Diabetes Care. 2013 Feb; 36 (2): 394 – 402.
Опубліковано онлайн 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Асоціація з рівнями інсуліну
Аня М. Ястребофф, MD, PHD,1,2 Раджита Сінха, PHD,3,4,5 Шеріл Лакаді, BS,6 Дана М. Мала, PHD,3,7 Роберт С. Шервін, Доктор медицини1 та Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
абстрактний
МЕТА
Ожиріння пов'язане зі змінами в кортиколімбічно-стриатичних областях головного мозку, що беруть участь у мотивації харчування та винагороді. Стрес і наявність продовольчих сигналів можуть мотивувати кожну їжу і задіяти кортиколімібно-стриральний нейроциркуляр. Невідомо, як ці фактори взаємодіють, впливаючи на реакцію мозку і чи впливають ці взаємодії на ожиріння, рівень інсуліну та чутливість до інсуліну. Ми припустили, що люди, які страждають ожирінням, покажуть більшу реакцію при кортиколімбічно-стрітальному нейроциркулі після впливу стресу та харчових сигналів і що активація мозку буде співвідноситися з суб'єктивними прагненнями до їжі, рівнями інсуліну та HOMA-IR.
ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ ТА МЕТОДИ
Рівні інсуліну натщесерце були оцінені у пацієнтів з ожирінням і піснею, які піддавалися індивідуалізованому стресу та улюбленим їжам під час функціонального МРТ.
РЕЗУЛЬТАТИ
Ожирілі, але не худі особи проявляли підвищену активацію в смугових, острівних і гіпоталамічних областях під час впливу улюбленої їжі і стресових сигналів. У пацієнтів з ожирінням, але не збідненими, потяг до їжі, рівень інсуліну та HOMA-IR позитивно впливали на нейронну активність у кортиколімбічно-стриатних областях головного мозку під час улюбленої їжі та напруги. Взаємозв'язок між резистентністю до інсуліну та потягом до їжі у осіб з ожирінням був опосередкований активністю у мотиваційно-винагородових областях, включаючи стриатум, інсулу та таламус.
ВИСНОВКИ
Ці дані показують, що люди з ожирінням, але не худі, проявляють підвищену кортиколімбічно-стриатальну активацію у відповідь на улюблені харчові та стресові сигнали і що ці реакції мозку опосередковують взаємозв'язок між HOMA-IR і потягом до їжі. Підвищення чутливості до інсуліну і, у свою чергу, зниження кортиколімбічно-стриатической реактивності до харчових сигналів і стресу може зменшити потяг до їжі та вплинути на харчову поведінку при ожирінні.
Ожиріння є глобальною проблемою громадського здоров'я, що зумовлює понад 500 мільйонів людей у всьому світі (1) до хронічних захворювань, таких як діабет типу 2 і серцево-судинні захворювання (2). Роль центральної нервової системи в ожирінні в даний час досліджується за допомогою складних методів нейровизування, які дозволяють досліджувати функцію мозку людини (3,4). Їжа і стрес, два фактори навколишнього середовища, які впливають на харчову поведінку (5,6), виявляють різні поведінкові (5,7-11) і нейронних відповідей (12-16) при ожирінні в порівнянні з піснею особин. Ці нервові зміни включають, але не обмежуються стриатумом (17), структура, пов'язана з обробкою мотивації винагороди та реагування на стреси (17), а інсула, що бере участь у сприйнятті та інтегруванні відчуттів, таких як смак (18), в межах тіла (19) у відповідь на харчові сигнали (13,15,20) і стресові події (12). Було висловлено припущення, що відмінності в цих нервових регіонах у осіб з ожирінням (17) може бути пов'язано з більш високим потягом до їжі (21) і нерегульовану поведінку їжі (22), можливо, впливає на вибір і споживання продуктів харчування (13,20,23). Таким чином, нові заходи ожиріння можуть бути полегшені шляхом кращого розуміння того, якою мірою інші фактори, пов'язані з ожирінням (наприклад, гормональні та метаболічні фактори), можуть бути пов'язані з нейронними механізмами, що лежать в основі стресу та відповідей на продовольство, і як ці відмінності можуть впливати на харчові продукти шукати мотивації, такі як потяг до їжі.
