Нейрогенетичні та нейрозображені дані для концептуальної моделі допамінергічних внесків до ожиріння (2015)

. Авторський рукопис; доступний у PMC 2016 липня 1.

Опубліковано в остаточному форматі:

Biol Res Nurs. 2015 Jul; 17 (4): 413 – 421.

Опубліковано онлайн 2015 Jan 9. doi:  10.1177/1099800414565170

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Анслі Граймс Стенфілл, PhD, RN,1,2 Іветт Конлі, Доктор філософії,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Керол Томпсон, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Рамін Хомауні, Доктор філософії,6 Патрісія Кован, PhD, RN,2 та Донна Хатавей, PhD, RN, FAAN2

абстрактний

Оскільки частота ожиріння продовжує зростати, клініцисти і дослідники так само шукають пояснення, чому деякі люди стають ожиріннями, а інші не. Хоча споживання калорій і фізична активність безумовно відіграють певну роль, деякі люди продовжують набирати вагу, незважаючи на особливу увагу до цих факторів. Зростаючі дані свідчать про те, що генетика може відігравати певну роль, причому одне з можливих пояснень - генетична мінливість генів у допаміновому шляху нейромедіатора. Ця мінливість може призвести до невпорядкованого досвіду з корисними властивостями їжі. Цей огляд літератури досліджує наявні знання про зв'язок між ожирінням і допамінергічними шляхами винагороди в мозку, з особливо сильними доказами, отриманими від нейровизуализирующих і нейрогенетичних даних. Публікувалися пошукові запити Google Scholar та кумулятивний індекс для медичної літератури для медичних сестер та медичних працівників із пошуковими термінами допамін, ожиріння, збільшення ваги, харчова залежністьділянки головного мозку, що мають відношення до мезокортикальних і мезолімбічних (винагороджують) шляхів, і відповідних допамінергічних генів і рецепторів. Ці терміни повернулися за статтями 200. Крім кількох дозорних статей, були опубліковані статті між 1993 і 2013. Ці дані свідчать про концептуальну модель ожиріння, яка підкреслює допамінергічні генетичні внески, а також більш традиційні фактори ризику ожиріння, такі як демографія (вік, раса та стать), фізична активність, дієта та ліки. Більш глибоке розуміння змінних, які сприяють збільшенню ваги і ожиріння, є необхідним для ефективного клінічного лікування.

Ключові слова: дофамін, ожиріння, ІМТ, генетика

Оскільки частота ожиріння продовжує зростати, клініцисти і дослідники так само шукають пояснення, чому деякі люди стають ожиріннями, а інші не. Хоча ця проблема була широко вивчена, велика частина варіацій залишається пояснити. Хоча споживання калорій і фізична активність безумовно відіграють певну роль, деякі люди продовжують набирати вагу, незважаючи на особливу увагу до цих факторів. Зростаючі дані свідчать про те, що генетика може відігравати певну роль, причому одне з можливих пояснень полягає в мінливості генів в межах допамінового шляху нейромедіатора. Останніми роками спостерігається вибух літератури, що вивчає взаємозв'язок допаміну з ожирінням. Цей зв'язок підтверджений нейрогенетичними та нейровизуальними даними і демонструє біологічну подібність до відносин, що спостерігаються при деяких типах наркоманії, таких як кокаїн, алкоголь і азартні ігри.

У цьому огляді літератури ми вивчаємо існуючі знання про зв'язок між ожирінням і допамінергічними шляхами винагороди в мозку, з особливо сильними доказами, отриманими від нейровизуализирующих і нейрогенетичних даних. Ми використовували PubMed, кумулятивний індекс для медичних сестер та літератури охорони здоров'я, а також базу даних Google Scholar для пошуку рецензованих звітів про дослідження на людях і тварин, опублікованих англійською мовою за останні 20 роки, що є приблизним періодом часу, протягом якого нейрогенетичні та нейровизуальні зображення поля стали відомими. Ми використовували пошукові терміни допамін, ожиріння, збільшення ваги, харчова залежністьділянки головного мозку, що мають відношення до мезокортикальних і мезолімбічних (винагороджують) шляхів (тобто фронтальна кора, ядро ​​аккумбенса, вентральна тегментальна область і стриатум), і відповідні допамінергічні гени і рецептори, які описані згодом. Ці терміни повернулися за статтями 200. Крім кількох дозорних статей, були опубліковані статті між 1993 і 2013. З цих результатів ми пропонуємо концептуальну модель ожиріння, яка враховує дофамінергічні генетичні та екологічні фактори.

фон

Проблема ожиріння

За даними Центрів контролю захворювань, між 2007 і 2009, захворюваність ожирінням в Америці збільшилася 1.1% (), сітці додаткових 2.4 мільйонів американців, які виконали критерій ожиріння (індекс маси тіла [ІМТ] більше 30 кг / м2).2). Ожиріння є змінним фактором ризику, який має сильну кореляцію з різними супутніми захворюваннями, включаючи серцево-судинні захворювання та діабет. Більш того, ожиріння (пов'язане з поганим харчуванням і відсутністю фізичної активності) є однією з провідних причин смерті в Сполучених Штатах (). Культурні та соціальні фактори безумовно відіграють певну роль у розвитку ожиріння, але окремі елементи визначають, хто буде або не стане страждати на ожиріння в даній ситуації.

