Норадреналін у медіальній передкорінній корі підкріплює відповідь Shell на нову смачну їжу тільки у харчових продуктах (2018)

. 2018; 12: 7.

Опубліковано онлайн 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

абстрактний

Попередні висновки цієї лабораторії демонструють: (1), що різні класи наркотичних речовин вимагають інтактної передачі норадреналіну (NE) в медіальній передній лобній корі (mpFC) для сприяння перевазі умовного місця та підвищення тонусу дофаміну (DA) в оболонці ядра ядра. (NAc Shell); (2), що лише мишам з обмеженою їжею потрібна неушкоджена передача NE в mpFC, щоб виробити умовні переваги контексту, пов'язаного з молочним шоколадом; та (3), що миші з обмеженою їжею демонструють значно більшу кількість відтоку mpFC NE, ніж мишей, що живляться без годування, коли вони вперше відчували смачну їжу. У цьому дослідженні ми перевірили гіпотезу, що лише високий рівень фронтальної коркової НЕ, що виникає за рахунок природного винагороди у мишей з обмеженою їжею, стимулює передачу мезоакумуляторів DA. З цією метою ми дослідили здатність першого досвіду з молочним шоколадом збільшувати відтік DA в експресії Shell і c-fos у смугастих та лімбічних зонах з обмеженою їжею та ad-libitum годували мишей. Крім того, ми протестували ефекти селективного виснаження фронтальної коркової НЕ на обидві реакції в будь-якій групі годування. Тільки у мишей з обмеженою їжею молочний шоколад викликав збільшення відтоку DA за межі базової лінії в прикормній оболонці та експресію c-fos, більшу від тієї, що сприяла новому неїстівному об'єкту в ядрі ярусів. Більше того, виснаження фронтальної кортикальної NE вибірково запобігало як посиленню відтоку DA, так і великій експресії c-fos, що сприяє молочному шоколаду в оболонці NAc мишей з обмеженою їжею. Ці висновки підтверджують висновок, що у мишей з обмеженою їжею нова смачна їжа активізує мотиваційний ланцюг, викликаний наркотиками, і підтримує розвиток норадренергічної фармакології мотиваційних порушень.

Ключові слова: залежність, мотивація стимулювання, реакція на новизна, мотиваційні схеми, яскраві стимули, стрес

Вступ

Дисфункціональна обробка мотиваційно яскравих подразників була запропонована як трансдіагностичний фенотип порушень поведінки (Робінсон та Берридж, ; Капур та ін., ; Синха і Ястреб, ; Вінтон-Браун та ін., ; Нуслок та Сплав, ). Таким чином, розкриття нейробіологічних механізмів дисфункціональної мотивації є головним викликом базових досліджень.

Хоча передача дофаміну (DA) у оболонці ядерних накопичень (NAc Shell) відіграє найважливішу роль у мотивації (Ді-Кіара та Бассарео, ; Кабіб і Пуглісі-Аллегра, ; Беррідж і Крінгельбах, ), сильне порушення передачі NAc DA не завжди перешкоджає розвитку або вираженню вмотивованих реакцій (Nader et al., ). Більше того, фармакологічна блокада рецепторів DA в оболонці NAc порушує експресію апетитних / уникальних реакцій на природні стимули, що сприяють місцевому антагонізму рецепторів глутамату, але не тих, які сприяють стимуляції передачі GABAergic (Faure et al., ; Річард та ін., ). Нарешті, DA та опіоїди незалежно беруть участь у мотивації їжі залежно від стану організму (Бечара та Ван дер Куй, ; Балдо та ін., ; Поля і Марголіс, ). Ці висновки підтримують залучення різних мозку до мотивації та дозволяють припустити гіпотезу про те, що дисфункціональна мотивація може бути пов'язана із залученням певного мозку.

Участь NAc у мотиваційних процесах контролюється медіальною передньою лобовою корою (mpFC; Річард та Берридж, ; Fiore та ін., ; Pujara та ін., ; Quiroz та ін., ), а фронтальний кортикальний норадреналін (NE) та передача DA модулюють вивільнення DA в оболонці NAc протилежними способами. Таким чином, підвищена передача DA в обмеженні mpFC, обмежених мезоакумуляторами DA, спричинених стресом і новими смачними продуктами (Deutch et al., ; Догерті і Граттон, ; Pascucci та ін., ; Bimpisidis та ін., ), тоді як посилена передача НЕ є причиною збільшення DA в оболонці NAc, що сприяє різним класам наркотичних речовин і гострому стресовому виклику (Darracq et al., ; Вентура та ін., , , ; Nicniocaill і Gratton, ; Pascucci та ін., ). Спостереження про те, що mpFC NE-залежна активація мезоакумуляторів DA характеризує реакцію мозку на два відомих збудника, тобто на стреси та наркотичні засоби, свідчить про те, що залучення цієї схеми може збільшити ризик дисфункціональної мотивації. Відповідно до цієї точки зору, селективне виснаження mpFC NE перешкоджає як збільшенню відтоку DA в NAc, так і розвитку переваги умовного місця, спричиненого наркотичними засобами (Ventura et al., , , ).

Покращене вивільнення DA-мезоакумуляторів, спричинене гострим стресовим викликом (Nicniocaill і Gratton, ) або введення амфетаміну (Darracq et al., ) вибірково запобігається блокадою адренергічних рецепторів альфа1 низької афінності, які активуються високими концентраціями фронтальної кіркової NE (Ramos і Arnsten, ). Ці результати підтверджують думку про те, що як наркотичні засоби, що викликають звикання, так і стрес активують вивільнення мезоаккуменів DA, ​​сприяючи значному збільшенню NE в mpFC. Останні докази свідчать, що миші з обмеженою їжею реагують на перший досвід смачної їжі (молочного шоколаду) зі значно більшим збільшенням mpFC NE тоді ad libitum годували мишей. Більше того, хоча миші з обмеженою їжею та вільне годування розвивають умовні переваги для контексту, поєднаного з молочним шоколадом, лише у формувачах ця відповідь потребує неушкодженої передачі НЕ лобової кірки (Ventura et al., ). Ці висновки говорять про гіпотезу, що у мишей з обмеженою їжею досвід нової смачної їжі залучає мотиваційні ланцюги, як правило, спостерігаються у тварин, опромінених наркотиками. Для перевірки цієї гіпотези були оцінені наступні експерименти: (1), чи молочний шоколад викликає вивільнення DA від mpFC NE у миші з обмеженою їжею; та (2), чи сприяє перший досвід молочного шоколаду іншу картину експресії c-fos у лімбічних та смугастих областях мозку ad libitum годували мишей та обмежували їжу.

