Коментарі: Щури віддавали перевагу інтенсивній солодкості цукру та сахарину над кокаїном. Цей перевага продовжувався навіть тоді, коли дозу кокаїну збільшували, і коли щурам доводилося більше працювати, щоб отримати свою солодку винагороду. Захоплення полягає в тому, що щури віддавали перевагу натуральному підсилювачу (цукру) над наркотиком, що викликає звикання. Інтернет-порно - це суперстимулююча заміна природного підсилювача (справжній секс), дещо подібно сахарину - заміни цукру.
РЕЗЮМЕ
фон
Рафінований цукор (наприклад, сахароза, фруктоза) був відсутній у раціоні більшості людей до останнього часу в людській історії. Сьогодні надмірне споживання раціонів, багатих цукрами, сприяє разом з іншими факторами, що сприяють розвитку епідемії ожиріння. Надмірне споживання цукрових продуктів або напоїв спочатку мотивується задоволенням від солодкого смаку і часто порівнюється з наркотичною залежністю. Хоча існує безліч біологічних спільностей між підсолодженими дієтами і наркотичними засобами, потенціал звикання першого по відношенню до останнього в даний час невідомий.
Методологія / Основні висновки
Тут ми повідомляємо, що, коли щурам дозволялося вибирати взаємно-виключно між водою, підсолодженою сахарином - інтенсивним безкалорійним підсолоджувачем - і внутрішньовенним кокаїном - сильно звиканням і шкідливою речовиною - переважна більшість тварин (94%) віддавали перевагу солодкому смаку. сахарину. Перевага сахарину не пояснювалося його неприродною здатністю викликати солодкість без калорій, тому що таке ж перевага спостерігалося і при сахарозі, природному цукрі. Нарешті, перевагою сахарину не можна було подолати за рахунок збільшення доз кокаїну і спостерігалося, незважаючи на інтоксикацію кокаїном, сенсибілізацію або ескалацію прийому, що є ознакою наркоманії.
Висновки
Наші результати наочно демонструють, що інтенсивна солодощі можуть перевершити винагороду за кокаїн, навіть у сприйнятих з наркотиками осіб і осіб. Ми припускаємо, що пристрасний потенціал інтенсивної солодощі виникає внаслідок вродженої гіперчутливості до солодких смаків. У більшості ссавців, включаючи щурів і людину, солодкі рецептори розвивалися в предках середовищ бідних цукрів і, таким чином, не пристосовані до високих концентрацій солодких смаків. Наднормальна стимуляція цих рецепторів дієтами, багатими цукром, такими як тепер широко доступні в сучасних суспільствах, призведе до надприродного сигналу винагороди в мозку, з можливістю перевизначити механізми самоконтролю і таким чином привести до залежності.
Фінансування: Ця робота була підтримана грантами від Університету Віктор-Сегален Бордо 2, Французької Дослідницької Ради (CNRS), Центральної Аквітанії, Національного дослідницького агентства (ANR) і Фонду Pour la Recherche Médicale (FRM).
Академічний редактор: Бернхард Бауне, Університет Джеймса Кука, Австралія
Цитата: Ленуар М, Серр Ф, Кантін Л, Ахмед SH (2007) Інтенсивна солодкість перевершує винагороду за кокаїн. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Сприйняття солодкого смаку є вродженою здатністю, що залежить від двох рецепторів субодиниць G-білка, T1R2 і T1R3, розташованих на мові [1], [2]. Стимуляція цих рецепторів дієтами, багатими солодкими смаками, такими як, наприклад, підсолоджені цукром напої (безалкогольні напої, кола, фруктові напої), створює відчуття, що більшість людей та інших ссавців, включаючи гризунів, виявляють інтенсивне нагородження [3 ] - [6]. Після того, як він був зарезервований для невеликої еліти, споживання сильно підсолоджених дієт зараз дуже поширене в розвинених країнах і зростає в інших місцях [7], [8]. Хоча це важко оцінити, солодкі відчуття, спричинені цукрованими продуктами та напоями, є, мабуть, однією з найперспективніших, частіших та інтенсивних сенсорних задоволень сучасних людей [7], [9]. Тим не менш, нинішнє прагнення до солодких відчуттів набагато перевищує метаболічні потреби і, як вважають, сприяють, разом з кількома іншими факторами [10] - [13], керувати поточною епідемією ожиріння [7], [14].
Пасивне надмірне споживання дієт, підсолоджених цукром, часто порівнювалося з наркотичною залежністю, хоча ця паралель була заснована до недавнього часу на анекдотичних даних, ніж на суцільних наукових підставах. Зовсім недавно посилення доказів експериментальних досліджень на тваринах, особливо щурів, виявило глибокі спільні риси між надмірним споживанням цукрів і наркоманії [15] - [17]. По-перше, як солодкі смакові речовини [18], [19], так і препарати зловживання [20], [21] стимулюють дофамінову сигналізацію в вентральному смугастому тілі, шляхи передачі сигналів головного мозку, які критично залучені до обробки винагороди і вивчення [22], [23]. По-друге, як перехресна толерантність [24], [25], так і перехресна залежність [26] - [28] спостерігалися між цукром і наркотичними засобами. Наприклад, тварини з тривалою історією споживання сахарози стають толерантними до аналгетичних ефектів морфіну [25]. Крім того, налоксон – опіатний антагоніст – осаджує у щурів із цукром надмірне споживання деяких поведінкових і нейрохімічних ознак відміни опіатів [28]. Це останнє спостереження є важливим, оскільки показує, що надмірне споживання напоїв, підданих цукрів, може викликати подібний до залежності стан. Нарешті, нещодавні нейровизуализации [29], [30].
Загалом, існує багато поведінкових і біологічних спільностей між цукрованими напоями та наркотичними засобами. Проте потенціал пристрасті першого відносно останнього є набагато менш ясним. Попередні дослідження показали, що одночасний доступ до сильно підсолодженої води (сахарин плюс глюкоза) може знизити самостійне введення низьких доз кокаїну у незалежних щурів [31], [32], що свідчить про те, що підсолена вода може перевершити винагороду за кокаїн - один з найбільш звикання і шкідливі речовини, відомі в даний час [33]. Однак цей ефект не є наслідком справжньої переваги інтенсивної солодкості або інших факторів (наприклад, використання субоптимальної дози кокаїну та / або відсутності кокаїнової залежності). Ця серія експериментів була розроблена з метою безпосереднього вирішення цього питання. Ми розробили процедуру вибору дискретних випробувань, щоб виміряти винагороду інтенсивного солодкого смаку щодо внутрішньовенного кокаїну. Ця процедура спочатку була протестована в не обмежених, наївних щурах, щоб визначити, як тварини без будь-якого попереднього досвіду з кокаїном або інтенсивною солодкістю навчаються диференційно оцінювати обидва типи винагороди. Потім ту ж саму процедуру застосовували для щурів, які отримували розширений доступ до кокаїну. Попередні дослідження показали, що при тривалому доступі до кокаїну більшість щурів розвивають основні ознаки залежності, включаючи ескалацію прийому наркотиків [34], скомпрометовану обробку мозку [35] і утруднення припинення пошуку наркотиків, незважаючи на негативні наслідки [36].