Як правило, збільшення маси тіла, що призводить до ожиріння, пояснюється надходженням калорій, що перевищує кількість, що використовується в обміні речовин і фізичної активності. Традиційні плани втрати ваги передбачають зменшення споживання їжі і збільшення кількості калорій, витрачених на тренування. Однак, ці плани дієти не є успішними для багатьох людей. У деяких випадках люди відчувають ефект «йо-йо», де вони залишаються на плані на певний період часу і втрачають вагу, а потім швидко повертають його, коли вони виходять з плану, тільки щоб почати цикл знову. Деякі дослідники припускають, що ті, у кого є великі труднощі при тривалому регулюванні ваги, можуть бути генетично відмінні від інших осіб. Незважаючи на те, що ожиріння вважається полігенним розладом, деякі з цих генетичних відмінностей можуть обертатися навколо дофаміну, що надає нейромедіатор.

Роль допаміну

Дослідники давно вважали, що допамін має відношення до вивчення ожиріння (). Хоча багато інших нейротрансмітерів (таких як гамма-аміномасляна кислота, глутамін, серотонін і норадреналін) можуть грати роль у вживанні їжі, експериментальні дані вказують на те, що дофамін є найчастіше безпосередньо втягнутим у винагороду за їжею. вперше показав, що щури одержимо натискають на важіль, щоб отримати стимуляцію до дофамінергічних центрів нагороди їх мозку. Ці висновки являли собою перше припущення, що вивільнення дофаміну в мозку пов'язане з приємними почуттями.

Приємні відчуття, пов'язані з прийомом їжі, також пов'язані з вивільненням дофаміну (). У осіб з нормальним функціонуванням допамінергічних систем навіть короткий сигнал, наприклад, запах або зір з знайомої їжі, може почати процес вивільнення дофаміну. Як тільки починається відповідь на ці сигнали, дофамінергічно нормальна людина сприймає весь досвід харчування як приємний. Зокрема, їжі, що мають високі смакові якості, такі як ті, що мають більш високий вміст цукру і жиру, стимулюють допамінергічні шляхи більш ніж приємні їжі ().

Вивільнення дофаміну також зазвичай призводить до відчуття ситості після вживання їжі, про що свідчить спостереження, що якщо вивільнення дофаміну хімічно блокується, суб'єкти повідомляють про збільшення апетиту. Цей хімічний блок відбувається клінічно, коли пацієнтів поміщають на антипсихотичні препарати, які часто асоціюються із збільшенням ваги (). Альтернативно, коли рівні синаптичного дофаміну збільшуються, апетит зменшується. Це явище також спостерігається клінічно, коли пацієнтів поміщають на певні препарати для розладу дефіциту уваги з гіперактивністю і вважають, що це пов'язано з блокуванням гена допамінового активного транспортера 1 (DAT1; ). Крім того, дослідження також виявили цей зв'язок між рівнями дофаміну та змінами в харчовій поведінці на тваринних моделях. Пацюки-дієти, модельовані за допомогою чутливого до часу обмеження сахарози, мають зміни в рівнях дофамінових, дофамінових рецепторів і транспортних механізмів, порівняно з тими, що мають необмежений доступ до сахарози (; ; ).

Таким чином, як у доклінічних, так і в клінічних моделях, будь-яке порушення балансу дофамінергічної системи може призвести до невпорядкованих прийомів їжі. Отже, люди з змінами в дофамінергічних системах можуть переїдати, щоб підвищити рівень дофаміну в спробі вивести приємне відчуття з їжі. Хоча це може здаватися непротивоположним, дослідники висунули гіпотезу, що переїдання є спробою людини компенсувати знижений допамінергічний відповідь (). Тривале надмірне споживання призводить до збільшення ваги і до розвитку ожиріння.

Допамінергічні шляхи

Допамін присутній у всьому мозку, але він сконцентрований у чотирьох основних шляхах: нігростріатному шляху, туберо-фундибулярному шляху, мезолімбічному шляху та мезокортикальному шляху (). Нігростріатний шлях протікає від субстанції nigra до striatum, і він переважно відповідає за рух. Коли ділянки цього шляху є дисфункціональними, порушення призводить до хвороби Паркінсона. Тубіроіндустріальний шлях включає допамінергічні проекції в гіпоталамусі і гіпофізі, і це важливо для розвитку і регуляції гормону пролактину. Проте дослідження не показали, що жоден з цих шляхів не пов'язаний з ожирінням. На противагу цьому, мезолімбічні і мезокортикальні шляхи, відомі як "шляхи винагороди", включають допамінергічні області, пов'язані з імпульсивністю, самоконтролем і приємними почуттями, пов'язаними з поведінкою звикання, і сильно пов'язані з ожирінням. Для більш детального огляду функціональності всіх чотирьох допамінергічних шляхів та схеми проекцій див .

Асоціація допаміну з ожирінням пов'язана з мезолімбічним шляхом, який бере початок у вентральній ділянці тігмента і проектується до nucleus accumbens. Ці області знаходяться в середньому мозку і знаходяться поза нашим свідомим контролем. У відповідь на голодні прийоми (частково обумовлені такими гормонами, як грелін, лептин та інсулін) активність допамінергічних нейронів у вентральній тегментальній ділянці збільшується (). Мезокортикальний шлях проектується від вентральної тегментальної області до вищих міркувань в корі головного мозку, що контролює винагороду і мотивацію. Як правило, два шляхи об'єднуються і називаються мезолімбокортикальним шляхом через тісну взаємодію між механізмами нагородження і приємними почуттями. Дослідження показали, що мезолімбокортикальний шлях пов'язаний з багатьма видами корисного досвіду, але він найбільш тісно пов'язаний з фундаментальними задоволеннями, такими як секс і їжа, і менш міцно пов'язані з задоволеннями вищого порядку, такими як грошові, альтруїстичні та художні задоволення ().