Матеріали та методи

Тварини та житло

Самці мишей з вродженого штаму C57BL / 6JIco (Чарльз-Рівер, Комо, Італія), 8 – 9 тижні на момент експериментів, розміщували, як описано раніше, та підтримували в циклі світла / темноти 12 h / 12 h (світло між 07.00 am та 07.00 pm. Кожна експериментальна група складалася з 5 – 8 тварин. До всіх тварин поводилися відповідно до принципів, висловлених у Гельсінській декларації. Усі експерименти проводилися відповідно до національного законодавства Італії (DL 116 / 92 та DL 26 / 2014) щодо використання тварин для досліджень на основі Директив Ради Європейських Співтовариств (86 / 609 / ЄЕС та 2010 / 63 / UE), і затверджений комітетом з питань етики Міністерства охорони здоров'я Італії (ліцензія / номер затвердження: 10 / 2011-B та 42 / 2015-PR).

Мишей розміщували в індивідуальному приміщенні та призначали до різних режимів годування, а саме отримували їжу ad libitum (FF) або піддаються режиму обмеження їжі (FR). FR миші отримували їжу один раз на день (07.00 вечірній час) у кількості, відкоригованій для індукції втрати 15% від початкової маси тіла. У стані FF їжу давали один раз на добу (07.00 pm) у кількості, пристосованій для перевищення добового споживання (17 г; Вентура та Пуглісі-Аллегра, ; Вентура та ін., ). Диференціальний режим годування розпочали за 4 днів до експериментів.

Наркотики

Золетил 100, Virbac, Мілано, Італія (плитамін HCl 50 мг / мл + золазепам HCl 50 мг / мл) та Rompun 20, Bayer SpA Milano, Італія (куплений у продажу ксилазин 20 мг / мл), використовувались як анестетики, 6- гідроксидопамін (6-OHDA) та GBR 12909 (GBR) були придбані у Sigma (Sigma Aldrich, Мілан, Італія). Золетил (30 мг / кг), Ромпун (12 мг / кг) і GBR (15 мг / кг) розчиняли в фізіологічному розчині (0.9% NaCl) і вводили внутрішньочеревно (ip) в об'ємі 10 мл / кг. 6-OHDA розчиняли у сольовому розчині, що містить Na-метабісульфіт (0.1 M).

Стимули

Шматок молочного шоколаду (1 g, Milka ©: жир = 29.5%; вуглеводи 58.5%; протеїни 6.6%) був використаний як смачна їжа у всіх експериментах (MC). Елемент Lego © однакового розміру був використаний для контролю новизни стимулу в експериментах fos та в перевазі умовного місця (CPP; OBJ). Миші FF споживали 0.1 ± 0.05 г MC та FR мишей 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-тест) під час експозиції 40, незалежно від експериментального стану.

NE Виснаження mpFC

Тварин знеболювали Золетілом та Ромпуном, потім монтували у стереотаксичну рамку (David Kopf Instruments, Tujunga, Каліфорнія, США), обладнану мишевим адаптером. Мишам вводили GBR (15 мг / кг, ip) 30 хв до мікроін'єкції 6-OHDA з метою захисту дофамінергічних нейронів. Двостороння ін'єкція 6-OHDA (1.5 мкг / 0.1 мл / 2 хв для кожної сторони) проводилася в mpFC (координати: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V щодо брегми (Франклін та Паксинос, ) через канюлю з нержавіючої сталі (зовнішній діаметр 0.15 мм, UNIMED, Швейцарія), з'єднану шприцом 1 мкл поліетиленовою трубкою і приводячи в дію насосом CMA / 100 (група, що не має виснаження). Канюлю після закінчення інфузії залишали на місці додаткові хв 2 хв. Шаманські тварини піддавалися такому ж лікуванню, але отримали внутрішньомозковий засіб. Зауважимо, що в попередніх експериментах ми не спостерігали суттєвої різниці між тваринами, які отримували лікування Шамом, та у тих, що не піддаються лікуванню шам, у базальному чи фармакологічному / природному стимулюванні, спричиненому префронтальним відтоком NE або DA, або в тесті CPP або умовному відразі місця (CPA) (Ventura et al., , ; Pascucci та ін., ), тим самим виключаючи дію GBR на спостережувані ефекти в нинішніх експериментах.

У всіх експериментах тваринам застосовували 7 дні після операції.

Рівень NE і DA в тканині mpFC оцінювали, як описано раніше (Ventura et al., , , ), оцінити ступінь виснаження. Під час експериментів з мікродіалізу мишей вбивали шляхом обезголовлення для збору тканинних зразків з mpFC, коли рівні DA в оболонці NAc повернулися до вихідної лінії (120 хв після першого відбору проб). У випадку експериментів на c-fos лобовий полюс був вирізаний безпосередньо перед зануренням мозку у формалін (див. Розділ «Аналіз імунітетів та зображень»). Нарешті, дві групи (збіднені та збіднені NE) незароблених мишей жертвували 10 днів після операції для оцінки рівня тканин NE та DA як в mpFC, так і в NAc Shell. Останню групу мишей додавали, щоб виключити підкірковий розлив нейротоксину.

Мікродіаліз

Анестезія та хірургічний набір такі ж, як описано для виснаження НЕ. Мишей імплантували в односторонньому порядку направляючою канюлею (нержавіюча сталь, вал OD 0.38 мм, Metalant AB, Стокгольм, Швеція) в оболонку NAc (Ventura et al., , , ). Направляючу канюлю довжиною 4.5 мм фіксували епоксидним клеєм; зубний цемент додавали для більшої стійкості. Координати від брегми (вимірюються відповідно до Франкліна та Паксіноса, ) були: + 1.60 передньозадній і 0.6 бічний. Зонд (діалізна мембрана довжиною 1 мм, від 0.24 мм, MAB 4 купрофановий мікродіалізний зонд, Metalant AB) вводили 24 h перед експериментами мікродіалізу. Тварин піддавали легкій анестезії, щоб полегшити ручне введення зонду для мікродіалізу в направляючу канюлю, після чого повернули до своїх домашніх кліток. Випускний і впускний зонд труб був захищений місцевим нанесенням парафільму. Мембрани тестували на пробірці відновлення DA (відносне відновлення (%): 10.7 ± 0.82%) за день до використання з метою перевірки відновлення.

