КОМЕНТАРІ: одним із провідних дослідників наркоманії у світі. У цій роботі порівнюється харчова залежність і порівнюється з хімічною залежністю. Як і в інших дослідженнях, виявлено, що вони мають ті самі механізми та мозкові шляхи. Якщо смачна їжа може викликати звикання, то Інтернет також потенційно може.
Повне дослідження: Гомеостатичний та гедонічний сигнали взаємодіють у регулюванні прийому їжі
Майкл Люттер * та Ерік Дж. Нестлер4
J Nutr. 2009 березень; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Кафедра психіатрії, Техаський університет, Південно-Західний медичний центр, Даллас, Техас 75390
* До кого слід адресувати листування. Електронна пошта: [захищено електронною поштою].
4Присутні адреса: Департамент нейронауки Фішберга, Медична школа Маунт-Сінай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10029.
РЕЗЮМЕ
Споживання їжі регулюється додатковими приводами 2: гомеостатичним та гедонічним шляхом. Гомеостатичний шлях контролює енергетичний баланс, підвищуючи мотивацію їсти після виснаження запасів енергії. На відміну від цього, гедонічне регулювання або регулювання на основі винагороди може перекрити гомеостатичний шлях у періоди відносного енергозабезпечення, посилюючи бажання вживати страви, які дуже смачні. На відміну від споживання їжі, мотивація до вживання наркотиків зловживань опосередковується лише шляхом винагороди. У цій статті ми розглядаємо широке дослідження, яке виявило декілька механізмів, за допомогою яких багаторазове потрапляння до наркотиків зловживань змінює функцію нейронів і збільшує мотиваційний стимул до отримання та використання цих речовин. Потім ми порівнюємо наше сучасне розуміння змін, спричинених наркотиками, в схемі нагородження нейронів з тим, що відомо про наслідки багаторазового вживання дуже смачних продуктів, таких як дієти з високим вмістом жиру та високого цукру. Далі ми обговорюємо нормальну гомеостатичну регуляцію прийому їжі, що є унікальним аспектом харчової залежності. Нарешті, ми обговорюємо клінічні наслідки цих нейронних адаптацій в умовах ожиріння та нейропсихіатричних синдромів, таких як нервова білья та синдром Прадера-Віллі.
ВСТУП
У галузі медицини термін наркоманія застосовується лише до наркотиків, що зловживають, наприклад, алкоголю та кокаїну. Хоча концепція харчової залежності привертає значну увагу з боку популярних ЗМІ в останні роки, насправді в медичній науці діагноз харчової залежності не існує. На відміну від звикання до наркотиків, що зловживають, набагато менше відомо про поведінкові та нейробіологічні наслідки повторного впливу сильно приємної їжі. Враховуючи потребу в їжі для життя, багато дискусій зосереджено на визначенні терміна харчова залежність. Для цілей цієї дискусії ми використовуємо спрощене, але корисне визначення харчової залежності як "втрата контролю над прийомом їжі". [Для повного обговорення визначення харчової залежності читач направляється на відмінний огляд Роджерса та Сміта (1).] Використовуючи наркотики зловживання як модель, ми порівнюємо нейронну регуляцію прийому їжі з споживанням наркотиків та обговорюємо потенціал, щоб їжа вважалася залежною.
ГЕДОНІЧНІ АСПЕКТИ ЗАЛЕЗНОСТІ ВІДМОВЛЕННЯ І ПРОДУКЦІЇ ХАРЧУ
Зараз значні докази гризунів і людей підтверджують теорію, що і зловживання наркотиками, і вживання вкрай смачних продуктів харчування сходяться на спільному шляху всередині лімбічної системи для опосередкування мотивованої поведінки (2,3). Значна частина цієї роботи була зосереджена на мезолімбічному дофаміновому шляху, оскільки всі розповсюджені препарати зловживання посилюють дофамінову сигналізацію від нервових терміналів, що походять з вентральної тегментальної області (VTA) 5, на нейрони в ядрах акаунтів (також званих вентральним стриатумом) (рис. 1 ). Вважається, що підвищення дофамінергічної передачі відбувається або шляхом прямої дії на дофамінергічні нейрони (стимулятори, нікотин), або опосередковано через інгібування GABAergic інтернейронів у ВТА (алкоголь, опіати) (2,3). Також причетні до посередницької медикаментозної активації дофамінових нейронів VTA є пептидний нейромедіатор орексин, який виражається популяцією латеральних гіпоталамічних нейронів, які широко іннервують велику частину мозку, включаючи VTA (4 – 6).