Докази взаємозв'язку між ожирінням і дофамінергічними методами винагороди

Neuroimaging є важливим інструментом для вивчення ожиріння через його здатність локалізувати ділянки мозку, залучені до харчової поведінки. Зокрема, функціональні дані візуалізації магнітного резонансу є цінними в тому, що вони відображають області підвищеного кровотоку (тобто області, які активуються) під час конкретних завдань. Наприклад, інсула і стриатум зазвичай коактивуються під час подачі харчових сигналів (). Амігдала активується під час їжі, можливо, через пов'язані з нею позитивні емоції. Крім того, дослідники вважають, що відкликання спогадів і досвіду з їжею активує гіпокампу (). Neuroimaging також дозволяє порівняти структури активації між ожиріннями і нормальними особами під час презентації харчових сигналів. З цих порівнянь ми знаємо, що люди з ожирінням проявляють більшу активацію в мезолімбокортикальному шляху, ніж особини з нормальною вагою ().

Інший тип нейровізуалізації використовує варіацію традиційної томографії позитронної емісії (PET) для виявлення дофамінергічної активності і дофамінових рецепторів. Наприклад, в одному дослідженні, використовуючи цю технологію, дослідники показали, що вивільнення дофаміну корелює з рейтингами приємності, що виникають під час споживання їжі (). В іншому дослідженні було встановлено, що, коли суб'єктам були представлені сигнали про харчові продукти, підвищення дофаміну корелювало з рівнем повідомлених голодуючих осіб (). Дослідження цього типу підтверджують, що існують більш низькі рівні дофамінових рецепторів у стриатумі пацієнтів з ожирінням, так що величина зниження пропорційна збільшенню ІМТ (; ). Це спостереження може вказувати на зменшення корисних аспектів прийому їжі, що може призвести до переїдання в компенсації. Зниження дофамінових рецепторів також пов'язане зі зниженням активності в префронтальній корі, що може вказувати на зниження самоконтролю щодо споживання їжі для осіб з ожирінням ().

Neuroimaging також виявив перекриття в нервовій діяльності між ожирінням і наркоманії, викликаючи гіпотезу, що харчова залежність може грати роль у розвитку ожиріння. Таке перекриття не є дивовижним, оскільки багато часто вживаних речовин діють на допамінергічні шляхи так само, як і дуже смачні продукти. Також було показано перекриття структури активації дофамінергічних шляхів між розвитком ожиріння і пристрастю до куріння (), кокаїн, героїн, алкоголь і метамфетамін. Всі ці речовини погіршують функціонування дофамінових рецепторів і зменшують кількість дофаміну, що виділяється у залежних осіб (; ; ). Цікаво, що люди з ожирінням рідше, ніж люди з нормальною вагою, використовують заборонені наркотики (), і якщо вони це роблять, вони мають менший ризик розладу вживання наркотичних речовин у майбутньому (). Ці результати можуть свідчити про те, що люди з ожирінням досягають, шляхом переїдання, нагороду, яку шукають багато споживачів наркотиків.

Генетичні дані щодо взаємозв'язку між ожирінням і допамінергічними методами нагородження

Існують накопичуються докази, що підтверджують зв'язок між ожирінням і генами дофамінових рецепторів, генами допамінового транспорту і генами, що беруть участь у деградації дофаміну. Зміни в будь-якому з цих генів можуть змінювати рівні дофамінергічної стимуляції в мозку (Таблиця 1).

Таблиця 1  

Нейрогенетичні дані про зв'язок між ожирінням і дофаміном.

Гени допамінових рецепторів

Найбільш широко залучені до ожиріння гени дофамінових рецепторів є дофаміновим рецептором D2 (DRD2), дофаміновий рецептор D3 (DRD3), і дофаміновий рецептор D4 (DRD4). Всі ці рецептори мають сім трансмембранних доменів і є G-білковими рецепторами. Ці три рецептори також класифікуються як D2-подібні рецептори, що означає, що вони інгібують внутрішньоклітинний циклічний аденозинмонофосфат (cAMP) для придушення цього сигнального шляху ().

DRD2

Рецептори D2 є найбільш поширеним типом дофамінових рецепторів у мозку (). Незначна алель A1 для функціонального поліморфізму (rs1800497, Taq1A) DRD2 корелює із загальним зменшенням кількості рецепторів D2 в мозку (). Цей поліморфізм був пов'язаний із загальним «синдромом дефіциту винагороди», який представляє собою зловживання мульти-речовинною або багаторазовою активністю у тих, хто не володіє належною функцією дофаміну). Дані нейрозображення підтвердили зниження рівня користі для людей з цим генотипом (), і, як згадувалося раніше, величина зниження рецепторів D2 пропорційна збільшенню ІМТ у осіб з ожирінням з алелем A1 (). Крім того, незначна алель асоціюється із збільшенням процентного вмісту жиру в організмі ().

