Налоксон послаблює інкубацію потягу сахарози у щурів (2007)

. Авторський рукопис; доступний у PMC 2010, червень 5.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

абстрактний

обгрунтування

Індукована києю тяга передує рецидиву наркотиків і сприяє розладам їжі. Було показано, що антагоністи опіату ефективні у зниженні тяги до наркотиків та їжі. Тяга, визначена як відповідь на стимул, раніше пов’язаний із винагородою, збільшується або інкубується над вимушеним утриманням у тваринній моделі рецидиву.

Цілі

Дана стаття має на меті визначити протиракову дію антагоніста опіату, налоксону, на інкубацію тяги сахарози.

Методи

106 самця щурів Лонг-Еванса натискають на важіль 10% розчину сахарози 2 год / день протягом 10 днів. У будь-який день 1 або 30 примусового утримання, щури відповіли вимиранням протягом 6 год, а потім вводили (ip) або сольовим розчином, або налоксоном (0.001, 0.01, 0.1, 1, або 10 мг / кг). Потім щури реагували на 1 h для представлення тону + світлого кия, попередньо представленого при кожній доставці сахарози під час тренінгу з самостійного введення.

результати

Щури реагували більше на вимирання та наступний фізіологічний розчин у день 30 проти дня 1 (інкубація тяги). За винятком тенденції до зниження рівня відповіді після прийому 10 мг / кг у день 1, налоксон був насамперед ефективним у день 30. У день 30 налоксон значно знижувався у відповідь на всі дози, за винятком 0.1 мг / кг.

Висновки

Час-залежне підвищення чутливості до антагоніста опіату узгоджується із залежними від часу змінами в опіатній системі після вимушеного утримання від сахарози. Ці зміни можуть частково лежати в основі інкубації тяги сахарози. Крім того, ці дані можуть бути використані для підтримки застосування налоксону як протигрибкового ліки при тривалому утриманні.

Ключові слова: Наркоманія, вживання їжі, налтрексон, ожиріння, опіат, посилення, рецидив

Вступ

Поширені звикання до наркотиків та звикання до їжі (; ; ). Ожиріння, в багатьох випадках результат переїдання, є особливо помітним кризою охорони здоров'я, оскільки показники в США подвоїлися за останні 20 роки (CDC). Щоб полегшити подібні проблеми, пов'язані із залежністю, тому важливо зрозуміти процеси, які сприяють надмірному вживанню наркотиків та їжі.

Винагорода за їжу та наркотики опосередковується аналогічною нервовою схемою (). Хоча тривалі наслідки зловживання наркотиками, ймовірно, відрізняються від дезадаптивних харчових звичок з точки зору ультраструктурних змін мозку (), нейронні адаптації, що опосередковують навчання про нагороди різних класів (наприклад, їжа проти наркотиків), ймовірно, схожі (). Такі адаптації та зміни поведінки (навчання), яким вони відповідають, часто вивчаються з використанням тваринних моделей поведінки залежності ().

Викликаний за допомогою рецидивів, який вимагає винагороди, - це одна з моделей, яка дала уявлення про нейробіологію пошуку наркотиків () та останнє розуміння пошуків їжі (, ; ). У цій моделі тварин щури реагують на подання стимулу (тон + світло), який раніше був пов’язаний із самоуправлінням винагороди. Розмір відповіді приймається як міра пошуку винагороди і служить мірою «тяги». Використовуючи цю модель, ми та інші визначили та охарактеризували збільшення часу реагування на реакцію на наркотики та їжу під час утримання від самовведення (; для оглядів). На додаток до висновку, що «інкубація» тяги до сахарози є стійкою до маніпуляцій, покликаних зменшити її (наприклад, насичення сахарозою; ) ми виявили, що щури менш чутливі до впливу кокаїну, що посилює реакцію, на 1-місяць вимушеного утримання проти дня 1 (). Цей висновок підказує зміни часу в чутливості систем відшкодування мозку і змусив нас розглянути, як такі системи передавачів можуть впливати на інкубацію тяги сахарози або сприяти цьому.

