Візуалізація шляхів допаміну мозку: наслідки для розуміння ожиріння (2009)

J Наркоман Мед. 2009 березень; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7

Повне дослідження: Зображення шляхів дофаміну мозку: наслідки для розуміння ожиріння

Джин-Джек Ван, Доктор медицини Нора Д. Волков, Доктор медицини Панайотис К. Танос, Доктор наук та Джоанна С. Фаулер, К.т.н.
інформація про автора ► Інформація про авторські права та ліцензії ►
Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна за адресою J Addict Med
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
Перейти до:

абстрактний

Ожиріння, як правило, асоціюється з ненормальною поведінкою в їжі. Дослідження візуалізації мозку у людей передбачають залучення модульованих дофаміну (DA) схем в патологічних харчових поведінках. Сировинні вироби підвищують смугастий позаклітинний DA, забезпечуючи докази участі DA в негедонічних мотиваційних властивостях їжі. Рецепти харчування також посилюють метаболізм в орбітофронтальній корі, що вказує на зв'язок цього регіону з мотивацією до споживання їжі. Як і у суб'єктів, залежних від наркотиків, у пацієнтів із ожирінням зменшується доступність рецепторів стриптизуемого DA D2, що може схилити ожиріння до пошуку їжі як до засобів тимчасової компенсації недооцінених схем винагороди. Зниження рецепторів DA D2 у суб'єктів ожиріння також пов'язане зі зниженням метаболізму в префронтальних регіонах, що беруть участь в інгібіторному контролі, що може лежати в основі їх нездатності контролювати прийом їжі. Стимуляція шлунка у людей, які страждають ожирінням, активізує кортикальні та лімбічні області, пов'язані з самоконтролем, мотивацією та пам'яттю. Ці ділянки мозку також активізуються під час тяги до наркотиків у осіб, які залежать від наркотиків. У страждаючих ожирінням підвищений метаболізм у соматосенсорній корі, що говорить про підвищену чутливість до сенсорних властивостей їжі. Зниження рецепторів DA D2 у суб'єктів із ожирінням у поєднанні з підвищеною чутливістю до смаку харчових продуктів може зробити їжу найважливішим підсилювачем, що поставить їх під загрозу компульсивного прийому їжі та ожиріння. Результати цих досліджень свідчать про те, що множинні, але схожі мозкові ланцюги порушуються при ожирінні та наркоманії, і дозволяють припустити, що стратегії, спрямовані на поліпшення функції ДА, можуть бути корисними при лікуванні та профілактиці ожиріння.

Ключові слова: мозковий дофамін, ожиріння, позитронно-емісійна томографія

Поширеність ожиріння зростає у всьому світі, що значно відрізняється між етнічними групами та культурами, а також за віковими групами. У США приблизно 90 мільйонів американців страждають ожирінням. Останнім часом поширеність ожиріння знижується у жінок, але зростає серед чоловіків, дітей та підлітків.1 Ожиріння пов’язане з підвищеним ризиком захворюваності та смертності, що викликає все спричинення, що викликає відчуття терміновості зрозуміти процеси, що сприяли цій епідемії. Ожиріння являє собою верхній кінець континууму маси тіла, а не якісно інший стан. Ожиріння може випливати з різних причин (тобто генетики, культури, споживання їжі, фізичних навантажень).2 Найбільш помітно, що ожиріння є більш поширеним (10 разів частіше) серед осіб, батьки, брати чи сестри страждають ожирінням. Дослідження однояйцевих близнюків чітко продемонстрували, що генетика відіграє головну роль.3 Наприклад, неідентичні близнюки, вирощені разом, були менш схожими за вагою, ніж однакові близнюки, підняті нарізно. Однак, незважаючи на важливість генетики, цілком ймовірно, що зміни в навколишньому середовищі є головним фактором швидкої ескалації та масштабів епідемії ожиріння в останні десятиліття. Вважається, що природа і взаємодія, пов'язані з ожирінням, відбуваються після зачаття, але до народження. Дисбаланс харчування дитини та порушення обміну речовин під час вагітності можуть вплинути на експресію генів та сприяти розвитку ожиріння та цукрового діабету потомства в подальшому житті.4 Недавні експерименти показали, що харчова експозиція, стрес або стан хвороби після народження можуть також призвести до реконструкції протягом експресії генів протягом усього життя.5

Особливу актуальність має середовище, яке зробило їжу не тільки широко доступною, але й все більш різноманітною та смачною. Однак чистий вплив зайвої ваги та ожиріння на захворюваність та смертність важко оцінити. Цілком ймовірно, що взаємодія між геном та середовищем, в якій генетично сприйнятливі індивіди реагують на навколишнє середовище з підвищеною доступністю смачних харчових продуктів та зменшенням можливостей енерговитрат, сприяють поточній високій поширеності ожиріння.6

Перейти до:

ПЕРІФЕРАЛЬНІ ТА ЦЕНТРАЛЬНІ СИГНАЛИ В ПІДПРИЄМСТВІ ПІДХОДІВ

Прийом їжі модулюється як периферійними, так і центральними сигналами. Гіпоталамус та його різні схеми, включаючи орексин та гормон, що концентрують меланін, виробляють нейрони в латеральному гіпоталамусі, а також нейропептид Y / agouti, споріднений білок та гормон, що стимулюють альфа-меланоцити, що виробляють нейрони в ядрах арктуату, вважаються головними гомеостатичними областями мозку, відповідальними за регулювання маси тіла (Рис. 1A).7 Сигнали периферичного гормону (тобто грелін, пептид YY3-36, лептин), які походять з кишок та жирових клітин, постійно інформують мозок про стан гострого голоду та ситості.8 Пептид голоду - грелін, як правило, підсилюється під час голодування та падає після їжі.9 Грелін збільшує споживання їжі та масу тіла, стимулюючи нейрони в гіпоталамусі. Рівень греліну натще у людей, які страждають ожирінням, нижчий і не може знижуватися після їжі, і це може сприяти їх переїданню.10 У ожирілих осіб часто є збільшені адипоцити зі зниженою здатністю буфера для зберігання жиру. Дисфункція жирової тканини (особливо жиру в животі) відіграє важливу роль у розвитку резистентності до інсуліну. Адипоцити модулюють приплив дієтичного жиру і виділяють різноманітні гормони (тобто лептин). Лептин сигналізує мозку про рівень запасів жиру в організмі та індукує втрату ваги, пригнічуючи прийом їжі та стимулюючи швидкість обміну речовин.11 Він також бере участь у нейроендокринній відповіді на голодування, витрату енергії та розмноження (започаткування статевої зрілості людини).12 Поширені форми ожиріння у людей пов'язані з недостатністю високого рівня лептину для придушення годування та опосередкування втрати ваги, що визначається як стійкість до лептину.11,13 Резистентність до лептину в гіпоталамусі викликає шлях голодування і сприяє вживанню їжі. Інсулін поділяє загальний центральний шлях сигналізації з лептином, який регулює енергетичний гомеостаз через гіпоталамус. Рівень інсуліну відображає короткочасні зміни споживання енергії, тоді як рівні лептину відображають енергетичний баланс протягом більш тривалого періоду часу.14 Інсулін також діє як ендогенний антагоніст лептину. Пригнічення інсулінових меліоратів резистентності до лептину. Хронічно підвищення рівня інсуліну (тобто інсулінорезистентності) перешкоджає передачі сигналу лептину і поширює ожиріння.

МАЛЮНОК 1

Гомеостатичні (А) та дофамінергічні (винагорода / мотивація) (В) ланцюги. Червоні лінії зображують гальмівні входи, а сині - зображуючі збуджуючі входи. A, сигнали периферичного гормону (тобто лептин, грелін, інсулін, пептид YY) надходять в мозок прямо або опосередковано ...

Мезенцефальна дофамін (DA) регулює приємні та мотивуючі реакції на прийом їжі та подразники,15,16 що впливає і змінює поведінкові компоненти енергетичного гомеостазу. Мезенцефальна система ДА може реагувати на харчові подразники навіть за наявності постпрандіальних факторів ситості.17 При цьому регуляція харчової поведінки може перейти з гомеостатичного стану в гедонічний кортиколімбічний стан. Крім того, інші механізми модулюють харчову поведінку, наприклад, стрес, що збільшує споживання їжі з високою щільністю енергії,18 також сприяє ожирінню.19 У цій статті йдеться про роль, яку можуть відігравати шляхи DA при ожирінні.

Перейти до:

НЕВРОБІОЛОГІЯ ЇЖИХ ПОВЕДЕННЯ

Дослідження поведінки показують схожість між певними моделями переїдання та іншими надмірними формами поведінки, такими як вживання занадто багато алкоголю та нав'язливі азартні ігри. Ці поведінки активізують структуру мозку, яка включає винагороду, мотивацію, прийняття рішень, навчання та пам’ять. Деякі інгредієнти в смачній їжі (тобто цукор, кукурудзяна олія) можуть бути предметом нав'язливого споживання, яке ми називаємо зловживанням і може призвести до природної форми втрати контролю над їх споживанням, що схоже на те, що спостерігається при залежності.20,21 Дійсно, прийом цукру викликає вивільнення мозку опіоїдів та ДА, які є нейромедіаторами, традиційно пов'язаними з корисними ефектами зловживання наркотиками. У певних умовах (тобто переривчасте, надмірне споживання цукру) щури можуть виявляти поведінкові та нейрохімічні зміни, що нагадують ті, що спостерігаються на тваринних моделях залежності від наркотиків.22 З еволюційної точки зору, тварини отримали б користь від нейронного механізму (схеми), який підтримує здатність тварини домагатися природних винагород (їжа, вода, стать). Однак ці схеми іноді є дисфункціональними, що призводять до різних типів порушень.

