Обезогенні дієти можуть диференційно змінювати контроль дофаміну цукрози та споживання фруктози у щурів (2011)

1. Введення

Десятиліття досліджень Хобеля та його слухачів дали важливу інформацію про роль дофамінергічної системи мозку у регулюванні годівлі, розвиваючи таким чином концепцію "харчової винагороди" [1-4]. Що примітно, ранні експерименти Хобеля встановили дофамін середнього мозку як ключовий фактор хронічного переїдання та наслідків ожиріння [5-8], задовго до того, як прямі докази стали доступними завдяки візуальним дослідженням [9, 10].

Думка про те, що їжа здійснює контроль над їжею, і, в свою чергу, про те, що стійкий або переривчастий доступ до дуже смачних страв (тобто таких, що містять цукор і жири), може спричинити тривалі зміни в системах регулювання годівлі, давно займає центральне місце в теоріях Хобеля про розвиток поведінка типу запою. На початку своєї кар’єри він також застосовував елементи цих міркувань до ожиріння. У огляді 1977 року Хобель зауважив, що можуть існувати "різні види ожиріння, які вимагають різного лікування" [11]. Відтоді безліч досліджень, пов’язаних з ожирінням, дійсно визначили різні генетичні, метаболічні та екологічні фактори, які можуть пояснити різницю в розвитку, наслідках та лікуванні ожиріння [12-15]. Однак наше розуміння конкретного внеску макроелементів у змінені функції винагороди за їжу ще далеко не повне. Ця робота узагальнює дані дослідження, яке було натхнене дослідженнями Барта і мало на меті зменшити цей розрив у наших знаннях.

У межах багатогранної етіології ожиріння дієта залишається ключовим фактором розвитку ожиріння. Обезогенні дієти - це дієти з високою калорійністю, часто смачні страви, які призводять до ожиріння після тривалого впливу [16]. Однак макроелементний склад обезогенних дієт може відрізнятися, і ця варіація може впливати на нейронні системи, змінені при ожирінні, такі як дофамін. Дійсно, підтримання обезогенної дієти було показано для зниження рівня дофаміну в жителях, а також зміщення реактивності мезокортиколімбічної системи таким чином, що для досягнення аналогічного збільшення харчового допаміну, що викликається їжею, потрібна більш приємна дієта, як у чау -ефекти управління [17]. Одним з потенційних механізмів є адаптивне зменшення регулювання за рахунок посиленого та хронічного стимулювання приємними продуктами харчування [18]. Насправді, дослідження з нашої лабораторії показали, що навіть оросонорна стимуляція або сахарозою, або жиром є достатньою для стимулювання вивільнення дофаміну в ядрах ядер [19, 20]. Особливо важливо, що жир і цукор по-різному впливають на системи винагородження, оскільки це випливає з більшої потенціалу цукрів викликати звикання до звикання [21]. Інші останні дослідження показали різний вплив на нейроендокринну систему та пізніше сприйнятливість до збільшення ваги на основі співвідношення жиру та вуглеводів в об`єсогенних дієтах [22, 23]. Крім того, посилена увага приділяється потенційним особливостям регуляторних реакцій на дієту з кукурудзяним сиропом з високим вмістом фруктози та передбачуваним наслідкам очевидної легкості, з якою це може спричинити ожиріння та порушення правил регулювання їжі. Зокрема, останні дослідження Avena та Hoebel продемонстрували, що щури з доступом до високофруктозного кукурудзяного сиропу (HFCS) протягом 12 год щодня протягом 8 тижнів набирали значно більшу масу тіла, ніж тварини, що отримували рівний доступ до 10% сахарози, хоча вони споживали така ж кількість загальної кількості калорій, але менше калорій HFCS, ніж сахароза [24]. Зростаюча захворюваність на ожиріння та потенціал для відкриття нових методів лікування вимагає дослідження способу споживання звичайних високоенергетичних та приємних продуктів харчування, таких як сахароза та фруктоза, в умовах дієтичного ожиріння.