Мікродіалізний зонд був підключений до насоса CMA / 100 (Карнегі Медицина Стокгольм, Швеція) через трубку PE-20 і рідкий поворотний рідкий поворотний крутний момент (Модель 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Плімутська зустріч, ПА, США), щоб дозволити вільний рух. Штучний КСФ (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 і 4 mM KCl) прокачували через діалізний зонд при постійній швидкості потоку 2 мкл / хв. Експерименти проводили 22 – 24 год після розміщення зонда. Кожну тварину поміщали у круглу клітку, обладнану мікродіалізним обладнанням (Instech Laboratories, Inc.) та домашньою підстилкою в клітці. Діалізну перфузію було розпочато 1 через годину, в цей час мишей залишали непорушеними протягом приблизно 2 год до того, як були відібрані зразки базової лінії. Середня концентрація трьох зразків, зібраних безпосередньо перед тестуванням (менше варіації 10%), приймалася як базальна концентрація.

Відразу після збору трьох базових зразків шматочок шоколаду (МС) був внесений до клітки. Діалізат збирали двічі протягом хв-тесту 40, щоб зберегти досвід протягом строку навчального заняття CPP. Повідомляються лише дані мишей з правильно розміщеною канюлею. Місця розташування судили по фарбуванню метиленовим синім. Двадцять мікролітрів зразків діалізату аналізували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Решта 20 мкл зберігали для можливого подальшого аналізу. Концентрації (pg / 20 мкл) не відкориговані для відновлення зонда. Система ВЕРХ складалася з системи Alliance (корпорація Waters, Мілфорд, Массачусетс, США) та кулометричний детектор (модель ESA 5200A Coulochem II), забезпечений клітиною кондиціонування (M 5021) та аналітичною коміркою (M 5011). Осередку кондиціонування встановлювали на 400 мВ, електрод 1 на 200 мВ і електрод 2 на −150 мВ. Використовувався стовпчик Nova-Pack C18 (3.9 × 150 мм, води), що підтримується при 30 ° C. Швидкість потоку становила 1.1 мл / хв. Рухома фаза була, як описано раніше (Ventura et al., , ). Межа виявлення аналізу була 0.1 пг.

Імунологічний аналіз та аналіз зображень

Мишей FF та FR, або Sham чи NE, виснажених, піддавались індивідуальній дії в порожню клітку, подібну до домашньої клітини, але без їжі та води, 1 год щодня протягом чотирьох днів поспіль, щоб зменшити активацію c-fos, сприяну новим середовищем. На 5-й день новий стимул (MC або OBJ, див. Розділ "Стимули" для деталей) був поміщений у клітку для випробування перед мишкою. Мишам залишали стимул протягом 40 хв, щоб відповідати тривалості тренувань у CPP та збору діалізату, потім їх видаляли та залишали у своїх домашніх клітках протягом наступних 20 хв до вбивства декапітацією. Ця процедура була прийнята через попередні та попередні дані, які вказують на те, що для мишей необхідні 60 хв для індукованого накопичення білків c-fos (Conversi et al., ; Colelli та ін., , ).

Після видалення лобового полюса, який буде використаний для оцінки виснаження NE, мізки занурювали в охолоджений забурений формаліном 10% нейтрал і зберігали протягом ночі, а потім кріозахищали в розчині сахарози 30% при 4 ° C протягом 48 h (Conversi et al., ; Paolone та ін., ; Colelli та ін., , ). Заморожені корональні зрізи (товщина 40 мкм) прорізали через увесь мозок ковзним мікротомом, а потім імуномаркулювали методом імунопероксидази, як описано раніше (Conversi et al., ; Colelli та ін., , ). Кролячі анти-c-fos (1 / 20,000; онкогенні науки) використовували як первинне антитіло, а вторинну імунодетекцію проводили за допомогою біотінільованого антитіла (1: 1000 козевий анти-кролик, Vector Laboratories Inc., Берлінгем, Каліфорнія, США). Маркування пероксидазою було отримано за стандартною процедурою авідин-біотин (Vectastain ABC elite kit, Vector Laboratories, розведений 1: 500) і хромогенна реакція була розроблена шляхом інкубації секцій з підвищеним металом DAB (Vector Laboratories). Імуногістохімічний аналіз тканинних зразків, отриманих від мишей FF та FR, проводили в різних партіях.

Розрізи аналізували за допомогою мікроскопа Nikon Eclipse 80i, оснащеного CCD-камерою Nikon DS-5M, як описано раніше (Conversi et al., ; Colelli та ін., , ). Зразки були піддані кількісному аналізу зображень за допомогою програмного забезпечення аналізу зображень у відкритому доступі IMAGEJ 1.38 g для Linux (Abramoff et al., ). Іммунореактивну щільність ядер вимірювали і виражали у кількості ядер / 0.1 мм2.

Місце кондиціонування

Експерименти з поведінкою проводили з використанням апарату кондиціонування місця (Cabib et al., ; Вентура та ін., , ). Апарат складався з двох сірих камер оргскла (15.6 × 15.6 × 20 см) та центральної алеї (15.6 × 5.6 × 20 см). Дві розсувні двері (4.6 × 20 см) з'єднували алею з камерами. У кожній камері два трикутні паралелепіпеди (5.6 × 5.6 × 20 см), виготовлені з чорного оргскла та розташовані за різними візерунками (завжди покриваючи поверхню камери), використовувались як умовні подразники. Процедура тренування для кондиціонування місця була описана раніше (Cabib et al., ; Вентура та ін., , ). Коротко, в день 1 (попередній тест), миші були вільні досліджувати весь апарат протягом 20 хв. Протягом наступних днів 8 (фаза кондиціонування) мишей щодня утримували протягом 40 хв по черзі в одній з двох камер. Для половини тварин (з груп FR та FF) одна модель була послідовно сполучена з МС (1 g), а інша зі стандартною їжею (стандартна дієта миші 1 g); для другої половини один візерунок послідовно поєднувався з MC (1 g), а інший - OBJ.

Статистика

Для експерименту з мікродіалізу були використані чотири групи мишей: FF sham, n = 7; FF виснажене, n = 5; FR шахрайство, n = 6; FR виснажений, n = 6. Дані (вихід DA: pg / 20 мкл) аналізували двосторонніми ANOVA з коефіцієнтом в межах (хвилинні блоки після впливу МС) та незалежним фактором: лікування (виснаження 6-OHDA або виснаження Шама). Простий ефект повторної міри (залежність від часу рівнів DA) також оцінювався в межах кожної групи.