МАЛЮНОК 1
Схематичне зображення нейронних схем, що регулюють годування. Дофамінергічні нейрони, що походять від проекту VTA, до нейронів усередині ядра вентральної смуги. Бічний гіпоталамус отримує вхід від GABAergic проекцій з ядерних ядер, а також меланокортиненергічних нейронів з Дуги гіпоталамуса. Крім того, рецептори меланокортину знаходяться також на нейронах ВТА та ядра ядра
Природні винагороди, такі як їжа, стимулюють подібні реакції в межах мезолімбічного шляху дофаміну. Презентація смачної їжі індукує потужне вивільнення дофаміну в ядро акумен (3). Вважається, що цей викид дофаміну координує багато аспектів спроб тварини отримувати нагороди за їжу, включаючи посилене збудження, психомоторну активацію та умовне навчання (запам'ятовування пов'язаних з їжею стимулів). Механізм, за допомогою якого їжа стимулює передачу сигналів дофаміну, незрозумілий; однак, схоже, рецептори смаку не потрібні, оскільки миші, у яких відсутні рецептори солодкого, все ще здатні розвивати сильну перевагу до розчинів сахарози (7). Одна з можливостей полягає в тому, що нейрони орексину можуть активуватися під час годування, з подальшим вивільненням орексину безпосередньо стимулюючи нейрони дофаміну VTA (8).
Нещодавно підтверджено важливість шляху мезолімбічного дофаміну в хворобі людини. Stoeckel та ін. повідомляли, що у жінок з нормальною вагою фотографії з щільною енергією їжі стимулювали значне підвищення активності спинного хвоста, області дорсального стриатуму. Навпаки, у жінок з ожирінням, представлених фотографіями продуктів з високою енергією, продемонстровано посилену активацію в декількох лімбічних областях, включаючи орбітофронтальний та префронтальний кортики, мигдалину, спинний та вентральний стриатум, інсулу, кору переднього цингулату та гіпокамп (9). Ця різниця в активізації говорить про те, що у людей, що страждають ожирінням, може бути змінена оцінка винагороди за їжу, що призводить до неправильної мотивації до споживання високоенергетичних продуктів.
Як і слід було очікувати, тривала активація лімбічної системи зловживанням наркотиками призводить до клітинної та молекулярної адаптації, яка частково служить підтримкою гомеостазу в сигналі дофаміну (2). У межах дофамінергічних нейронів ВТА хронічне вживання наркотиків пов’язане зі зниженою базовою секрецією дофаміну, зменшенням розміру нейронів та підвищенням активності тирозин гідроксилази (обмежуючий швидкість ферменту в біосинтезі дофаміну) та фактора транскрипції, циклічного елемента АМР-відповіді, що зв'язує білок (CREB) (2,10). У межах цільових нейронів у стриатумі хронічне вживання наркотиків підвищує рівень CREB, а також іншого фактора транскрипції - deltaFosB, обидва з яких змінюють чутливість нейронів до сигналів дофаміну (2). Вважається, що ці адаптації є важливими для відхилення мотивації до отримання наркотиків зловживань, що спостерігаються у хворих на залежність. Наприклад, підвищення рівня deltaFosB у стриатумі збільшує чутливість до корисних ефектів зловживань наркотиками, такими як кокаїн та морфін, та збільшує стимулюючу мотивацію їх отримання (2).
Подібні клітинні та молекулярні зміни описані у гризунів, що піддаються дуже смачній їжі. Миші, які піддавалися дієті з високим вмістом жиру для 4 тиждень, а потім різко вийшли з менш приємної напівочищеної дієти, показали зниження рівня активного CREB в смузі до 1 тижня після перемикання (11). Ці висновки узгоджуються з роботою Barrot et al. (12), який повідомив, що зниження активності CREB у вентральній смузі збільшує перевагу як для розчину сахарози (природна винагорода), так і до морфіну, який добре характеризується наркотиком зловживання. Крім того, миші, піддані дії 4 wk дієти з високим вмістом жиру, виявили значне підвищення рівня дельтаФосБ у ядрах ядер (11), подібних до змін, що спостерігаються після впливу наркотиків зловживання (2). Крім того, посилена експресія deltaFosB в цій області мозку підсилює підсилену їжею оперантну реакцію, демонструючи чітку роль deltaFosB у підвищенні мотивації до отримання харчової винагороди (13). У сукупності ці дослідження демонструють, що лімбічні регіони відчувають подібні нейроадаптації після впливу як харчових, так і лікарських препаратів і що ці адаптації змінюють мотивацію до отримання обох видів винагород.