Переміщення вниз DRD2 ген приблизно 17 кілобаз, інший поліморфний сайт, званий C957 T (rs6277), також впливає на функцію дофамінового рецептора. Аллель Т (проти С) пов'язаний зі зниженими рівнями DRD2 мРНК в цілому, а також зі зменшеною трансляцією цієї мРНК в рецепторний білок (). Сканування PET підтвердило, що це зниження призводить до зниження рівнів рецепторів D2 в смугастому тілі осіб з цим алелем, і наявні рецептори демонструють меншу афінність зв'язування з дофаміном (). Коли цей алель поєднується з впливом алелю Taq1A і віком, це пояснює 40% відхилень у кількості рецепторів D2 по всьому мозку.

Інший кілобаз 63 вниз по гену, rs12364283 знаходиться в консервативній області придушення (). Не дивно, що коли ця ділянка порушена зміною в незначний алель Т, результатом є підвищена щільність транскрипції і рецептора. Це спостереження є особливо цікавим, оскільки він підтримує результатів. Підсумовуючи це дослідження, зміни експресії РНК у п'яти генах, пов'язаних з секрецією дофаміну, були пов'язані (p = .0004) із збільшенням маси тіла при 6 місяцях після трансплантації нирки. Виходячи з цих двох доказів, логічно зробити висновок, що зміни експресії, що спостерігаються в РНК, можуть бути створені варіаціями в регуляторних областях ДНК для цих генів.

DRD3

Функціональний поліморфізм Ser9Gly (rs6280), розташований в гені DRD3 на довгому плечі Хромосоми 3, був пов'язаний зі збільшенням афінності дофаміну. Зокрема, алель гліцину викликає у рецептора дофаміну спорідненість до дофаміну, що збільшується в 5-кратному порівнянні з алелем ser (). Гетерозиготність для цього поліморфізму пов'язана з більш високими оцінками імпульсивності (). Клінічно алель гліцину асоціюється з курінням (), зловживання кокаїном (), і шизофренія ().

DRD4

Ген допамінового рецептора типу 4 є відносно коротким геном (близько пар 3,400), і більша частина варіабельності в цьому гені може бути захоплена через один тандемний повтор (VNTR) змінної кількості 48-base-pair в Exon 3. Цей VNTR може мати між повторами 2 і 11 цього сегмента 48-бази. Алелі називають числом повторюваних сегментів. Зазвичай аллель повтору 7 встановлюється як алель ризику для багатьох різних розладів, включаючи розлад дефіциту уваги / гіперактивності і шизофренію. У дітей дошкільного віку носії алеля 7-повторювали більше жиру і білка, ніж ті, що володіють різними довжинами повтору (), що дозволяє припустити, що тип бажаного харчового продукту може залежати від допамінергічного генотипу.

Дослідження in vitro показали, що алель 7-повторюється менш щільно зв'язується з дофаміном через зміни в активності цАМФ (). Аллель повтору 7 значно знижує рівні цАМФ; однак, інший алель, алель 2-повтор, майже такий же ефективний при цьому зниженні. висловили припущення, що внаслідок еволюційних та біохімічних подібностей алелі 2 та 7 повинні бути згруповані разом як алелі ризику. Ці автори виявили значну відмінність у ступені пошуку новизни, коли алелі були згруповані таким чином, а не в більш поширеному порівнянні з аллелями короткого і довгого часу.

Ген транспортера дофаміну

Транспортери нейротрансмітерів є порталами клітинних мембран, які видаляють нейромедіатори з синапсу і регулюють силу і тривалість нейротрансмісії. У разі допаміну існує тільки один транспортер, допаміновий активний транспортер, сімейство носіїв 6 (нейротрансмітерний транспортер), член 3 (SLC6A3). Цей же ген також називається DAT1.

У 3 ′ неперекладена область SLC6A3 / DAT1існує ВНТР, що сильно впливає на дофамінову очистку від синапсу. припустили, що цей VNTR змінює трансляцію мРНК на білок. Однак докази щодо наслідків кожного з варіантів є дещо змішаним. Було показано, що дев'ять повторних аллелів збільшує транскрипцію SLC6A3 / DAT1, що призводить до більшої кількості транспортерів. В результаті, пресинаптичні нейрони підвищують поглинання дофаміну, і допамін менше, ніж можна зв'язувати з постсинаптичними нейронами (). Проте, інші дослідники показали, що у суб'єктів з алелем, що повторює 9, кількість допамінових транспортерів менше, ніж у тих, що мають повторний алель 10 ().

Гени деградації дофаміну

Інші важливі допамінергічні гени, пов'язані з винагородою, включають катехол-о-метилтрансферазу (COMT) і ізомерів моноаміноксидази А і В (MAOA та MAOB). Ці гени кодують ферменти, які розщеплюють допамін і, разом із зворотним заходом нейромедіатора, зменшують кількість допаміну, доступного в синаптичній щілині. Коли ці механізми деградації змінюються, рівні доступного допаміну можуть або збільшуватися, або зменшуватися.

COMT

Катехол-о-метилтрансфераза пов'язана з винагородою через вплив на наявність дофаміну в корі. Це єдиний фермент, який може діяти, щоб метилювати синаптичний допамін і починати процес розпаду. Алель спільного поліморфного ділянки (Val108 / 158Met, rs4680) в гені COMT змушує цей фермент знижувати активність (). Як результат, особи з цим алелем можуть шукати досвід, щоб викликати «високу винагороду». Цей поліморфізм був запропонований як маркер, і потенційна мета наркотиків, для наркоманії (). Крім того, rs4680 зустрічався з алелем, пов'язаним з підвищеним абдомінальним ожирінням у чоловіків () Однак виявили збільшення споживання продуктів з високим вмістом жирів і високим вмістом цукру для тих, хто має алель валь.