Опіати - це одна система кандидатів. Було встановлено, що антагоністи опіату (як правило, налоксон або налтрексон) знижують тягу до їжі та споживання їжі біггерами та / або ожирінням (; ). Вони також знижують тягу до сигарет та алкоголю (; ). Під час досліджень на щурах налтрексон знижується, реагуючи на кокаїнові сигнали (), алкоголь після потрапляння алкоголю в очі () та реагування на наявність дискримінаційного стимулу, пов'язаного з алкоголем (). Окрім того, у щурів, що навчаються кокаїну, з'ясував, що героїн мав більший вплив пізніше в абстиненції проти рано на відновленні поведінки, що шукає кокаїн - перехресна чутливість, яка говорить про те, що або DA, або опиатна система (або обидва) змінені через інкубацію тяги. Вивільнення DA в ядрах ядер (NAcc) збільшується / зменшується мікроін'єкцією агоніста / антагоніста опіату у вентральну тегментальну область (VTA; ; ) та ендогенні опіати опосередковують прийом їжі щурів (), включаючи мотивацію до споживання їжі (). Тому, як ми спостерігали вплив вимушеного утримання на чутливість DA, пов'язану з реагуванням на реакцію на сахарозу, кию (), ми припустили, що ми також побачимо залежний від часу ефект маніпуляції для впливу на опіатну систему на реагування на відповідність за цукрозою.

У цьому дослідженні ми оцінили вплив налоксону антагоніста опіату на інкубацію тяги сахарози. Оскільки ефекти антагонізму опіату на умовну винагороду, не кажучи вже про інкубацію тяги до винагороди, ще не були широко описані, ми вибрали широкий діапазон доз для нашого дослідження. Попередні дослідники (; ; ; ; ; ; ; ) описали відповідні для поведінки ефекти налоксону та подібного налтрексону у наднизькому (до 1 пг / кг), дуже низькому (30 нг / кг) та помірному (1 – 5 мг / кг) до відносно високому діапазоні доз (вгору до 20 мг / кг). Ми вибрали дози від субмодерату до високого діапазону, оскільки дози в дуже низькому / наднизькому діапазоні можуть протидіяти некласичним механізмам (що не блокують рецептори) ().

Матеріали та методи

Звірята

Суб'єкти були щурами 106-самців Лонг-Еванса (350 – 450 g), розведеними на кафедрі психології Західного Вашингтонського університету. Щурів зважували щопонеділка, середу та п’ятницю протягом тривалості експерименту. Щурів утримували на гранулах гризунів Mazuri, і воду забезпечували ad libitum, за винятком випадків, зазначених у Загальних процедурах. Гранули та вода також були доступні ad libitum у камерах для самовведення, за винятком випадків, зазначених у загальних процедурах. Усі щури залишалися у приміщенні віварію, за винятком щоденних тренувань або випробувань, коли їх доставляли до палат для самоуправління. Щурів утримували на зворотному циклі 12: 12 h світло-темний цикл із вимкненими світлами при 7 AM Усі процедури, проведені на щурах, відповідали керівництву NIH щодо догляду за тваринами та були затверджені Комітетом з догляду та використання тварин Західного Вашингтонського університету.

Апарат

Камери самоуправління, що контролюються системою Med Associates (Грузія, VT), мали два важелі, але лише один важіль (активний висувний важіль) активував інфузійний насос. Також були записані преси на іншому важелі (неактивний, нерухомий важіль). Розчин сахарози 10% доставляли у посудину з крапель рідини для перорального вживання (Med Associates). Камери мали чотири інфрачервоні випромінювачі та детектори (Med Associates), вирівняні за схемою тик-так-носок (передні балки кожні 10.5 см від стіни; бічні промені кожні 6 см від стіни) через камеру самоуправління, кожен 4.5 см вище підлога з бруса з нержавіючої сталі. Випромінювачі / детектори кріпилися на оргскло дверей або задньої стінки або на вставки з оргскла в бічних стінках. Балки були встановлені для підрахунку кількості повних розривів. Система рухової активності була інтегрована в систему збору даних Med Associates.

Загальні процедури

Щурів позбавляли води в домашніх клітках за 17 год до першого тренувального заняття. Спочатку вода не була доступна в камерах самоврядування, але її повертали в камери самоврядування, коли щури навчились надійно реагувати на сахарозу (> 20 поставок сахарози / день) або після 3-денного тренінгу самоврядування для щурів, які повільно вчилися натискати на сахарозу. Воду повертали в домашні клітини через 48 год позбавлення. Експеримент включав три фази: тренування, утримання та тестування. Як описано у Вступі, відповідь на етапі тестування (умови відновлення) приймається як показник тяги. Важільні преси під час випробувань ніколи не підсилювали сахарозою. Навчання та випробування розпочались о 8:30 ранку