Тому в поточному дослідженні було досліджено дофамінову регуляцію прийому сахарози та фруктози у щурів, які ожиріли внаслідок тривалого утримання двох стандартних дієт з високою енергією, широко застосовуваних для вироблення дієтичного ожиріння у щурів, а також різного вмісту жиру та вуглеводів. Зокрема, ми оцінювали участь двох основних класів дофамінових рецепторів, використовуючи периферичне (міжбрюшинне; ip) введення антагоніста рецептора дофаміну D1 (D1R). SCH23390 або репактор-антагоніст дофаміну D2 (D2R) раклоприд у худорлявих та дієтичних щурів у коротких (2-год.) тест на вживання однієї пляшки сахарози або фруктози. Ці звичайні вуглеводи є поширеними в раціоні людини, їх легко споживають щури і мають позитивні зміцнюючі властивості [25-28]. Раніше показано, що споживання цукрози стимулює вивільнення дофаміну всередині ядра [3, 19, 29] та периферичне введення обох SCH23390 і раклоприд знижує вигодовування сахарози [30]. Незважаючи на те, що наукове співтовариство, а також громадські засоби масової інформації є підвищеним інтересом, подібний вплив антагоністів дофаміну на споживання фруктози було досліджено лише в контексті придбання та вираження умовних переваг, і ці дослідження також обмежувались худорлявими щурами [31-33]. Незважаючи на можливі наслідки, вплив антагоністів рецепторів дофаміну на споживання вуглеводів у різних моделях ожиріння та за відсутності гомеостатичного приводу (тобто наступних періодів обмеження їжі) не досліджували. Тому щури в поточному дослідженні залишалися насиченими, щоб уникнути незрозумілих наслідків голоду та дефіциту енергії.

2. Методи

Антагоністи допаміну 2.3, тестові розчини та процедура тестування

Антагоніст дофаміну D1R SCH23390 (HFHE: n = 6; FCHE: n = 5; Чоу: n = 4) та раклоприд антагоніста рецептора D2 (HFHE: n = 5; FCHE: n = 6; Чоу: n = 4). SCH23390 і раклоприд (Tocris Biosciences, Ellisville, MO) розчиняли в стерильному фізіологічному розчині і вводили внутрішньочеревно 10 хвилин до доступу 2-год до цукрози 0.3 M або фруктози 0.4 M. Ці концентрації були обрані, оскільки вони дуже приємні для щурів, і тому вони часто використовувались у попередніх дослідженнях [3, 19, 32, 34]. Сахарозу та фруктозу (Fisher-Scientific, Fair Lawn, NJ) розчиняли у відфільтрованій водопровідної води не більше ніж за 24 год до випробувань.

Тварин навчали пити розчини для тестування під час щоденних сеансів, де протягом 2 днів перед тестуванням забезпечувався 1000-годинний доступ (починаючи з 8 годин) до сахарози або фруктози, щоб досягти стабільного споживання на базовому рівні, тобто ознайомлення з оросенсорними та постсенційними ефектами. Навчання та випробування проходили в кімнаті домашньої колонії тварин, при цьому пластикові пляшки об’ємом 100 мл були тимчасово прикріплені до передньої частини домашньої клітки так, щоб носики виходили в клітку. Введення транспортних засобів (фізіологічного розчину) або антагоністів дофаміну розпочалося після 24 тижнів дотримання дієт, тоді обидві групи обезогенних дієт (HFHE та FCHE) мали значно більшу масу тіла, ніж контроль чау (малюнок 1). Між днями ін'єкції давали мінімум 48 годин, щоб ліки могли повністю метаболізуватися. Після лікування антагоністами дофаміну ніяких змін у вазі тіла або прийомі їжі 24 за годину не відбулося.

 

малюнок 1

Маса тіла протягом періоду до і протягом періоду фармакологічного тестування (сіра смуга)

2.4 Статистичний аналіз

Маса тіла і ¹Дані ЯМР аналізували за допомогою однобічного незалежного аналізу зразків дисперсії (ANOVA) з дієтою як незалежною змінною.