Приблизно 64 кілобаз від rs4680 є синонімом G / C-варіанта, rs4818 (Leu136Leu). Незважаючи на відсутність функціональної зміни білка, виробленого з цього гена, алель C цього поліморфізму був пов'язаний з підвищенням ІМТ (). Очевидно, що цей поліморфізм діє як маркер в нерівноважності зв'язку з іншим причинним варіантом, можливо, зазначеним раніше rs4818.

MAOA

Моноаміноксидаза А являє собою фермент, який деамінує дофамін, змінюючи загальну біодоступність нейромедіатора. Він і його партнер MAOB розташовані в мітохондріях нейронів і розщеплюють допамін, який вже був видалений з синаптичної щілини. 30-базова пара VNTR з MAOA ізоформа цього гена знаходиться в промоторной області (). Промоторна область гена полягає в тому, де відбувається початкове зв'язування білків транскрипції, тому поліморфізми в цій області мають особливий вплив на доступність генного продукту. У цьому VNTR записувалися алелі від 2 до 5. Найбільш поширеними алелями є алелі 3-, 3.5- і 4-повторювані, хоча існує варіація частот в межах деяких расових і етнічних груп (). Особи з ХНУМХ- та ХНУМХ-повторними алелями показують більшу продукцію мРНК, ніж ті з іншими алелями (), і у хлопчиків з більш тривалим повторенням більшу перевагу віддають їм з високим вмістом жирів і солодких продуктів, ніж ті, у яких коротші повторюються (). Крім того, більш короткі алелі знаходяться в нерівноважному стані передачі в сім'ях, що страждають ожирінням ().

MAOB

Алель одного нуклеотидного поліморфізму (SNP) в ізоформі MAOB цього гена (B-SNP13, rs1799836) корелює з більш високими рівнями дофаміну в мозку (). Хоча важливо відзначити, що MAOA і MAOB мають різні розподіли в тканинах, вони мають ідентичну активність для деградації дофаміну. Підвищена активність в одній ізоформі може потенційно компенсувати знижену активність в іншій (). Необхідно враховувати активність обох ферментів. Тим не менш, жирова тканина, взята з підданих ожирінням, має більш низькі рівні експресії для обох типів моноамінооксидаз, ніж тканини, взяті з небіозних суб'єктів (), тому «подвійний удар» як в MAOA, так і в MAOB може потенційно мати великий вплив на вагу додатково. виявили значно більшу кількість низькоактивних генотипів при ожирінні порівняно з небілковими суб'єктами, хоча поліморфізм малої активності MAOB не був суттєво пов'язаний з вагою або ІМТ самостійно.

Концептуальна модель

Таким чином, існують сильні експериментальні дані про зв'язок між генами, пов'язаними з дофаміном, і змінами ваги. Це свідчить про те, що асоціація відбувається в декількох місцях у шляхах виробництва допаміну і припускає, що зміни ваги можуть бути генетично обумовлені в будь-якому з цих пунктів. Крім того, ця інформація вписується в більшу частину знань про збільшення ваги, що призводить до ожиріння, а саме, що такі фактори, як вік, раса, стать, фізична активність, дієтичне споживання та ліки також можуть сприяти збільшенню ваги. Ми об'єднали генетичні фактори з демографічними та поведінковими / екологічними факторами для створення концептуальної моделі розвитку ожиріння, як показано на малюнок 1.

малюнок 1  

Концептуальна модель збільшення ваги, що призводить до ожиріння. Спиці, що розділяють фактори, що призводять до ожиріння, складаються з ламаних ліній, що вказують на взаємодію між ними, подібно до моделі, запропонованої . Ми ...

З правого боку колеса показані фактори навколишнього середовища фізичної активності, дієти і ліки. Звичайно, збільшення фізичної активності і здорової дієти знижує вагу і ризик супутніх захворювань, зазвичай пов'язаних з ожирінням для більшості людей (для відмінного огляду, див. ). Хоча це не чітко ілюструється цією моделлю, генотип (і експресія цього генотипу) може впливати на індивідуальну реакцію людини на зміни фізичної активності та дієти. Наприклад, експресія рецептора 4 меланокортина (MC4R) пов'язано зі зміною ваги (), а також має варіантний генотип, пов'язаний з фізичною активністю (). Хоча дослідження показало деякі перспективні генетичні асоціації щодо відповідей індивідів на зміни фізичної активності та дієти, більшість з них мали невеликі розміри ефекту, і притаманний їм шум цього типу також зміцнює їхню обіцянку в цей час. Крім того, дослідники тільки починають розуміти біохімічні шляхи, на які впливають деякі з цих генних асоціацій. Незважаючи на це, фізична активність і дієта залишаються важливими факторами, які необхідно враховувати для збільшення ваги, що призводить до ожиріння.

