Кінцевими наслідками цих змін є центральна резистентність до інсуліну та лептину та порушення гіпоталамічної регуляції енергетичного балансу, що сприяє розвитку ожиріння і, в свою чергу, нейродегенерації. Однак ці токсичні ефекти не зупиняються на рівні гіпоталамуса, але можуть також впливати на ділянки мозку, які беруть участь у обробці винагород. Ожиріння, дефіцитна лептином миша, набагато більш чутлива до хімічно викликаної нейродегенерації, такої як кінцева дегенерація дофамінового нерва, спричиненої метамфетаміном, на що вказує зниження рівня стриатального дофаміну (170). Ожиріння та гіпертригліцеридемія призводять до порушення когнітивних порушень у мишей, включаючи зменшення натискання важеля на винагороду за їжу (59), а епідеміологічні дослідження показують зв'язок індексу маси тіла та ризику хвороби Паркінсона та когнітивного зниження (85). Щури, схильні до ожиріння, дозволяли ожиріти на регулярній чау, або годували кількостями дієти з високим вмістом жиру, щоб не набирати зайву масу тіла, виявляли суттєво знижену реакцію оператора (прогресивний показник розриву) на сахарозу, перевагу умовного місця, спричиненого амфетаміном, і обороту дофаміну в ядрі, що накопичується (41). Ці результати говорять про те, що як ожиріння як таке, так і дієта з високим вмістом жиру можуть спричинити зміни в мезолімбічній дофаміновій сигналізації та винагороді. Показані можливі шляхи та механізми, за допомогою яких дієти і маніпуляції з ожирінням можуть впливати на схему нейронної винагороди Рис. 4.

 

Рис. 4.

Вторинні ефекти ожиріння на схему винагороди та регулювання гіпоталамічного енергетичного балансу. Дієти на смак і жир з високим вмістом жиру можуть призвести до ожиріння з гіперфагією або без неї. Збільшення запального, мітохондріального та окислювального стресу в межах ...

Підсумовуючи це, очевидно, що внутрішнє токсичне середовище, викликане ожирінням, не зупиняється на рівні мозку, а всередині мозку не зупиняється на схемі нагородження. Так само, як ділянки мозку, що беруть участь у регулюванні гомеостатичного енергетичного балансу, наприклад, гіпоталамусі, та в когнітивному контролі, наприклад, гіпокамп та неокортекс, схема винагороди в кортиколімбічній та інших областях, ймовірно, впливатиме на зміни ожирених змін периферійних сигналів до сигналізація мозку та місцевого мозку через запальні, окисні та мітохондріальні стресові шляхи.

Ми дякуємо Лорел Паттерсон та Кеті Бейлі за допомогу в редагуванні, а Крістофер Моррісон та Ейке Мюнцберг за багато дискусій.