Гормональні сигнали і метаболічні фактори регулюють гомеостаз енергії через периферійні та центральні дії (24). В умовах ожиріння часто відбуваються зміни рівня інсуліну та чутливості до інсуліну (25) і може увічнити неадаптивну фізіологію та поведінку (26). Було висловлено припущення, що центральна резистентність до інсуліну може бути важливим чинником, що сприяє зміні мотивації до їжі та змінам шляхів мотивації-винагороди (27). Дійсно, рецептори інсуліну експресуються в гомеостатичних областях головного мозку, таких як гіпоталамус (28), а також мотиваційно-винагородові регіони, пов'язані з поведінкою, пов'язаною з харчовими продуктами, включаючи вентральну тегментальну область (VTA) і substantia nigra (SN) (29), дві структури, які передають сигнали через дофамінергічні нейрони до кіркових, лімбічних і стриарних областей мозку (30). Ця точка зору далі підтверджується дослідженнями як на гризунах, так і на людях. Нейрон-специфічні миші з нокаутом рецептора інсуліну розвивають гіперінсулінемію і резистентність до інсуліну в поєднанні з ожирінням, викликаним дієтою (31). Повідомлялося, що в організмі людини сила зв'язків у стані спокою в путамені та орбітофронтальній корі (OFC) позитивно корелює з рівнем інсуліну натще та негативно з чутливістю до інсуліну (32), і здатність інсуліну збільшувати поглинання глюкози в вентральному стриатуме і префронтальній корі спостерігається зменшення в резистентних до інсуліну суб'єктів (27). Крім того, у відповідь на зображення харчових продуктів у пацієнтів з ожирінням з діабетом типу 2 спостерігається підвищена активація в insula, OFC і смугастому тілі порівняно з індивідуумами без діабету типу 2 (23). Відзначено також взаємозв'язок між дотриманням дієти і заходами ефективності та активаціями в insula і OFC, а також між емоційною їжею і активаціями в мигдалині, хвостаті, путамене і ядрах (23).
Однак невідомо, чи впливають різниці в рівнях інсуліну та чутливості до інсуліну на конкретні реакції мозку людини під час впливу часто зустрічаються стимулів, таких як харчові сигнали і стресові події, і чи впливають такі нервові реакції на потяг до їжі, що може викликати харчову поведінку. Ми припустили, що люди з ожирінням, але не худі, проявляють підвищену нервову реакцію в мотиваційно-винагородових нейроконтактах, що охоплюють сенсорно-соматичну інтеграцію (кортикальну), емоційну пам'ять (лімбічну) і мотиваційно-винагородові (стриатичні) процеси під час короткого керування. -визначення експозиції улюбленої їжі, стресу та нейтральних релаксуючих сигналів; що ці нервові відповіді корелюють з тягою до їжі, а також до рівнів інсуліну та інсулінової резистентності (як оцінювали за допомогою оцінки гомеостазу моделі інсулінорезистентності [HOMA-IR]); і що зв'язок між резистентністю до інсуліну та потягом до їжі буде опосередкований регіональними активаціями мозку.
ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ ТА МЕТОДИ
Чоловіки та жінки, вік від 19 до 50 років, з ІМТ ≥30.0 кг / м2 (група з ожирінням) або 18.5 – 24.9 кг / м2 (худа група), які в іншому випадку були здоровими, набирали за місцевою рекламою. Критерії виключення включали хронічні захворювання, психічні розлади (критерії DSM-IV), неврологічні травми або захворювання, прийом будь-яких відпускаються за рецептом ліків, IQ <90, надмірна вага (25.0 ≤ ІМТ ≤ 29.9 кг / м2), нездатність читати і писати англійською мовою, вагітність і клаустрофобія або метал в тілі несумісні з магнітно-резонансною томографією (МРТ). Дослідження було схвалено Єльським комітетом з розслідувань. Всі суб'єкти надавали підписану інформовану згоду.
Біохімічна оцінка
На оцінювальний день перед функціональним МРТ (fMRI) сеансом, зразки крові для вимірювання рівнів інсуліну та глюкози в плазмі натще готували при 8: 15 am і зберігали при -80 ° C. Глюкозу (плазму глюкози натще [FPG]) вимірювали, використовуючи реагент глюкози Delta Scientific (Henry Schein) і інсулін, використовуючи радиоиммуноанализ з подвійним антитілом (Millipore [раніше Linco]). Кожен зразок оброблявся у двох примірниках для перевірки. HOMA-IR розраховували наступним чином: [глюкоза (мг / дл) × інсулін (мкЕ / мл)] / 405. Neuroimaging проводився протягом 7 днів збору лабораторних даних.