результати
Наївні ліки без попереднього досвіду з рафінованим цукром або штучним підсолоджувачем дозволяли обирати 8 разів на день між двома взаємно виключаючими важелями (рис. 1a): відповідь на один важіль (важіль C) був винагороджений поведінково ефективною дозою кокаїну (0.25 мг, iv) під час відповіді на інший важіль (важіль S) був нагороджений доступом 20 до води, підсолодженої сахарином (0.2%) (див. Матеріали і методи). Важливо, що кожен день перед тим, як зробити свій вибір, щурам було дозволено альтернативно пробувати кожен важіль 2 разів, щоб дізнатися їх відповідне значення (Рис. 1a). Різні групи тварин тестували в умовах винагород 3. За умови S- / C + (N = 30), тільки відповідь на важелі C була винагороджена (+) доставкою кокаїну; відповідь на важелі S не була винагороджена (-). Під S + / C-умовою (N = 9), тільки відповідь на важелі S була винагороджена сахариновим доступом; відповідь на важелі С не була винагороджена. Нарешті, за умовою S + / C + (N = 43) обидва важелі були винагороджені відповідними нагородами. У стані S- / C + або S + / C + було більше щурів, ніж у S + / C- стані, оскільки було проведено більше експериментів у цих колишніх умовах для оцінки детермінант вибору між сахарином і кокаїном (доза, затримка, зусилля, розворот) , вхід калорій, спрага).
У перший день і незалежно від умов винагороди щури були байдужими до обох важелів, показуючи, що в нашій обстановці не було жодних упереджень чи переваг. Однак, як і очікувалося, при повторному тестуванні умови винагороди суттєво вплинули на еволюцію вибору важеля [Умова × День: F (1) = 28,1106, P <8.71] (рис. 0.01b). За умови S- / C + щури не виявляли переваг до 1-го дня, коли вони перейшли до переваги важеля C. Це уподобання стало статистично надійним на 9-й день. Аналогічним чином, за умови S + / C-, щури швидко набули переваги щодо важеля S, який став статистично надійним на 11-й день. Більш дивно, що за умови S + / C + щури негайно виявили сильну і стабільну перевагу до важеля S, який став статистично значущим на 7-й день. Ця перевага не відрізнялася від тієї, яку проявляли щури в S + / C- умова [F (2 14,700) = 0.41, NS] (рис. 1b). Крім того, після стабілізації поведінки час затримки вибору важеля S в стані S + / C + (14.5 ± 5.0 с, означає ± SEM за останні 3 стабільні дні) був подібним до часу в стані S + / C- (6.5 ± 2.4 с) [t (50) <1], показуючи, що щури без вагань вибирали сахарин замість кокаїну, ніби важіль С не був винагороджений кокаїном.
Сильна перевага сахарину за умови S + / C + не була обумовлена нездатністю засвоїти значення важеля C. Справді, починаючи з 7 дня, щури брали проби з важеля C майже максимально, хоча трохи менше, ніж важіль S, перш ніж їм дозволили зробити вибір (рис. 1в). Таким чином, незважаючи на майже максимальну пробу кокаїну, щури за умови S + / C + набули переваги перед важелем S так само швидко, як щури за умови S + / C-. Цей висновок також показує, що кокаїн не мав жодного позитивного чи негативного впливу на прийняття та / або перевагу сахарину в даний час. Нарешті, після стабілізації поведінки латентність до важеля вибірки C (48.5 ± 10.2 с, означає ± SEM за останні 3 стабільні дні) була значно більшою, ніж латентність до важеля вибірки S (5.6 ± 1.7 с) [F (1,42, 17.44) = 0.01, Р <XNUMX]. Ця різниця показує, що тварини фактично засвоїли, що кожен важіль пов'язаний з різним результатом.
Важливо відзначити, що перевага сахарину не пояснювалося поведінкою спраги або пияткою як такою, тому що щури віддавали перевагу кокаїну над чистою водою (рис. 2). Нарешті, перевага сахарину не було пов'язано з його неприродною здатністю викликати солодкість без калорій, тому що таке ж перевага спостерігалося і при рівноцінної концентрації сахарози (4%) (рис. 2).
Щоб безпосередньо оцінити поведінкову ефективність кокаїну в процедурі вибору дискретних випробувань, ми виміряли здатність першої самоін'єкції кокаїну в день викликати локомоцію на 1, 5 і 15 день. Як і очікувалося, у щурів, які набули переваги для важеля С в умовах S- / C + кокаїн викликав швидке збільшення руху, яке досягло максимуму через 1 хв після ін'єкції, а потім поступово повернулося до вихідного рівня протягом 10-хвилинного інтервалу між випробуваннями (рис. 3а). Цей психомоторний ефект ще більше посилився після багаторазового впливу кокаїну [Інтервали дня × F: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], добре встановлене явище, яке називають поведінковою сенсибілізацією.
Сенсибілізація до кокаїну була максимальною вже на 5-й день і залишалася стабільною до кінця експерименту, незважаючи на додатковий вплив кокаїну (рис. 3а). Важливо, що сенсибілізація поведінки подібної величини також спостерігалася у щурів, які набули сильної переваги щодо важеля S за умови S + / C + [Інтервали дня × F: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (рис. 3b ). Щоб перевірити питомий вклад споживання сахарину в індукцію сенсибілізації в стані S + / C +, щурів, спочатку випробуваних під умовою S + / C-, тестували в умовах S + / C + 16-го дня. Ці щури були набагато менш чутливими до кокаїну ніж щури, спочатку дресировані за умови S + / C + [Інтервали × група: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (рис. 3c). Це спостереження чітко показує, що споживання сахарину само по собі має незначний вплив на сенсибілізацію в умовах S + / C + і, отже, дуже мало доз кокаїну, спожитого в стані S + / C + (переважно під час відбору проб), було самих по собі достатньо, щоб викликати сенсибілізовану реакцію. Таким чином, щури віддавали перевагу сахарину перед кокаїном, незважаючи на те, що вони повністю чуйні та чутливі до (і) кокаїну.
Цілком можливо, що хоча кокаїн був ефективним у стимулюванні руху та сенсибілізації, доза кокаїну була все ж занадто низькою, щоб перевершити корисні ефекти сахарину. Щоб вирішити це питання, підгрупу щурів (N = 11), вишколених в умовах S + / C +, тестували із збільшенням доз в / в кокаїну (0.25-1.5 мг). Найвища доза була близько, але нижча, ніж судомна доза (тобто 3 мг) у наших умовах. Як і очікувалося, збільшення дози кокаїну спричинило дозозалежне збільшення руху, як вимірювали протягом 10 хв після першої самоін'єкції кокаїну в перший день кожної дозової заміни [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Рис. 4а). Однак, незалежно від наявної дози, щури продовжували віддавати перевагу важелю S перед важелем C [F (2,20) = 0.07, NS] (рис. 4b). Таким чином, щури віддавали перевагу сахарину, незважаючи на майже максимальний рівень стимуляції кокаїну. Хоча внутрішньовенне введення дозволяє швидко і інтенсивно впливати на наркотики - що пояснює, чому цей шлях часто вибирають споживачі важких наркотиків, - все ще існує коротка, нестислива затримка між натисканням важеля та початком дії кокаїну. Ця затримка дії була оцінена у 6.2 ± 0.2 с у цьому дослідженні (див. Матеріали та методи). Подібним чином нейрохімічні ефекти кокаїну досягають максимуму між 4 і 20 с після початку внутрішньовенної ін'єкції [37]. На відміну від цього, затримка між реакцією та початком вживання сахарину становила менше 2 с. Ця різниця затримки, хоч і невелика, все ж може пояснити перевагу сахарину, корисний ефект якого є більш безпосереднім, ніж вплив кокаїну. Щоб перевірити внесок цього фактора, доставку сахарину систематично затримували після вибору важеля S (0–18 с) у підгрупі щурів (N = 11), тоді як затримка доставки кокаїну залишалася постійною. Збільшення затримки доставки сахарину спричинило незначне зменшення вибору важеля S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (рис. 4в). Однак цього збільшення було недостатньо, щоб змінити перевагу важеля S на користь важеля С. Таким чином, щури віддавали перевагу сахарину, навіть коли його затримка дорівнювала або перевищувала затримку ефекту кокаїну. Нарешті, ми оцінили в іншій підгрупі щурів (N = 10) вплив ціни винагороди (тобто кількості натискань важелів, необхідних для отримання винагороди) на вибір. У деяких випадках підвищення ціни винагороди може спричинити зміну переваг [38]. Однак збільшення ціни винагороди з 2 до 8 відповідей / винагорода не змінило ситуацію, а натомість збільшило перевагу важелю S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (рис. 4г). Таким чином, незалежно від ціни, щури віддавали перевагу сахарину перед кокаїном.