Ендогенні опіоїди експресуються у всій лімбічній системі та сприяють обробці посилюючих сигналів, а смачна їжа збільшує експресію ендогенних опіоїдних генів.23 Крім того, ін'єкція муо-опіоїдних агоністів у ядро ​​потенціює прийом смачної їжі.24 Антагоністи опіоїдів, з іншого боку, знижують харчову оцінку приємності, не впливаючи на голод.25 Цілком ймовірно, що опіоїдна система пов'язана з симпатією та приємними реакціями на їжу, що може збільшити споживання дуже смачних продуктів, таких як вживання в їжу з високим вмістом жиру та цукру.26

DA - це нейромедіатор, який, як відомо, відіграє головну роль у мотивації, яка пов'язана з нагородою та прогнозуванням винагороди. Мезокортиколімбічна система DA просувається від вентральної тегментарної області до ядерних ядер (NAc), вводячи різні компоненти лімбічної системи, включаючи мигдалину, гіпокамп, гіпоталамус, стриатум, орбітофронтальну кору (OFC) та префронтальну кору. Показано, що NAc DA опосередковує посилюючі ефекти природних винагород (тобто сахарози).27 Шляхи DA викликають посилення їжі, а також пов'язане із посиленням реакцій на зловживання наркотиками (тобто алкоголем, метамфетаміном, кокаїном, героїном).28 Інші нейромедіатори (наприклад, ацетилхолін, GABA та глютамін), які модулюють шляхи DA, також беруть участь у харчовій поведінці.29

Перейти до:

СИСТЕМА ДРУГОГО ДА І ЇЖЕ ПОВЕДЕННЯ

DA регулює споживання їжі через мезолімбічну схему, мабуть, модулюючи апетитні мотиваційні процеси.30 Існують прогнози від NAc до гіпоталамуса, які безпосередньо регулюють годування.31 Також беруть участь інші проекти переднього мозку. DAnergic шляхи мають вирішальне значення для виживання, оскільки вони допомагають впливати на основний прийом їжі. Мозкові системи DA необхідні для прагнення стимулів, що є чіткою складовою мотивації та посилення.32 Це один із природних зміцнюючих механізмів, який мотивує тварину виконувати та домагатися певної поведінки. Мезолімбічна система DA опосередковує механізми стимулювання навчання та посилення, пов'язані з позитивною винагородою, наприклад, смачною їжею у голодної тварини.32

DAergic нейротрансмісія опосередковується різними підтипами рецепторів 5, які класифікуються на основні класи рецепторів 2, що називаються D1-подібними (D1 і D5) і D2-подібними (D2, D3 і D4). Місцезнаходження та функції цих підтипів рецепторів перераховані в Таблиця 1. У випадку самостійного введення наркотиків показано, що активація D2-подібних рецепторів опосередковує стимул до подальшого посилення кокаїну у тварин. На противагу цьому, D1-подібні рецептори опосередковують зменшення приводу для пошуку подальшого посилення кокаїну.33 І D1-, і D2-подібні рецептори діють синергічно при регулюванні поведінки годування. Тим не менш, точна участь підтипів рецепторів DA в посередництві харчової поведінки все ще не ясна. Рецептори, подібні до DA D1, відіграють певну роль у мотивації до роботи, пов’язаної з навчанням, пов'язаною з винагородою, та перекладу нової винагороди на дію.34,35 Жодне дослідження зображень на людях ще не оцінило залучення D1 рецепторів до харчової поведінки. Дослідження на тваринах показали, що вливання антагоністів рецепторів DA D1 в оболонку NAc погіршує навчання асоціативного смаку (тобто смаку) та придушує корисні ефекти смачної їжі.36 Селективний агоніст рецепторів D1 може підвищити перевагу їжі з високою пропускною здатністю перед регулярною дієтою.37 Роль DA D5 рецепторів у харчовій поведінці не встановлена ​​через відсутність селективного ліганду, який може розрізняти D1 та D5 рецептори.

ТАБЛИЦЯ 1

Розташування та функції підтипів рецепторів дофаміну (DA)

Рецептори D2 були пов'язані з поведінкою годування та адиктивної поведінки в дослідженнях на тваринах і людях. D2 рецептори відіграють роль у пошуку винагород, прогнозуванні, очікуванні та мотивації.30 Пошук їжі ініціюється голодом; однак, саме прогностичні сигнали харчування активують та мотивують тварин. Багато досліджень на тваринах оцінювали за допомогою змішаних антагоністів або агоністів рецепторів D2 / D3.38 Антагоністи рецепторів D2 блокують харчову поведінку, яка залежить від асоціації (підкріплення) історії між киями та винагородою, яку вони прогнозують, а також від смачної їжі, яка їм подобається.39 Коли їжа вже не є первинною і корисною для тварини, агоністи D2 можуть бути використані для відновлення погашеної поведінки.40 Дослідження візуалізації поведінки людини в основному використовували дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з [11C] раклоприд, оборотний радіоліганд рецептора DA D2 / D3, який зв'язується з D2 і D3 рецепторами з подібною спорідненістю. Дослідження ПЕТ людини на [11C] раклоприд, який вимірював викиди DA у стриатумі після вживання улюбленої їжі, показав, що кількість вивільнення DA співвідноситься з рейтингами приємності їжі.41 Дефіцит їжі потенціює корисну дію їжі.42 Під час посту роль ДА не є виборчою для їжі, а швидше сигналізує про значущість для різних потенційних біологічних винагород та підказів, які передбачають винагороду.43 Хронічна недостатність їжі також потенціює корисну дію більшості наркотичних речовин.44 Стриатум, OFC та мигдалина, що є областями мозку, які отримують прогнози DA, активуються під час очікування їжі.45 Фактично, використовуючи PET та [11C] раклоприд для оцінки змін у позаклітинному DA у стриатумі у відповідь на підбір їжі (подання смачної їжі) у людей, позбавлених їжі, ми показали значне збільшення позаклітинного DA у дорсальному стриатумі, але не у вентральній смугасті (де NAc знаходиться).46 Підвищення рівня DA значно корелювалося із збільшенням самозвітів про голод та бажання їжі. Ці результати послужили свідченням реакції з умовною реакцією в спинному смузі. Причетність DA до спинного стриатуму, здається, є вирішальним для забезпечення мотивації, необхідної для споживання їжі, необхідної для виживання.47,48 Він відрізняється від активації в NAc, що може бути більше пов'язано з мотивацією, пов'язаною з присмаком їжі.30,49

Постулюється, що D3 рецептори можуть бути залучені до наркоманії та залежності.50 Нещодавно було розроблено кілька селективних антагоністів рецепторів D3. Ці антагоністи мають більш високу селективність щодо D3 рецептора порівняно з іншими рецепторами DA.50 Введення селективного антагоніста рецепторів D3 запобігло рецидиви, викликані нікотином, до поведінки, що шукає нікотин.51 Це також послаблювало поведінку, що шукає сахарозу, викликане повторним введенням в організм гризуна пов’язаного з сахарозою киї.52 Ми також показали, що антагоністи рецепторів D3 зменшують споживання їжі у щурів.53 Було розроблено декілька селективних радіолігандів рецепторів D354-56 але жоден з наших знань не використовувався для дослідження харчової поведінки та ожиріння у людей. D4 рецептори розташовані переважно в кортикальних областях як в пірамідальних, так і в GABAergic клітинах,57 в стритальних нейронах і в гіпоталамусі.58 Вважається, що він діє як інгібіторний постсинаптичний рецептор, що контролює нейрони лобової кори та стриатуму.59 Ці рецептори можуть грати роль, що впливає на ситність.60

Перейти до:

ДОПАМІН І Сенсорний досвід їжі

Сенсорна обробка їжі та пов'язаних з їжею київ грає важливу роль у мотивації до їжі, і це особливо важливо при виборі різноманітного раціону харчування. Сенсорні введення смаку, зору, нюху, температури та текстури спочатку надсилаються до первинних сенсорних кортиків (тобто інсули, первинної зорової кори, піриформної, первинної соматосенсорної кори), а потім до OFC та мигдалини.61 Гедонічна ціна нагороди їжі тісно пов'язана з чуттєвим сприйняттям їжі. Буде обговорено відношення DA в цих регіонах мозку під час сенсорного сприйняття їжі.