Розробка сценаріїв зображень
До сеансу fMRI кожного індивідуума, сценарії з керованими зображеннями для улюбленого продовольчого сигналу, стресу і нейтральних умов розслаблення були розроблені з використанням раніше встановлених методів (33). Персоналізовані сценарії були розроблені, оскільки особисті події викликають більшу фізіологічну реактивність і генерують більш інтенсивні емоційні реакції, ніж образи стандартизованих неличностних ситуацій (34). (Подивитися Додаткові дані та Додаткова таблиця 7 для прикладів продовольства, включеного в улюблені продовольчі підказки, приклад сценарію улюбленого продовольства, а також додаткові матеріали в Jastreboff et al. [12] для репрезентативних та нейтральних сценаріїв.
сеанс fMRI
Учасники презентували для обробки зображень у другій половині дня на 1: 00 pm або 2: 30 pm з інструкціями, щоб з'їсти ~ 2 h до сеансу сканування, щоб вони не були ні голодні, ні повні. Ми оцінювали суб'єктивні рейтинги голоду до та після сеансів сканування; не було статистично значущої різниці між засобами двох груп [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Кожен учасник був пристосований у залі для тестування до конкретних аспектів процедур дослідження fMRI. Суб'єкти були розміщені в МРТ-сканері та пройшли фМРТ протягом 90-хвилинного сеансу. У рандомізованому врівноваженому порядку вони піддавались персоналізованій репліці до улюбленої їжі, стресу та нейтральним розслаблюючим умовам. Шість досліджень фМРТ (два на кожну умову) були отримані з використанням конструкції блоку, кожна з яких тривала 5.5 хв. Кожне випробування включало 1.5-хвилинний спокійний базовий період, за яким слідував 2.5-хвилинний період зображення (включаючи 2 хвилини, щоб уявити їх конкретну історію, як вона відтворювалася їм із попередньо зробленого аудіозапису, і 0.5 хв тихого часу зображення, протягом якого вони продовжував уявляти історію, лежачи мовчки) і 1-хвилинний спокійний період відновлення.
Перевірка парадигми керованих зображень
Щоб оцінити суб'єктивні реакції на умови стрес-образності, оцінювали тривоги від суб'єктів до і після кожного сценарію зображення. Щоб оцінити занепокоєння, учасників запитали, як раніше (33) оцінити, наскільки напруженою, тривожною та / або нервовою вони відчули, використовуючи шкалу Likert 10 до і після кожного випробування fMRI. Як у пацієнтів із ожирінням, так і у суб'єктів схуднення, показники тривожності зростали після стресового стану [ожиріння: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; худий: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Не було різниці в рейтингах тривожності між групами на початковому рівні [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] або після зображення [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Окрім того, отримані суб'єктивні оцінки яскравості, в яких суб'єкти вказували, наскільки добре вони були здатні візуалізувати кожну окрему історію, перебуваючи в сканері. Різниці між яскравістю зображень між групами не було [t(4) = 1.3, P = 0.26].
Отримання fMRI та аналіз статистичних даних
Зображення були отримані в дослідницькому центрі магнітного резонансу Yale за допомогою МРТ-системи 3-Tesla Siemens Trio, оснащеної стандартною квадратурною головкою, з використанням одночастотної ехо-плоскої імпульсної послідовності з градієнтами. Подивитися Додаткові дані для подальших деталей отримання та аналізу ФМРТ. Для описової статистики міжгрупові відмінності в суб'єктивних і клінічних заходах були перевірені з використанням t тест, точність Фішера, χ2 тести. Ми використовували макрос SPSS з початковим завантаженням 10,000 для оцінки моделей посередництва (35).
РЕЗУЛЬТАТИ
Групові демографічні показники та параметри метаболізму натщесерце
П'ятдесят здорових добровольців, які страждають ожирінням та худий, були індивідуально підібрані за віком (середній вік 26 років), статтю (38% жінки), расою (68% кавказька) та освітою (Додаткова таблиця 1). Група ожиріння (N = 25) мав середнє значення ± SD ІМТ 32.6 ± 2.2 кг / м2і група пісні (N = 25) мав середній ІМТ 22.9 ± 1.5 кг / м2. Хоча у суб'єктів не було встановлено діагноз діабету, суб'єкти, що страждають ожирінням, і суб'єкти міокарда відрізнялися відносно резистентності до інсуліну, як це оцінювалося HOMA-IR [середня група хворих на ожиріння - 3.8 ± 1.4 і пісна група 2.5 ± 1.0, t(41) = −3.42, P = 0.0013] і рівні інсуліну натще [ожиріння групи 16.3 ± 5.8 μU / мл і нежирний 11.1 ± 3.7 μU / mL, t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. Рівні FPG не відрізнялися між групами [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Додаткова таблиця 1).