У попередній серії експериментів брали участь спочатку не вжиті наркотики особи, які не мали анамнезу самоконтролю кокаїну. Щоб визначити, чи впливає анамнез препарату на вибір між сахарином та кокаїном, підгрупу щурів (N = 24), яка придбала стабільну перевагу щодо важеля C за умови S- / C +, згодом тестували під дією S + / C + протягом 10 днів. Незважаючи на початкову, стабільну перевагу важелю С, щури швидко змінили свою перевагу на користь важеля S, коли обидва важелі були винагороджені (рис. 5а). Частка щурів, котрі віддали перевагу важелю С (тобто середній вибір важеля С за останні 3 дні> 60%) після скасування переваги, суттєво не відрізнялася від тієї, що була зареєстрована у початково не наркованих щурами (8.3 проти 2.3%, z <1.96 ). Крім того, перевага до сахарину розвинулася навіть у щурів (N = 11) з тривалою історією самоконтролю кокаїну (6 год на день, протягом 3 тижнів). У цьому дослідженні, незважаючи на 3 тижні розширеного доступу до самоконтролю кокаїну та значного збільшення споживання кокаїну [з 7.34 ± 2.50 до 26.04 ± 1.21 мг / добу; F (16,160 15.98) = 0.01, P <5], щури швидко набули сильної та стабільної переваги перед важелем S перед важелем C (рис. 10b). Частка щурів з тривалим доступом до кокаїну, які віддавали перевагу важелю С через 0.0 днів вибору, не відрізнялася від тієї, що була зареєстрована у щурів, які раніше не отримували наркотики (2.3 проти 1.96%, z <5). Незважаючи на незначне зменшення вибору важеля S при найвищій дозі, перевагу важелю S у щурів, попередньо підданих тривалому самоконтролю кокаїну, не було подолано збільшенням доз кокаїну (рис. 10b, вставка). Нарешті, прихильність до важеля S була настільки сильною, що він також виявився у щурів під впливом кокаїну під час вибору (N = 3). У цьому експерименті щури мали постійний доступ лише до важеля С протягом 20 год на добу. Після придбання натискання на важіль (> 1 відповідей / сеанс), вони були протестовані на модифікованій процедурі дискретного вибору, яка полягала в безперервному доступі лише до важеля С протягом 8 години, після чого 5 випробувань з дискретним вибором за умови S + / C +. Хоча щури щодня реагували на важіль С для самостійного введення кокаїну протягом години, що передувала вибору (рис. 5в), тим не менш вони швидко набули надійних переваг перед важелем S (рис. 3г). Як показано у 5 репрезентативних осіб, відбувся різкий зміна поведінки в межах сеансу від важеля С до важеля S під час вибору (рис. XNUMXд).
Обговорення
Практично всі щури віддавали перевагу сахарину над внутрішньовенним кокаїном, сильно звикаючим препаратом. Перевага сахарину не пояснюється його неприродною здатністю викликати солодкість без подальшого введення калорій, оскільки таке ж перевага спостерігалося і при рівномірній концентрації сахарози - природного цукру. Важливо відзначити, що переваги до солодкого смаку сахарину не піддавалися збільшенню доз кокаїну і спостерігалися, незважаючи на інтоксикацію кокаїном, сенсибілізацію або ескалацію прийому - остання була ознакою наркоманії [22], [34].
Крім того, у ряді випадків переваги сахарину з'явилися у щурів, які спочатку розвивали сильний перевагу для важеля, що отримує кокаїн.
Такі розвороти переваг чітко показують, що в нашій обстановці тварини не застрягли з їхніми первинними уподобаннями і можуть змінювати їх відповідно до нових непередбачених обставин. Нарешті, переваги сахарину підтримувалися в умовах збільшення ціни або вартості винагороди, що свідчить про те, що щури не тільки віддають перевагу сахарину над кокаїном («симпатія»), але вони також більш охоче працювали на неї, ніж на кокаїн («бажання»). ). В цілому, ці висновки поширюють попередні дослідження [31], [32], показуючи, що інтенсивне відчуття солодощі перевищує максимальну стимуляцію кокаїну, навіть у сенсибілізованих і залежних від наркотиків користувачів. Абсолютна перевага до смакової солодощі може призвести до повторного впорядкування в ієрархії потенційно звикаючих стимулів, з підсолодженими дієтами (тобто, що містять природні цукру або штучні підсолоджувачі), що мають перевагу над кокаїном і, можливо, іншими наркотичними засобами.
Хоча дуже виражений, перевага сахарину в стані S + / C + не було винятковим. У середньому щури відбирали важіль С на рівні приблизно 15.6% випадків (діапазон між експериментами: 7 до 23%), які разом з дозами відбору представляють загальну кількість внутрішньовенних доз кокаїну 3 на добу. Ця щоденна кількість самостійного введення кокаїну дуже низька в порівнянні з тим, що щури спонтанно самостійно вводять протягом одного і того ж періоду часу (тобто дози 30). Цікаво, що ця дуже низька кількість споживання кокаїну, однак, сама по собі достатня для того, щоб викликати швидку і сильну сенсибілізацію лікарського засобу (див. Нижче). Насправді, навіть у S + / C-стані, щури іноді реагували на важіль C (8.3% часу), який не був винагороджений кокаїном в цьому стані. Цей залишковий рівень реагування на важелі С не є дивовижним і передбачається відповідним законом, який посилається на добре задокументовану тенденцію тварин або людини до розподілу своєї поведінки пропорційно вартості винагороди доступних варіантів [39]. Така інтерпретація дозволяє припустити, що навіть в умовах S + / C-, відповідь на важелі C має деяку, хоча і відносно слабку, винагороду. У даному дослідженні значення нагороди важеля C у стані S + / C, ймовірно, є результатом деякого узагальнення часткового стимулу між важелем S і важелем C, в той час як у стані S + / C + це, ймовірно, в значній мірі є результатом самого кокаїну. Незалежно від цієї залишкової тенденції до вибору важеля С, даний дослідження, тим не менш, ясно демонструє, що щури переважно віддають перевагу важелю S, коли воно винагороджується смаковою солодкістю.