Острова кора бере участь у перехоплюючому почутті тіла та в емоційному усвідомленні.62 Наше дослідження із зображенням, в якому ми використовували розширення повітряної кулі для імітації здуття шлунка, яке виникає під час нормального прийому їжі, показали активацію заднього відділу інсули, що означає його роль у усвідомленні стану тіла.63 Дійсно, у курців пошкодження інсули порушує їх фізіологічні позиви до куріння.64 Ізола - це первинна смакова зона, яка бере участь у багатьох аспектах харчової поведінки, таких як смак. DA відіграє важливу роль у дегустації смачної їжі, яка опосередковується через ізолю.65 Дослідження на тваринах показали, що дегустація сахарози збільшує вивільнення DA в NAc.66 Ураження в вентральній тегментальній області зменшили споживання кращого розчину сахарози.67 Дослідження зображень на людях показали, що дегустація смачної їжі активізувала зони мозолі та середнього мозку.68,69 Однак людський мозок може несвідомо розрізняти калорійність солодкого розчину. Наприклад, коли жінки з нормальною вагою скуштували підсолоджувач з калоріями (сахароза), активувались як область інсули, так і DAnergic середнього мозку, тоді як коли вони скуштували підсолоджувач без калорій (сукралоза), вони активували лише інсулу.69 Ожирілі суб'єкти мають більшу активацію в інсулі, ніж звичайний контроль, коли куштують рідку їжу, що складається з цукру та жиру.68 Навпаки, у суб'єктів, які одужали нервову анорексію, спостерігається менша активація в інсулі під час дегустації сахарози та відсутність асоціації почуттів приємності з остральною активацією, як це спостерігалось у звичайних контрольних групах.70 Цілком ймовірно, що порушення регуляції інсули у відповідь на смак може спричинити порушення регуляції апетиту.

Існує обмежена література, яка стосується ролі первинної соматосенсорної кори у прийомі їжі та ожирінні. Повідомлялося про активацію соматосенсорної кори у візуальному дослідженні жінок із нормальною вагою під час перегляду зображень низькокалорійної їжі.71 Використання PET та [18F] фтор-дезоксиглюкоза (FDG) для вимірювання регіонального метаболізму глюкози в мозку (маркер функції мозку), ми показали, що у хворобливих ожирінь суб'єкти мали вищий, ніж нормальний вихідний обмін у соматосенсорній корі (Рис. 2).72 Є дані, що соматосенсорна кора впливає на активність ДА мозку73,74 включаючи регулювання амфетаміну, спричиненого вивільненням смугастого DA.75 DA також модулює соматосенсорну кору в мозку людини.76 Більше того, ми нещодавно показали зв'язок між наявністю смугастих D2-рецепторів та метаболізмом глюкози в соматосенсорній корі ожиріння.77 Оскільки стимуляція DA сигналізує про схильність і полегшує кондиціонування,78 Модуляція DA соматосенсорної кори до харчових подразників може посилити їх вираженість, що, ймовірно, відіграє роль у формуванні умовних асоціацій між харчовими продуктами та пов'язаними з харчовими продуктами довкілля.

МАЛЮНОК 2

Результат кольорово-кодованої статистичної параметри (SPM) відображається в корональній площині з накладеною діаграмою соматосенсорного гомункула з відповідними йому тривимірними (3D) зображеннями SPM, що показують області з більш високим метаболізмом у ожирінні ...

OFC, яка частково регулюється діями ДА, є ключовим регіоном мозку для контролю поведінки та віднесення пиляності, включаючи цінність їжі.79,80 Як такий, він визначає приємність та смакові якості їжі як функцію її контексту. Використовуючи PET та FDG у людей з нормальною вагою, ми показали, що вплив на харчові засоби (така ж парадигма, як та, з якою ми вказували, що киї збільшують DA у дорзальному стриатумі) посилював метаболізм у OFC, і що це збільшення було пов'язане із сприйняттям голоду і бажання їжі.81 Посилена активізація OFC за рахунок стимулювання їжі, ймовірно, відображатиме наслідки DAergic за нинішньою течією та, ймовірно, бере участь у участі DA в прагненні до споживання їжі. OFC бере участь у навчанні стимулюючих стимулюючих асоціацій та кондиціонуванні.82,83 Він також бере участь у умовних підживленнях, що вигодовуються.84 Таким чином, його активація внаслідок стимуляції DA, спричиненої їжею, може призвести до інтенсивної мотивації до споживання їжі. Дисфункція OFC пов'язана з нав'язливою поведінкою, включаючи переїдання.85 Це актуально, оскільки спричинені харчовою реакцією умовні реакції, ймовірно, сприяють переїданню незалежно від сигналів голоду.86

Амігдала - ще одна область мозку, що бере участь у харчовій поведінці. Більш конкретно, є дані, що він пов'язаний з вивченням та визнанням біологічного значення об'єктів під час закупівель продуктів харчування.87 Позаклітинні рівні ДА в мигдалині були підвищені при доклінічному дослідженні споживання їжі після короткого періоду голодування.88 Функціональні дослідження нейровізуалізації з використанням ПЕТ та функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) показали активацію мигдалини за допомогою харчових стимулів, смаків та запахів.89-91 Мигдалина також бере участь у емоційному компоненті прийому їжі. Антигідальна активація, викликана стресом, може бути зменшена при попаданні в їжу щільної їжі.18 Амігдала отримує інтероцептивні сигнали від вісцеральних органів. У дослідженні, в якому за допомогою fMRI ми оцінили реакцію активації мозку на шлункову дисталізацію, ми показали зв'язок між активацією в мигдалині і суб'єктивним почуттям наповненості.63 Ми також виявили, що у суб'єктів з більш високим індексом маси тіла (ІМТ) спостерігалася менша активація в мигдалині під час шлункової дисталізації. Ймовірно, що сприйняття, опосередковане мигдалиною, може впливати на вміст та обсяги їжі, споживаної в певній їжі.

Перейти до:

ВЗАЄМОДІЯ МІЖ ПЕРІФЕРНИХ МЕТАБОЛІЧНИХ СИГНАЛІВ ТА СИСТЕМИ ДВІГОМОСТІ

Багато периферійних метаболічних сигналів прямо чи опосередковано взаємодіють із шляхами DA. Дуже смачна їжа може перекрити внутрішні гомеостатичні механізми через дію на шляхи DA мозку та призвести до переїдання та ожиріння.17 Прості вуглеводи, такі як цукор, є основним джерелом живлення і сприяють приблизно чверті всього споживання енергії. Дослідження на тваринах продемонстрували, що глюкоза модулює активність нейронів DA у вентральній тегментальній зоні та субстантії нігра безпосередньо. Нейрони середнього мозку DA також взаємодіють з інсуліном, лептином та греліном.11,92,93 Грелін активує нейрони DA; оскільки лептин та інсулін інгібують їх (1B). Обмеження в їжі збільшує циркулюючий грелін, що виділяється зі шлунка, і активує мезолімбічну систему, збільшуючи вивільнення DA в NAc.93 Дослідження фМР показало, що вливання греліну для здорових суб'єктів посилює активізацію харчових продуктів у регіонах мозку, які беруть участь у гедонічній та стимулюючій реакціях.94 Інсулін безпосередньо стимулює метаболізм глюкози, функціонуючи як нейромедіатор або стимулюючи поглинання глюкози нейрона. Є дані, що інсулін мозку відіграє певну роль у поведінці харчування, сенсорній обробці та пізнавальній функції.95-97 Лабораторні тварини з порушенням роботи рецепторів інсуліну мозку демонструють посилене годування.98 Недавнє дослідження на людях з використанням PET-FDG показало, що інсулінорезистентність мозку співіснує у суб'єктів з периферичною резистентністю до інсуліну, особливо у стриатумі та інсулі (області, що стосуються апетиту та винагороди).99 Резистентність до інсуліну в цих регіонах мозку у суб'єктів з резистентністю до інсуліну може потребувати значно більших рівнів інсуліну, щоб відчути нагороду та інтероцептивні відчуття від їжі. Лептин також відіграє певну роль у регулюванні харчової поведінки, зокрема, шляхом регулювання шляху DA (але також канабіноїдної системи). Дослідження fMRI показало, що лептин може знизити нагороду їжі та посилити реакцію на сигнали ситості, що утворюються під час споживання їжі за допомогою модуляції активності нейронів у стриатумі у людей з дефіцитом лептину.100 Таким чином, інсулін та лептин можуть діяти комплементарно для модифікації шляху ДА та зміни харчової поведінки. Резистентність до лептину та інсуліну в шляхах мозку DA робить прийом їжі більш потужною винагородою та сприяє приємному вживанню їжі.101

Перейти до:

ДРУГИЙ ДА І ОГЛЯД

Повідомлялося про залучення ДА до переїдання та ожиріння також у моделях ожиріння гризунів.102-105 Лікування агоністами DA у ожирілих гризунів спричиняло втрату ваги, імовірно, завдяки активації рецепторів DA D2- та DA D1.106 Люди, хронічно оброблені антипсихотичними препаратами (антагоністами D2R), мають більший ризик збільшення ваги та ожиріння, що частково опосередковується блокадою D2R.30 Прийом агоністів DA у ожирілих мишей нормалізує їх гіперфагію.105 Наші ПЕТ дослідження [11C] раклоприд задокументував зменшення наявної смугастої D2 / D3 рецепторів у страждаючих ожирінням.107 ІМТ у страждаючих ожирінням становив між 42 та 60 (маса тіла: 274 – 416 фунт), і їх маса тіла залишалася стабільною перед дослідженням. Сканування проводили після того, як суб'єкти голодували протягом 17 – 19 годин та в умовах спокою (відсутність стимуляції, відкриті очі, мінімальна експозиція шуму). У осіб з ожирінням, але не в контрольних групах, наявність D2 / D3 рецепторів була обернено пов'язана з ІМТ (Рис. 3). Щоб оцінити, чи низькі D2 / D3 рецептори при ожирінні відображають наслідки надмірного споживання їжі на відміну від вразливості, яка передувала ожирінню, ми оцінили вплив прийому їжі на D2 / D3 рецептор у щурів Цукер (генетично лептинова модель гризуна ожиріння) з використанням авторадіографії.108 Тварини мали вільну оцінку до їжі протягом 3 місяців, а рівні рецепторів D2 / D3 оцінювали у віці 4 місяців. Результати показали, що у щурів із ожирінням (fa / fa) Цукера був нижчий рівень рецепторів D2 / D3, ніж у худих (Fa / Fa або Fa / fa) щурів, а обмеження в їжі збільшувало D2 / D3 рецептори як у худорлявих, так і у ожирілих щурів, що свідчить про те, що низький D2 / D3 частково відображає наслідки надмірного споживання їжі. Подібно до людського дослідження, ми також виявили зворотну кореляцію рівнів рецепторів D2 / D3 та маси тіла у цих ожирілих щурів. Досліджено також взаємозв'язок між рівнями ІМТ та транспортером ДАТ мозку (ДАТ). Дослідження гризунів продемонстрували значне зниження щільності ДАТ у смузі ожиріння мишей.104,109 Нещодавно проведене дослідження на людях з використанням однофазної емісійної томографії та [99mTc] TRODAT-1 для дослідження азіатців 50 (ІМТ: 18.7 – 30.6) у стані спокою показав, що ІМТ був обернено пов'язаний із стриатальною наявністю ДАТ.110 Ці дослідження говорять про залучення недостатньо стимульованої системи ДА до надмірного збільшення ваги. Оскільки шляхи ДА були причетні до винагороди (прогнозування винагороди) та мотивації, ці дослідження припускають, що дефіцит шляхів DA може призвести до патологічного харчування як засобу компенсації недооціненої системи винагород.