Контрастні карти головного мозку: у пацієнтів з ожирінням спостерігаються підвищені нервові реакції в кортиколімбічно-стриатних областях
Як і очікувалося, як худі, так і ожирілі групи показали активацію кортиколімбічно-стріальних регіонів у відповідь на стресові та улюблені кийові умови і тільки таламічну та слухову коркову активацію під час нейтрально-розслаблюючого стану (P <0.01, виправлено сімейну помилку [FWE] (Додатковий рис. 1). На відміну від картинок нейронних активацій суб'єктів, що страждають на ожиріння, в порівнянні з суб'єктами, не існувало відмінності між групами середньої активації у відповідь на стан нейтрального розслаблення. Таким чином, нейтральний стан розслаблення використовувався як активний стан порівняння міжгрупових контрастів, як і в попередніх дослідженнях (33). Особи, що страждають ожирінням, продемонстрували підвищену нейральну активацію до улюблених прийомів їжі відносно нейтрально-розслаблюючого стану, в путамені, інсулі, таламусі, гіпоталамусі, парагіптокампах, нижній лобовій звивині (IFG) і середній скроневій звивині (MTG), тоді як худі особи не показали підвищеної активації в цих регіонах (P <0.01, виправлено FWE) (Рис. 1A). Під час впливу стресу відносно нейтральної релаксації, знову ожиріння, але не худі особи виявили підвищену активацію в путамене, insula, IFG і MTG (P <0.01, виправлено FWE) (Рис. 1B та Додаткова таблиця 2). Порівняння обстежених на тлі ожиріння та пісних суб'єктів під час улюбленого стану харчування показало відносно підвищену активацію стриатума (путамена), інсули, мигдалини, лобової кори, в тому числі області Брока, і премоторної кори. У стресовому стані люди з ожирінням проти пісних особин показали більшу активацію в осередку, верхню лобову звивину і нижню потиличну звивину (Додатковий рис. 2).
Кореляційні карти мозку: Резистентність до інсуліну корелює з спостережуваними нервовими реакціями у осіб з ожирінням
Щоб вивчити, як резистентність до інсуліну впливає на активацію мозку, що спостерігається з допомогою улюблених підказок та сигналів стресових подій, ми використовували кореляційний аналіз на основі вокселів для дослідження асоціації рівнів HOMA-IR, інсуліну натще і FPG з індивідуальною мінливістю в нейронні відповіді на ці умови. Найбільш надійні кореляції в улюбленому продовольчому місці і стресових станах спостерігалися з HOMA-IR. У пацієнтів з ожирінням, але не з нежирними, показники HOMA-IR позитивно корелювали з нервовими активаціями в кортиколімбічно-стриатних областях у кожному cue стані. Зокрема, були виявлені позитивні кореляційні зв'язки з нейральною активацією в путамені, інсулі, таламусі та гіпокампі під час улюбленого харчового стану (Рис. 2A та Додатковий рис. 3A); в путамені, хвостаті, інсулі, мигдалині, гіпокампі та парагіппокампі під час стресового стану (Рис. 2B та Додатковий рис. 3A); і в путамені, хвостаті, інсулі, таламусі, передній і задній порожнині під час нейтрально-розслаблюючого стану (Додатковий рис. 3A та Додаткова таблиця 3).
Не дивно, що рівень інсуліну натщесерце у людей з ожирінням, але не на слабких, позитивно співвідноситься з регіонами, подібними до тих, що співвідносяться з HOMA-IR. Крім того, були виявлені позитивні кореляції з рівнем інсуліну в стресовому стані з активацією вентрального стриатала і амигдалярной активації, а позитивна кореляція спостерігалася в нейтрально-релаксирующем стані з активацією вентрального стриаталя (Додатковий рис. 3B). Крім того, рівень FPG у осіб з ожирінням позитивно співвідносився з активаціями під час улюбленого стану їжі в путамені та таламусі та під час нейтрально-розслаблюючого стану путамена, хвостатого, інсули, таламуса, передньої та задньої порожнини (Додатковий рис. 3C та Додаткова таблиця 3).