ГОМЕОСТАТИЧНІ АСПЕКТИ ВПЛИВУ ХАРЧУ
На відміну від гедонічних аспектів годівлі, які зосереджуються на винагороді, пов'язаній з прийомом їжі, гомеостатичний контроль годування стосується насамперед регулювання енергетичного балансу. Більша частина цієї роботи була зосереджена на циркулюючих гормонах, які передають мозку інформацію про периферичні рівні енергії.
Два найважливіші периферичні гормони - лептин та грелін. Лептин синтезується білою жировою тканиною, і його рівень збільшується пропорційно жировій масі. Серед багатьох його дій високий вміст лептину потужно пригнічує прийом їжі та стимулює обмінні процеси до розсіювання надмірних запасів енергії (14). Навпаки, грелін - це пептид, що походить від шлунку, рівень якого збільшується у відповідь на негативний енергетичний баланс та стимулює споживання їжі та накопичення енергії (14).
Хоча рецептори лептину та греліну експресуються широко в усьому тілі та центральній нервовій системі, дугоподібне ядро (Arc) гіпоталамуса є важливим місцем, враховуючи його добре відому роль у регуляції годування та обміну речовин (15). У межах Дуги рецептори лептину експресуються на різних підмножинах нейронів 2 (рис. 1). Перший виражає пептидний нейромедіатор проопіомеланокортин (POMC) та стенограму, що регулюється кокаїном-амфетаміном (CART). Сигналізація рецепторів лептину стимулює активність нейронів POMC / CART та пригнічує годування, збільшуючи швидкість метаболізму. По-друге, активація рецептора лептину інгібує другий набір нейронів, які експресують нейропептид Y (NPY) і пептид, пов'язаний з агути (AgRP); ці нейрони зазвичай збільшують споживання їжі. Таким чином, нейрони POMC / CART та нейрони NPY / AgRP надають протилежні ефекти на споживання їжі та споживання енергії. Таким чином, лептин є потужним пригнічувачем годування, стимулюючи анорексигенні нейрони нейроксигенів POMC / CART, одночасно пригнічуючи дію нейронів проапептиту NPY / AgRP (15). На відміну від них, рецептори греліну експресуються в основному на нейронах NPY / AgRP в межах Дуги; активація сигналізації греліну стимулює ці нейрони та сприяє поведінці харчування (14).
Наразі нові свідчення підтримують ідею, що гормони, відомі для регулювання годування, такі як лептин та грелін, також впливають на мотивацію до отримання їжі за допомогою регуляції мезолімбічної дофамінової сигналізації. Лептин може знизити основну секрецію дофаміну, а також стимулювати вивільнення дофаміну у вентральній смузі щурів (16). Крім того, активація рецепторів лептину гальмує випалення дофамінових нейронів VTA (17), тоді як тривала блокада сигналу лептину у VTA збільшує рухову активність та прийом їжі (18). Візуалізація досліджень на пацієнтах людини підтверджує участь мезолімбічної дофамінової сигналізації у дії лептину. Farooqi та ін. (19) повідомив про результати функціональної візуалізації пацієнтів 2 з вродженою недостатністю лептину. Обидва особи виявили посилену активацію смугастих областей після побачення зображень їжі. Важливо, що ця посилена активація смугастої тканини може бути нормалізована за допомогою замісної терапії лептином 7 d. Зовсім недавно було показано, що грелін регулює мезолімбічну дофамінову сигналізацію. Кілька дослідників повідомляють, що рецептор греліну експресується нейронами VTA і що введення греліну стимулює вивільнення дофаміну в стриатум (20 – 22). Крім того, Malik та ін. (23) підтвердили роль греліну у пацієнтів людини. Здорові суб'єкти контролю, які отримували інфузії греліну, продемонстрували підвищену активність у кількох лімбічних областях, включаючи мигдалину, орбітофронтальну кору, передню інсулу та стриатум.