На перший погляд, відкриття про те, що інтенсивна солодощі перевершує внутрішньовенний кокаїн, важко погоджувати з попередніми емпіричними та теоретичними дослідженнями щодо наркоманії кокаїну. По-перше, наші висновки, здається, суперечать науковим дослідженням у мавп, які показують, що переважна більшість людей віддають перевагу високим дозам внутрішньовенного кокаїну над сухим кормом, незалежно від кількості доступної їжі [40], [41] і навіть незважаючи на значну втрату ваги. [42]. Однак у більшості попередніх досліджень, за винятком одного [43], харчовий варіант не містив або лише скромні концентрації солодких смаків, що, ймовірно, пояснює, чому його нехтували на користь високих доз кокаїну. Крім того, в тих дослідженнях, в яких використовувалися слабко підсолені харчові гранули [41], кількість зусиль, необхідних для отримання продовольчого варіанту, була в десять разів більшою, ніж для отримання кокаїну, тим самим сприяючи вибору наркотиків. Проте, в одному дослідженні вибору, всі мавпи чітко віддавали перевагу, при інших рівних умовах, найбільшу дозу кокаїну над гранул сахарози 1-g [43]. Невідповідність між цим останнім дослідженням і даним дослідженням може свідчити про те, що підсолоджувані напої є більш корисними, ніж підсолоджені сухі продукти (які можуть викликати спрагу на додаток до винагороди) та / або що один гранул цукрози 1-g недостатньо для подолання корисні ефекти найвищих доз кокаїну. Нарешті, не можна виключити можливість того, що ця невідповідність також може відображати міжспецифічний розрив між гризунами і приматами, причому останній є гіпотетично більш сприйнятливим до винагороди за кокаїн, ніж перший. Майбутні дослідження потрібні для того, щоб роздратувати ці різні гіпотези. Тим не менш, це дослідження чітко демонструє у щурів - видів тварин, які легко самостійно вводять кокаїн, і який розвиває більшість ознак наркоманії після розширеного доступу до наркотиків [34] - [36] - що винагорода кокаїну обмежена і робить не перевершують смакову солодкість - винагороду, керовану сенсором.
Наші висновки також важко передбачити з поточної теорії про нейробіологію кокаїнової залежності. Незважаючи на значні розбіжності, найбільш впливові теорії кокаїнової залежності (включаючи останні нейрокомп'ютерні моделі [44], [45]) постулюють, що кокаїн спочатку викликає залежність через пряму і наднормальну стимуляцію дофамінової сигналізації в вентральному стриатуме [15], [22], [46] - [49]. Повторення такої наднормальної активації при повторному використанні кокаїну ще більше підвищить вартість кокаїну вище, ніж у інших виграшів, незалежно від їх початкового значення, тим самим змінюючи прийняття рішень щодо надмірного вибору кокаїну. Це передбачення, очевидно, суперечить даному дослідженню. Мета-аналіз літератури (див. Матеріал і методи) показав, що внутрішньовенне введення самого кокаїну було набагато більш потужним, ніж споживання сахарози або сахарину при індукції рівнів дофаміну в вентральному стриатумі у щурів (рис. 6). Проте, незважаючи на набагато більшу нейрохімічну активність, ми виявили, що винагорода кокаїну блукає в порівнянні з солодкою винагородою. Крім того, переваги сахарину розвивалися, незважаючи на швидку і сильну сенсибілізацію до стимуляторних ефектів кокаїну - добре задокументоване поведінкове явище, яке пов'язане з тривалими змінами в стриатической передачі дофаміну [46], [47]. Таким чином, здатність кокаїну безпосередньо підвищувати нейрони дофаміну середнього мозку і чітко їх виявляти не є достатньою, щоб зробити кокаїн непереборним. Цей висновок може якось привести до перегляду деяких основних припущень, які лежать в основі нинішніх нейробіологічних моделей кокаїнової залежності.
По-перше, наше дослідження може припустити, що, хоч і набагато менш ефективне при індукції пресинаптичних рівнів дофаміну в вентральному стриатумі, споживання солодкого може, однак, генерувати загальний постсинаптичний дофаміновий сигнал більш інтенсивний, ніж кокаїн. Постсинаптичні ефекти супернормальних рівнів дофаміну, індукованого кокаїном, дійсно, можливо, обмежені короткочасною десенсибілізацією рецепторів та / або між- або внутрішньоклітинними процесами противника [15], [22]. Таким чином, абсолютні рівні дофаміну внаслідок різного роду винагороди не можуть точно передбачити їхній залежний потенціал. Для тестування цієї гіпотези в майбутньому необхідно буде вживати більш прямі заходи посинаптичної сигналізації дофаміну. Альтернативно, абсолютна перевага інтенсивної солодкості може також вказувати на існування сигнальних шляхів мозку, які є більш потужними, ніж мезотріатний шлях дофаміну в контролі за поведінку, орієнтовану на нагороду, і що смакова солодкість активізується сильніше, ніж кокаїн. Стріатальні опіоїдні пептиди в даний час є найкращими кандидатами для виконання цієї функції. Експресія гнійних генів опіоїдних пептидів модулюється за рахунок надмірного споживання підсолодженої води [50], [51] і фармакологічної активації вентральних стриатних опіоїдних рецепторів, особливо мю-рецепторів, збільшує споживання і смакові якості підсолодженої води [52], [53]. Те, що є менш ясним в даний час, однак, полягає в тому, чи може активація стриатальної опіоїдної сигналізації перевершити дофамінову сигналізацію в контролі поведінки. Один із способів вирішення цього питання полягає в тому, щоб дозволити щурам вибирати між кокаїном і маніпуляціями з наркотиками, які вибірково підвищують стриатизм. Більш загальний підхід полягає у використанні технологій візуалізації мозку для пошуку регіонів або мереж, які більше реагують на солодкість смаку, ніж на внутрішньовенний кокаїн. Нарешті, також можливо, що смакова солодощі перевершує кокаїн просто тому, що останній має більше негативних побічних ефектів і, таким чином, є більш конфліктним або амбівалентним, ніж колишній [54]. Справді, окрім активації стриатичного сигналу дофаміну, кокаїн також активує шляхи мозкового стресу, такі як шляхи вивільнення кортикотропіну поза гіпоталамусу, які відіграють критичну роль в страху і тривозі [55]. Одночасна активація шляхів мозкового стресу кокаїном могла б пояснити, чому спочатку нацистичні щури були більш нерішучими при виборі важеля, одержуваного за допомогою кокаїну, ніж заряджений зачарином важіль у цьому дослідженні. Крім того, амбівалентні ефекти кокаїну можуть також допомогти пояснити, чому щури в стані S + / C + розвивали надійне перевагу для важеля S швидше, ніж щури в S + / C-стані (день 2 проти дня 7).
Незалежно від того, які механізми задіяні, відкриття, що інтенсивна солодощі переважає над кокаїном, однією з найбільш звикаючих і шкідливих речовин, відомих в даний час [33], свідчить про те, що високо підсолоджені напої, такі як ті, що широко доступні в сучасних людських суспільствах, можуть функціонувати як надприродні стимули [56]. За визначенням, надприродний стимул є більш ефективним, ніж природні стимули у контролі поведінки, і тому може перевищувати нормальну поведінку (наприклад, батьки-господарі-птахи, які піддаються надприродним просячим викликом ненаситної пташеня зозулі на шкоду своєму потомству [57] ). Сприйняття солодкого смаку залежить від двох рецепторів субодиниць G-білка, T1R2 і T1R3 [1], [2]. У більшості ссавців, включаючи гризунів і приматів, ці рецептори еволюціонували в предків середовищах, які бідні цукрами, і тому не пристосовані до високих концентрацій солодких смаків [1], [2]. Ми припускаємо, що наднормальне стимуляція цих рецепторів сильно підсолодженими дієтами генерує наднормальну винагороду, з можливістю перевизначити як гомеостатичні, так і самоконтрольні механізми і, таким чином, привести до залежності [58]. Нарешті, в даному дослідженні також можна припустити, що нинішня, широко поширена доступність багатих цукром раціонів у сучасних людських суспільствах може забезпечити несподіваний, хоча і дуже дорогий захист від подальшого поширення наркоманії. Подальші дослідження на тваринах, вирощених у збагаченому цукром середовищі, щоб краще наблизити сучасний стан людини, можуть дати важливі підстави для вирішення цього важливого питання.