Потяг до їжі збільшується після улюблених підказок про їжу та стресу
Щоб оцінити суб'єктивні відповіді, оцінювання попиту на їжу було отримано від суб'єктів до і після кожного випробування зображення в масштабі від 0 до 10. Не було відмінностей у рейтингах базового рівня харчування до кожного зразка зображення між ожирінням і нежирними групами [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Коли порівнювали апетит до їжі після умов зйомки, спостерігався значний вплив умови [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (улюблений прийом їжі, ожиріння 6.1 ± 2.9, худий 5.8 ± 2.7; напруга кия, ожиріння 4.4 ± 3.2, худий 3.1 ± 2.2; і нейтрально-розслабляючий кий, ожиріння 3.9 ± 3.4, худий 3.4 ± 2.4), але не основний ефект групи [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] або ефект взаємодії групи за умовою [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Відзначено підвищення рейтингів жадібності харчових продуктів після улюбленої їжі та нейтрально-розслаблюючих умов [t(92) = 7.33, P <0.0001] та після підказки про улюблену їжу проти стресових станів [t(92) = 7.09, P <0.0001] і відсутність суттєвої різниці після стресу в порівнянні з нейтрально-розслаблюючими умовами [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Кореляційні карти головного мозку: суб'єктивні реакції на жадібність їжі на улюблений кий і стрес-стан позитивно корелюють з активаціями в кортиколімбічно-стриатичних регіонах у осіб з ожирінням
Щоб дослідити зв'язок між нервовими реакціями та потягом до їжі, ми вивчили зв'язок оцінок самодопомоги про харчові страждання кожної людини з нейронними реакціями на улюблені прийоми та стресові умови. У пацієнтів з ожирінням, але не з нежирними хворобами, потяг до їжі у відповідь на улюблений кий і стрес-стан позитивно корелюють з активаціями в декількох кортиколімбічно-стріальних регіонах (Рис. 3, Додатковий рис. 4 та Додаткова таблиця 4).
Регіони мозку корелюють як з прагненням до їжі, так і з інсулінорезистентністю: ефекти посередництва
Нарешті, ми оцінили, чи була резистентність до інсуліну корелює з тягою до їжі в кожному стані, і чи були ці відносини опосередковані нервовими відповідями. Рівні HOMA-IR корелюють з рейтингами попиту на харчові продукти під час впливу улюбленої їжі у людей, що страждають ожирінням (r2 = 0.20; P = 0.04), але не пізні особи (r2 = 0.006; P = 0.75) (Рис. 4A). Рівні HOMA-IR не корелювали з тягою до їжі при стресі (ожиріння: r2 = 0.12, P = 0.12; нахилятися: r2 = 0.003, P = 0.82) або нейтрально-розслабляючий (ожиріння: r2 = 0.04, P = 0.38; нахилятися: r2 = 0.004, P = 0.80) умови.
Щоб вивчити, чи модулювали інсулінову резистентність потяг до їжі через нервові реакції, ми вперше оцінили специфічне перекриття в регіонах, які були загальними в їх нервових асоціаціях, до резистентності до інсуліну і до потягу до їжі. У суб'єктів, що страждають ожирінням, активність у таламусі та VTA / SN корелюється як з резистентністю до інсуліну, так і до попиту на їжу в улюбленому харчовому стані (Рис. 4B та Додаткова таблиця 5). Подібні закономірності спостерігалися для путамена і інсули в стресовому стані і таламуса, хвостатого, путамена і інсули в нейтрально-релаксирующем стані (Рис. 4B та Додаткова таблиця 5). Ми не виявили таких перекриваються регіонів у суб'єктах економії.
Далі ми досліджували, чи були взаємозв'язки між HOMA-IR та їжею, пов'язаними з їжею, опосередковані регіональними активаціями мозку, які корелювали як з HOMA-IR, так і з потягом їжі (Рис. 4C). Статистичні аналізи посередництва можуть бути використані для вивчення взаємозв'язку між двома змінними і визначення ступеня, до якої третя, потенційно втручаюча, змінна може бути відповідальною за спостережувані відносини (35). Зазначивши інший спосіб, ми досліджували, чи спостережувані нервові активації в кортиколімбічно-стритальних областях головного мозку статистично опосередковували зв'язок між HOMA-IR і потягом їжі у учасників, що страждають ожирінням. Як зазначено значним непрямим ефектом (a × b шляху) значення (Додаткова таблиця 6), зв'язок між HOMA-IR і потягом до їжі опосередкований нервовими відповідями в таламусі, стовбурі головного мозку (включаючи VTA / SN) і мозочком у стані улюбленого їжі і в путамене і insula в стані напруження.