Шість груп мишей використовували для експериментів з фос (n = 5 кожен). Дані (щільність імуностафінованих ядер c-fos) аналізували двосторонніми ANOVA з двома незалежними змінними: новим стимулом (MC або OBJ) та лікуванням (виснаження 6-OHDA або виснаження Шама). Post hoc аналізи (корекція Тукі) проводилися щоразу, коли виявлялася значна взаємодія між факторами.

Для експериментів CPP були використані чотири групи мишей: 1 група FF і 1 група FR мишей (n = 8 кожен) проходили навчання для розрізнення відділення, сполученого з МС, а одне в парі зі стандартним харчовим чау і інша група FF (n = 8) і FR (n = 7) мишей навчали розрізняти відділення, сполучене з МС, і одне в парі з неїстівним об'єктом. Дані про поведінку (секунди, проведені у відсіку) аналізували двосторонніми ANOVA з фактором всередині (відсік) та незалежним фактором (стан годування: FF, FR). Простий ефект внутрішньогрупового відсіку оцінювався в межах кожної групи, коли виявлялася значна взаємодія між факторами.

результати

Вплив 6-OHDA інфузії в mpFC на вміст тканинних катехоламінів

Рівень тканинних DA і NE у мишей Sham та виснажених NE з різних експериментів наведено в табл Таблиця1.1. У всіх випадках місцева інфузія 6-OHDA під захистом GBR значно знижувала NE, але не впливала на рівні mpFC DA. Рівень NE та DA в оболонці NAc також оцінювали в окремих групах мишей (необроблених) для перевірки дифузії нейротоксину в цій області мозку. Результати показують відсутність впливу збіднення mpFC NE ні на DA, ні на NE в оболонці NAc.

Таблиця 1  

Тканинні рівні норадреналіну (NE) та дофаміну (DA) у мишей, оброблених Шамом та 6OHDA.

Експеримент 1: відплив DA в оболонку NAc мишей, підданих дії МК вперше

Вплив 40 хв досвіду роботи з МС на відплив DA в оболонку NAc наведено на рисунку Малюнок1.1. Статистичний аналіз даних, зібраних у мишей FF, не виявив жодного основного ефекту чи значної взаємодії між факторами; дійсно, ні вплив MC, ні виснаження mpFC NE не впливали на відплив DA в оболонку NAc (рис (Малюнок1,1, зліва). Натомість було виявлено значну взаємодію між факторами для даних, зібраних у мишей FR (F(2,20) = 11.19; p <0.001), внаслідок поступового збільшення відтоку DA порівняно з вихідним рівнем (0) у підставних тварин, що було скасовано виснаженням mpFC NE (рис. (Малюнок1,1, праворуч).

малюнок 1  

Вплив селективного медіального попереднього виснаження лобної кори (mpFC) норадреналіну (NE) на відтік дофаміну (DA) (середнє pg / 20 мкл ± SEM) в оболонці ядра ядра (NAc оболонки) вільного годування (FF) та обмеженого в їжі ( FR) мишей. * Значно ...

Експеримент 2: імунофарбування C-fos у мишей, що піддаються впливу МС або в неїстівний об'єкт вперше

Вплив мінімального впливу 40 на MC або OBJ на експресію c-fos показано на малюнку Малюнок2.2. Репрезентативні зображення експресії cc-fos NAc в різних експериментальних групах наведені на малюнку Малюнок3.3. Слід зазначити, що через велику кількість зразків тканин, використовуваних у цих експериментах, зразки, зібрані у мишей FF та FR, оброблялися різними партіями, тому пряме порівняння результатів, отриманих у цих двох групах, не має сенсу.

малюнок 2  

Експресія C-fos (середня щільність ± SEM), викликана першим дослідженням невеликого шматочка пластику (OBJ) або шматка молочного шоколаду (MC) в різних експериментальних умовах. #Основний ефект стимулу роману (OBJ vs. MC; детальніше див. Текст). ...
малюнок 3  

Репрезентативні зображення імунофарбованих зразків з NAc Core та оболонки вільно годуваних (FF, зверху) та обмежених у їжі (FR, знизу) мишей. (А) Шалено виснажені миші, що піддаються впливу МС, (Б) неміцні миші, що піддаються впливу OBJ, (С) NE-збіднені дії піддаються МС, (Г) NE виснажене ...

Статистичні аналізи, проведені на даних, зібраних у мишей FF, виявили значну основну дію факторного подразника (MC проти OBJ) у центральній міндалі (CeA); F(1,28) = 7.35; p <0.05), внаслідок вищої експресії c-fos у мишей, підданих дії MC, незалежно від лікування (рис (Малюнок2,2, внизу ліворуч) та в дорсомедіальній смузі (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) внаслідок вищої експресії c-fos у мишей, що зазнали дії OBJ, незалежно від лікування (рис (Малюнок2,2, угорі зліва). Статистичний аналіз даних, зібраних у мишей FF, не виявив ефекту виснаження NE, ані значної взаємодії між стимулюючими факторами та лікуванням, що свідчить про те, що виснаження mpFC NE було абсолютно неефективним у мишей FF.

Щодо даних, зібраних у мишей FR (рис (Малюнок2,2, справа) статистичний аналіз виявив значну взаємодію між стимулюючим фактором (OBJ проти MC) та лікуванням (Sham проти NE-збідненого) у DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p <0.005) та NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). У підроблених оперованих мишей MC сприяв більшому збільшенню ядер із імунозабарвленням c-fos, ніж OBJ в NAc Core і Shell (рис. (Малюнок2,2, правильно). Цей ефект не спостерігався у тварин з виснаженим NE, через зменшення експресії MC-індукованих c-fos в оболонці NAc та збільшення експресії cJ-fos, викликаної OBJ, в ядрі NAc. У DMS шалених FR мишей OBJ не зміг просувати експресію c-fos вище, ніж стимульований MC (рис. (Малюнок2,2, праворуч вгорі). Виснаження фронтальної коркової NE значно збільшило експресію c-fos, що сприяло OBJ у DMS, тим самим відновивши схему активації c-fos, що спостерігається у мишей FF.

У CeA FR мишей статистичний аналіз виявив лише основну дію факторного стимулу (MC проти OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) внаслідок вищої експресії c-fos у мишей, підданих дії MC, незалежно від лікування (рис (Малюнок2,2, праворуч внизу).