Матеріали та методи
Тематика
У даному дослідженні (Charles River, France) використовувалися наївні, молоді дорослі (221-276 g), самці, щури Wistar (N = 132). Щурів розміщували в групах по два-три і зберігали у світловому (12-h зворотному циклі світло-темно) і контрольованому температурі віварії (22 ° C). Всі поведінкові тестування відбувалися під час темної фази циклу світло-темно. Їжа і вода були вільно доступні в домашніх клітинах. Їжа складалася зі стандартної щурячої чау A04 (SAFE, наукова їжа для тварин і техніки, Augy, Франція), яка містила 60% вуглеводів (в основному кукурудзяний крохмаль), 16% білків, 12% води, 5% мінералів, 3% жиру і 4% целюлози. Не додавали синтетичного або рафінованого цукру. Всі експерименти були проведені у відповідності з інституційними та міжнародними стандартами догляду та використання лабораторних тварин [UK Animals (Scientific Procedure) Act], 1986; та відповідні інструкції; Директива Ради Європейських Співтовариств (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) та французькі директиви щодо використання лабораторних тварин (décret 87-848, 19 October 1987)].
Апарат
Дванадцять однакових оперантних камер (30 × 40 × 36 cm) використовувалися для всіх поведінкових тренувань і тестувань (Imétronic, Франція). Всі камери знаходилися далеко від кімнати колонії в слабо освітленій кімнаті. Вони були індивідуально укладені в дерев'яні кабінки, обладнані динаміком білого шуму (45 ± 6 dB) для звукопоглинання та витяжного вентилятора для вентиляції. Кожна камера мала сітчасту підлогу з нержавіючої сталі, що дозволяло збирати відходи у знімному лотку, що містить тирсу кукурудзи. Кожна камера складалася з двох непрозорих оперантних панелей на правій і лівій сторонах і двох прозорих стін з плексигласу на задній і передній сторонах (передня сторона відповідає входу / виходу камери). Кожна оперантна панель містила автоматично висувний важіль, встановлений на середній лінії і 7 см над сіткою. Ліва оперантна панель була також оснащена висувним, циліндровим питним носиком, 9.5 см ліворуч від важеля і 6 см над сіткою. Ланцюгова схема дозволила контролювати і реєструвати облизування. Білий світловий діод (1.2 см OD) був встановлений 8.5 см вище кожного важеля (від центру діода). Кожна камера також була оснащена двома шприцевими насосами, розташованими назовні, на верхній частині кабіни. Один шприцевий насос контролювався лівим важелем і доставляв воду або сахариновий (або сахарозовий) розчин у питний носик через силістичну трубку (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Інший насос контролювався правим важелем і доставляв розчин препарату через трубку Tygon (Cole Parmer), з'єднану через одноканальний поворот рідини (Lomir biomedical inc., Квебек, Канада) до роз'єму канюлі (Plastics One, Roanoke, VA) ) на спині тварини. Труби Tygon були захищені пружиною з нержавіючої сталі (0.3 см ID, 0.5 см OD) (Aquitaine Ressort, Франція), яка була підвішена в центрі камери від поворотного з'єднувача. Вертикальні переміщення тварини компенсувалися за допомогою противагового пристрою вагового шківа.
Хірургія
Анестезованих щурів (хлоралгідрат, 500 мг / кг IP) (JT Baker, Нідерланди) готували з допомогою силіконових катетерів (Dow Corning Corporation, Мічиган, США) в правій яремній вені, яка виходила зі шкіри в середині спини приблизно 2 см нижче лопаток. Після операції катетери щодня змивали 0.15 мл стерильного розчину антибіотика, що містить гепаринізований фізіологічний розчин (280 МО / мл) (Sanofi-Synthelabo, Франція) і ампіцилін (Panpharma, France). При необхідності, прохідність катетера перевіряли введенням 0.15 мл короткодіючого небарбітуратного анестетика етомідату через катетер (Braun Medical, Франція). Поведінкове тестування почалося 7 – 10 днів після операції.
Процедура вибору дискретних випробувань
Кожного дня щурам дозволяли вибирати між кокаїноподібним важелем (важелем С) і сахариновим парним важелем (важелем S) на процедурі вибору дискретних випробувань. Кокаїнова винагорода складалася з однієї iv дози 0.25 мг, доставленої протягом 4 с. Ця доза широко використовується у щурів і використовується у всіх наших попередніх дослідженнях самостійного застосування [34], [35]. Винагорода сахарину полягала в доступі 20 до питника, який доставляв дискретні обсяги (0.02 мл) розчину сахарину натрію при майже оптимальній концентрації 0.2% [59], [60]. Перші обсяги 3 були доставлені вільно під час перших 3 s, щоб заповнити питний носик; наступні томи були отримані шляхом облизування (об'єм 1 на 10 облизує близько 1.4 s). Таким чином, під час доступу до розчину 20 до розчину сахарину можна отримати максимум обсягів 15, що відповідає 0.3 мл. Щури навчилися пити цю максимальну суму за доступ протягом першого тижня тестування.
Кожен сеанс вибору складався з дискретних випробувань 12, рознесених за 10 хв, і розділений на дві послідовні фази, вибірки (випробування 4) і вибір (випробування 8). Під час відбору проб кожне дослідження почалося з представлення одного важеля в цьому альтернативному порядку: C – S – C – S. Важіль С був представлений спочатку для запобігання можливої консервації схильності до індукованої лікарським засобом або негативного ефекту контрасту. Якщо щури відповіли протягом 5 хв на доступному важелі, вони були винагороджені відповідною винагородою. Подача винагороди сигналізувалася за допомогою відведення важеля і освітлення 40-ом сигналу над цим важелем. Якщо щурам не вдалося відповісти протягом 5 хв, важіль відступив і не було поставлено жодного світлового сигналу або винагороди. Таким чином, під час відбору проб щурам дозволялося окремо пов'язувати кожен важіль з відповідним винагородою (важіль С з кокаїном, важіль С з сахарином) перед тим, як зробити свій вибір. При виборі кожне випробування почалося з одночасного представлення обох важелів S і C. Рацу довелося вибрати один з двох важелів. Під час вибору подача винагороди сигналізувалася за допомогою втягування обох важелів і освітлення 40-ом сигналу над вибраним важелем. Якщо щурам не вдалося відповісти на жодний важіль протягом 5 хв, обидві важелі втягувалися і не було поставлено ніякого кю-світла або винагороди.
Придбання переваги важеля
Для оцінки набуття переваги для будь-якого важеля, оперантного наївного, не обмежених тварин перевіряли протягом 15 послідовних днів при умовах винагороди 3, описаних в основному тексті (одна група щурів за умовою). Під кожним умовою нагородження вимога відповіді кожної винагороди спочатку встановлювалася як відповідь 1 (перші дні 10), а потім збільшувалася до послідовних відповідей 2, щоб уникнути можливого випадкового вибору (залишилися дні). Коли вимога відповіді була 2, відповідь на будь-якому важелі скидає вимогу відповіді на інший важіль. Скидання відповіді відбувалося дуже рідко, однак.
Вплив кокаїну на рух
Кожна камера самоврядування також була оснащена двома парами інфрачервоних променів 2 см над поверхнею сітки (Imétronic, Франція). Обидві пари перетинали камеру на осі довжини і були відокремлені один від одного 16 см, а з правої або лівої стіни на 12 см. Таке розміщення дозволило підрахувати кількість горизонтальних переміщень тварини в напрямку між двома кінцями осі довжини (перетин клітини).