ВИСНОВКИ
Ми спостерігали вражаючі кортиколімбічно-стриатні активації у людей з ожирінням, але не худі, у відповідь на улюблений кий і стрес у порівнянні з нейтральними умовами розслаблення. Нейронні реакції в цих регіонах під час впливу на харчові продукти узгоджуються з попередніми дослідженнями (12,13,15,36). Більш виражені нейронні реакції, що спостерігаються у пацієнтів з ожирінням в областях головного мозку, пов'язані з мотивацією винагороди, емоційною пам'яттю, обробкою смаку та взаємодією, співвідносяться з HOMA-IR, вимірюванням інсулінорезистентності, а також гіперінсулінемією. Крім того, ці нервові реакції статистично опосередковували зв'язок між резистентністю до інсуліну та потягом до їжі у людей, що страждають ожирінням, що свідчить про те, що резистентність до інсуліну може безпосередньо чи опосередковано впливати на нервові шляхи, які споживають улюблені, а часто і дуже калорійні продукти.
Наші результати узгоджуються з попередніми роботами, які показують, що інсулін діє як регуляторний сигнал центральної нервової системи прийому їжі та маси тіла (37,38). Відповідно до даних про гіпоталамус і допамінергічні шляхи заохочення при ожирінні та дії інсуліну (28-30), 1) люди з ожирінням продемонстрували підвищену активацію в кортиколімбічно-стріальних регіонах, включаючи стриатум (як путамен і хвостатий), інсулу, таламус і 2) величина резистентності до інсуліну, оцінена за допомогою HOMA-IR, позитивно корелює з активацією стриатума та інсули у відповідь як на улюблену їжу, так і на стресові стани у осіб з ожирінням. Ці дані підтверджені попередніми роботами, які показують, що зміни чутливості до інсуліну в VTA змінюють відповіді проекції на стриатум (39); інсулін-стимульований метаболізм глюкози в вентральному стриатуме зменшується в резистентних до інсуліну суб'єктах (27); і активація інсулярного та гіпокампа у відповідь на харчові сигнали безпосередньо пов'язана з гіперінсулінемією (40). Ці спостереження можуть мати важливі клінічні наслідки для поведінки, пов'язаної з харчовими продуктами, і припускають, що резистентність до інсуліну може погіршити здатність інсуліну придушувати промотиваційні шляхи, вибірково підкреслюючи нервові реакції, пов'язані зі стресом та продовольством.
Не було встановлено, що суб'єктивні, самооцінювані рейтинги, пов'язані з їжею, які залежать від індивідуальних уявлень, статистично достовірно не відрізняються у пацієнтів з ожирінням і у питній формі. Крім того, ожиріння та пісні суб'єкти виявили дуже схожі улюблені продукти для індивідуалізованих улюблених прийомів їжі (Додаткова таблиця 7), причому більшість продуктів з високим вмістом жиру і калорійності. Таким чином, спостерігаються відмінності не пов'язані з відмінностями в бажаних продуктах, але, скоріше, з тим, як ця інформація обробляється і інтерпретується, і, ймовірно, що таке поведінка в кінцевому підсумку виникає після реального впливу на улюблені харчові сигнали. Варто відзначити, однак, що рівні HOMA-IR у людей з ожирінням, але не худі, співвідносяться з рейтингами, пов'язаними з їжею. У відповідності з цим спостереженням, коли ми розглядали, які активації області мозку корелювали як з рейтингами HOMA-IR, так і з харчовими пристрастями, ми виявили перекриваючі області мозку у ожиріних, але не худих особин. Ці регіони включали не тільки ВТА і СН, але і стриатум, інсулу і таламус, які відповідно сприяють обробці мотивації винагороди і реагування на стреси (17), ароматизація та інтероцептивна сигналізація (18,19), і ретрансляція периферичної сенсорної інформації в корі (41). Ці дані свідчать про те, що резистентність до інсуліну, та / або наслідки інсулінорезистентності, можуть збільшувати або підвищувати чутливість відповідей у нейронних ланцюгах, які впливають на прагнення до їжі і, в кінцевому рахунку, впливати на подальше збільшення ваги. Значна залежність між рівнями інсуліну та HOMA-IR з потягом до їжі та активацією головного мозку, що спостерігається у пацієнтів з ожирінням, але не з низьким вмістом, може бути пов'язана з відсутністю варіабельності рівнів інсуліну у пісних особин та / або інших факторів, що мають важливе значення для прагнення до їжі .