Деякі препарати можуть мати побічні ефекти, пов'язані зі змінами ваги. Наприклад, деякі препарати для розладу дефіциту уваги пов'язані зі зміною ваги (). Взаємодії між лікарськими засобами можуть також посилювати побічні ефекти, пов'язані з вагою. Знову ж таки, хоча і не проілюстровані моделлю, генетика відіграє певну роль у відповіді людини на медикаменти. Область фармакогеномики показує великі перспективи для розкриття та зменшення впливу деяких з цих асоціацій, але на сьогоднішній день ліки залишаються впливовим фактором у розвитку збільшення ваги, що призводить до ожиріння.

Раса, гендер і порядок також впливають на збільшення ваги. Культурне сприйняття краси може впливати на расові відмінності в ризику розвитку ожиріння, але генетичні відмінності між расами також важливі. Наприклад, щодо SNP, різні раси перекосували частоти мінорних алелів для різних генів, пов'язаних з ожирінням. Ця асиметрія могла б зробити деякі раси більш-менш схильними до збільшення ваги. Гендер грає роль у розподілі отриманої ваги (тобто, андроїдний проти гінноїдального розподілу ваги), який потім може впливати на ризик пов'язаних супутніх захворювань. І, нарешті, великі епідеміологічні дослідження показали, що люди, як правило, набирають вагу, коли вони старіють, з вагою піку в кінці середнього віку (). Таким чином, чинники раси, статі та віку не можна ігнорувати при розгляді ожиріння.

Коробка ліворуч від моделі ілюструє дофамінергічні генетичні внески в особистість і області винагородження, які потім впливають на збільшення ваги і ожиріння, як ми обговорювали в цій статті. Ми обрали ці конкретні гени завдяки асоціаціям з збільшенням ваги або ожирінням, про які раніше повідомлялося в літературі, як обговорювалося раніше. Відмінності в генотипі цих генів можуть частково пояснити індивідуальні відмінності в сприйнятливості до збільшення ваги. Кожен зображений ген має поліморфізми, які впливають на рівні дофаміну в мозку, впливаючи на загальну біодоступність нейромедіатора, змінюючи транспорт допаміну або регулюючи дофамінові рецептори. Як згадувалося раніше, зв'язування дофаміну з його рецепторними сайтами індукує приємне відчуття, і це зв'язування відповідає за певний корисний досвід, який виникає, коли людина їсть дуже смачну їжу (). Крім того, зміни в транспортній системі можуть викликати зміни в швидкості зв'язування, виходячи з того, чи більш ймовірно, що допамін транспортується в постсинаптичний нейрон або проходить повторне захоплення в пресинаптичний нейрон.

Концептуальна модель має значення для розуміння ожиріння і, головне, для лікування ожиріння. А саме, дофамінергічні шляхи стали фармацевтичними мішенями для розробки препаратів проти ожиріння. Але, як показує модель, майбутні дослідження щодо лікування ожиріння повинні вирішувати як екологічні, так і генетичні фактори, щоб дати найбільший шанс на довгостроковий успіх лікування ваги.

Подяки

Фінансування

Автор (и) розкрили отримання наступної фінансової підтримки для дослідження, авторства та / або публікації цієї статті: Ця робота була підтримана грантом NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, коспонсори: Hathaway і Conley; / NINR grant T32 NR009759 (PI: Conley), а також нагороду (PI: Stanfill) на тему «Дисертація досліджуваного південного сестринського суспільства».

Виноски

Внески автора

АГС сприяла концепції та проектуванню, що сприяла придбанню, аналізу та інтерпретації; розроблений рукопис; критично переглянуті рукописи; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність. YC сприяла концепції та проектуванню, що сприяла придбанню, аналізу та інтерпретації; критично переглянуті рукописи; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність. АС сприяла концепції та проектуванню; сприяли придбанню, аналізу та інтерпретації; критично переглянуті рукописи; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність. КТ сприяла концепції та проектуванню; сприяли придбанню, аналізу та інтерпретації; критично переглянуті рукописи; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність. Р.Х. сприяла задуму та проектуванню, що сприяло придбанню, аналізу та інтерпретації; критично переглянуті рукописи; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність. ПК сприяв розробці концепції; сприяли придбанню, аналізу та інтерпретації; критично переглянуті рукописи; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність. DH сприяла концепції та дизайну; сприяли придбанню, аналізу та інтерпретації; критично переглянута стаття; дав остаточне схвалення; і зобов'язується бути відповідальним за всі аспекти роботи, що забезпечують чесність і точність.

 

Декларація конфліктних інтересів

Автор (и) не заявляв про потенційні конфлікти інтересів стосовно досліджень, авторства та / або публікації цієї статті.

 