Вплив доз кокаїну на вибір
Після стабілізації поведінки під станом S + / C + (без збільшення або зменшення тенденцій протягом наступних 3 днів), підгрупа щурів (N = 11) була протестована з підвищенням доз кокаїну (0.25, 0.75 і 1.5 mg). Кожну дозу отримували шляхом збільшення концентрації лікарського засобу і вводили внутрішньовенно через 4 s. Під час безперервного самоврядування кокаїну спонтанний інтервал ін'єкцій, який відображає тривалість ефектів кокаїну, нелінійно збільшується з доступною одиничною дозою. У наших умовах інтервал ін'єкцій був у середньому 4.3, 10.7 і 17.4 min для 0.25, 0.75 і 1.5 мг, відповідно [61]. Таким чином, для підтримки тих самих умов вибору між дозами (тобто однакова затримка між закінченням дії препарату та наступним вибором) і уникнення накопичення лікарського засобу, міжсудовий інтервал був збільшений з дозою: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) і 23.1 (17.4 + 5.7) хв для 0.25, 0.75 і 1.5 мг, відповідно. Кожна доза діє протягом принаймні 5 послідовних днів. Середня поведінка при кожній дозі вважалася стабільною, коли протягом 3 послідовних днів не спостерігалося зростання чи зменшення.
Оцінка затримки початку дії кокаїну
Незважаючи на те, що внутрішньовенний шлях введення дозволяє здійснювати швидке дію лікарського засобу, існує, однак, коротка і нестислива затримка між реакцією і початком дії наркотиків. Ця затримка була оцінена тут шляхом визначення часу першої спостережуваної поведінкової реакції на кокаїн після початку доставки ліків. Кожна щура реагує на кокаїн у дуже характерний спосіб: вона круто бігає по клітці, швидко чистячи свої вібріс передніми лапами, голову і шию опускають до підлоги (Ахмед, неопубліковані спостереження). Це спостереження проводилося в підгрупі щурів (N = 12) до і після тестування в умовах S + / C +. В обох випадках середня затримка початку ефектів кокаїну була 6.2 ± 0.2 s.
Вплив затримки сахарину на вибір
Після стабілізації поведінки в умовах S + / C + (не спостерігалося збільшення або зменшення тенденцій протягом наступних 3 днів), підгрупа щурів (N = 11) тестувалася із збільшенням затримок між поведінкою і доставкою сахарину (0, 6, 12 і 18) . Затримка 6-s відповідає затримці настання ефектів кокаїну, що вимірюється шляхом безпосереднього спостереження (див. Нижче). Кожна затримка діяла принаймні протягом 5 днів поспіль. Середня поведінка при кожній затримці вважалася стабільною, коли протягом наступних 3 днів не спостерігалося зростання чи зменшення.
Вплив винагороди на вибір
Після стабілізації поведінки в умовах S + / C + (без збільшення або зменшення тенденцій протягом наступних 3 днів), підгрупа щурів (N = 10) була протестована з підвищенням ціни винагороди або вимог відповіді (послідовні відповіді 2, 4 і 8). Кожна вимога щодо відповіді була перевірена принаймні протягом 5 днів. При кожній вимозі відповідь на будь-якому важелі скидає вимогу відповіді на інший важіль. Середня поведінка за кожною ціною вважалася стабільною, коли протягом 3 днів поспіль не спостерігалося зростання чи зменшення.
Індукція ескалації споживання кокаїну
Щури (N = 11) мали тривалий доступ до самоконтролю кокаїну (тобто, 6 год на добу протягом 18 днів) перед тим, як було дозволено вибирати між кокаїном і сахарином. Щоденний доступ до кокаїну залежав від розкладу часу 40s з фіксованим співвідношенням часу, тобто фіксованої кількості відповідей (див. Нижче), необхідних для отримання одиничної дози з мінімальним інтервалом між дозами 40s. Одинична доза кокаїну була 0.25 мг протягом першої години і 0.75 мг протягом останніх годин 5. Збільшення одиничної дози кокаїну протягом останніх годин 5 було призначене для прискорення та посилення ескалації споживання кокаїну. Вимога відповіді спочатку встановлювалося на відповідь 1 / доза (перші 14 дні), а потім збільшувалася на відповіді 2 / доза (залишилися дні). На наступний день після ескалації прийому кокаїну щурам дозволяли вибирати між кокаїном і сахарином протягом 10 послідовних днів на процедурі вибору дискретних випробувань, описаної вище (умова S + / C +).
Вибір під час кокаїнової інтоксикації
Щурів (N = 10) вперше тренували для самостійного прийому годин 3 кокаїну в день протягом 1 тижня, за графіком фіксованого співвідношення арматури, з тайм-аутом 40 s. Вимога відповіді спочатку встановлювалося на відповідь 1 / доза (перші 3 дні), а потім збільшувалася на відповіді 2 / доза (залишилися дні). Потім щурів випробовували за модифікованою процедурою вибору дискретних випробувань. Період вибірки початкової процедури був замінений безперервним доступом 1-h до самого важеля С, протягом якого щури могли отримувати кокаїн згідно з графіком 2 з фіксованим співвідношенням 40. Крім того, процедура роману була ідентична оригіналу (описаному в основному тексті). Таким чином, кожен день щури перебували під впливом кокаїну (тобто кокаїну), перш ніж вибирати 8 між важелем S і важелем C (стан S + / C +).
Мета-аналіз: вплив споживання сахарози, сахарину або кокаїну на стриатальні рівні дофаміну
Був проведений пошук Medline, використовуючи наступні ключові слова: щур, кокаїн, сахарин, сахароза, самоврядування, допамін, мікродіаліз, стриатум, аккумбенс. Отримані статті перевірено та розібрано відповідно до змісту та релевантності. Наприкінці, всього 18 статті [62] - [79] були збережені для графічного аналізу. У кожному випадку вплив сахарози, сахарину або споживання кокаїну на рівні позаклітинного дофаміну в вентральному стриатуме оцінювали з малюнків.
Наркотики
Кокаїну гідрохлорид (Coopération Pharmaceutique Française, Франція) розчиняли у стерильних мішках по 250 мл або 500 мл із 0.9% NaCl та витримували при кімнатній температурі (21 ± 2 ° C). Дози ліків виражали як вагу солі. Сахарин натрію (Sigma-Aldrich, Франція) розчиняли у водопровідній воді кімнатної температури (21 ± 2 ° C). Розчин сахарину поновлювався щодня.
Аналіз даних
Для зручності рівень байдужості між важелем S і важелем C був встановлений на 0. Значення вище 0 означали перевагу важеля S (тобто вибір важеля S> 50% від завершених випробувань вибору), тоді як значення нижче 0 вказували перевагу важеля C (тобто вибір важеля C> 50% завершених вибіркових випробувань). Деякі щури повинні були бути виключені з дослідження, оскільки їм не вдалося набути оперантної поведінки (тобто 20 із 132 щурів, 16 з яких у стані S- / C + та 4 у стані S + / C +). Зокрема, ці щури завершили менше 50% з 8 щоденних випробувань після 15-денного тестування, а результати вибору занадто низькі, щоб забезпечити надійне вимірювання їхніх уподобань. Статистичний аналіз проводили із використанням Statistica, версія 7.1 (Statsoft, Inc, Франція).