МАЛЮНОК 3

Групувати усереднені зображення [11С] раклоприд ПЕТ-сканування для страждаючих ожирінням та контролем суб'єктів на рівні базальних гангліїв. Зображення масштабуються відносно максимального значення (обсягу розповсюдження), отриманого на контрольних об'єктах і представленого за допомогою ...
Перейти до:

ІНБІБІТОРНИЙ КОНТРОЛЬ І ОГЛЯД

Окрім гедонічних відповідей на винагороду, DA також відіграє важливу роль у гальмівному контролі. Порушення гальмівного контролю може сприяти порушенням поведінки, таким як залежність. Існує кілька генів, пов'язаних з передачею DA, які відіграють важливу роль у нагородженні наркотиками та інгібіторному контролі.111 Наприклад, поліморфізми гена рецептора D2 у здорових суб'єктів пов'язані з поведінковими заходами інгібіторного контролю. Індивіди з варіантом гена, який пов'язаний з нижчою експресією рецепторів D2, мали нижчий інгібіторний контроль, ніж люди з варіантом гена, асоційованим з більш високою експресією рецепторів D2.112 Ці поведінкові реакції пов'язані з різницею в активації звивини цингуляту і дорсолатеральної префронтальної кори, що є областями мозку, які були залучені до різних компонентів інгібіторного контролю.113 Префронтальні регіони також беруть участь у гальмуванні тенденцій до невідповідних поведінкових реакцій.114 Значна зв'язок між наявністю ДХНУМХР та метаболізмом у префронтальних регіонах спостерігається у наших дослідженнях у осіб, які залежать від наркотиків (кокаїну, метамфетаміну та алкоголю).115-117 Ми виявили, що зниження доступності D2R у цих суб'єктів було пов'язане зі зниженням метаболізму в префронтальних кіркових областях,118 які беруть участь у регулюванні контролю імпульсів, самоконтролю та цілеспрямованої поведінки.119,120 Подібне спостереження було зафіксовано у осіб з високим сімейним ризиком алкоголізму.121 Ці поведінки можуть впливати на здатність індивіда до саморегуляції своєї харчової поведінки. Попередня робота з ПЕТ за допомогою [11C] раклоприд, [11C] d-трео-метилфенідат (для вимірювання доступності DAT) та FDG для оцінки зв'язку між активністю DA та метаболізмом мозку у хворих із ожирінням (ІМТ> 40 кг / м2)77 встановлено, що D2 / D3 рецептор, але не DAT, асоціювався з метаболізмом глюкози в дорсолатеральних префронтальних, орбітофронтальних та цингулатних кортиках. Отримані результати свідчать про те, що опосередкована D2 / D3 рецепторна дисрегуляція областей, втягнутих у інгібіторний контроль, у суб'єктів ожиріння може лежати в основі їх нездатності контролювати споживання їжі, незважаючи на їх свідомі спроби зробити це. Це призвело до того, що ми розглядали можливість того, що низька модуляція D2 / D3 рецепторів ризику переїдання у людей, що страждають ожирінням, також може бути обумовлена ​​його регуляцією префронтальної кори.

Перейти до:

ПАМ'ЯТЬ І ОГЛЯД

Сприйнятливість до набору ваги частково пояснюється мінливістю індивідуальних реакцій на активізатори навколишнього середовища, такі як калорійність їжі. Інтенсивне бажання вживати певну їжу або тягу до їжі є важливим фактором, що впливає на контроль апетиту. Тяга до їжі - це засвоєний апетит до енергії завдяки посилюючим ефектам їжі певної їжі, коли голодуєте.79 Це звичайна подія, про яку часто повідомляють у будь-якому віці. Тим не менш, тяга до їжі також може бути викликана харчовими сигналами та сенсорним стимулюванням незалежно від стану ситості, що вказує на те, що кондиціонування не залежить від метаболічної потреби в їжі.122 Функціональні дослідження візуалізації мозку показали, що бажання їсти певну їжу було пов'язане з активацією гіпокампу, що, ймовірно, відображає його участь у зберіганні та пошуку спогадів про бажану їжу.123,124 Гіпокамп з'єднується з областями мозку, які беруть участь у сигналах ситості та голоду, включаючи гіпоталамус та інсулу. У наших дослідженнях із застосуванням шлункової стимуляції та дистрибуції шлунка ми показали активацію гіпокампу, імовірно, за рахунок стимуляції внизу потоку блукаючого нерва та солітарного ядра.63,125 У цих дослідженнях ми показали, що активація гіпокампу була пов'язана з відчуттям повноти. Ці дані дозволяють припустити функціональний зв'язок між гіпокампом та периферичними органами, такими як шлунок, для регулювання прийому їжі. Гіпокамп також модулює виразність подразників через регуляцію вивільнення DA в NAc126 і бере участь у стимулюючій мотивації.127 Він також регулює активність у префронтальних областях, пов'язаних з інгібіторним контролем.128 Дослідження візуалізації показало, що дегустація рідкої їжі призводила до зниження активності в задньому гіпокампі у ожирілих та раніше страждаючих ожирінням, але не у нежирних суб'єктів. Персистенція аномальної реакції нейронів у гіпокампі у раніше страждаючих ожирінням асоціювалася з їх сприйнятливістю до рецидиву. Ці дані позначають гіпокамп в нейробіології ожиріння.129 Повідомляється, що суб'єкти з ожирінням жадають енергетично щільної їжі, яка робить їх сприйнятливими до набору ваги.130

Перейти до:

ВПЛИВИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ

Оскільки розвиток ожиріння передбачає множинні ланцюги мозку (тобто нагорода, мотивація, навчання, пам'ять, гальмівний контроль),15 профілактика та лікування ожиріння повинні бути комплексними та використовувати мультимодальний підхід. Модифікацію способу життя (тобто освіту щодо харчування, аеробних фізичних вправ, ефективного зменшення стресу) слід розпочинати в ранньому дитинстві, а в ідеалі - заходи профілактики повинні починатися під час вагітності. Повідомляється, що хронічне зменшення споживання їжі має користь для здоров'я, яка включає модуляцію системи мозку DA. Наше нещодавнє дослідження на щурах Цукер, які були хронічно обмеженими їжею протягом 3 місяців, мали вищі рівні D2 / D3, ніж щури з необмеженим доступом до їжі. Хронічне обмеження їжі може також зменшити вікову втрату D2 / D3 рецептора.108 Ці результати узгоджуються з доклінічними дослідженнями, що повідомляють, що хронічне обмеження їжі впливає на поведінку, моторику, винагороду та уповільнює процес старіння.43,131,132 Зміни в харчуванні, що зменшують споживання енергії, залишаються центральними для будь-якої стратегії схуднення. Дослідження, яке порівнювало ефективність популярних дієтичних програм на ринку, виявило тенденцію використання низької кількості вуглеводів, низького насиченого жиру, помірних ненасичених жирів та високого вмісту білка як ефективної дієтичної стратегії.133,134 Однак багато людей схуднуть спочатку, але починають набирати вагу після періоду схуднення.135 Харчовій промисловості слід надавати стимули для вироблення низькокалорійних продуктів, які є більш привабливими, смачними та доступними, щоб люди могли тривалий час дотримуватися програм дієти.136 Стратегії дієти, що акцентують увагу на соціальній підтримці та консультуванні на базі сім'ї, також важливі для успішної програми утримання ваги.137