Дані підтримують асоціації між високим неконтрольованим стресом, хронічним стресом, високим ІМТ та збільшенням ваги (5,7). Стрес впливає на поведінку їжі (5,10), збільшення частоти споживання швидкого харчування (42), закуски (43), а також калорійно щільні та смачні продукти (44), а стрес пов'язаний зі збільшенням збільшення ваги (7). У нашому дослідженні під час стрес-експозиції харчового потягу рейтинги у ожиріння, але не худі, особини позитивно корелювали з активацією в хвостаті, гіпокампі, інсулі і путамені. Ці різні відносини дозволяють припустити, що стресова пов'язана з їжею тяга керується різними нервовими корелятами у людей з ожирінням і підвищує ймовірність того, що ця різниця може збільшити ризик споживання бажаних, дуже смачних продуктів під час стресу у людей з ожирінням. Ці висновки узгоджуються з даними, які свідчать про те, що харчування, викликане стресом, загострюється у жінок із ожирінням (45), в той час як харчування, викликане стресом, здається, має суперечливий вплив на споживання їжі у пісних особинах (46). Після впливу психологічного стресу, насичені люди з надмірною вагою мають більшу тягу до десертів і закусок і більш високу калорійність в порівнянні з піснею осіб при однакових умовах (10). У порівнянні з людьми з більш низьким ІМТ, ті з більш високими ІМТ демонструють більш сильні зв'язки між психологічним стресом і майбутнім збільшенням ваги (7). Взяті разом, ці дослідження та наші результати показують, що люди з ожирінням можуть бути більш уразливі до стресу та пов'язаного зі стресом споживання їжі та подальшого збільшення ваги. Оскільки як улюблена Їжа - і стрес-індукований апетит їжі корелював з кортиколімбічно-стриатальною нейральною активацією, було б доречно в майбутніх дослідженнях моделювати реальні ситуації з високим стресом для вивчення функції нейронних схем, коли люди з ожирінням піддаються одночасно гострі життєві стреси та улюблені їжі.
Нарешті, слід зазначити, що хворі на ожиріння з ознаками резистентності до інсуліну виявляли зміни в потягуванні їжі навіть у розслабленому стані. Кортиколімбічно-стритальні активації, що спостерігаються у пацієнтів з ожирінням під час нейтрально-розслаблюючого стану, корелювали з суб'єктивним потягом до їжі. Рівні HOMA-IR у осіб з ожирінням також корелювали з нервовими реакціями під час нейтрально-розслаблюючого стану, що свідчить про те, що хронічне інсулінорезистентне стан пов'язане з персистуючою активацією в кортиколімбічно-стриарних ділянках головного мозку навіть у непродовольчих умовах (наприклад, , під час відпочинку або розслаблених станів) у осіб з ожирінням, і це співвідношення може підтримувати потяг до їжі і сприяти поведінці їжі під час незгорілих або вихідних станів.