Подяки
Ми дякуємо Анне Фаю і Стефану Лельгуаху за догляд за тваринами, П'єра Гонсалеса за технічну допомогу, Марі-Елен Брюєр за адміністративну допомогу, Каролайн Вуйлак за логістичну допомогу, Крістіан Даррак за допомогу у вилученні даних, Ален Лабарріе за допомогу у дому, і, нарешті, д-р Мартін Кадор для управління лабораторією. Ми також дякуємо доктору Стіву Негусу за його пропозицію перевірити вибір кокаїну як функцію винагороди, д-р Саллуха Айдуді за її коментарі до попередньої версії рукопису та рецензентів за їхню конструктивну критику та пропозиції.
Внески автора
Задумано і розроблено експерименти: SA. Виконані експерименти: ML FS LC. Проаналізовано дані: SA ML FS. Написав папір: SA. Інше: Допомога в розробці експериментів: ML. Надані критичні зауваження та надані матеріали для паперу: ML LC FS.
посилання
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Рецептори і клітини на смак ссавців. Природа 444: 288 – 94. Знайдіть цю статтю онлайн
2. Скотт К. (2005) Смак визнання: їжа для роздумів. Нейрон 48: 455 – 64. Знайдіть цю статтю онлайн
3. Штайнер JE. (1979) Вираз обличчя людини у відповідь на стимуляцію смаку та запаху. Adv Child Devhav 13: 257 – 95. Знайдіть цю статтю онлайн
4. Drewnowski A. (1997) Смакові переваги та споживання їжі. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Знайдіть цю статтю онлайн
5. Berridge KC. (1996) Харчова винагорода: мозкові субстрати бажань і симпатій. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Знайдіть цю статтю онлайн
6. Sclafani A. (2004) Усні і посторальні детермінанти харчової винагороди. Physiol Behav 81: 773 – 9. Знайдіть цю статтю онлайн
7. Mintz SW (1985) Лондон: Книги пінгвінів. Солодкість і сила: місце цукру в новітній історії .; 274 стор.
8. Попкін Б. М., Нільсен С. Дж. (2003) Підсолоджування світової дієти. Obes Res 11: 1325–32. Знайдіть цю статтю в Інтернеті
9. Pelchat ML. (2002) Людського рабства: потяг до їжі, одержимість, примус і залежність. Physiol Behav 76: 347 – 52. Знайдіть цю статтю онлайн
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Контроль надходження їжі у ожиріння. Оби Res 4: 263S – 270S. Знайдіть цю статтю онлайн
11. Berthoud HR. (2004) Розум проти обміну речовин у контролі надходження їжі та енергетичного балансу. Physiol Behav 81: 781 – 93. Знайдіть цю статтю онлайн
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Екологічний внесок у епідемію ожиріння. Наука 280: 1371 – 4. Знайдіть цю статтю онлайн
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Ожиріння в біокультурній перспективі. Анну Рев Антрополь 35: 337 – 60. Знайдіть цю статтю онлайн
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Прийом напоїв із цукром і збільшення ваги: систематичний огляд. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Знайдіть цю статтю онлайн
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Як наркоманія допоможе нам зрозуміти ожиріння? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Знайдіть цю статтю онлайн
16. Kelley AE. (2004) Пам'ять і залежність: спільні нейронні схеми і молекулярні механізми. Нейрон 44: 161 – 79. Знайдіть цю статтю онлайн
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Цукор: гедонічний аспект, нейрорегуляція, енергетичний баланс. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Знайдіть цю статтю онлайн
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Стимуляція пероральної сахарози підвищує докамін у щурів. Фізичний порядок інтеграції Comp. Фізичний 286: R31 – 7. Знайдіть цю статтю онлайн
19. Марк ГП, Бландер Д.С., Хобель Б.Г. Умовний подразник зменшує позаклітинний дофамін у ядрі accumbens після розвитку ненавмисного смаку. Brain Res 1991: 551 – 308. Знайдіть цю статтю онлайн
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США 85: 5274 – 8. Знайдіть цю статтю онлайн
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Вплив нікотину на nucleus accumbens і подібність до тих, що викликають звикання. Природа 382: 255 – 7. Знайдіть цю статтю онлайн
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Нейробіологія наркоманії. Сан-Дієго: Академічна преса. 490 стор. Знайдіть цю статтю онлайн
23. Мудрий РА. (2004) Допамін, навчання і мотивація. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Знайдіть цю статтю онлайн
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Толерантність до морфіну у генетично відібраних щурів, індукованих хронічно підвищеним надходженням сахарину. Наука 221 871 – 3. Знайдіть цю статтю онлайн
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Тривалість доступності сахарози по-різному змінює індуковану морфієм аналгезію у щурів. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Знайдіть цю статтю в Інтернеті
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Підтримання дієти на основі сахарози підвищує чутливість до ефекту пригнічення апетиту налоксону. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Знайдіть цю статтю онлайн
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Попередній вплив на апетитні розчини посилює вплив налтрексону на прийом їжі у щурів. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Знайдіть цю статтю онлайн
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Докази того, що переривчасте надмірне споживання цукру викликає ендогенну опіоїдну залежність. Оби Res 10: 478 – 88. Знайдіть цю статтю онлайн
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Подібність між ожирінням і наркотичною залежністю, що оцінюється нейрофункціональною візуалізацією: огляд концепції. J Addict Dis 23: 39 – 53. Знайдіть цю статтю онлайн
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Шлункова стимуляція у суб'єктів, що страждають ожирінням, активує гіпокамп та інші регіони, залучені до схеми винагороди мозку. Proc Natl Acad Sci США 103: 15641 – 5. Знайдіть цю статтю онлайн
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Одночасно доступний непідсилювач, що запобігає придбанню або зменшує збереження посиленої кокаїном поведінки. Психофармакологія 97: 23 – 9. Знайдіть цю статтю онлайн
32. Керролл ME, Lac ST. (1993) Автоматичне формування самоконтролю кокаїну у щурів: вплив альтернативних підсилювачів, що не піддаються лікуванню, на придбання. Психофармакологія 110: 5 – 12. Знайдіть цю статтю онлайн
33. Nutt D, король LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Розробка раціональної шкали для оцінки шкоди від наркотиків потенційного неправильного використання. Ланцет 369: 1047 – 1053. Знайдіть цю статтю онлайн
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Перехід від помірного до надмірного споживання наркотиків: зміна в гедонічній точці. Наука 282: 298 – 300. Знайдіть цю статтю онлайн
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Нейробіологічні дані для гедонічного аллостазу, пов'язаного з посиленням вживання кокаїну. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Знайдіть цю статтю онлайн
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Наркотик стає компульсивним після тривалого самоконтролю кокаїну. Наука 305: 1017 – 9. Знайдіть цю статтю онлайн
37. Матео Ю., Будигін Е.А., Морган Д., Робертс Д.С., Джонс С.Р. (2004) Швидке початок інгібування поглинання дофаміну внутрішньовенним кокаїном. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Знайдіть цю статтю онлайн
38. Вільямс КЛ, Вудс Дж. (2000) Поведінковий економічний аналіз одночасно підсиленого етанолом та водою, що відповідає в різних умовах переваги. Алкоголь Clin Exp Res 24: 980 – 6. Знайдіть цю статтю онлайн
39. Herrnstein RJ. (1970) Про закон ефекту. J Exp Anal Поведінка 13: 243 – 266. Знайдіть цю статтю онлайн
40. Надер М.А., Вулвертон WL. (1991) Вплив збільшення величини альтернативного підсилювача на вибір лікарського засобу в процедурі вибору дискретних випробувань. Психофармакологія 105: 169 – 74. Знайдіть цю статтю онлайн