Етап тренувань

Щурів навчали самостійно вводити сахарозу (0.2 мл), доставлену у посудину для крапель рідини. Навчання проводилося на щоденних сесіях 10-h 2 за графіком безперервного посилення (кожен натиск важеля підсилювався) з таймаутом часу 40 після кожної заробленої винагороди. Преси для важелів підраховувалися під час таймаутів, але не мали наслідків. Кожен сеанс починався із вставки активного важеля та підсвічування червоного світла будинку, який залишався увімкненим протягом усього сеансу. Тон 5-s (2,900 Гц, 20 дБ над фоном) + світло (біле світло 7.5 W над активним важелем) дискретний складний кий супроводжував кожну доставку винагороди. В кінці кожного сеансу освітлення будинку було вимкнено, а активний важіль відтягнутий. Не було обмежень щодо кількості зароблених винагород

Фаза примусового утримання

В кінці тренувального етапу щури (n= 8 – 11 щури / група) були випадковим чином віднесені до одного з періодів вимушеного утримання (1 або 30 днів). Поведінки тренувань (споживання сахарози, активна та неактивна реакція на важіль) порівнювались між групами, щоб переконатися, що групи не суттєво відрізнялися одна від одної під час тренувань. Щури жили у віварії протягом тривалого вимушеного утримання. Фізіологічний розчин вводили в другій половині дня 2 днів перед тестуванням для пристосування тварин до ін'єкцій.

Фаза тестування: Вимирання відповідає

У день випробування всім щурам проводили сеанси вимирання 6, 1-h, які були розділені 5 хв, поки вони не досягли критерію вимирання менше, ніж відповіді 15 / 1 h на раніше діючому важелі. Під час цих сеансів тон-світлий дискретний сигнал не було. Кожен сеанс 1-h починався із введення активного важеля та освітлення освітлення будинку. Наприкінці кожного сеансу освітлення будинку було вимкнено, а активний важіль відтягнутий. Дві щури отримали додатковий сеанс вимивання 1-h для досягнення критерію h-відповіді 15 / 1.

Етап тестування: Відповідь за відповідь

Цей сеанс розпочався 5 хв після останнього сеансу вимирання 1-h. Внутрішньочеревне введення фізіологічного розчину або налоксону (0.001, 0.01, 0.1, 1 або 10 мг / кг) відбулося безпосередньо перед цим сеансом. Тест на індуковану києю тягу на сахарозу складався з сеансу 1-h, в якому реакції на раніше активний важіль призводили до подання тону + світлого кия на безперервному графіку посилення з таймаутом 40-s.

Фаза випробування: Локомоторна активність

Локомоторну активність збирали протягом усієї фази тестування.

Аналіз даних

Етап тренувань

Щоденні презентації сахарози (вливання), активні реакції на важіль та неактивні реакції на важіль аналізувались окремими повторними заходами ANOVA (RM ANOVAs) з використанням часу (дні 1 – 10 тренувань) та додаткових міжгрупових факторів дня (1 або 30) та дози (фізіологічний розчин, 0.001, 0.01, 0.1, 1 або 10 мг / кг налоксону) для перевірки того, що щури випробовувались у різні моменти часу та з різними дозами налоксону, отримували еквівалентну підготовку.

Фаза тестування

Дані сеансів вимирання (відповіді на вимирання) та тестів на пошук сахарози, спричиненої києю (Відповідаючи за кий), аналізувались окремо для загальної непідсиленої відповіді на раніше активний важіль та відповідей на неактивний важіль. Ці дані були проаналізовані за допомогою ANOVA з міжгруповими факторами дня (1 або 30) та дози (фізіологічний розчин, 0.001, 0.01, 0.1, 1 або 10 мг / кг налоксону). Подальша RM ANOVA була проведена на активному важелі, що реагує на вимирання, щоб підтвердити, що групи, які піддавали тестуванню фізіологічним розчином або налоксоном, не відрізнялися перед маніпуляцією з препаратом. У цій ANOVA час був сеансом вимирання 6, 1 h. Загальний підрахунок опорно-рухового апарату від вимирання та відповіді на відповідні сесії також аналізувались окремими ANOVA, використовуючи чинники дози та дози. Спарені зразки t були проведені тести між активним важелем, що реагував на шостій годині вимирання, і Відповідаючим на сеанс київ для фізіологічно оброблених груп, щоб перевірити, чи процедура повторного встановлення спричинила надійну реакцію на київську реакцію в обидва моменти часу примусового утримання. Незалежний зразок t тест проводили з активним важелем, що реагував на сеанс відповіді за києм між групою 1, обробленої сольовим днем, і групою 30, обробленою сольовим днем, для перевірки інкубації тяги сахарози.