Експеримент 3: Конференція з умовами налаштування для контексту в парному МС

На малюнку Малюнок44 повідомляються дані експериментів CPP. Або миші FR, або FF виявляли значну перевагу перед відсіком у парі з MC, коли інший був поєднаний із звичною їжею для чау (основний ефект спарювання незалежно від умови годування F(1,13) = 12.36; p <0.005; Малюнок Малюнок4A) .4A). Натомість, коли інший відсік був сполучений з OBJ (рис (Figure4B), 4B), тільки FR миші виявили значну перевагу перед МС-парною (значна взаємодія між спарюванням та умовами годування: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

малюнок 4  

Вплив обмеженого годування (FR) на умовні переваги (секунди, проведені у відсіку ± SEM) для контексту, поєднаного з молочним шоколадом (MC) в різних експериментальних умовах. (A) Перевага для відділення з парними МС порівняно з відсіком ...

Обговорення

Основними висновками цього дослідження є: (1) лише мишачі, оброблені ФА, виявили посилений відплив DA в оболонку NAc під час першого досвіду застосування МС; (2), лише оброблені FR мишами показали експресію МС-індукованої c-fos в оболонці NAc, більшу, ніж ті, що були утворені новим неїстівним об'єктом; (3) у DMS FF мишей та у mpFC NE-збіднених FR мишей, новий неїстівний об'єкт сприяв експресії c-fos, більшій, ніж стимульована смачною їжею; і (4), хоча і миші FF, і FR розвивали умовні переваги для контексту, сполученого МС, коли інший асоціювався з звичною їжею, тільки FR миші розвивали перевагу для відділення, сполученого з смачною їжею, коли іншого асоціювали з новинкою об'єкта.

Їжа обмежена, але ні ad libitum Показано, що годуючі миші посилюють відтік DA в оболонці NAc, коли вперше переживають молочний шоколад, і ця реакція запобігається виснаженням лобової коркової НЕ

Перший набір експериментів продемонстрував, що початковий досвід використання МС сприяє збільшенню відтоку DA в оболонці NAc, але не мишах FF. Варто вказати на розбіжність між теперішніми та попередніми результатами, отриманими у щурів (Бассарео та Ді-Кіара, ), що можна легко пояснити різницею видів, а також різницею типу використовуваного молочного шоколаду (білий шоколад у попередньому дослідженні: див. Вентура та ін., для більш докладної інформації).

Наші дані також демонструють, що відповідь мезоакумуляторів DA на нову смачну їжу мишами FR потребує інтактної фронтальної коркової норадренергічної передачі, оскільки вона була скасована селективним виснаженням фронтальної коркової NE. Норадренергічне виснаження не впливало на відплив DA у NAc мишей FF, хоча було показано, що запобігає помірному збільшенню відтоку mpFC NE, що викликається МС у цих мишей (Ventura et al., ). Цей висновок пропонує сильну підтримку думці, що відтік DA в оболонці NAc контролюється лише великими концентраціями NE в mpFC.

Не було ефекту виснаження mpFC NE на кількість споживаного шоколаду, хоча миші FR з'їли значно більше МС, ніж миші FF (див. Розділ «Матеріали та методи»), ці дані відповідають даних, отриманих у мишей, що піддаються смачній їжі. значно довший час (Вентура та ін., ) та із загальним зауваженням, що поведінка при годівлі не потребує посиленої передачі DA-мезоакумуляторів (Nicola, ; Boekhoudt та ін., ).

Перший досвід МС сприяє різній схемі вираження c-fos у смузі ad libitum Годовані миші з обмеженою їжею та виснаження НЕ лобової коркової тканини впливають лише на експресію c-fos, спричинену стимулюючими стимулами у мишей з обмеженою їжею

Другий набір експериментів оцінював, чи стосується першого досвіду застосування МС різні ланцюги мозку залежно від стану живлення організму. З цією метою ми оцінили схему активації c-fos головного мозку, спричинену приємною їжею, оскільки все більше свідчень підтверджує використання цієї стратегії картографування мозку у гризунів (Knapska et al., ; Аго та ін., ; Хіменес-Санчес та ін., ). Для контролю ефекту новизни стимулу, відомо, що активує експресію c-fos у мозку (Jenkins та ін., ; Struthers та ін., ; Кнапська та ін., ; Rinaldi та ін., ), ми використовували вплив нового об’єкта, який не неїстів (OBJ).

Отримані результати пропонують міцну підтримку перевіреної гіпотези. Таким чином, лише у FR мишей експресія cc-fos NAc, стимульована МС, була більшою, ніж експресія OBJ; крім того, у цих мишей, але не в ad-libitum годували мишей, виснаження mpFC NE вибірково зменшувало експресію c-fos, що викликається МС в оболонці NAc, що вказує на вимогу неушкодженої передачі mpFC NE. Ці дані паралельно отримані результати мікродіалізу та підтримують причинно-наслідковий зв’язок між ними через великі докази основної ролі стимуляції рецепторів DA в стриманій експресії c-fos (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Карр та ін., ; Bertran-Gonzalez та ін., ; Colelli та ін., ; Аго та ін., ). На відміну від цього, у DMS шаруватіх, що виснажували Шам, спостерігали більшу експресію c-fos у мишей, опромінених OBJ- та MC. Сильна активація, викликана новим неїстівним об'єктом в DMS, є когерентною з попередніми висновками у мишей та щурів (Struthers et al., ; Rinaldi та ін., ) та з основною роллю функціонування DMS для дослідження нових об'єктів (Durieux et al., ). Обмежене годування знижує експресію OB-індукованого c-fos в DMS та збідненні mpFC NE скасовує ефект обмеження їжі, пропонуючи інгібуючий контроль фронтальної кортикальної NE на індукцію експресії c-fos у DMS мишей FR. Більше того, хоча перший досвід МС викликав більшу експресію c-fos, ніж OBJ, у NAc Core Core мишей, збіднення mpFC-NE усунуло цю різницю за рахунок збільшення експресії c-fos у мишей, підданих впливу OBJ, а не зменшення експресії c-fos у мишей, опромінених МС. Разом ці висновки підтверджують гіпотезу, що у FR мишей підвищена передача фронтальної коркової NE посилює експресію c-fos, що сприяє дослідженню МС в оболонці NAc та інгібує експресію c-fos, індуковану дослідженню нового неїстівного об'єкта і в DMS, і NAc Core.