Показано, що підвищена фізична активність навіть при мінімальних фізичних навантаженнях покращує фітнес. Вправа генерує низку метаболічних, гормональних та нейронних сигналів, які надходять до мозку. Високий рівень пристосованості пов'язаний зі зниженням усіх причин смертності як у нормальній вазі, так і у людей з ожирінням. Вправа на біговій доріжці значно збільшує вивільнення DA в смузі щура.138 Лабораторні тварини проходили тренування на витривалість (біг на біговій доріжці, година 1 на день, 5 днів на тиждень протягом 12 тижнів) підвищують метаболізм DA і рівень D-рецептора DA D2 в смузі.139 Тварини, що здійснювали добровільну діяльність у своїх клітках за допомогою бігового колеса протягом 10 днів, показали посилений нейрогенез у гіпокампі.140 Про вплив фізичних вправ на роботу мозку людини повідомлялося в дослідженні МРТ головного мозку, яке порівнювало обсяг мозку у групі здорових, але малорухливих людей старшого віку (60 – 79 років) після 6 місяців занять аеробними фізичними вправами.141 Втручання покращило їх кардіореспіраторну придатність. Це також збільшило об'єм їх мозку як у сірій, так і в білій речовині. Учасники, що мають більше щоденних аеробних занять фітнесом, мали більший об'єм у префронтальних кортиках, які зазвичай демонструють значне погіршення віку. Ці зміни не спостерігалися у контрольних осіб, які брали участь у нееробних вправах (тобто розтягуванні, тонізуванні). Цілком ймовірно, що аеробні заняття фітнесом приносять користь функції DA та пізнання. Дійсно, дослідження у літніх людей підтвердили, що фізичні навантаження покращують когнітивні функції.142-145 Фітнес-тренування мають вибірковий вплив на когнітивні функції, які найбільше впливають на процеси контролю виконавчої влади (тобто планування, робочу пам’ять, гальмівний контроль), яка зазвичай зменшується з віком.146 Багато людей, які страждають ожирінням, які успішно підтримують тривалу втрату ваги, активно займаються фізичними навантаженнями.147 Частота їх успіху може частково пояснюватися тим, що фізичні вправи запобігають зниженню метаболізму, що зазвичай супроводжує хронічну втрату ваги.148 Добре розроблена програма аеробних вправ може модулювати мотивацію, знижувати психологічний стрес та посилювати когнітивні функції, все це може допомогти людині підтримувати контроль ваги.149

На додаток до зміни способу життя, розроблено медикаментозну терапію для сприяння зниженню ваги у поєднанні з веденням способу життя, щоб покращити підтримку зниження ваги та зменшити наслідки, пов’язані з ожирінням. Існує ряд цілей медикаментозної терапії. Повідомлялося, що багато малих молекул та пептидів, націлених на гіпоталамус, збільшують ситості, зменшують споживання їжі та врівноважують енергетичний гомеостаз у моделях гризунів.150,151 Однак деякі з цих молекул під час тестування на клінічних випробуваннях не виявили значущої втрати ваги.152 Пептид YY3-36 (PYY), фізіологічний сигнал про насичення кишечника показав багатообіцяючі результати у збільшенні ситості та зменшенні споживання їжі у людини.153 Образне дослідження показало, що вливання PYY модулює нервову активність у кортиколімбічній, когнітивній та гомеостатичній областях мозку.17 У цьому дослідженні учасникам голодування вливали PYY або фізіологічний розчин під час 90 хвилин сканування fMRI. Зміни сигналу fMRI у гіпоталамусі та OFC, отримані з даних часових рядів, порівнювались з подальшим споживанням калорій для кожного суб'єкта у PYY та сольові дні. У день фізіологічного розчину випробовувані голодували і мали нижчий рівень плазми крові, PYY, зміна гіпоталамуса корелювало з подальшим споживанням калорій. На противагу цьому, у день PYY, що високий рівень плазми крові PYY імітував стан годування, зміни в OFC передбачили споживання калорій незалежно від сенсорного досвіду, пов'язаного з прийомом їжі; тоді як зміни гіпоталамічного сигналу не відбулися. Таким чином, регуляція поведінки в їжі може легко перейти з гомеостатичного стану в гедонічний кортиколімбічний стан. Тому стратегія лікування ожиріння повинна включати засоби, що модулюють гедонічний стан прийому їжі. Фактично повідомлялося, що кілька ліків із властивостями інгібітора зворотного захоплення DA (тобто Бупропіон), антагоніста опіоїдів (тобто, Налтрексон) або комбінації інших препаратів, що модулюють активність DA (наприклад, Zonisamide, Topiramate) сприяють зниженню ваги у ожирінні. предметів.154-156 Ефективність цих препаратів для тривалого утримання ваги потребує додаткової оцінки.

Перейти до:

ВИСНОВОК

Ожиріння відображає дисбаланс між споживанням енергії та витратами, що опосередковується взаємодією енергетичного гомеостазу та гедонічної поведінки споживання їжі. DA грає важливу роль у схемах (тобто мотивація, винагорода, навчання, контроль гальмування), які регулюють ненормальну поведінку їжі. Дослідження візуалізації мозку показують, що у людей з ожирінням спостерігається значно нижчий рівень рецепторів D2 / D3, що робить їх менш чутливими до стимулюючих стимулів, що, в свою чергу, зробить їх більш вразливими до прийому їжі як засобу тимчасового компенсації цього дефіциту. Знижений рівень рецепторів D2 / D3 також пов'язаний зі зменшенням метаболізму в областях мозку, пов'язаних з інгібіторним контролем та переробкою смаку їжі. Це може лежати в основі неможливості контролю над прийомом їжі у людей з ожирінням, стикаючись із стимулюючим вираженням, таким як вплив сильно приємної їжі. Результати цих досліджень мають наслідки для лікування ожиріння, оскільки вони припускають, що стратегії, спрямовані на поліпшення функції ДА мозку, можуть бути корисними при лікуванні та профілактиці ожиріння.

Перейти до:

Подяки

Автори також дякують науково-технічним працівникам Центру Брукхейвенського трансляційного нейровізуалізації за підтримку цих досліджень, а також особам, які взяли участь у цих дослідженнях.

Частково за підтримки грантів Міністерства енергетики США OBER (DE-ACO2-76CH00016), Національного інституту зловживання наркотиками (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізму (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), а також Загальним клінічним дослідницьким центром Університетської лікарні Стоні-Брук (NIH MO1RR 10710).

Перейти до:

посилання

1. Огден CL, Carroll MD, Curtin LR та ін. Поширеність надмірної ваги та ожиріння у США, 1999 – 2004. JAMA. 2006;295: 1549-1555. [PubMed]
2. Bessesen DH. Оновлення щодо ожиріння. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 2027-2034. [PubMed]
3. Segal NL, Allison DB. Близнюки та віртуальні близнюки: переглянути відносну масу тіла. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26: 437-441. [PubMed]
4. Catalano PM, Ehrenberg HM. Коротко- та довгострокові наслідки ожиріння матері для матері та її потомства. BJOG. 2006;113: 1126-1133. [PubMed]
5. Gallou-Kabani C, Junien C. Харчова епігеноміка метаболічного синдрому: нова перспектива проти епідемії. Діабет. 2005;54: 1899-1906. [PubMed]
6. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Дитяче ожиріння: зріст у "лімбічному трикутнику" Annu Rev Med. 2008;59: 147-162. [PubMed]
7. Morrison CD, Berthoud HR. Нейробіологія харчування та ожиріння. Nutr Rev. 2007;65(12 Pt 1): 517 – 534. [PubMed]
8. Cummings DE, Overduin J. Шлунково-кишкова регуляція прийому їжі. J Clin Invest. 2007;117: 13-23. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
9. Бертуд HR. Вагусна та гормональна комунікація кишечника та мозку: від насичення до задоволення. Нейрогастоентерол Мотіл. 2008;20 (Поставка 1): 64-72. [PubMed]
10. Wren AM. Кишки та гормони та ожиріння. Передній горм Res. 2008;36: 165-181. [PubMed]
11. Майєрс М.Г., Каулі М.А., Мунцберг Х. Механізми дії лептину та стійкості до лептину. Анну Рев Фізіол. 2008;70: 537-556. [PubMed]
12. Росс М.Г., Дезай М. Гестаційне програмування: наслідки виживання населення від посухи та голоду під час вагітності. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2005;288: R25-R33. [PubMed]
13. Лустіг RH. Дитяче ожиріння: поведінкова аберація чи біохімічний потяг? Повторне тлумачення першого закону термодинаміки. Нат Клін Практика Ендокринол Метаб. 2006;2: 447-458. [PubMed]
14. Ахіма Р.С., Лазар М.А. Адипокіни та периферичний та нейронний контроль енергетичного балансу. Моль ендокринол. 2008;22: 1023-1031. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. Перекриття нейронних схем при залежності та ожирінні: свідчення патології системи. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук. 2008;363: 3109-3111. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
16. Volkow ND, Wise RA. Як наркоманія допоможе нам зрозуміти ожиріння? Nat Neurosci. 2005;8: 555-560. [PubMed]
17. Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM та ін. PYY-модуляція кортикальних та гіпоталамічних областей мозку передбачає поведінку харчування у людини. Природа. 2007;450: 106-109. [PubMed]
18. Далман М.Ф., Пекораро Н, Акана С.Ф. та ін. Хронічний стрес і ожиріння: новий погляд на "комфортну їжу" Proc Natl Acad Sci США. 2003;100: 11696-11701. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
19. Адам TC, Epel ES. Стрес, харчування та система винагород. Physiol Behav. 2007;91: 449-458. [PubMed]
20. Рада П, Авена Н.М., Гебель Б.Г. Щоденне випивка на цукор неодноразово вивільняє дофамін в оболонці accumbens. Неврологія. 2005;134: 737-744. [PubMed]
21. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Шам годування кукурудзяної олії збільшує accumbens допаміну в щурів. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2006;291: R1236-R1239. [PubMed]
22. Авена Н.М., Рада П, Хобель Б.Г. Докази залежності цукру: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
23. Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. Му-опіоїди нуклеусів регулюють прийом дієти з високим вмістом жиру шляхом активації розподіленої мозкової мережі. J Neurosci. 2003;23: 2882-2888. [PubMed]
24. Вуллі Дж. Д., Лі БС, Поля HL. Опіоїди нуклеусів, які регулюють смак, регулюють смакові переваги в споживанні їжі. Неврологія. 2006;143: 309-317. [PubMed]
25. Yeomans MR, Grey RW. Вплив налтрексону на прийом їжі та зміни суб'єктивного апетиту під час їжі: докази участі опіоїдів у ефект закуски. Physiol Behav. 1997;62: 15-21. [PubMed]
26. Буде MJ, Pratt WE, Kelley AE. Фармакологічна характеристика годування з високим вмістом жиру, викликана опіоїдною стимуляцією вентрального смуга. Physiol Behav. 2006;89: 226-234. [PubMed]
27. Сміт GP. Нагромаджений дофамін опосередковує корисний ефект стимуляції оросенозу сахарозою. Апетит. 2004;43: 11-13. [PubMed]
28. Di Chiara G, Bassareo V. Система винагород та звикання: те, що робить допамін, а що не робить. Curr Opin Pharmacol. 2007;7: 69-76. [PubMed]
29. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, et al. Кортикостріально-гіпоталамічна схема та мотивація їжі: інтеграція енергії, дії та винагороди. Physiol Behav. 2005;86: 773-795. [PubMed]
30. Мудрий РА. Роль мозку дофаміну в нагородженні та підкріпленні їжі. Філос Транс Р Сок Лонд Б Біол Наук. 2006;361: 1149-1158. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
31. Baldo BA, Kelley AE. Дискретне нейрохімічне кодування розрізнюваних мотиваційних процесів: погляди з контролю ядер горіння. Психофармакологія (Берл) 2007;191: 439-459. [PubMed]
32. Robinson S, Rainwater AJ, Hnasko TS et al. Вірусна реставрація дофамінової сигналізації до дорсального стриатуму відновлює інструментальну підготовку мишей з дефіцитом дофаміну. Психофармакологія (Берл) 2007;191: 567-578. [PubMed]
33. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, та ін. Протилежна модуляція поведінки, що шукає кокаїн, агоністами дофамінових рецепторів D1 та D2. Наука. 1996;271: 1586-1589. [PubMed]
34. Trevitt JT, Carlson BB, Nowend K, et al. Substantia nigra pars reticulata - це дуже потужне місце дії для поведінкових ефектів антагоніста D1 SCH 23390 у щура. Психофармакологія (Берл) 2001;156: 32-41. [PubMed]
35. Fiorino DF, Coury A, Fibiger HC та ін. Електрична стимуляція сайтів нагород у вентральній тегментальній області збільшує передачу дофаміну в ядрах щурів. Behav Brain Res. 1993;55: 131-141. [PubMed]
36. Fenu S, Bassareo V, Di Chiara G. Роль для дофамінових D1-рецепторів ядра приєднується до оболонки в навчанні відмови від смаку. J Neurosci. 2001;21: 6897-6904. [PubMed]
37. Cooper SJ, Al-Naser HA. Дофамінергічний контроль вибору їжі: контрастний вплив SKF 38393 та квінпіролу на харчові переваги з високим смаком їжі у щура. Нейрофармакологія. 2006;50: 953-963. [PubMed]
38. Missale C, Nash SR, Robinson SW та ін. Дофамінові рецептори: від структури до функції. Rev. Physiol 1998;78: 189-225. [PubMed]
39. МакФарланд К, Еттенберг А. Галоперидол не впливає на мотиваційні процеси в операндній моделі злітно-посадкової смуги харчової поведінки. Behav Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
40. Wise RA, Мюррей А, Бозарт М.А. Самоуправління бромкриптином і бромкриптин-відновлення кокаїну і підготовленого героїном важеля пресування щурів. Психофармакологія (Берл) 1990;100: 355-360. [PubMed]
41. Мала DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Індуковане годуванням вивільнення допаміну в спинному стриатумі корелює з оцінкою приємності їжі у здорових добровольців. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]
42. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ та ін. Вплив тривалого обмеження калорій, що призводить до схуднення на харчові гедоніки та посилення. Physiol Behav. 2008;94: 474-480. [PubMed]
43. Карр К.Д. Хронічне обмеження в їжі: посилення впливу на винагороду за наркотики та смугасту клітинну сигналізацію. Physiol Behav. 2007;91: 459-472. [PubMed]
44. Карр К.Д. Посилення винагороди за наркотики шляхом хронічного обмеження їжі: поведінкові докази та основні механізми. Physiol Behav. 2002;76: 353-364. [PubMed]
45. Шульц В. Нейронне кодування основних термінів винагороди теорії навчання тварин, теорії ігор, мікроекономіки та екології поведінки. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 139-147. [PubMed]
46. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS та ін. "Неедонічна" мотивація їжі у людей включає дофамін у спинному стриатумі, а метилфенідат посилює цей ефект. Синапс. 2002;44: 175-180. [PubMed]
47. Сотак Б.Н., Гнасько Т.С., Робінсон С. та ін. Дисрегуляція дофамінової сигналізації в спинному стриатумі гальмує годування. Мозок Рес. 2005;1061: 88-96. [PubMed]
48. Palmiter RD. Сигналізація дофаміну в дорсальному стриатумі має важливе значення для мотивованої поведінки: уроки мишей з дефіцитом дофаміну. Ann NY Acad Sci. 2008;1129: 35-46. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
49. Szczypka MS, Kwok K, Brot MD, et al. Виробництво дофаміну в хвостатих каудатах відновлює годування мишей з дефіцитом дофаміну. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]
50. Хайдбредер CA, Гарднер Е.Л., Xi ZX та ін. Роль центральних дофамінових D3 рецепторів у наркоманії: огляд фармакологічних даних. Brain Res Brain Res Rev. 2005;49: 77-105. [PubMed]
51. Андреолі М, Тессарі М, Пілла М та ін. Вибірковий антагонізм дофамінових D3-рецепторів запобігає рецидиву, викликаного нікотином, поведінкою, що шукає нікотин. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1272-1280. [PubMed]
52. Cervo L, Cocco A, Petrella C та ін. Вибірковий антагонізм дофамінових D3-рецепторів послаблює поведінку кокаїну у щура. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10: 167-181. [PubMed]
53. Thanos PK, Michaelides M, Ho CW та ін. Вплив двох високоселективних антагоністів рецепторів дофаміну D3 (SB-277011A та NGB-2904) на самостійне введення їжі в моделі ожиріння гризунів. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 499-507. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
54. Hocke C, Prante O, Salama I та ін. Позначені 18F похідними FAUC 346 та BP 897 як потенційно-селективні потенційні радіоліганди ПЕТ для рецептора дофаміну D3. Chem Med Chem. 2008;3: 788-793. [PubMed]
55. Narendran R, Slifstein M, Guillin O та ін. Агоніст рецептора дофамінового (D2 / 3) позитроно-емісійної томографічної рентгенограми [11C] - (+) - PHNO є рецептором D3, що віддає перевагу агоністу in vivo. Синапс. 2006;60: 485-495. [PubMed]