Перехресний характер цього дослідження виключає оцінку причинності. Довгострокові дослідження дозволяли б оцінити, чи призводить ожиріння до підвищення чутливості до харчових сигналів і стресу в мотиваційно-винагородових областях мозку, чи спочатку присутні нейронні відмінності та їх асоціації з інсуліновою резистентністю. Вимірювання інсулінорезистентності за допомогою HOMA-IR не дає точності, що надається методом euglycemic clamp, хоча вона тісно пов'язана з периферичною чутливістю до інсуліну і широко використовується в наукових дослідженнях і клінічній практиці (47). Рівні інсуліну і глюкози були взяті вранці для оцінки чутливості до інсуліну з використанням проби крові натщесерце для розрахунку HOMA-IR; Процедури візуалізації ФМРТ проводилися вдень, щоб суб'єкти не були ні голодні, ні повні. У майбутніх дослідженнях, вимірювання крові безпосередньо перед, під час і після МРТ може дати корисну інформацію, хоча можливі ускладнення (наприклад, можливі впливи флеботомії на системи стрес-реакції). Зразки крові натщесерце не були отримані в день сеансу ФМРТ; таким чином, тимчасова залежність між метаболічними параметрами і нервовими відповідями не може бути зроблена, і потенційні відмінності між групами в стабільності заходів HOMA-IR у людей з ожирінням і піснею можуть впливати на кореляції, що спостерігаються в поточному дослідженні. Примітно, однак, показали, що заходи HOMA-IR мають відносно низьку внутрішньо- та міжіндивідуальну мінливість у недіабетичних ожиріннях (48) і надмірна вага (49) осіб, а стабільний плазмовий інсулін і глюкоза виявилися стабільними у здорових суб'єктів на інтервалі 4 років (50). Крім того, коефіцієнти варіації для HOMA знаходяться між 7.8 і 11.7% (47). Незважаючи на ці обмеження дослідження, наші дані дають перші докази того, що резистентність до інсуліну безпосередньо або опосередковано відіграє важливу роль у нейронних активаціях, пов'язаних як з улюбленими продовольчими сигналами, так і з стресом, і що такі нейронні реакції модулюють потяг до їжі у людей з ожирінням. Незалежно від того, чи є центральна інсулінова резистентність первинною подією або зміна відповідей мозку відбувається внаслідок хронічного впливу системної гіперінсулінемії і, в свою чергу, зниження регуляції рецепторів інсуліну центральної нервової системи залишається невизначеним; проте ці результати мають потенційно важливі терапевтичні наслідки.
При значному збільшенні поширеності ожиріння протягом останніх трьох десятиліть ці результати мають значні клінічні наслідки для лікування метаболічної дисфункції та профілактики діабету типу 2. Нинішні дані показують, що резистентність до інсуліну при ожирінні стосується нейронних механізмів, які регулюють мотиваційні стани або поведінку, пов'язані з харчовими продуктами, такі як потяг до їжі або бажання отримувати і їсти їжу. Ці дані свідчать про те, що люди з цим зміненим метаболічним фенотипом можуть піддаватися ризику продовження або стійкого збільшення ваги. Більше того, оскільки багато нервових регіонів є субкортикальними, ми припускаємо, що зменшення свідомого контролю за результатом поведінки, пов'язаного з харчовими продуктами, може виникнути у таких людей з ожирінням, що призводить до подальшого збереження ожиріння і резистентності до інсуліну.
Ми робимо висновок, що вплив на улюблений кий та сценарії стресових подій сприяє активізації мотивації мозку-нагорода регіонів, а також потягу до їжі у резистентних до інсуліну осіб. Цікаво спекулювати, що резистентність до інсуліну може відбуватися централізовано при ожирінні і сприяти порушенню мотивації вживання їжі, що, в свою чергу, може схилити людей до переїдання, викликаючи в'язкий цикл збільшення ваги. Таким чином, дослідження центральних ефектів і поведінкових наслідків лікарських засобів, що змінюють резистентність до інсуліну, можуть дати уявлення про нові способи лікування, щоб послабити тягу до калорій, щільних їжі.
Подяки
Ця робота була підтримана Національним інститутом діабету та захворювань органів травлення та нирок / Національний інститут здоров'я T32 DK07058, цукровий діабет та порушення метаболізму; T32 DK063703-07, навчання з дитячої ендокринології та діабету; Центр діабету та ендокринології P30DK045735; та R37-DK20495 та NIH Дорожня карта для Медичних Досліджень Спільного Фонду надає RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 та PL1-DA024859.
Жодних потенційних конфліктів інтересів, що стосуються цієї статті, не надходило.
AMJ проводив аналіз даних, сприяв інтерпретації даних і писав рукопис. РС відповідає за розробку, фінансування та збір даних; сприяли інтерпретації даних; і написав рукопис. ЗЛ проводили аналіз даних. DMS сприяла інтерпретації даних. RSS сприяв інтерпретації даних і писав рукопис. MNP відповідав за розробку дослідження, фінансування та збір даних; сприяли інтерпретації даних; і написав рукопис. MNP є гарантом цієї роботи і, як такий, має повний доступ до всіх даних у дослідженні і бере на себе відповідальність за цілісність даних і точність аналізу даних.
Частини цього дослідження були представлені в абстрактній формі на наукових сесіях 71st Американської асоціації діабету, Сан-Дієго, Каліфорнія, 24 – 28 червня 2011.
Виноски
Ця стаття містить додаткові дані в Інтернеті за адресою http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
посилання