Поглинання вимірювали як витрачений мл і представлено як середнє значення ± SEM. Базовий рівень споживання (наступний засіб, тобто ін'єкція фізіологічного розчину) був перевірений на відмінності між групами дієти за трьома способами ANOVA з дієтою, препаратами та вуглеводами як незалежними змінними. Значних наслідків дієти не було (F_(2,48)= 0.3533, p= 0.704), наркотик (F_(1,48)= 0.1482, p= 0.701), не було виявлено значних ефектів взаємодії (дієта × препарат: F_(2,48)= 0.4144,p= 0.66; дієта × вуглевод: F_(2,48)= 0.2759, p= 0.76; препарат × вуглевод: F_(1,48)= 0.0062, p= 0.73; дієта × наркотик × вуглевод: F_(2,48)= 0.3108, p= 0.73). Однак значний вплив вуглеводів (F_(1,48)= 8.8974, p<0.01) (Таблиця 1). Отже, для всіх наступних аналізів споживання було перетворено на відсоткове зменшення від базового рівня (споживання після дози × [мл] / споживання після 0 мкг / кг [мл]) та проаналізовано за допомогою повторних вимірювань дисперсії (ANOVA) з дієтою (HFHE, FCHE, або чау) та наркотики (раклоприд або SCH23390) як незалежні змінні та дози (0, 50, 200, 400 або 600 нмоль / кг SCH23390 або раклоприд) як повторний захід. Інгібіторна доза (ІД)₅₀), необхідний для зменшення споживання до 50% від базової лінії (0 нмоль / кг), розраховували, як описано раніше [35]. Відмінності ІД₅₀ порівнювали як функцію дієти та ліків із використанням двосторонньої ANOVA. Всі аналізи проводились із використанням Statistica (v6.0, StatSoft® Inc., Tulsa, OK), а суттєві висновки були додатково проаналізовані з використанням пост-hoc тестів найменш значущої різниці (LSD). Відмінності вважали статистично значущими, якщо р <0.05.

 

Таблиця 1

Прийом сахарози та фруктози в тестах 2-h. Абсолютні значення споживання (у мл) споживання сахарози та фруктози за групами дієти після ін'єкцій на носії (0 нмоль / кг). Не спостерігалося відмінностей у споживанні базового рівня між дієтою або групами лікарських препаратів. Базова сахароза ...

3. Результати

3.2 Вплив антагонізму дофаміну D1R та D2R на прийом сахарози

Споживання цукрози зменшилось на SCH23390 у всіх групах (Малюнок 2a). Раклоприд зменшив споживання сахарози у щурів HFHE, але був набагато менш ефективним у щурів Chow та FCHE (Малюнок 2b). Повторні заходи ANOVA показали загальну дію наркотиків (F_(1,24)= 8.8446, p<0.01), доза (F_(4,96)= 27.1269, p<0.001), а також дозування за лікарською взаємодією (F_(4,96)= 2.9799, p<0.05). Тоді як загальний ефект дієти не був значним (F_(1,24)= 2.5787, p= 0.09), післячасні порівняння показали значні відмінності лікування раклопридом між групами HFHE та Chow (p<0.05) та між групами HFHE та FCHE (p

 

малюнок 2

Зміни в споживанні сахарози після антагоністів рецепторів дофаміну

Пост-аналіз виявив це SCH23390 був значно ефективнішим для зниження споживання сахарози в цілому порівняно з раклопридом (p SCH23390 пригнічене споживання сахарози у щурів HFHE у всіх випробуваних дозах та пригнічене споживання щурів FCHE та чау при 200 нмоль та більш високих дозах (Малюнок 2a). Споживання цукрози у щурів HFHE було придушено усіма дозами раклоприду, але лише найвища доза значно знизила споживання сахарози у щурів FCHE, тоді як жодна з доз не пригнічувала споживання сахарози щурами Чоу (Малюнок 2b).

Аналіз ідентифікатора₅₀ (Таблиця 2) не виявив ефекту дієти (F_(2,24)= 0.576, p= 0.57) або наркотики (F_(1,24)= 2.988, p= 0.09), незважаючи на очевидні відмінності в ідентифікаторі₅₀ для раклоприду. Ця відсутність ефекту може бути пов'язана з суттєвою розбіжністю у групах.

 

Таблиця 2

Ефективність антагоністів рецепторів дофаміну, виражена як ID50. ID50 представляє дозу, при якій споживання буде зменшено до 50% від базової лінії (транспортного засобу). Не спостерігалося відмінностей між групами для ...