посилання

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Чандлер Л.П., Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Антипсихотично-індукований приріст ваги: ​​комплексне дослідження синтезу. Американський журнал психіатрії. 1999: 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Поліморфізм катехол O-метилтрансферази val158-met пов'язаний з абдомінальним ожирінням і артеріальним тиском у чоловіків. Метаболізм: клінічний та експериментальний. 2008: 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Асгарі V, Sanyal S, Buchwaldt S, Патерсон А, Йованович V, Van Tol HH. Модуляція рівнів внутрішньоклітинних циклічних АМФ різними варіантами дофамінових рецепторів D4 людини. Журнал нейрохімії. 1995: 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Сигналізація дофаміну в харчовій залежності: Роль рецепторів дофамінових D2. Звіти BMB. 2013: 46: 519 – 526. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Бальцюнієне Ю., Емільсон Л., Ореланд Л., Петтерсон У, Джазін Е. Дослідження функціонального ефекту поліморфізмів моноаміноксидази в мозку людини. Генетика людини. 2002: 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Баррі Д, Кларк М, Петрі Н.М. Ожиріння та його зв'язок із залежностями: Чи є переїдання формою звикання? Американський журнал про залежність. 2009: 18: 439 – 451. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Повторний доступ сахарози впливає на щільність рецептора дофаміну D2 в смугастому тілі. Нейрорепортаж. 2002: 13: 1575 – 1578. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Заборонене годування запланованим доступом до сахарози призводить до підвищення регуляції допаминового транспортера щурів. Американський журнал фізіології - регуляторна, інтегративна та порівняльна фізіологія. 2003: 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Блюм К, Чен А.Л., Оскар-Берман М, Чень Т.Я., Любар J, Білий N, Бейлі JA. Генерація асоціативних досліджень дофамінергічних генів у синдромі дефіциту винагороди (RDS): вибір відповідних фенотипів для поведінки заохочувальної залежності. Міжнародний журнал екологічних досліджень та охорони здоров'я. 2011: 8: 4425 – 4459. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Нейрохімічна активація мозкової винагороди мезо-лімбічної схеми пов'язана з профілактикою рецидивів і наркотичним голодом: гіпотеза. Медичні гіпотези. 2011: 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Заохочувальна схема дофамінергічної активації регулює поведінку їжі та наркотиків. Сучасний фармацевтичний дизайн. 2011: 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Блумль В., Капуста Н., Виссоки Б, Когой Д., Вальтер Г., Леш О.М. Зв'язок між вживанням речовин і індексом маси тіла у молодих чоловіків. Американський журнал про залежність. 2012: 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Вплив генотипів COMT Val108 / 158 Met і DAT на префронтальну функцію у здорових суб'єктів. Neuroimage. 2007: 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Дослідження сімейного асоціації між геном моноаміноксидази та ожирінням: наслідки для психофармакогенетичних досліджень. Нейропсихобіологія. 2004: 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Метилфенидат HCl: Терапія для дефіциту уваги гіперактивності. Експертиза нейротерапії. 2005: 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Нейрозображення і ожиріння: сучасні знання і майбутні напрямки. Ожиріння Огляди. 2012: 13: 43 – 56. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Рівні експресії генів, пов'язаних з ожирінням, пов'язані зі зміною ваги у реципієнтів трансплантату нирки. PLoS One. 2013: 8: e59962. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Кореляція гена рецептора дофаміну D1 Taq2 та відсотка жиру в організмі контрольованих із ожирінням та обстежених: попередній звіт. Харчування та функції. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Андерсен JK. Допамінергічні нейрони. Міжнародний журнал біохімії та клітинної біології. 2005: 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Виходить DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Джонсон Р, Verde R, MacMurray JP. Гомозиготність при гені рецептора допаміну DRD3 в залежності від кокаїну. Молекулярна психіатрія. 1999: 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Корноні-Хантлі JC, Харріс Т.Б., Еверетт Д.Ф., Албанес Д., Мікоцці М.С., Майлс Т.П., Фельдман Дж. Огляд маси тіла літніх людей, включаючи вплив на смертність. Національне обстеження охорони здоров'я та харчування I - епідеміологічне подальше дослідження. Журнал клінічної епідеміології. 1991: 44: 743 – 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Кацмаржік П.Т., Сіабра А.Ф., Майа JA. Генетика фізичної активності та фізичної бездіяльності у людини. Генетика поведінки. 2012: 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Дуань Дж, Уейнрайт М.С., Хамерон Дж.М., Сайту N, Сандерс А.Р., Геллертер Дж., Гейман П.В. Синонімічні мутації в рецепторах дофаміну людини D2 (DRD2) впливають на стабільність мРНК і синтез рецептора. Молекулярна генетика людини. 2003: 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Гальвао АЦ, Крюгер Р.С., Кампаньоло П.Д., Маттеві В.С., Вітоло М.Р., Алмейда С. Асоціація поліморфізмів генів МАОА і СОМТ з приємним прийомом їжі у дітей. Журнал біохімії харчування. 2012: 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Повторний доступ до сахарози збільшує обороти дофаміну в nucleus accumbens. Нейрорепортаж. 2002: 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Ефекти внутрішньовенної глюкози на дофамінергічну функцію мозку людини in vivo. Синапс. 2007: 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Хайнц А, Гольдман Д, Джонс Д.У., Палмур Р, Гоммер Д., Горі Дж., Вайнбергер Д.Р. Генотип впливає на доступність допамінових транспортерів in vivo в стриатуме людини. Нейропсихофармакологія. 2000: 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. Поліморфізм C957T гена рецептора дофаміну D2 (DRD2) впливає на стійкість доступності DRD2 in vivo. Молекулярна психіатрія. 2004: 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Мозок нейротрансміттерів в їжі і наркотиків винагороду. Американський журнал клінічного харчування. 1985: 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Хуан W, Пейн TJ, Ма JZ, Li MD. Функціональний поліморфізм, rs6280, в DRD3 значною мірою пов'язаний з нікотиновою залежністю у європейсько-американських курців. Американський журнал медичної генетики Частина B: Нейропсихіатрична генетика. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Янкович J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Функціональний варіант дофамінового рецептора D3 пов'язаний з ризиком і віковим настанням основного тремору. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2006: 103: 10753 – 10758. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Killgore WD, Юргелун-Тодд Д.А. Маса тіла прогнозує орбитофронтальную активність при візуальних презентаціях висококалорійної їжі. Нейрорепортаж. 2005: 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Функціональна нейроанатомія задоволення і щастя. Медицина відкриття. 2010: 9: 579 – 587. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Лімозин F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Асоціація між дофаминовим рецептором D3 гена BalI і поліморфізмом когнітивної імпульсивності у алкогользалежних чоловіків. Європейська психіатрія. 2005: 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Алкогольна залежність пов'язана з притупленою передачею допаміну в вентральному стриатумі. Біологічна психіатрія. 2005: 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Фактичні причини смерті в США, 2000. Журнал Американської медичної асоціації. 2004: 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • Національний центр статистики охорони здоров'я. Здоров'я, Сполучені Штати, 2009: З особливою особливістю медичної техніки. Hyattsville, MD: Автор; 2010. Отримано з http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Потрібні АС, Ахмаді КР, Спектор Т.Д., Голдштейн Д.Б. Ожиріння пов'язане з генетичними варіантами, які змінюють доступність дофаміну. Аннали генетики людини. 2006: 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Олдс J, Мілнер П. Позитивне підкріплення виробляється шляхом електричної стимуляції області перегородки та інших областей мозку щурів. Журнал порівняльної та фізіологічної психології. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Модуляція мезолімбічної дофамінової системи лептином. Дослідження мозку. 2010: 1350: 65 – 70. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Поліморфізми DRD2 модулюють обробку винагороди і емоцій, нейротрансмісію дофаміну і відкритість до досвіду. Cortex. 2012: 49: 877 – 890. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Алель A1 людського гена D2 допаміну передбачає низьку доступність рецепторів D2 у здорових добровольців. Молекулярна психіатрія. 1998: 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Хашемзаде M, Mee S, Moyzis R. Новинка шукає і ген рецептора дофаміну D4 (DRD4) повторно в азіатів: Хаплотип Характеристика і актуальність алелю 2-повтору. Американський журнал медичної генетики Частина B: Нейропсихіатрична генетика. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Функціональний поліморфізм в промоторі гена моноаміноксидази А. Генетика людини. 1998: 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Силвейра П.П., Портелла А.К., Кеннеді Ю.Л., Гаудро Хауз, Девіс С, Штайнер М, Левітан Р.Д. Асоціація між семи-повторним алелем гена рецептора дофаміну-4 (DRD4) і спонтанним прийомом їжі у дітей дошкільного віку. Апетит. 2013; 73C: 15 – 22. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Саймон Г.Є., Корфф М.Ф., Сондерс К., Мільоретті Д.Л., Кран Р.К., ван Бель Г, Кесслер РК. Асоціація між ожирінням і психічними розладами у дорослому населення США. Архіви загальної психіатрії. 2006: 63: 824 – 830. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Мала DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Індуковане годуванням вивільнення допаміну в спинному стриатумі корелює з оцінкою приємності їжі у здорових добровольців. Neuroimage. 2003: 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Катерсон I, Seidell JC, Джеймс WP. Дієта, харчування та профілактика надлишкової ваги і ожиріння. Харчування громадського здоров'я. 2004: 7: 123 – 146. [PubMed]
  • Tang DW, стипендіати LK, Small DM, Dagher A. Продукти харчування та наркотики активують подібні області мозку: мета-аналіз функціональних досліджень МРТ. Фізіологія і поведінка. 2012: 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Зміна активності амін оксидази в жировій тканині суб'єктів, що страждають ожирінням. Дослідження ожиріння. 2004: 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Ю.С., Ван Г.Я., Суонсон Дж. Допамін у наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідків лікування. Молекулярна психіатрія. 2004: 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Знижена стриатальна дофамінергічна реактивність у детоксифікованих кокаїн-залежних суб'єктів. Природа. 1997: 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Паппас Н. "Nonhedonic" харчування мотивації у людей включає дофамін в спинний стриатум і метилфенідат посилює цей ефект. Синапс. 2002: 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Перекриття нейрональних схем у наркоманії та ожирінні: свідчення системної патології. Філософські операції Лондонського королівського товариства. Серія B: Біологічні науки. 2008: 363: 3191 – 3200. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Томасі Д, Балер РД. Залежність розмірності ожиріння. Біологічна психіатрія. 2013: 73: 811 – 818. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Мозковий допамін і ожиріння. Lancet. 2001: 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Ван СС, Мортон ЛМ, Берген АВ, Лан ЕЗ, Чаттерджі N, Квале П, Капорасо НЕ. Генетична варіація в катехол-O-метилтрансферазе (COMT) і ожиріння при дослідженні раку передміхурової залози, легенів, колоректального та яєчника (PLCO). Генетика людини. 2007: 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Чжан F, Fan H, Сюй Y, Чжан К, Хуан X, Чжу Y, Лю P. Збіжні докази вказують на ген рецептора дофаміну D3 в уразливості до шизофренії. Американський журнал медичної генетики Частина B: Нейропсихіатрична генетика. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Поліморфізми в гені людського рецептора дофаміну D2 впливають на експресію генів, сплайсинг і нейронну активність під час робочої пам'яті. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2007: 104: 20552 – 20557. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Ожиріння і мозок: наскільки переконливою є модель залежності? Відгуки про природу Neuroscience. 2012: 13: 279 – 286. [PubMed]