ВПЛИВ СТРЕСУ НА ХАРЧЕННЯ
Подальше ускладнення картини - вплив психосоціального стресу на годування та гомеостаз маси тіла. Не тільки зміна апетиту 1 основних діагностичних особливостей основного депресивного розладу (24), але є ∼25% коефіцієнт асоціації між розладом настрою та ожирінням (25). Тому велика ймовірність, що стрес може впливати на годування та масу тіла незалежно від смаку їжі або енергетичного стану людини. Нещодавно ми продемонстрували важливу роль греліну та орексину в апетитних змінах, викликаних хронічним стресом (26). Миші, що зазнали хронічного соціального стресового ураження, відповіли значним підвищенням рівня активного греліну, що корелює зі збільшенням споживання їжі та маси тіла. Цей вплив на годування та масу тіла було втрачено, коли миші, яким не вистачало рецептора греліну, зазнавали хронічного соціального стресу.
Важливо, що хоча миші з дефіцитом рецепторів греліну були заблоковані стресовою регуляцією прийому їжі та маси тіла, тварини проявляли більш високий ступінь депресивної симптоматики. Ці результати свідчать про те, що підвищене в греліні підвищення стресу може не тільки змінити прийом їжі, але й може допомогти компенсувати шкідливий вплив стресу на настрій та мотивацію. Ці різні дії греліну частково опосередковуються через активацію орексинових нейронів у бічному гіпоталамусі (27). Інші групи також продемонстрували зміни в системах годування після хронічного стресу. Лу повідомив, що у мишей, що зазнали хронічного легкого стресу, знижений рівень циркулюючого лептину (28). Підлітки та Бейл продемонстрували, що в миші генетично вразливі до впливу стресу, що хронічний змінний стрес збільшує перевагу дієти з високим вмістом жиру (29). Ці дослідження підкреслюють той факт, що порушення настрою, ймовірно, впливають як на гедонічний, так і на гомеостатичний аспекти прийому їжі, ускладнюючи чітке визначення харчової залежності (узагальнене в таблиці 1).
ТАБЛИЦЯ 1
Нейронні фактори, що регулюють прийом їжі
Фактор Шляхи регулювання Місце дії Дія на годування Вплив стресу
Лептин як аркуат, VTA інгібує Зменшується
Грелін обидва дугоподібні, VTA стимулює збільшення
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA Inhibits Inhibits
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Стимулює Збільшення
α-MSH1
Гомеостатичний PVN1
Гальмує ?
AgRP Гомеостатичний PVN Стимулює ?
NPY Гомеостатичний Кілька сайтів Стимулює ?
Orexin Hedonic VTA стимулює зниження
1α-MSH, гормон, що стимулює α-меланоцити; ПВН, паравентрикулярне ядро.
КЛІНІЧНІ ВПЛИВИ
Термін наркоманія зазвичай застосовується до ожиріння у популярних ЗМІ. Крім того, розлади поведінки 3, нервова булімія, розлад їжі, запори та синдром Прадера-Віллі включають компульсивний прийом їжі як частину клінічного синдрому. Недавня робота підняла можливість того, що в ці порушення порушується аберрантна мезолімбічна сигналізація дофаміну.
Хоча зайва вага очевидно сприяє розвитку багатьох порушень, включаючи діабет та метаболічний синдром, сам по собі він не вважається захворюванням. Проте важливо враховувати вплив хронічного впливу сильно приємної їжі на систему винагород при розвитку ожиріння. Попередні докази функціональних нейровізуальних досліджень свідчать про те, що лімбічна система може бути гіперреактивна на винагороду їжі у жінок з ожирінням, як було зазначено раніше (9). Необхідні майбутні дослідження для визначення функціональних відмінностей між нормальною вагою та ожирінням, включаючи залучення лімбічної активності до відскоку у наборі ваги, що спостерігається у багатьох людей після успішного схуднення. Для досягнення схуднення доступно кілька клінічних методів, включаючи дієту та фізичні вправи, баріатричну хірургію та такі препарати, як римонабант, антагоніст канабіноїдних рецепторів. Ці групи лікування пропонують ідеальних суб'єктів для функціональних методів нейровізуалізації для виявлення механізмів схуднення та сприйнятливості до відскоку ваги.
Доклінічні моделі також припускають потенційне значення адаптації нейронів у розвитку ожиріння. Згадані вище фактори транскрипції CREB та deltaFosB представляють особливий інтерес через їх чітко встановлену роль у наркоманії. Однак очевидний брак людських посмертних досліджень на ожиріння. Постінтермічну тканину людини потрібно проаналізувати на кілька нейрональних адаптацій, які потенційно могли б опосередковувати або викликати ожирінням, включаючи розмір дофамінергічних нейронів у ВТА та рівні експресії CREB та дельтаFosB у вентральній смузі. Крім того, показано подальше випробування моделей гризунів. Поточні дані підтримують роль CREB та deltaFosB у посередництві нагородження їжею, але ще не продемонстрували вимоги до цих факторів транскрипції при розробці дієти, спричиненої дієтою або інших моделей ожиріння гризунів. Для проведення цієї лінії дослідження вже доступні експериментальні інструменти, включаючи трансгенні мишачі лінії та вірусно опосередковану передачу генів.