3.3 Вплив антагонізму дофаміну D1R та D2R на споживання фруктози

SCH23390 зменшення споживання фруктози у всіх групах (Малюнок 3a). Раклоприд, з іншого боку, лише значно зменшив споживання в групі FCHE (Малюнок 3b). Повторні заходи ANOVA виявили загальний ефект від наркотиків (F_(1,24)= 5.7400, p<0.05), доза (F_(4,96)= 33.9351, p<0.001) та значну дозу за взаємодією з наркотиками (F_(4,96)= 3.0296, p<0.05), але ніякого ефекту від дієти (F_(2,24)= 1.5205, p= 0.24). Знову ж таки, післячасні аналізи показали значну різницю лікування раклопридом між групами HFHE та FCHE (p

 

малюнок 3

Зміни споживання фруктози після прийому антагоністів рецепторів дофаміну

Пост-аналіз виявив це SCH23390 в цілому був більш ефективним для придушення споживання фруктози, ніж раклоприд (p<0.05), і зробив це в залежності від дози (малюнок 3). SCH23390 зменшення споживання у всіх групах дієти при 400 та 600 нмоль та зменшення споживання фруктози ще на початку дози 200 нмол у HFHE щурів (Малюнок 3a). Ефекти раклоприду на споживання фруктози були обмежені лише FCCE щурами. Пост-аналіз аналізу виявляв значне зменшення споживання фруктози у щурів FCHE при 200 нмоль та більш високих дозах, при цьому жодна з доз раклоприду не пригнічувала споживання фруктози у щурів HFHE або Chow (Малюнок 3b).

ANOVA на посвідчення особи₅₀ (Таблиця 2) виявив дію наркотиків (F_(1,24)= 4.548, p<0.05), але не дієта (F_(2,24)= 1.495, p= 0.25). SCH23390 потрібні менші дози в цілому, ніж раклоприд, щоб зменшити споживання до половини від базової лінії (p<0.05). Відповідно до аналізу фактичних доз проводиться пост-хок аналіз ІД₅₀ також виявляють значно підвищену чутливість обох груп ожиріння порівняно з щурами Чоу (p

4 Обговорення

У цьому дослідженні порівняно чутливість до блокади рецепторів дофаміну за зменшення споживання двох приємних розчинів вуглеводів, сахарози або фруктози у двох дієтичних тваринних моделях. Ми використовували дві дієти, щоб імітувати хронічне споживання або дієти, переважно переважно з високим вмістом жирів (HFHE), або комбінованої жирово-цукрової дієти (FCHE), як це видно із західної дієти [25]. Як і очікувалося, обидві дієти призвели до значного набору ваги та ожиріння, починаючи з 12 тижнів, з постійним збільшенням маси тіла протягом всього експерименту (малюнок 1). Потім групи порівнювали з контрольованими за віком контролями з годуванням чауром за відносною чутливістю до блокади, специфічної для підтипу D1 та D2 рецептора, з SCH23390 або раклоприд відповідно. Ми виявили, що блокада D1 рецепторів зменшує споживання сахарози та фруктози у всіх групах дієти. Незалежно від того, чи щури вживали розчини сахарози або фруктози, щури HFHE відповідали на дещо менші дози SCH23390 порівняно з їх ожирінням FCHE або худорлявими аналогами Чоу (Малюнок 2a, , 3a) .3a). Це очевидне підвищення чутливості до антагонізму рецепторів дофаміну D1 щурами HFHE також спостерігалося після блокади рецепторів D2 під час тесту на сахарозу. Дійсно, щури HFHE реагували на всі дози раклоприду зі зменшенням споживання сахарози, тоді як щури FCHE відповідали лише на найвищу дозу, а щури-чау не показали суттєвого придушення споживання сахарози після лікування раклопридом (Малюнок 3b). Цікаво, однак, що щури HFHE не знижували споживання фруктози після лікування раклопридом. Натомість раклоприд значно пригнічував споживання фруктози лише у щурів FCHE. Підвищена чутливість до антагоністів рецепторів дофаміну вказує на зменшення дофамінової сигналізації, тобто через меншу кількість рецепторів, зменшену конкуренцію з боку ендогенного DA на рецепторних ділянках або комбінацію обох. Насправді є свідчення того, що будь-який механізм може бути застосовний до нашої моделі. Наприклад, вплив дієт з високим вмістом жиру ще до народження може призвести до зниження D2Rs [36]. Крім того, вживання їжі з високим вмістом жиру показало, що вона знижує природний або електрично викликаний вивільнення дофаміну і послаблює оборот дофаміну [37-39]. Тоді як основний механізм вимагає подальших досліджень, наші дані разом із цими та іншими попередніми спостереженнями підтверджують думку, що вживання певної їжі - потенційно незалежно від ожиріння - може призвести до змін в системі дофаміну, що нагадує нейропластичність до наркотиків [40]. Насправді останні дослідження показують, що дієти з високим вмістом жиру підвищують сенсибілізацію до препаратів, що діють на дофамінові системи [41, 42].