Всі статистичні порівняння проводилися за допомогою версії 12.0 SPSS. Післячасні порівняння після ANOVA були проведені за допомогою тесту LSD. Дані групи представлені у тексті та малюнках як середнє значення ± SEM.

результати

Етап тренувань

П’ять щурів, які не змогли продемонструвати послідовну поведінку при самостійному введенні (середні вливання протягом тренувань перевищували стандартні відхилення 2 нижче середнього), були вилучені з дослідження. З тих, хто набув самоуправління (N= 106) кількість поставок сахарози зросла за десять щоденних тренувань [ефект Часу, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Крім того, реакція на активний важіль зростала протягом навчання [ефект Часу, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] під час реагування на неактивний важіль зменшився [ефект Часу, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], що вказує на сильну дискримінацію між важелями. Щури натискали в середньому 167 ± 11.4 рази на активний важіль і 3.4 ± 0.5 рази на неактивний важіль в останній день тренування. Жодного із заходів, які вказували на те, що всі групи були еквівалентними до фактичних маніпуляцій із дозою та дозою для тестування, не було виявлено суттєвих основних ефектів або взаємодії дня або дози.

Фаза тестування: Вимирання відповідає

Щури, випробувані на вимирання в день 30 примусового утримання, відповіли більше на активний важіль, ніж щури, протестовані в день 1 [ефект дня, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], демонструючи інкубацію тяги до сахарози. Активний важіль, що відповідав на 1-й день, у середньому становив 63.3 ± 5.2 відповіді протягом 6 годин порівняно із 135 ± 8.9 відповідями протягом 6 годин 30-го дня. Як зазначено в Матеріалах і методах, подальша RM ANOVA важеля, що відповідала протягом 6 годин реакції на Вимирання ( 6, 1-годинних сеансів) підтвердив залежність від часу збільшення загальної реакції з основним ефектом дня, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 та значуща взаємодія за часом за часом, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ця взаємодія поряд із суттєвим головним ефектом Часу, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 підтвердило значне зменшення реакції протягом 6 годин реакції на Вимирання. Ніяких значущих ефектів дози, а також будь-яких значущих взаємодій, крім взаємодії "День за часом", не вказувало на те, що групи на 1-й день або 30-й день, які згодом вводили фізіологічний розчин або налоксон, були статистично подібними до маніпуляцій із наркотиками. В обидва дні тимчасовий перебіг 6-годинного вимирання був різким зменшенням частоти відповідей з відповіддю через годину 1 (36.6 ± 3.5 проти 64.6 ± 4.9 відповідей, день 1 проти дня 30) набагато більшим, ніж через годину 6 ( 3.0 ± 0.4 проти 7.8 ± 1.1 відповіді, день 1 проти день 30).

Відповідь на неактивний важіль також була дещо вищою у день 30 із середнім значенням відповідей 7.4 ± 1.8 проти 20.2 ± 1.7 протягом години 6, днів 1 та 30 відповідно, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Також було більше перерв на фотопромінь під час тестування на вимирання на 30 день проти 1-го дня із середнім показником 3,154.4 ± 113.1 проти 3,932.8 ± 111.4 перерв фотопроменя протягом 6 год, 1-го та 30-го днів, відповідно, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Не було значних ефектів DOSE та не було значущих взаємодій як з боку неактивного важеля, що реагує, так і з боку локомоторної поведінки (p значення, що варіюються від 0.2 до 0.8), що додатково демонструє, що групи лікування не відрізнялися до введення фізіологічного розчину або налоксону.