З іншого боку, і миші FF, і FR показали більше збільшення експресії c-fos в CeA при впливі на МС, ніж під дією OBJ, і в обох групах реакція все ще була очевидною після виснаження mpFC NE. Останній висновок узгоджується з думкою, що індукція експресії c-fos в CeA новими смаковими смаками опосередковується смаковими аферентними відомостями з парабрахіальних ядер понсів (Koh et al., ; Кнапська та ін., ). Хоча активація CeA за допомогою нових смаків пропонується для посередництва харчової неофобії: протилежну реакцію, цю інтерпретацію було оскаржено результатами досліджень ураження (Рейлі та Борновалова, ) та зауваженням, що стимуляція CeA μ-опіоїдних рецепторів посилює стимулюючу виразність різних подразників, включаючи смачну їжу (Малер та Беррідж, ). Більше того, існують послідовні докази ролі СЕ в апетитному стані Павловия і, зокрема, в умові кондиціонування (Knapska et al., ; Rezayof та ін., ). Тому активація CeA могла б сприяти mpFC NE-незалежному МС-індукованому CPP у мишей FF (Ventura et al., ).

Лише FR-миші розробляють умовні переваги щодо контексту, поєднаного з новою смаковою їжею, коли інший асоціюється з неїстівним новим предметом

У FF мишей не було різниці в експресії cc-fos NAc, викликаної МС або OBJ. Найбільш консервативне тлумачення цього висновку полягає в тому, що два подразника були однаково помітними, можливо, через їх новизну. Дійсно, нові предмети є сильним стимулом для гризунів (Райхель і Бевінс, ). Ця інтерпретація також може пояснити, чому як миші FF, так і FR розвивають умовні переваги для контексту, парного МС, коли інший асоціюється з звичним лабораторним чау, хоча тільки у мишей FR це кондиціонування запобігає виснаженням mpFC NE (Ventura et al., ). Іншими словами, мотиваційна виразність МС може залежати від новизни FF, але не у FR мишей. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми навчили мишей FF та FR в апараті, який протиставляв купе, асоційованому з новою смачною їжею, з одним, пов'язаним з новими предметами. Ми обґрунтовували, що якщо новинка мотивує обумовлену перевагу контексту парного МС у мишей FF, перевагу не слід спостерігати, коли інший новий стимул асоціюється з іншим відділенням.

Отримані результати наполегливо підтвердили цю гіпотезу. Дійсно, миші FF не виробили умовної переваги для відсіку, асоційованого з МС, коли інший асоціювався з новинкою об'єкта, хоча, як повідомлялося раніше (Ventura et al., ), вони виявляли умовні переваги для відділення з парними МС, коли інше асоціювалося з добре відомим смаком. Навпаки, FR миші надавали перевагу асоційованому з MC відділенням в обох експериментальних умовах, що підтверджує висновок про те, що стимулююча виразність МС та МС-асоційованих стимулів для цих мишей не пов'язана з новизною. Цей висновок підтверджує роль CeA у CPP, індукованому MC у FF, але не у FR мишей. Тому висновки щодо поведінки та експериментальної терапії в цих експериментах сходяться, що свідчить про те, що різні ланцюги мозку обробляють мотиваційну виразність нової смачної їжі у двох умовах годування.

Нарешті, спостереження, що OBJ конкурує з МС за кондиціонування місця у FF, але не у FR мишей, свідчить про те, що мотиваційна виразність нової смачної їжі вище в останній групі. Дійсно, попереднє дослідження повідомляло, що нові об'єкти конкурують з низькими, але не з високими дозами кокаїну, що потребують кондиціонування (Рейхель та Бевінс, ). Більше того, оскільки перший досвід МС спонукає до збільшення фронтального коркового NE більшого у FR, ніж у мишей FF (Ventura et al., ) ці результати підтверджують гіпотезу про те, що ступінь вивільнення НС лобової кірки, спричинене стимулюючим подразником, залежить від сили її мотиваційного вираження (Пуглісі-Аллегра та Вентура, ).

Загальний висновок та наслідки

Результати цього дослідження підтверджують загальний висновок про те, що специфічний контур головного мозку, що залучає оболонку NAc через високий рівень NE в mpFC, спричиняється наркотиками, що викликають звикання, стресом та смачною їжею у мишей з обмеженою їжею. Таким чином, як було обговорено, лише блокада рецепторів alpha1, чутливих до високих, але не помірних концентрацій НЕ лобової кірки (Рамос і Арнстен, ), запобігає стресу- (Nicniocaill і Gratton, ) та вивільнення DA-мезоакумуляторів, спричинених амфетаміном (Darracq et al., ). Здається, лише у FR мишей, що характеризуються значно більшою реакцією mpFC NE MC, ніж миші FF (Ventura et al., ), смачна їжа підсилює вивільнення DA та експресію c-fos в оболонці NAc, і цей ефект запобігається селективним виснаженням mpFC NE.

Визначення того, що у мишей FR FR нова приємна їжа залучає мозковий ланцюг, який займається наркотиками і стресом, не дивно. Дійсно, у мишей та щурів з обмеженою їжею в лабораторії спостерігаються поведінкові та нервові фенотипи, що нагадують залежність (Cabib et al., ; Карр, ; Campus та ін., ) та людські дані свідчать про те, що стримане харчування пов’язане із втратою контролю, запою та контрпродуктивним збільшенням ваги, тоді як сувора дієта є фактором ризику патології запою та наркоманії (Carr, ). Отже, результати цього дослідження підтверджують гіпотезу, що висока концентрація фронтальної коркової тканини NE може бути відповідальною за дисфункціональну мотивацію через залучення певного мозку.

Дисфункціональна обробка мотиваційно яскравих подразників була запропонована як трансдіагностичний фенотип дуже різних порушень (Робінсон та Берридж, ; Синха і Ястреб, ; Вінтон-Браун та ін., ; Нуслок та Сплав, ), включаючи шизофренію (Kapur et al., ; Velligan та ін., ; Reckless та ін., ). Залучення передачі НЕ в психопатологію давно відоме і підтримує розробку фармакологічних методів лікування адренорецепторів (Рамос і Арнстен, ; Бородовицина та ін., ; Maletic та ін., ). Основна мета цих втручань - когнітивне функціонування (Арнстен, ), хоча є також докази того, що маніпуляція з НЕ може впливати на позитивні симптоми, пов’язані з шизофренією (Бородовицина та ін., ; Maletic та ін., ). До цих цілей теперішні результати додають дисфункціональну мотивацію, підтримуючи залучення високої передачі фронтальної коркової НЕ у цей трансдіагностичний фенотип (Робінсон та Беррідж, ; Капур та ін., ; Синха і Ястреб, ; Вінтон-Браун та ін., ; Нуслок та Сплав, ).

Внески автора

SC, ECL та SP-A планували експерименти та обробляли дані; SC, ECL, SP-A і RV працювали над рукописом; ECL та RV виконували експерименти; СК написав рукопис.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних чи фінансових відносин, які могли б тлумачитися як потенційний конфлікт інтересів. Рецензент LP та редактор обробки даних оголосили про спільну приналежність.