Ще менше відомо про патофізіологію компульсивного прийому їжі, яка спостерігається при нервовій булімії, розладах їжі та синдромі Прадера-Віллі. Незважаючи на те, що клінічний досвід демонструє значно посилену мотивацію до отримання їжі у людей з цими порушеннями, що говорить про можливу роль мезолімбічної дофамінової системи, мало підтверджень для підтвердження цієї гіпотези. Дві нейровізуальні дослідження продемонстрували аномальну активацію кори переднього відростка у пацієнтів із нервовою булією (30,31), тоді як інше дослідження продемонструвало дисфункцію гіпоталамуса та орбітофронтальної кори у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі (32). Механізм аномальної лімбічної активації не відомий, але може включати змінені рівні периферичних гормонів живлення. Наприклад, рівень греліну сильно підвищений при синдромі Прадера-Віллі (33) і може пояснювати підвищення мотивації до отримання їжі, виявленої у цих пацієнтів. Однак дослідження ролі периферичних гормонів, таких як грелін, в етіології розладів харчування, таких як нервова булімія та розлад харчового напою, в кращому випадку дали неоднозначні результати (34), підкреслюючи, що патофізіологія цих порушень, ймовірно, передбачає складні взаємодії між багато генетичних, екологічних та психологічних факторів.
Створення нового діагнозу щодо харчової залежності вимагає ретельного аналізу не лише відповідної наукової інформації, а й соціальних, правових, епідеміологічних та економічних міркувань, які виходять за межі цього огляду. Однак зрозуміло, що хронічне вживання високопокусових продуктів може змінити роботу мозку способами, подібними до зловживань, особливо в рамках мезолімбічного дофаміну. Визначення довготривалих наслідків дієт з високим вмістом цукру та жиру на лімбічну функцію та мотивовану поведінку може дати важливі нові уявлення про причину та лікування компульсивного прийому їжі.
Інші статті цього додатка містять посилання (35 – 37).
примітки
1Опубліковано як додаток до The Journal of Nutrition. Представлений у рамках симпозіуму «Наркоманія про їжу: факт чи вигадка?», Що відбувся на зустрічі експериментальної біології 2008 у квітні 8, 2008 у Сан-Дієго, Каліфорнія. Симпозіум був спонсорований Американським товариством харчування, а за підтримки гранту на навчання Національного інституту зловживання наркотиками, Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізмом та Національної ради молочної промисловості. Симпозіумом очолювали Ребекка Л. Корвін та Патрісія С. Григсон.
2Подтримується такими грантами: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, Премія за молодого дослідника NARSAD, Astra-Zeneca, The Physician.
Розкриття інформації 3Author: М. Люттер та Е. Нестлер, конфлікту інтересів немає.
Використовувані 5аббревіації: AgRP, пептид, пов'язаний з агути; Дуга, дугоподібне ядро; CART, стенограма, регульована кокаїном-амфетаміном; CREB, циклічний білок, що зв'язує циклічний AMP-відповідь; NPY, нейропептид Y; POMC, проопіомеланокортин; VTA, вентральна тегментальна область.