Етап тестування: Відповідь за відповідь

Для груп, оброблених сольовим розчином, активний важільний відповідь був більшим у сесії Відповідь за київ проти шостої години вимирання в обидва дні 1 та 30 вимушеного утримання. The t значення були t (10) = - 2.6, p<0.05 для дня 1 та t (6) = −5.8, p<0.001 для дня 30 (дані не відображаються). Отже, щури в сольовому розчині надійно реагували на пару, підпарену сахарозою. ANOVA активного важеля, що відповідає під час реагування на сеанси реплік, виявив значний ефект дня, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, доза, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 та взаємодія за дозою на день, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Це, в поєднанні з виявленням суттєвої різниці між сольовим днем ​​1 та сольовим днем ​​30, t (16) = - 6.1, p<0.001, та перевірка даних (Рис. 1) вказував на інкубацію тяги до киї, пов'язаної з сахарозою. Як зазначено в Матеріалах та методах, цей сингл t тест робився як маніпуляційна перевірка, яка підтверджує, чи спостерігається інкубація тяги у щурів, оброблених сольовим розчином. Потім необхідно було зняти наслідки інкубації, щоб вивчити вплив налоксону в кожен момент часу. Ми зробили це за допомогою двох методів. По-перше, ми просто вивчили дані про дні 1 та 30 незалежно. ANOVA активного важеля, що реагує на день 1, не виявив основного ефекту налоксону, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Однак порівняння між фізіологічною групою та групою 10 мг / кг вказувало на тенденцію до реакції ослаблення налоксону (p= 0.06). ANOVA активного важеля, що реагує на день 30, виявив значний головний ефект налоксону, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Суттєві відмінності після закінчення зазначено на Рис. 1. По-друге, щоб спробувати явно порівняти ефективність налоксону на день 1 проти дня 30, ми усунули ефекти інкубації, перетворивши дані на відсоток середнього рівня фізіологічного розчину (день 1 відповідав як відсоток денного фізіологічного розчину 1 і день 30 відповідав як відсоток денного фізіологічного розчину 30). Потім ANOVA проводили з цими трансформованими даними, використовуючи міжгрупові фактори дня (1 або 30) та дози (0.001, 0.01, 0.1, 1 або 10 мг / кг налоксону). ANOVA виявив значний вплив Дня, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, доза, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 і майже значуща взаємодія за дозою, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Оскільки це було розроблено між суб'єктами, такий підхід не забезпечує стільки статистичної потужності, скільки порівняння поведінки суб'єкта, постраждалого від наркотиків, з його власною базовою лінією (в рамках суб'єктів); проте він дає статистичний метод порівняння ефектів від наркотиків у групах, які вже відрізняються через вплив іншої змінної. Як зазначено в Рис. 2, налоксон був більш ефективним у день 30 проти дня 1 при найнижчих тестованих дозах 2 (0.001 та 0.01 мг / кг). малюнок 2 представляє відсоток сольових даних, відніманих з 100 для передачі ефективності налоксону при ослабленні Відповідаючи на відповідь на активний важіль киї (100% було б повним усуненням відповіді).

Рис. 1 

Вплив налоксону на відповідь на реакцію на цукрову кишку в день 1 проти дня 30. Засоби ± SEM показані для активного реагування на важіль. Зірочка вказує на істотну відмінність від дня 1 (вказана лише для фізіологічних груп для виділення інкубації ...
Рис. 2 

Ефективність налоксону при відповіді на цукрову пару в день 1 проти дня 30. Засоби ± SEM вказуються для 100 мінус відсотки фізіологічного розкладу (відсоток фізіологічного розчину, розрахований для кожної групи як відповідь на сигнал, поділений на фізіологічний відповідь ...

Реакція неактивного важеля була вищою на день 30 проти дня 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, але ефекту від дози не було, а значущої взаємодії не було. “Інкубація” неактивних важелів, що реагували, насправді була досить невеликою, у середньому 0.8 ± 0.4 відповіді на 1 день та 2.4 ± 0.4 відповіді на 30 день.

Локомоторна активність під час відповіді за сигналом, як і у випадку неактивного важеля, була вище в день 30 проти дня 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Так само не було ефекту DOSE і не було значної взаємодії. Рухома активність становила в середньому 516 ± 53.3 перерви фотопроменя на 1 день проти 672 ± 52.5 перерви фотопроменя на 30 день.

Обговорення

У цьому дослідженні було розглянуто ефективність антагоніста опіату, налоксону, на зменшення реакції на реакцію на цукрову кишку як на ранній, так і на більш пізній час примусового утримання. Було виявлено, що налоксон послаблює реагування майже виключно на місяць 1 проти 1 дня вимушеного утримання (Рис. 1). Крім того, на добу 30 спостерігали взаємозв'язок доза-ефект, коли налоксон послаблювався у відповідь на досить низькі дози (0.001 та 0.01 мг / кг) та більш високі дози (1 та 10 мг / кг), але не при проміжному дозі (0.1 mg /кг; Рис. 1). Ці результати підтверджують нашу гіпотезу про те, що налоксон буде ефективним для зменшення реакції на реакцію на харчування. Це в подальшому призводить нас до того, що ми маємо залежність від часу в деяких аспектах опіатової системи протягом декількох тижнів вимушеного утримання від самовведення сахарози, що є паралельним інкубації тяги сахарози. В цілому, оскільки щури були більш чутливі до низьких доз налоксону в день 30 (Рис. 2), ми робимо висновок, що деякий аспект опіатної системи стає все більш чутливим протягом місяця 1 вимушеного утримання від самоуведення сахарози.