Виноски

 

Фінансування. Це дослідження фінансувалося за рахунок грантових дослідницьких проектів Римського університету Сапіенца. ATENEO AA 2016.

 

посилання

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Обробка зображень за допомогою ImageJ. Біофотоніка Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H. та ін. . (2015). Тест на жіночу зустріч: новий метод оцінки поведінки або мотивації, яка шукає винагороди у мишей. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Arnsten AFT (2015). Стрес послаблює префронтальні мережі: молекулярні образи до вищого пізнання. Нат. Невросці. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Поведінка, викликана амфетаміном, вивільнення дофаміну та експресія мРНК c-fos: модуляція екологічною новизною. Й. Невроскі. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Принципи мотивації виявляються різноманітними функціями нейрофармакологічних та нейроанатомічних субстратів, що лежать в основі поведінки годування. Невросці. Біобехав. Преподобний 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rouge-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Дофамінергічна гіпервідповідальність оболонки ядра ядра є гормонозалежною. Євро. Й. Невроскі. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Крест Реф]
  • Бассарео В., Ді-Кіара Г. (1999). Модуляція індукованої годуванням активації передачі мезолімбічного дофаміну апетитними подразниками та її відношення до мотиваційного стану. Євро. Й. Невроскі. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Крест Реф]
  • Бечара А., ван дер Куй Д. (1992). Єдиний субстрат стовбура головного мозку опосередковує мотиваційні ефекти як опіатів, так і їжі як у недозволених щурів, але не у позбавлених щурів. Бехав. Невросці. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Крест Реф]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Системи задоволення в мозку. Нейрон 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E. et al. . (2008). Протилежні закономірності активації сигналів у стрипано-експресуючих рецепторах D1 та D2 рецепторах у відповідь на кокаїн та галоперидол. Й. Невроскі. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Крест Реф]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Ураження медіальних префронтальних дофамінових терміналів усуває звикання прихильників дофамінової оболонки, що реагує на смакові подразники. Євро. Й. Невроскі. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Крест Реф]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG та ін. . (2017). Чи активізація дофамінових нейронів середнього мозку сприяє або зменшує годування? Int. Дж. Обес. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Крест Реф]
  • Бородовицина О., Фламіні М., Чандлер Д. (2017). Норадренергічна модуляція пізнання у здоров’ї та хворобах. Нейронний пластик. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Скасування та усунення напружених відмінностей у поведінкових реакціях на зловживання наркотиками після короткого досвіду. Наука 289, 463 – 465. 10.1126 / наука.289.5478.463 [PubMed] [Крест Реф]
  • Кабіб С., Пуглісі-Аллегра С. (2012). Мезоакумулювання дофаміну в боротьбі зі стресом. Невросці. Біобехав. Преподобний 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Крест Реф]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Зниження спричиненого стресом дорзальних рецепторів дофаміну D2 у стрибках спину запобігає збереженню нещодавно придбаної адаптаційної стратегії подолання. Передня. Фармакол. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Карр KD (2011). Дефіцит їжі, нейроадаптації та патогенний потенціал дієти в неприродній екології: поїдання та зловживання наркотиками. Фізіол. Бехав. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Карр К.Д., Цимберг Ю., Берман Ю., Ямамото Н. (2003). Свідчення підвищеної сигналізації рецепторів дофаміну у щурів з обмеженою їжею. Нейрологія 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Крест Реф]
  • Колеллі В., Кампус П., Конверсі Д., Орсіні С., Кабіб С. (2014). Або дорсальний гіпокамп, або дорсолатеральний смугастий вибірково беруть участь у консолідації вимушеної плавальної нерухомості залежно від генетичного походження. Нейробіол. Дізнайтеся. Мем. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Крест Реф]
  • Колеллі В., Фіоренца М.Т., Конверсі Д., Орсіні С., Кабіб С. (2010). Штам-специфічна частка двох ізоформ дофамінового D2-рецептора в мишачому стриатумі: асоційовані нейронний та поведінковий фенотипи. Гени Мозговий Бехав. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Крест Реф]
  • Конверсі Д., Боніто-Олива А., Орсіні С., Кабіб С. (2006). Привичка до клітки для випробування впливає на спричинення амфетаміну, що рухається, і експресію Fos і підвищує FosB / ∆FosB-подібну імунореактивність у мишей. Нейрологія 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Крест Реф]
  • Конверсі Д., Орсіні С., Кабіб С. (2004). Виразні закономірності експресії Fos, індуковані системним амфетаміном у триадальному комплексі C57BL / 6JICo та DBA / 2JICo, вроджених штамів мишей. Мозок Рез. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Крест Реф]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Важливість зв'язання норадреналіна-дофаміну в опорно-руховому впливі D-амфетаміну. Й. Невроскі. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Префронтальне виснаження дофамінового кору підвищує чутливість мезолімбічних дофамінових нейронів до стресу. Мозок Рез. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Крест Реф]
  • Ді К'яра Г., Бассарео В. (2007). Система винагород та звикання: те, що робить дофамін, а що не робить Curr. Думка. Фармакол. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Крест Реф]
  • Догерті МД, Граттон А. (1996). Медіальна префронтальна коркова D1-рецепторна модуляція реакції дофаміну на мезо-акаунти на стрес: електрохімічне дослідження на вільно ведучих щурах. Мозок Рез. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Крест Реф]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Диференціальна регуляція рухового контролю та реакції на дофамінергічні препарати нейронами D1R та D2R у різних дорегальних стриатумних субрегіонах. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Мезолімбічний дофамін в бажанні та страху: дозволяє мотивацію генерувати за допомогою локалізованих розладів глутамату в ядрах ядер. Й. Невроскі. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Поля HL, Margolis EB (2015). Розуміння опіоїдної винагороди. Тенденції Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S. et al. . (2015). Кортеколімбічні катехоламіни в стресі: обчислювальна модель оцінки керованості. Структура мозку Функція. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Мозок миші в стереотаксичних координатах. Сан-Дієго, Каліфорнія: Академічна преса.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Нові просторові композиції звичних зорових стимулів сприяють активності у формуванні гіпокампа щурів, але не в парахіпокампальних кортиках: дослідження експресії c-fos. Нейрологія 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Крест Реф]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L. та ін. . (2016). Активація рецепторів AMPA опосередковує антидепресивну дію глибокої стимуляції мозку інфралімбічної префронтальної кори. Церева. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Крест Реф]