Попередні дослідження на худорлявих щурах показали різну ефективність блокади рецепторів D1 та D2 для зменшення споживання вуглеводів за допомогою концентрацій, що відповідають концентраціям, що використовуються в цьому дослідженні [31-33, 43]. Вважається, що ці ефекти частково опосередковуються ділянками мозку, які беруть участь у нагородженні їжею, і D2-рецептори в цих областях можуть бути особливо сприйнятливими до змін, викликаних ожирінням [31, 33, 44-46]. Це дослідження розширилось на висновки модуляції дофамінових рецепторів споживання вуглеводів у худорлявих щурів та компліменти цих досліджень, що показали стійку пластичність у системі винагород при ожирінні. Оскільки складність систем та факторів, які можуть впливати на таку взаємодію (гострий контроль прийому за допомогою хронічно зміненої системи), очевидно, збільшує індивідуальні відхилення та, отже, зменшує ефекти взаємодії в загальних ANOVA, прямі (пост-хок) порівняння ефектів дози та відповіді зробили виявляють різницю чутливості до ізомолярних доз антагоніста рецепторів між групами дієти. Зміни, що впливають на D2R, конкретно, залежать від вмісту вуглеводів, також присутніх у дієтах з високим вмістом жиру, вказуючи на те, що вміст макроелементів у дієтах може по-різному змінити систему винагород.

Різні ефекти чутливості до раклоприду в тесті на сахарозу можуть бути зумовлені наявністю в дієтах сахарози. Хоча обидві обезогенні дієти містили деяку кількість сахарози, дієта FCHE містила на 23% більше сахарози, ніж дієта HFHE. Таким чином, відсутність реакції на раклоприд на виклик сахарози щурами FCHE, але не щурами HFHE, могло бути наслідком посиленого впливу сахарози в раціоні HFHE. Однак жодна обезогенна дієта не містила фруктози, проте відмінності у відповідях груп обессогенної дієти на раклоприд у тесті на фруктозу також не спостерігалися. Крім того, ніякої сахарози в раціоні Чоу не було, проте реакції групи Чоу на раклоприд у тесті на сахарозу були більш схожими на відповіді, отримані FCHE, ніж щури HFHE. Це вказує на те, що інші фактори можуть лежати в основі диференціальних реакцій на лікування раклопридом як функції дієти та тест вуглеводів.

Альтернативні пояснення можуть включати різний нейронний та гормональний постінстинентний вплив, який здійснюють фруктоза та сахароза. Незважаючи на те, що точні механізми залишаються неясними, все більше свідчень підтверджує це поняття [47, 48]. У цьому контексті неможливо виключити можливість того, що обидві дієти змінювали переваги сахарози та фруктози по-різному внаслідок їх різного впливу на пероральні та шлунково-кишкові сигнали вище за систему винагороди та не потребує подальшого дослідження.