Зниження тяги налоксоном у цій моделі щурів з рецидивом паралелей описувало противікову дію налоксону при впливі сигарет, алкоголю та продуктів харчування у людей (; ; ; ). Насправді модель тварини підтверджена. Однак недавнє дослідження впливу одноразової дози налтрексону на реагування у присутності дискримінаційного подразника, що раніше вказувало на наявність сахарози, не виявило жодного впливу налтрексону на умовно реагуючи (). Ця суперечливість, ймовірно, пов'язана з кількома методологічними проблемами. По-перше, ми вивчаємо рецидиви через умовне представлення дискретного кия, раніше поєднаного з сахарозою оцінювали ефекти дискримінаційного стимулу. Обробка цих різних типів сигналів вимагає різних нейронних субстратів (; ). По-друге, ми спостерігали найнадійніші ефекти налоксону в день 30 примусового утримання випробуваний у відповідь приблизно через 15 дні вимирання. Існує також розгляд відмінностей у ефективності для пояснення невідповідності між налоксоном та налтрексоном; однак це малоймовірно, оскільки доза налтрексону (2.5 мг / кг) була подібною до наших більш високих доз. Окрім більш тривалого періоду напіввиведення налтрексону, дози налоксону та налтрексону порівнянні між собою ().

Ми не віримо, що наслідки налоксону в цьому дослідженні були зумовлені пригніченням поведінки шляхом осадження симптомів соматичної відміни. Наші щури не виявляли явних соматичних ознак залежності від опіату ні до, ні після введення налоксону. Хоча це не оцінювали систематично, ми не спостерігали класичного відміни опіату (пілоерекція, діарея, балакання зубами чи інший тремор / тремтіння) ні під час вимушеного утримання, ні в тестові дні. Крім того, маса тіла збільшувалася внаслідок вимушеного утримання, а локомоторні дії налоксон не впливали (дані не показані). Такі соматичні ознаки відміни, осаджених налоксоном, були описані за схемою прийому глюкози (). Однак цей режим (12 год 25% глюкози в чау, що чергується з 12 h з примусовим голодуванням щодня протягом 8 днів) суттєво відрізнявся від цього дослідження як за кількістю цукру, так і за умови позбавлення їжі (наші щури отримували менше цукру і ніколи не були їжею позбавлений). В додаток, використовували дозу налоксону вдвічі більше, 20 мг / кг, як нашу найвищу дозу.

Одним із обмежень цього дослідження для інтерпретації залежних від часу ефектів налоксону було відносно низьке реагування на цукровий кит у день 1. Хоча це підкреслює ефект інкубації тяги при порівнянні його з денним 30, це залишає відкритим можливість того, що загальна відсутність впливу налоксону в день реакції на 1 була пов'язана із залежністю ефективності налоксону від швидкості реагування та / або "підлоги" ефект ". Обидві ці альтернативні гіпотези змушують нас бути обережними щодо нашого тлумачення ефективності налоксону в цьому дослідженні; однак, дослідження залежностей від швидкості підтримують узагальнення того, що нижчі показники відповіді насправді повинні бути більш сприйнятливими до порушення (; ). Крім того, хоча він не є статистично значущим, спостерігається тенденція до високої дози налоксону зменшити відповідь на відповідь за день 1 (p= 0.06, 10 мг / кг проти фізіологічного розчину, загальна кількість ANOVA нс; подивитися Рис. 1). Це свідчить про відсутність ефекту підлоги.

Крива дози-ефекту для налоксону при відповіді на кю в день 30 була своєрідною. Те, що препарат був ефективним у дуже низьких дозах та у більш високих дозах, але не в середній дозі, може свідчити про численні механізми послаблення реакції на реакцію на цукровий кий.

Механізмом двофазного ефекту може бути регіональна ефективність антагоніста щодо дози, яку ми перевірили. Наприклад, є більше опіатних рецепторів у NAcc проти VTA (; ) та мікроін'єкційні дослідження, що направляють агоністів опіатів (; ) в NAcc та VTA спостерігали підтиповий рецептор опіатних рецепторів та загальні відмінності в ефективності дози. Можливо, нижчі дози налоксону ефективніші в одній з цих областей, тоді як при більш високих дозах впливають обидві області. Середня доза може призвести до «дисбалансу» загального пригнічення системи DA, що з'єднує ці області мозку. Фактично, це може призвести до збільшення мінливості мотивованого реагування. Це ми спостерігали після дози 0.1 мг / кг. Перевірка даних відповідей виявила, що з десяти щурів у групі три щури групи 0.1 мг / кг склали 70 або більше відповідей (70, 70, 72), тоді як три щури мали менше відповідей 25 (15, 18, 24) . Решта щурів цієї групи відповіли 29 – 41 разів (29, 32, 38, 41), тоді як середнє значення сольового значення було 46.4. Таким чином, загалом тенденція перевірки даних від окремих щурів полягала в зменшенні реакції проти фізіологічного розчину після прийому 0.1 мг / кг, тоді як деякі щури фактично демонстрували потенціал реакції.