  • Капур С., Мізрахі Р., Лі М. (2005). Від дофаміну до виразності до психозу - пов'язуючи біологію, фармакологію та феноменологію психозів. Шизофр. Рез. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Крест Реф]
  • Кнапська Е., Радванська К., Верка Т., Качмарек Л. (2007). Функціональна внутрішня складність мигдалини: зосередження уваги на карті генової активності після поведінкових тренувань та зловживання наркотиками. Фізіол. Преподобний 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Крест Реф]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Нові смаки підкреслюють експресію c-fos в центральній мигдалині та в острівці корінців: наслідки для вивчення відрази до смаку. Бехав. Невросці. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Крест Реф]
  • Малер С.В., Беррідж KC (2012). Що і коли «хочу»? Амігдала, орієнтована на стимулювальну сприйнятливість до цукру та сексу. Психофармакологія 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Малетик В., Ерамо А., Гвін К., Оффорд SJ, Даффі РА (2017). Роль норадреналіну та його α-адренергічних рецепторів у патофізіології та лікуванні основних депресивних розладів та шизофренії: систематичний огляд. Передня. Психіатрія 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Надер К., Бечара А., ван дер Куй Д. (1997). Нейробіологічні обмеження поведінкових моделей мотивації. Ану. Преподобний Психол. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Крест Реф]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Медіальна префронтальна кортикальна α1 адренорецепторна модуляція ядра приєднує дофамінову відповідь на стрес у щурів Лонг-Еванса. Психофармакологія 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Крест Реф]
  • Ніколас СМ (2016). Переоцінка бажань та сподобань у дослідженні мезолімбічного впливу на прийом їжі. Am. Дж. Фізіол. Регул. Integr. Склад. Фізіол. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Нуслок Р., сплав LB (2017). Обробка винагороди та симптоми, пов'язані з настроєм: перспектива RDoC та трансляційна нейронаука. J. Афект. Розбрат. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Крест Реф]
  • Паолон Г., Конверсі Д., Капріолі Д., Біанко П. Д., Ненчіні П., Кабіб С. та ін. . (2007). Модулюючий вплив екологічного контексту та історії наркотиків на психомоторну активність, викликану героїном, та експресію білка fos в мозку щурів. Нейропсихофармакологія 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Крест Реф]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Медіальна префронтальна кора визначає відповідь дофаміну на стрес через протилежні впливи норадреналіну та дофаміну. Церева. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Крест Реф]
  • Пуглісі-Аллегра С., Вентура Р. (2012). Префронтальна / акумулятивна катехоламінова система обробляє високу мотиваційну виразність. Передня. Бехав. Невросці. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Вентромедіальне пошкодження префронтальної кори пов'язане зі зменшенням обсягу вентрального стриатуму та реакцією на винагороду. Й. Невроскі. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP та ін. . (2016). Місцевий контроль рівня позаклітинного дофаміну в медіальному ядрі в'язається глутаматергічною проекцією з інфралімбічної кори. Й. Невроскі. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Адренергічна фармакологія та пізнання: зосередження уваги на префронтальній корі. Фармакол. Тер. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Нерозумний GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Негативні симптоми при шизофренії пов’язані з аберрантною стриато-кортикальною зв’язковістю у нагородженій перцептивної задачі прийняття рішень. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Райхель CM, Bevins RA (2008). Конкуренція між умовно-корисними ефектами кокаїну та новизною. Бехав. Невросці. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Крест Реф]
  • Райхель CM, Bevins RA (2010). Конкуренція між новинкою та обумовленою кокаїном винагородою є чутливою до дози наркотиків та інтервалом утримання. Бехав. Невросці. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Рейлі С., Борновалова М.А. (2005). Умовна неприємність до смаку та ураження мигдалини у щура: критичний огляд. Невросці. Біобехав. Преподобний 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Крест Реф]
  • Резайоф А., Голхасані-Кештан Ф., Хаері-Рохані А., Заріндаст М.Р. (2007). Перевага місця, спричиненого морфіном: залучення до центральних мімічних рецепторів NMDA. Мозок Рез. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Крест Реф]
  • Річард Дж. М., Беррідж KC (2013). Префронтальна кора модулює бажання і страх, породжені ядром, що спонукає порушення глутамата. Біол. Психіатрія 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Річард Дж. М., Плавецький А. М., Беррідж KC (2013). Ядерне пригнічення GABAergic гальмування породжує інтенсивне харчування та страх, який чинить опір перезавантаженню навколишнього середовища та не потребує місцевого дофаміну. Євро. Й. Невроскі. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Рінальді А., Ромео С., Агустін-Павон С., Оліверіо А., Меле А. (2010). Виразні закономірності імунореактивності Fos у стриатумі та гіпокампі, спричинені різними видами новинок у мишей. Нейробіол. Дізнайтеся. Мем. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Крест Реф]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Стимул-сенсибілізація та залежність. Наркоманія 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Крест Реф]
  • Синга Р., Ястребофф А.М. (2013). Стрес як загальний фактор ризику ожиріння та залежності. Біол. Психіатрія 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Звичка знижує експресію FOS, спричинену новизною, в корі смугастої та черепичної кісток. Досвід Мозок Рез. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Крест Реф]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Когнітивна реабілітація при шизофренії та передбачувана роль мотивації та тривалості. Шизофр. Бик. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Вентура Р., Алькаро А., Пуглісі-Аллегра С. (2005). Префронтальне вивільнення норадреналіну корти має вирішальне значення для винагороди, викликаної морфіном, відновлення та вивільнення дофаміну в ядрах ядер. Церева. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Крест Реф]
  • Вентура Р., Кабіб С., Алькаро А., Орсіні С., Пуглісі-Аллегра С. (2003). Норепінефрин в префронтальній корі має вирішальне значення для винагороди, спричиненої амфетаміном, і вивільнення дофаміну мезоакумуляторів. Й. Невроскі. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Префронтальний норадреналін визначає атрибуцію "високої" мотиваційної виразності. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Префронтальна / акумбальна катехоламінова система визначає атрибуцію мотиваційної значущості як стимулів, так і відрази, пов'язаних із відразою. Зб. Natl. Акад. Наук. США 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Вентура Р., Пуглісі-Аллегра С. (2005). Навколишнє середовище робить викид дофаміну, спричиненого амфетаміном, повністю залежним від імпульсу. Синапс 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Крест Реф]
  • Вінтон-Браун ТТ, Фузар-Полі П., Беззаперечний М.А., Хауд ОД (2014). Дофамінергічна основа дисрегуляції слинні при психозі. Тенденції Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Крест Реф]