Ожиріння та смачна їжа незалежно передбачають зміну сигналу дофаміну [3, 45, 49, 50], а отже, міг би також враховувати диференційну відповідь, що спостерігається в цьому дослідженні. Дійсно, наші дані підтверджують попередні висновки, що показують, що сигналізація дофаміну D2R знижується при ожирінні [45, 50]. Однак новим висновком цього дослідження було те, що характер цього взаємозв'язку може залежати від вмісту макроелементів в об`єсогенних дієтах, а не від ожиріння або пов'язаних з цим ускладнень. Додатковим головним висновком були відмінності, виявлені в ефективності антагоністів D2R між тестовими вуглеводами. Ми відзначили тенденцію в наших даних, що споживання фруктози виявилося більш жорстко контрольованим D2R, ніж споживання сахарози, що призводить до того, щоб поставити під сумнів, як споживання різних вуглеводів може бути різним чином регульоване, і якщо винагорода, отримана різними вуглеводами, може створити різні механізми. Попередні дані вказували на те, що вживання сахарози та фруктози призводить до різних фізіологічних реакцій. Показано, що цукроза виробляє умовні ефекти, виходячи з її смакових якостей та властивостей після вживання [28, 51, 52], хоча фруктоза виявляє стимуляцію поведінки, пов'язану з поведінкою, виключно за своїм смаком, а не шляхом посилення наслідків після прийому [27, 53]. Таким чином, чутливість схем винагороди до фруктози може залишатися неушкодженою навіть тоді, коли зворотний зв’язок, викликаний сахарозою, стає погіршеним через порушення, пов'язані з ожирінням (наприклад, зниження чутливості до інсуліну / лептину). Можливо, і навпаки: протирегулююча реакція на прийом цукрози може бути не в змозі перевірити споживання фруктози. Необхідні майбутні дослідження на людях, щоб дослідити, чи дійсно переваги до продуктів, багатих фруктозою, зростатимуть із ожирінням, чи відносні переваги сахарози та фруктози у пацієнтів із ожирінням, які також страждають діабетом.

Хоча вплив сахарози на дофамін широко досліджено [3, 19, 43, 50], менш відомо про взаємодію між фруктозою та системою винагород за дофамін, хоча ранні повідомлення з лабораторії Гебеля свідчать, що фруктоза може виробляти власні унікальні фізіологічні відповіді [24]. Це дослідження додає додаткову інформацію до цієї складної головоломки, що припускає, що дієти з різним вмістом макроелементів можуть по-різному змінювати контроль дофаміну вживання фруктози. Потрібно подальше дослідження, щоб повністю зрозуміти основні механізми, за допомогою яких дієтичний жир та цукор можуть впливати на сигналізацію кишечника та мозок та викликати зміни в мозку.

5 Висновки

Це дослідження демонструє, що обезогенні (високоенергетичні) дієти, що відрізняються вмістом жиру та вуглеводів, а не саме ожиріння, можуть по-різному підвищувати чутливість до антагоністів рецепторів D1 та D2 при зниженні споживання вуглеводів. Цей висновок сумісний із загальним уявленням про те, що сигналізація про дофамін при ожирінні в їжі є притупленою, і передбачає новий взаємозв'язок між дієтами та центральним ефектом дофаміну. Додатковим головним висновком було те, що дієти по-різному змінювали потенцію антагоністів рецепторів дофаміну при придушенні споживання сахарози та фруктози. Порівняно з нормальною (з низьким вмістом жиру) або з високим вмістом жиру, дієтами з високим вмістом вуглеводів, ожиріння, яке виробляється дієтою з дуже високим вмістом жиру, але з низьким вмістом цукру, призводило до підвищеної чутливості як до антагонізму рецепторів D1, так і до D2 до зменшення споживання сахарози, проте контролер D2 контролю споживання фруктози був збереглися. Навпаки, щури, які годували дієту з високим рівнем енергії, поєднували високу дієтичну їжу та вуглеводи, продемонстрували посилену регуляцію D2 рецепторів споживання фруктози. Таким чином, виявляється, що історія дієти може змінити розвиток дефіциту дофаміну, раніше пов’язаного з ожирінням. Наведені дані також дозволяють припустити, що ці особливості пластичності дофаміну можуть впливати на те, як певні вуглеводи, такі як фруктоза та сахароза, надають свою корисну дію. Такі відмінності можуть пояснити деякі відмінності в показниках успішності різних методів лікування та лікування ожиріння. Потрібні подальші дослідження для перевірки застосовності цих знахідок для людей та дослідження основних механізмів.

Подяки

Виноски

посилання