Нарешті, хоча налоксон досить вибірково ослаблений, спричинений києю, відповідаючи на день 30, він не зменшив день 30 у відповідь на рівні 1 дня (Рис. 1). Отже, ми можемо спостерігати лише часткове ослаблення будь-яких загальних нейроадаптацій, що лежать в основі інкубації тяги сахарози. Інші системи передавачів як модулятори інкубації тяги є кандидатами для подальшого вивчення. Глутамат - це ймовірний вибір як зовсім недавно встановили, що інгібування вивільнення глутамату з агоністом авторецептора глутамата LY379268 послаблює інкубацію тяги сахарози при введенні або системно, або спрямовано до центрального ядра мигдалини (). GABA - ще одна можлива мішень, оскільки нейрони VTA GABA, ймовірно, інгібують мезолімбічні нейрони DA (; ); отже, рецептори GABA були б мішенню для впливу на мотивовану поведінку. Нарешті, сам ДА був би хорошим кандидатом, особливо враховуючи наші попередні спостереження щодо зменшення ефектів від потенціалу кокаїну, що реагує на реакцію на цукровий кия,).

Висновки

Оскільки налоксон виявився найбільш ефективним пізніше при вимушеному утриманні, це може бути бажаним потенційним варіантом лікування для зниження тяги до їжі. Наприклад, понад 90% дієтичних невдач досягають цілей щодо зниження ваги (). Отримані результати також доповнюють клінічні дослідження із застосуванням налоксону та налтрексону для зменшення рецидивів до тяги до їжі та булімії, вживання алкоголю та куріння сигарет (; ; ; ). Ці результати підтверджують загальну роль опіатної системи в рецидиві, включаючи тягу поведінки, пов'язану з кількома класами нагород.

Подяки

Це дослідження було підтримано грантом DA016285-01 від NIDA / NIH та нагородою для додаткової студентської добавки, що недостатньо представлена ​​(DA016285-01-S2).