Посилання
1. Роджерс PJ, Smit HJ. Тяга до їжі та харчова "залежність": критичний огляд доказів з біопсихосоціальної точки зору. Фармакол Біохім Бехав. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Чи існує спільний молекулярний шлях до залежності? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Молекулярна основа довготривалої пластичності, що лежить в основі залежності. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A у VTA є критично важливим для індукції синаптичної пластичності та сенсибілізації поведінки до кокаїну. Нейрон. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Role for hypocretin при посередництві спричиненого стресом відновлення поведінки, що шукає кокаїн. Proc Natl Acad Sci США. 2005; 102: 19168 – 73. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
6. Харріс Г.К., Віммер М, Астон-Джонс Г. Роль латеральних гіпоталамічних нейронів орексину у пошуку винагород. Природа. 2005; 437: 556 – 9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Харчова винагорода за відсутності сигнальних рецепторних сигналів. Нейрон. 2008; 57: 930 – 41. [PubMed]
8. Чжен Х, Паттерсон Л.М., Бертуд HR. Сигналізація орексину в вентральній тегментальній області необхідна для апетиту з високим вмістом жиру, викликаного опіоїдною стимуляцією ядра ядра. J Neurosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Широко розповсюджена система нагородження у жінок з ожирінням у відповідь на фотографії з висококалорійною їжею. Нейрообраз. 2008; 41: 636 – 47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD та ін. Шлях IRS2-Akt в дофамінових нейронах середнього мозку регулює поведінкові та клітинні реакції на опіати. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Зниження дієтичних переваг викликає підвищену емоційність та ризик рецидиву харчування. Психіатрія біолів. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL та ін. Активність CREB в оболонці ядра ядра контролює стимуляцію поведінкових реакцій на емоційні подразники. Proc Natl Acad Sci США. 2002; 99: 11435 – 40. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB в ядрі акумулятора регулює харчову інструментальну поведінку та мотивацію. J Neurosci. 2006; 26: 9196 – 204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Міні-перегляд: від анорексії до ожиріння - інь і ян контролю ваги тіла. Ендокринологія 2003; 144: 3749 – 56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Необхідність годування: гомеостатичний та гедонічний контроль їжі. Нейрон. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal та вивільнення дофаміну, спричиненого годуванням, у ядрах щурів, пригнічене лептином. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185 – 7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Регулювання лептину дофамінового шляху мезоаккуменів. Нейрон. 2006; 51: 811 – 22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Сигналізація рецепторів лептину в нейронах середнього мозку дофаміну регулює годування. Нейрон. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Лептин регулює смугасті ділянки та харчову поведінку людини. Наука. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Li ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR та ін. Грелін модулює активність та синаптичну організацію введення дофамінових нейронів середнього мозку, одночасно сприяючи підвищенню апетиту. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 39. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Введення Греліну в тегментарні області стимулює опорно-рухову активність і збільшує позаклітинну концентрацію дофаміну в ядрах ядер. Наркоман Біол. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Грелін індукує живлення по мезолімбічному нагородному шляху між вентральною тегментальною зоною і ядром ярусу. Пептиди. 2005; 26: 2274 – 9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin модулює мозкову діяльність у зонах, що контролюють апетитну поведінку. Клітинний метаб. 2008; 7: 400 – 9. [PubMed]
24. Американська психіатрична асоціація. Діагностичний та статистичний посібник психічних розладів, видання 4. Вашингтон: Американська психіатрична асоціація; 1994.
25. Саймон ГЕ, Фон Корф М, Сондерс К, Мільйоретті DL, Кран ПК, Ван Бель Г, Кесслер RC. Асоціація між ожирінням та психічними розладами серед дорослого населення США. Психіатрія ген. 2006; 63: 824 – 30. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK та ін. Орексигенний гормон грелін захищає від депресивних симптомів хронічного стресу. Nat Neurosci. 2008; 11: 752 – 3. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Сигналізація орексину опосередковує антидепресантний ефект обмеження калорій. J Neurosci. 2008; 28: 3071 – 5. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: потенційний новий антидепресант. Proc Natl Acad Sci США. 2006; 103: 1593 – 8. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Вплив стресу на дієтичні переваги та споживання залежить від доступу та чутливості до стресу. Фізіол Бехав. 2008; 93: 713 – 23. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Змінена мозкова активність у жінок, які одужали від харчових порушень булімічного типу після випробування глюкози: пілотне дослідження. Int J Їжте розбрат. 2006; 39: 76 – 9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Активність переднього цингуляту при нервовій булімі: випадок fMRI. Їжте розлад ваги. 2007; 12: e78 – 82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Нейрова ланцюг, пов'язаний з харчовими продуктами при синдромі Прадера-Віллі: реакція на висококалорійну їжу. J Розвідка про аутизм. 2008; 38: 1642 – 53. [PubMed]
33. Каммінг DE. Грелін та коротко- та довгострокова регуляція апетиту та маси тіла. Фізіол Бехав. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S та ін. Плазмовий грелін при анорексії, булімії та розладах їжі: взаємозв'язок із режимами харчування та циркулюючими концентраціями гормонів кортизолу та щитовидної залози. Нейроендокринологія. 2005; 81: 259 – 66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Огляд симпозіуму Харчова залежність: факт чи вигадка? J Nutr. 2009; 139: 617 – 9. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
36. Pelchat ML. Харчова залежність у людини. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Цукор та жирові напої мають помітні відмінності у поведінці, що викликає звикання. J Nutr. 2009; 139: 623 – 8. [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed]
;