41. Негус С.С. (2003) Швидка оцінка вибору між кокаїном та їжею у макак-резусів: вплив маніпуляцій на навколишнє середовище та лікування d-амфетаміном та флупентиксолом. Нейропсихофармакологія 28: 919 – 31. Знайдіть цю статтю онлайн
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Вибір поведінки у макак-резусів: кокаїн проти їжі. Наука 201: 534 – 5. Знайдіть цю статтю онлайн
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Вплив літію на вибір між кокаїном і їжею у макаки-резус. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Знайдіть цю статтю онлайн
44. Redish AD. (2004) Наркоманія як обчислювальний процес пройшла не так. Наука 306: 1944 – 7. Знайдіть цю статтю онлайн
45. Montague PR, Hyman SE, Коен JD. (2004) Обчислювальні ролі дофаміну в поведінковому контролі. Природа 431: 760 – 7. Знайдіть цю статтю онлайн
46. Робінсон Т.Е., Берридж КЦ. (2003) Наркоманія. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Знайдіть цю статтю онлайн
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Нейронні механізми наркоманії: роль, пов'язана з нагородою, навчання і пам'ять. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Знайдіть цю статтю онлайн
48. Роббінс Т.В., Everitt BJ. (1999) Наркоманія: шкідливі звички складаються. Природа 398: 567 – 70. Знайдіть цю статтю онлайн
49. Ді Кьяра Г. (1999) Наркоманія як допамін-залежний асоціативний розлад навчання. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Знайдіть цю статтю онлайн
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Обмежене щоденне вживання дуже смачної їжі (шоколадний Ensure (R)) змінює експресію генів стриатичного енкефаліну. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Знайдіть цю статтю онлайн
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Опіатоподібні ефекти цукру на експресію генів у зонах винагороди мозку щурів. Мозок Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Знайдіть цю статтю онлайн
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Опіоїдна модуляція смакових гедоніків у вентральному стриатумі. Physiol Behav 76: 365 – 77. Знайдіть цю статтю онлайн
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (ХНУМКС) Гедоністичні гарячі точки в мозку. Невролог 2006: 12 – 500. Знайдіть цю статтю онлайн
54. Еттенберг А, Гейст ТД. (1991) Тваринна модель для дослідження анксиогенних ефектів кокаїну, що вводиться самостійно. Психофармакологія 103: 455 – 61. Знайдіть цю статтю онлайн
55. Koob GF. (1999) Стрес, кортикотропін-рилізинг-фактор і наркоманія. Енн Нью-Йорк Acad Sci 897: 27 – 45. Знайдіть цю статтю онлайн
56. Tinbergen N (1951) Нью-Йорк: Oxford University Press. Дослідження інстинкту ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Сигнали необхідності в спілкуванні батьків-нащадків та їх експлуатації спільною зозулею. Природа 397: 667 – 72. Знайдіть цю статтю онлайн
58. Вільямс GC (1966) Принстон: Прінстонський університет прес. Адаптація та природний відбір .; 307 стор.
59. Collier G, Novell K. (1967) Сахарин в якості сурогату цукру. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Знайдіть цю статтю онлайн
60. Сміт JC, Sclafani A. (2004) Сахарин як сурогат цукру повторно. Апетит 38: 155 – 60. Знайдіть цю статтю онлайн
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ахмед SH. (2007) Критичний перехід при самоконтролі кокаїну: поведінкові та нейробіологічні наслідки. Психофармакологія 192: 337 – 46. Знайдіть цю статтю онлайн
62. Авена Н.М., Рада П, Моїз Н., Хобель Б.Г. (2006) Захворювання сахарозою на фіксованому графіку вивільняє дофамінові повторно і усуває реакцію на сито ацетилхоліну. Neurosci 139: 813 – 820. Знайдіть цю статтю онлайн
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Еммет-Оглсбі МВ, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Порівняння змін концентрації позаклітинного дофаміну в ядрі accumbens при внутрішньовенному самостійному введенні кокаїну або d-амфетаміну. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Знайдіть цю статтю онлайн
64. Doyon WM, Рамачандра V, Самсон HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Концентрація акумуляторного дофаміну під час оперантного самостійного введення сахарози або нової сахарози з розчином етанолу. Алкоголь 34: 361 – 371. Знайдіть цю статтю онлайн
65. Хайнал А. Особисте спілкування з Сержем Ахмедом Знайти цю статтю онлайн
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Набухають дофамінові механізми при вживанні сахарози. Brain Res 904: 76 – 84. Знайдіть цю статтю онлайн
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Повторний доступ до сахарози збільшує обороти дофаміну в nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Знайдіть цю статтю онлайн
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Пероральна сахароза підвищує дофамін у щурів. Американський журнал фізіології. Регуляторна, інтегративна та порівняльна фізіологія 286: R31 – R37. Знайдіть цю статтю онлайн
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Синергічні підвищення в ядрі акумулює позаклітинні концентрації дофаміну під час самостійного введення комбінацій кокаїну / героїну (speedball) у щурів. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Знайдіть цю статтю онлайн
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Відмінності в концентраціях позаклітинного дофаміну в ядрі accumbens під час залежного від відповіді і незалежного від відповіді введення кокаїну у щура. Психофармакологія 133: 7 – 16. Знайдіть цю статтю онлайн
71. Марк ГП, Бландер Д.С., Хобель Б.Г. Умовний подразник зменшує позаклітинний дофамін у ядрі accumbens після розвитку ненавмисного смаку. Brain Res 1991: 551 – 308. Знайдіть цю статтю онлайн
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Див. (1995) Поглинання толерантності до контингенту та беззалежного індукованого кокаїном підвищення позаклітинного допаміну в вентральному стриатумі після 7 днів виведення з хронічного лікування. Психофармакологія 118: 338 – 346. Знайдіть цю статтю онлайн
73. Мелендес Р.І., Родд-Хенрікс З.А., Енглеман Е.А., Лі Т.К., МакБрайд В.Ю., Мерфі Дж. (2002) Мікродіаліз дофаміну в ядрі акумулированних спиртом (P) щурів під час передбачення і оперантного самостійного введення етанолу. Алкоголь Clin Exp Res 26: 318 – 325. Знайдіть цю статтю онлайн
74. Pettit HO, юстиція JB. (1991) Вплив дози на поведінку самоконтролю кокаїну та рівні дофаміну в nucleus accumbens. Brain Res 539: 94 – 102. Знайдіть цю статтю онлайн
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Внутрішньовенний кокаїн, морфін і амфетамін переважно збільшують позаклітинний допамін у «оболонці» порівняно з «ядром» щурячого ядра accumbens. Proc Natl Acad Sci США 92: 12304 – 12308. Знайдіть цю статтю онлайн
76. Рада П, Авена Н.М., Гебель Б.Г. (2005) Щоденний бендінг на цукор неодноразово вивільняє допамін в оболонці nucleus accumbens. Neurosci 134: 737 – 744. Знайдіть цю статтю онлайн
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Рівні вентральної паладінної позаклітинної рідини дофаміну, серотоніну, гамма-аміномасляної кислоти і глутамату під час самоконтролю кокаїну у щурів. Психофармакологія 150: 391 – 398. Знайдіть цю статтю онлайн
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Самоуправління спиртовим спиртом стимулює вивільнення дофаміну в ядрі щурів: генетичні та мотиваційні детермінанти. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Знайдіть цю статтю онлайн
79. Мудрий Р.А., Ньютон П., Леб К, Бернет Б., Покок Д., Юстиція Д.Б. (1995) Флуктуації концентрації дофаміну ядра при внутрішньовенному введенні кокаїну у щурів. Психофармакологія 120: 10 – 20. Знайдіть цю статтю онлайн
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatory винагорода і nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 5. Знайдіть цю статтю онлайн
;