посилання

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Невробіологія рецидивів героїну та кокаїну: оновлення та клінічні наслідки. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36 – 50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Вплив налтрексону на поведінку, що шукає кокаїн та сахарозу у відповідь на асоційовані стимули у щурів. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (в пресі) [PubMed]
  • Центри контролю та профілактики захворювань (CDC) Зайва вага та ожиріння: тенденції. 2007. Лют, отримано у квітні 18, 2007, з Центрів контролю та профілактики захворювань: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Вплив селективної блокади mu (1) або дельта-опіоїдних рецепторів на відновлення алкогольної поведінки щурами, пов'язаними з наркотиками. Нейропсихофармакологія. 2002; 27: 391 – 399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Надмірне споживання цукру змінює зв'язування з дофаміновими та мю-опіоїдними рецепторами в мозку. Нейрорепортаж. 2001: 12: 3549 – 3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, Маккарті J, Паттен С, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Доказом того, що переривчасте надмірне споживання цукру викликає ендогенну опіоїдну залежність. Obes Res. 2002: 10: 478 – 488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Протилежні ефекти досвіду самоврядування амфетаміну на дендритних шипах у медіальній та орбітальній префронтальній корі. Цереб. 2005: 15: 341 – 348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Антагонізм налтрексону морфінової антиноцицепції у щурів, які годували сахарозою та чауром. Нутр Невросі. 2004; 7: 57 – 61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Диференційне залучення вентральних тегментальних мю, дельта та каппа опіоїдних рецепторів до модуляції вивільнення базального мезолімбічного дофаміну: дослідження мікродіалізу in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 – 1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Налоксон, блокатор опіатів, скорочує споживання солодкої їжі з високим вмістом жиру у страждаючих ожирінням та нежирних жінок. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206 – 1212. [PubMed]
  • Епштейн А.М., король AC. Налтрексон послаблює гостру поведінку куріння сигарет. Фармакол Біохім Бехав. 2004; 77: 29 – 37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Вплив налоксону на харчову мотивовану поведінку у ожирілого щура Цукера. Психофармакологія (Берл) 1999; 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Вплив кокаїну та d-амфетаміну на поведінку, що зберігається за різних графіків подачі їжі у мавп білки. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33 – 43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Інкубація потягу сахарози: ефекти зниженого тренування і попередня завантаження сахарози. Physiol Behav. 2005: 84: 73 – 79. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Дисоціація часу на реакцію дози кокаїну на реакцію дози кокаїну на тягу сахарози та рух. Бехав Фармакол. 2006; 17: 143 – 149. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Трирічне спостереження за учасниками комерційної програми схуднення. Чи можете ви це утримати? Arch Arch Intern. 1996; 156: 1302 – 1306. [PubMed]
  • Голландія ПК, Bouton ME. Гіпокамп і контекст у класичному кондиціонуванні. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195 – 202. [PubMed]
  • Жульєн Р.М. Праймер дії наркотиків: стисле, нетехнічне керівництво щодо дій, застосувань та побічних ефектів психоактивних препаратів. 9. Варто видавців; Нью-Йорк: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ультранизька доза налтрексону знижує корисну потенцію оксикодону та вразливість рецидивів у щурів. Фармакол Біохім Бехав. 2005; 82: 252 – 262. [PubMed]
  • Лу Л, Демпсі Дж. Кокаїн, що прагнув тривалих періодів виведення у щурів: залежність від часу збільшення реагування, викликаного праймером героїну, протягом перших місяців 3. Психофармакологія (Берл) 2004; 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Інкубація тяги кокаїну після відміни: огляд доклінічних даних. Нейрофармакологія. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Вплив антагоніста опіоїдного налтрексону на годування, спричинене DAMGO, у вентральній тегментарній області та у ділянці оболонки ядра у щура. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999 – R1004. [PubMed]
  • Мансур А, Хачатурян Н, Льюїс ME, Акіл Н, Ватсон SJ. Авторадиографічна диференціація mu, дельта та каппа опіоїдних рецепторів у передньому мозку та середньому мозку щурів. J Neurosci. 1987; 7: 2445 – 2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Розлад їжі: заподіяння реакції на налтрексон. Int J Obes Relat Metab Disorder. 1995; 19: 143 – 145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Кількісна авторадиография муо-опіоїдних рецепторів у ЦНС алкоголістів, що віддають перевагу алкоголю, P та -непопулярних щурів. Алкоголь. 1998; 16: 317 – 323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Досягнення досліджень у розумінні та лікуванні залежності. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ультранизька доза налтрексону пригнічує корисну дію опіатів та протилежний ефект виведення опіату у щурів. Психофармакологія (Берл) 2005; 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Налтрексон знижує тягу та введення алкоголю у осіб, залежних від алкоголю, та активізує гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальну вісь. Психофармакологія (Берл) 2002; 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Диференціальний внесок мигдалини та гіпокампу в умовний та контекстний стан страху. Бехав Невросі. 1992; 106: 274 – 285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Залежне від часу, графіку та підсилювача вплив пімозиду та амфетаміну. Психофармакологія (Берл) 1991; 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Пікерінг C, Liljequist S. Cue-індукована поведінкова активація: нова модель алкогольної тяги? Психофармакологія (Берл) 2003; 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Парадоксальний вплив антагоніста опіоїдного налтрексону на анальгезію морфіну, толерантність та винагороду у щурів. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588 – 596. [PubMed]
  • Рейд ЛД. Ендогенні опіоїдні пептиди та регуляція пиття та годування. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099 – 1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Нейробіологія рецидиву героїну та кокаїну: пошук. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Собік Л, Хатчісон К, Крейгхед Л. Стремління до їжі, що викликає Кью: свіжий підхід до вивчення їжі. Апетит. 2005; 44: 253 – 261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Протилежні тонічно активні ендогенні опіоїдні системи модулюють мезолімбічний дофамінергічний шлях. Proc Natl Acad Sci США A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Системні та центральні ін'єкції амігдали агоніста mGluR (2 / 3) LY379268 послаблюють експресію інкубації тяги сахарози у щурів. Бехав Мозг Рез. 2007 (травень 1, Epub до друку) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Як наркоманія допоможе нам зрозуміти ожиріння? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
  • Чжан М, Келлі А.Є. Агоністи опіату, мікроін'єкційні в ядро ​​ядер, посилюють пиття сахарози у щурів. Психофармакологія (Берл) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]