56. Prante O, Tietze R, Hocke C та ін. Синтез, радіофлюорація та оцінка in vitro оцінки лігандів рецепторів дофаміну D1,5 на основі піразину [4-a]: відкриття радіоліганду зворотного агоніста для PET. J Med Chem. 2008;51: 1800-1810. [PubMed]
57. Mrzljak L, Bergson C, Pappy M та ін. Локалізація дофамінових D4 рецепторів у GABAergic нейронах мозку приматів. Природа. 1996;381: 245-248. [PubMed]
58. Rivera A, Cuellar B, Giron FJ та ін. Дофамінові D4 рецептори гетерогенно розподіляються у відділах стріосоми / матриці стриатума. J Neurochem. 2002;80: 219-229. [PubMed]
59. Дуб JN, Oldenhof J, Van Tol HH. Рецептор дофаміну D (4): одне десятиліття досліджень. Eur J Pharmacol. 2000;405: 303-327. [PubMed]
60. Huang XF, Yu Y, Zavitsanou K та ін. Диференціальна експресія дофаміну D2 і рецептора D4 та мРНК тирозин гідроксилази у мишей, схильних або резистентних, до хронічного ожиріння, спричиненого дієтою з високим вмістом жиру. Brain Res Mol Brain Res. 2005;135: 150-161. [PubMed]
61. Rolls ET. Сенсорна обробка в мозку пов'язана з контролем прийому їжі. Proc Nutr Soc. 2007;66: 96-112. [PubMed]
62. Крейг А.Д. Інтерпретація: сенс фізіологічного стану організму. Curr Opin Neurobiol. 2003;13: 500-505. [PubMed]
63. Ван Дж. Дж., Томасі Д, Backus W та ін. Шлункова дистанія активізує схему ситості в мозку людини. Neuroimage. 2008;39: 1824-1831. [PubMed]
64. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H та ін. Пошкодження інсули порушує залежність від куріння сигарет. Наука. 2007;315: 531-534. [PubMed]
65. Хайнал А, Норгрен Р. Смакові шляхи, які опосередковують виділення дофаміну сапідною сахарозою. Physiol Behav. 2005;84: 363-369. [PubMed]
66. Хайнал А, Сміт GP, Норгрен Р. Оральне стимуляція сахарози збільшує кількість дофаміну у щура. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2004;286: R31-R37. [PubMed]
67. Шимура Т, Камада Я, Ямамото Т. Вентральні тегментальні ураження зменшують надмірне споживання нормально бажаної смакової рідини у щурів. Behav Brain Res. 2002;134: 123-130. [PubMed]
68. DelParigi A, Chen K, Salbe AD та ін. Сенсорний досвід їжі та ожиріння: дослідження позитронно-емісійної томографії ділянок мозку, уражених дегустацією рідкої їжі після тривалого посту. Neuroimage. 2005;24: 436-443. [PubMed]
69. Френк Г.К., Оберндорфер Т.А., Сіммонс А.Н. та ін. Сахароза активує смакові шляху людини інакше, ніж штучний підсолоджувач. Neuroimage. 2008;39: 1559-1569. [PubMed]
70. Вагнер А, Айзенштейн Н, Мазуркевич Л та ін. Змінена реакція інсули на смакові подразники у людей, які одужали нервову анорексію обмежувального типу. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 513-523. [PubMed]
71. Killgore WD, Young AD, Femia LA та ін. Коркальна та лімбічна активація під час перегляду висококалорійних продуктів. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
72. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Фельдер С та ін. Посилена активність спокою ротової соматосенсорної кори у ожирінь. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
73. Huttunen J, Kahkonen S, Kaakkola S та ін. Вплив гострої D2-дофамінергічної блокади на соматосенсорні коркові реакції у здорових людей: дані з викликаних магнітних полів. Neuroreport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
74. Россіні П.М., Бассетті М.А., Паскулетті П. Соматосенсорний середній нерв викликав потенціали. Аноморфіно-спричинене минуще потенціювання лобових компонентів при хворобі Паркінсона та при паркінсонізмі. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1995;96: 236-247. [PubMed]
75. Chen YI, Ren J, Wang FN та ін. Пригнічення стимульованого вивільнення дофаміну та гемодинамічної реакції в мозку за допомогою електричної стимуляції передніх лап щурів. Neurosci Lett. 2008;431: 231-235. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
76. Куо М.Ф., Paulus W, Nitsche MA. Підвищення фокально спричиненої пластичності мозку дофаміном. Цереб. 2008;18: 648-651. [PubMed]
77. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Стриатальні D2-рецептори з низьким рівнем дофаміну асоціюються з префронтальним метаболізмом у людей, які страждають ожирінням: можливі фактори, що сприяють. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
78. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME та ін. Людська стриатическая реакція на яскраві нерентабельні стимули. J Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]
79. Rolls ET, McCabe C. Підсилення афективних уявлень мозку про шоколад у краверсах проти нереверсів. Eur J Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
80. Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Як пізнання модулює афективні реакції на смак та смак: впливає зверху вниз на орбітофронтальні та прегенуальні кортикули. Цереб. 2008;18: 1549-1559. [PubMed]
81. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Теланг Ф та ін. Вплив апетитних харчових подразників помітно активізує людський мозок. Neuroimage. 2004;21: 1790-1797. [PubMed]
82. Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS. Навчання подобається: роль для орбітофронтальної кори людини в умовному винагороді. J Neurosci. 2005;25: 2733-2740. [PubMed]
83. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Орбітофронтальна кора та представлення стимулюючої цінності в асоціативному навчанні. J Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
84. Weingarten HP. Умовні підказки вимагають годування у насичених щурів: роль для навчання у прийомі їжі. Наука. 1983;220: 431-433. [PubMed]
85. Machado CJ, Bachevalier J. Вплив селективних мигдалин, уражень орбітальної лобової кори або гіпокампа на оцінку винагороди у нелюдських приматів. Eur J Neurosci. 2007;25: 2885-2904. [PubMed]
86. Огден Дж, Уордл Дж. Пізнавальна стриманість та чутливість до сигналів голоду та ситості. Physiol Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
87. Петрович Г.Д., Галлахер М. Амігдала підсистеми та контроль поведінки годування за вивченими сигналами. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 251-262. [PubMed]
88. Fallon S, Shearman E, Sershen H та ін. Індуковані харчовими нагородами нейромедіатори змінюються в когнітивних регіонах мозку. Neurochem Res. 2007;32: 1772-1782. [PubMed]
89. Del Parigi A, Chen K, Salbe AD та ін. Дегустація рідкої їжі після тривалого посту пов’язана з переважною активацією лівої півкулі. Neuroreport. 2002;13: 1141-1145. [PubMed]
90. Малий ДМ, Прескотт Дж. Інтеграція запаху / смаку та сприйняття аромату. Exp Brain Res. 2005;166: 345-357. [PubMed]
91. Смієц П.А., де Грааф С, Стафлеу А та ін. Вплив ситості на активацію мозку під час дегустації шоколаду у чоловіків та жінок. Am J Clin Nutr. 2006;83: 1297-1305. [PubMed]
92. Palmiter RD. Чи дофамін є фізіологічно релевантним посередником поведінки при годуванні? Тенденції неврозу. 2007;30: 375-381. [PubMed]
93. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB та ін. Грелін модулює активність та синаптичну організацію введення дофамінових нейронів середнього мозку, одночасно сприяючи підвищенню апетиту. J Clin Invest. 2006;116: 3229-3239. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
94. Malik S, McGlone F, Bedrossian D та ін. Грелін модулює мозкову діяльність в областях, що контролюють апетитну поведінку. Стільниковий метаб. 2008;7: 400-409. [PubMed]
95. Brody S, Keller U, Degen L та ін. Вибірна обробка харчових слів під час індукованої інсуліном гіпоглікемії у здорових людей. Психофармакологія (Берл) 2004;173: 217-220. [PubMed]
96. Rotte M, Baerecke C, Pottag G та ін. Інсулін впливає на реакцію нейронів у медіальній скроневій частці у людини. Нейроендокринологія. 2005;81: 49-55. [PubMed]
97. Шультес Б, Петерс А, Керн У та ін. Обробка харчових подразників посилюється вибірково під час індукованої інсуліном гіпоглікемії у здорових чоловіків. Психоневроендокринологія. 2005;30: 496-504. [PubMed]
98. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ та ін. Роль рецептора інсуліну мозку в контролі над масою тіла та розмноженні. Наука. 2000;289: 2122-2125. [PubMed]
99. Ентоні К, Рід ЛЖ, Данн Дж. Т. та ін. Ослаблення реакцій викликаних інсуліном в мозкових мережах, що контролюють апетит і винагороду за інсулінорезистентність: церебральна основа для порушення контролю прийому їжі при метаболічному синдромі? Діабет. 2006;55: 2986-2992. [PubMed]
100. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J та ін. Лептин регулює смугасті ділянки та харчову поведінку людини. Наука. 2007;317: 1355. [PubMed]
101. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM et al. Внутрішньошлуночковий інсулін та лептин знижують самоуведення сахарози щурам. Physiol Behav. 2006;89: 611-616. [PubMed]
102. Meguid MM, Fetissov SO, Blaha V et al. Вивільнення дофаміну та серотоніну VMN пов'язане зі статусом годування у ожирілих та худорлявих щурів Цукер. Neuroreport. 2000;11: 2069-2072. [PubMed]
103. Hamdi A, Porter J, Prasad C. Зменшення стритальних рецепторів дофаміну D2 у щурів, що страждають ожирінням: зміни під час старіння. Мозок Рес. 1992;589: 338-340. [PubMed]
104. Гейгер Б.М., Бер Г.Г., Франк Л.Е. та ін. Докази дефектного мезолімбічного екзоцитозу дофаміну у схильних до ожиріння щурів. FASEB J. 2008;22: 2740-2746. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
105. Біна К.Г., Сінкотта AH. Допамінергічні агоністи нормалізують підвищений гіпоталамічний нейропептид Y та кортикотропін-вивільняючий гормон, збільшення маси тіла та гіперглікемію у мишей. Нейроендокринологія. 2000;71: 68-78. [PubMed]
106. Pijl H. Зниження дофамінергічного тонусу в нервових ланцюгах гіпоталамусу: експресія «бережливого» генотипу, що лежить в основі метаболічного синдрому? Eur J Pharmacol. 2003;480: 125-131. [PubMed]
107. Ван Дж. Дж., Волков Н.Д., Логан Дж. Та ін. Мозок дофаміну та ожиріння. Ланцет. 2001;357: 354-357. [PubMed]
108. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK та ін. Обмеження в їжі помітно збільшує рецептор дофаміну D2 (D2R) в щурячій моделі ожиріння, оцінену за допомогою in-vivo візуалізації muPET ([11C] раклоприд) та in-vitro ([3H] спіперону) авторадиографії. Синапс. 2008;62: 50-61. [PubMed]
109. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X та ін. Щільність зв'язування транспортера дофаміну та рецепторів D2 у мишей, схильних або стійких до хронічного ожиріння, спричиненого дієтою з високим вмістом жиру. Behav Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
110. Chen PS, Yang YK, Yeh TL та ін. Кореляція між індексом маси тіла та наявністю смугастих транспортерів дофаміну у здорових добровольців - дослідження SPECT. Neuroimage. 2008;40: 275-279. [PubMed]
111. Херд Ю.Л. Перспективи сучасних напрямків нейробіології порушень залежності, що стосуються генетичних факторів ризику. CNS Spectr. 2006;11: 855-862. [PubMed]
112. Klein TA, Neumann J, Reuter M et al. Генетично обумовлені відмінності в навчанні на помилках. Наука. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
113. Dalley JW, Cardinal RN, Robbins TW. Префронтальна виконавча та когнітивна функції у гризунів: нервові та нейрохімічні субстрати. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28: 771-784. [PubMed]
114. Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркоманія та її невробіологічна основа: докази нейровізуалізації залучення лобової кори. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
115. Volkow ND, Chang L, Wang GJ та ін. Низький рівень рецепторів дофаміну D2 мозку у зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
116. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Зниження доступності дофамінових рецепторів D2 пов'язане зі зменшенням фронтального метаболізму у осіб, які вживають кокаїн. Синапс. 1993;14: 169-177. [PubMed]
117. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Поглиблене зниження вивільнення дофаміну в стриатумі у детоксифікованих алкоголіків: можлива участь орбітофронталу. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
118. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Стриатальні D2-рецептори з низьким рівнем дофаміну асоціюються з префронтальним метаболізмом у людей, які страждають ожирінням: можливі фактори, що сприяють. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
119. Грейс А.А., Флореско С.Б., Гото Ю та ін. Регулювання випалу дофамінергічних нейронів та контроль цілеспрямованої поведінки. Тенденції неврозу. 2007;30: 220-227. [PubMed]
120. Brewer JA, Potenza MN. Нейробіологія та генетика порушень імпульсного контролю: зв'язки з наркоманіями. Biochem Pharmacol. 2008;75: 63-75. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
121. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Високі рівні дофамінових рецепторів D2 у незачеплених членів сімей алкогольних: можливі захисні фактори. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
122. Федороф I, Полівій Дж., Герман СР. Специфіка стриманих та невпинних реакцій їдців на харчові прийоми: загальне бажання їсти чи тяга до їжі? Апетит. 2003;41: 7-13. [PubMed]
123. Pelchat ML, Johnson A, Chan R та ін. Образи бажання: активація тяги до їжі під час фМР. Neuroimage. 2004;23: 1486-1493. [PubMed]
124. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD та ін. Відмінності у відповідь на харчові стимули в щурячій моделі ожиріння: оцінка in-vivo метаболізму глюкози в мозку. Int J Obes (Lond) 2008;32: 1171-1179. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
125. Ван Дж. Дж., Ян Дж., Волков Н.Д. та ін. Стимуляція шлунка у страждаючих ожирінням активізує гіпокамп та інші регіони, що беруть участь у схемі нагородження мозку. Proc Natl Acad Sci США. 2006;103: 15641-15645. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
126. Berridge KC, Robinson TE. У чому полягає роль допаміну в нагороді: гедонічний вплив, нагорода навчання або стимулююче відзначення? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
127. Трейсі AL, Джеррард Л.Е., Девідсон TL. Переглянувся гіпокамп та мотивація: апетит та активність. Behav Brain Res. 2001;127: 13-23. [PubMed]
128. Пелег-Райбштейн D, Пецзе М.А., Фергер Б та ін. Активація дофамінергічної нейротрансмісії в медіальній префронтальній корі шляхом Nстимуляція метил-D-аспартату вентрального гіпокампу у щурів. Неврологія. 2005;132: 219-232. [PubMed]
129. DelParigi A, Chen K, Salbe AD та ін. Персистенція аномальних нервових реакцій на прийом їжі у людей, що страждають на посту. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28: 370-377. [PubMed]
130. Gilhooly CH, Das SK, Golden JK та ін. Тяга до їжі та регулювання енергії: особливості жаданої їжі та їх взаємозв'язок з поведінкою їжі та зміною ваги протягом 6 місяців обмеження дієтичної енергії. Int J Obes (Lond) 2007;31: 1849-1858. [PubMed]
131. Мартін Б, Меттсон М.П., ​​Модслі С. Калорійне обмеження та періодичне голодування: дві потенційні дієти для успішного старіння мозку. Старіння Res Rev. 2006;5: 332-353. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
132. Ingram DK, Chefer S, Matochik J та ін. Старіння та обмеження калорійності у приматів нелюдських: поведінкові та in vivo дослідження візуалізації мозку. Ann NY Acad Sci. 2001;928: 316-326. [PubMed]
133. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S et al. Порівняння дієт Аткінса, Зони, Орніша та ЛІРН для зміни ваги та пов’язаних із цим факторів ризику серед жінок у передменопаузі: Дослідження схуднення A TO Z: рандомізоване дослідження. JAMA. 2007;297: 969-977. [PubMed]
134. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y та ін. Втрата ваги за допомогою дієти з низьким вмістом вуглеводів, середземноморської або з низьким вмістом жирів. N Engl J Med. 2008;359: 229-241. [PubMed]
135. Позначити АЛ. Дієтотерапія при ожирінні - це невдача, а фармакотерапія - майбутнє: точка зору. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33: 857-862. [PubMed]
136. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL та ін. Порівняння дієт Аткінса, Орніша, Ваги та Зон для зниження ваги та зниження ризику серцевих захворювань: рандомізоване дослідження. JAMA. 2005;293: 43-53. [PubMed]
137. Wilfley DE, Stein RI, Saelens BE та ін. Ефективність підтримуючих методів лікування дитячої зайвої ваги: ​​рандомізоване контрольоване дослідження. JAMA. 2007;298: 1661-1673. [PubMed]
138. Hattori S, Naoi M, Nishino H. Оборот смугастого дофаміну під час бігової доріжки у щура: відношення до швидкості бігу. Brain Res Bull. 1994;35: 41-49. [PubMed]
139. MacRae PG, Spirduso WW, Cartee GD та ін. Ефекти тренінгу на витривалість на смугасті D2 дофамінові рецептори та рівень метаболіту смугастого дофаміну. Neurosci Lett. 1987;79: 138-144. [PubMed]
140. Фермер Дж, Чжао Х, ван Прааг Н та ін. Вплив добровільних вправ на синаптичну пластичність та експресію генів у зубчастій звивині дорослих самців щурів Sprague-Dawley in vivo. Неврологія. 2004;124: 71-79. [PubMed]
141. Colcombe SJ, Erickson KI, Scalf PE та ін. Аеробні тренувальні вправи збільшують об'єм мозку у людей, що старіють. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61: 1166-1170. [PubMed]
142. Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ та ін. Фізичні навантаження та підвищена пристосованість для поліпшення когнітивних функцій у людей похилого віку без відомих порушень когнітивного характеру. Cochrane Database Syst Rev. 2008: CD005381.
143. Taaffe DR, Irie F, Masaki KH та ін. Фізичні навантаження, фізичні функції та інцидентна деменція у літніх чоловіків: дослідження старіння Гонолулу-Азія. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63: 529-535. [PubMed]
144. Jedrziewski MK, Lee VM, Trojanowski JQ. Фізичні навантаження та пізнавальне здоров'я. Альцгеймер Демент. 2007;3: 98-108. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
145. Крамер А.Ф., Еріксон К.І., Colcombe SJ. Вправи, пізнання та старіння мозку. J Appl Physiol. 2006;101: 1237-1242. [PubMed]
146. Kramer AF, Colcombe SJ, McAuley E та ін. Підвищення мозку та когнітивної функції літніх людей за допомогою фітнес-тренувань. J Mol Neurosci. 2003;20: 213-221. [PubMed]
147. Klem ML, Wing RR, McGuire MT та ін. Дескриптивне дослідження людей, які успішно працюють при тривалому збереженні значної втрати ваги. Am J Clin Nutr. 1997;66: 239-246. [PubMed]
148. Wyatt HR, Grunwald GK, Seagle HM та ін. Відпочинок енерговитрат у суб'єктах із обмеженим ожирінням у Національному реєстрі контролю ваги. Am J Clin Nutr. 1999;69: 1189-1193. [PubMed]
149. Segar ML, Eccles JS, Richardson CR. Тип мети фізичної активності впливає на участь у здорових жінок середнього віку. Проблеми здоров'я жінок. 2008;18: 281-291. [PubMed]
150. Harrold JA, Halford JC. Гіпоталамус і ожиріння. Останні патенти на виявлення наркотиків ЦНС. 2006;1: 305-314.
151. Aronne LJ, Thornton-Jones ZD. Нові цілі фармакотерапії при ожирінні. Clin Pharmacol Ther. 2007;81: 748-752. [PubMed]
152. Еронду N, Адді С, Лу К, та ін. Антагонізм NPY5R не збільшує ефективність зниження орлістату або сибутраміну для зниження ваги. Ожиріння (Silver Spring) 2007;15: 2027-2042. [PubMed]
153. Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM et al. Пригнічення прийому їжі у страждаючих ожирінням пептидом YY3 – 36. N Engl J Med. 2003;349: 941-948. [PubMed]
154. Gadde KM, Yonish GM, Foust MS та ін. Комбінована терапія зонізаміду та бупропіону для зниження ваги у жінок з ожирінням: попереднє, рандомізоване, відкрите дослідження. Дж Клін Психіатрія. 2007;68: 1226-1229. [PubMed]
155. Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR, II та ін. Зонізамід для схуднення у дорослих людей: рандомізоване контрольоване дослідження. JAMA. 2003;289: 1820-1825. [PubMed]
156. Stenlof K, Rossner S, Vercruysse F та ін. Топірамат при лікуванні страждаючих ожирінням хворих на цукровий діабет 2 типу, що не сприймає наркотики. Діабет ожирів метаб. 2007;9: 360-368. [PubMed]