Оптогенетичні та хіміогенетичні уявлення про гіпотезу харчової залежності (2014)

Ожиріння клінічно діагностують за допомогою простої формули, яка ґрунтується на вазі та висоті людини (індекс маси тіла), але асоціюється з безліччю інших поведінкових симптомів, які, ймовірно, неврологічні. В останні роки багато вчених запитували, чи подібні поведінкові та когнітивні зміни відбуваються в наркоманії і ожирінні, і багато хто з них обговорюють потенціал «харчової залежності». Досягнення в розумінні схем, що лежать в основі як поведінкової поведінки, так і наркоманії, дозволяють розглядати це питання з точки зору нейронних ланцюгів, доповнюючи поведінкові перспективи. Тут ми розглядаємо досягнення в розумінні цих схем і використовуємо їх для того, щоб розглянути, чи можна використовувати порівняння з наркоманії для розуміння певних форм ожиріння.

Наркоманія є хронічним, рецидивуючим розладом, що характеризується такими фізичними ознаками, як толерантність і відмова, а також емоційні та поведінкові симптоми, такі як відчуття тяжіння та примусового прагнення. Толерантність описує явище, при якому для досягнення ефекту потрібні більш високі дози препарату, а ознаки скасування описують ряд фізіологічних і емоційних наслідків, які виникають, коли наркоман припиняє прийом препарату. Зміни, пов'язані з поведінкою, пов'язані з наркоманією, можна розділити на три основні категорії (Koob та Volkow, 2010). По-перше, препарати та пов'язані з ними сигнали надають сильний вплив на процеси підкріплення, що призводить до примусової поведінки, спрямованої на наркотики. По-друге, наркоманія супроводжується порушеннями інгібуючих процесів контролю, які зазвичай діють як гальма на поведінку. Нарешті, наркоманія доповнюється негативними емоційними станами, такими як тривога і депресія, які можуть служити тригерами для подальшого вживання наркотиків. Дійсно, люди та тварини, які утримуються від наркотиків, найбільш уразливі до рецидиву в періоди емоційного стресу або труднощів (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Ці три класи симптомів можуть відображати зміни в різних схемах, які працюють разом, щоб полегшити вживання наркотиків у залежних осіб. Ми опишемо нещодавні оптигенетичні та хіміогенетичні дослідження, які надавали гіпотетичні карти того, що може бути даною схемою.

Термін "харчова залежність" був введений в літературу в 1950s (Randolph, 1956), але в наступних 60 роках було мало опублікованих досліджень на цю тему. Замість цього, велика кількість дослідників розглядали наркоманію протягом цього часу (рис (Figure1) .1). Це змінилося в останні роки, протягом яких невелика, але зростаюча кількість дослідників почала досліджувати харчову залежність. Сучасні дослідники знаходяться в ідеальному положенні, щоб дослідити цю зв'язок, оскільки Сполучені Штати та багато інших країн закріпилися в епідемії ожиріння, яку необхідно вирішити (Центри контролю за хворобами, 2013), і прийняття суспільством «харчової залежності» є звичайним явищем, про що свідчить велика кількість груп підтримки для надмірного харчування, багато з яких засновані на принципі 12, розробленому для вирішення проблеми наркотичної та алкогольної залежності (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Дійсно, в США протягом останніх десятиліть зменшується кількість заходів щодо вживання наркотичних речовин (зокрема, куріння сигарет), у той час як поширеність ожиріння постійно зростає (центри контролю за захворюваннями, 2013).

 

малюнок 1

Кількість публікацій, опублікованих на рік від 1912 – 2012, що містять термін «наркоманія» або «харчова залежність» у назві або рефераті. Результати пошуку в Pubmed на 11 / 08 / 13, використовуючи інструменти з інформації Neuroscience ...

Як і наркоманія, ожиріння - це складний розлад з численними причинами і симптомами. Наприклад, невелика кількість людей з ожирінням має мутації моногенних рецепторів (наприклад, в рецепторах лептину і меланокортина), які викликають екстремальне збільшення ваги (Farooqi і O'Rahilly, 2008). Проте більшість ожиріння, яке розвинулося за минулі роки 30, не вважається результатом моногенних мутацій, а, навпаки, змінами в нашому продовольстві та способі життя за цей час (Farooqi і O'Rahilly, 2008). Поведінкові ознаки і симптоми, які пов'язані з цим ожирінням, можуть бути незначно відображені в тих самих категоріях, як наркоманія: компульсивне надмірне споживання, утруднення контролю над прийомом їжі та виникнення негативних емоційних станів, таких як тривога і депресія (Кенні, 2011a; Шарма та Фултон, 2013; Синха і Ястреб, 2013; Volkow et al., 2013). Тому не виключено, що зміни ланцюга, що лежать в основі цих процесів при ожирінні, схожі з тими, що виникають під час наркоманії. Варто відзначити, однак, що, як наркоманія, конкретні люди з ожирінням часто демонструють підмножини цих дисфункцій, такі, що людина може виявити різні специфічні симптоми і зміни в схемі. Крім того, годування залежить від гомеостатичної схеми годування, яка є критичною для виживання, що відрізняється від наркоманії.

Концептуально, годування часто розглядається як продукт двох незалежних мереж, які інтегрують і контролюють прийом їжі, голод і гедонічне задоволення (Kenny, 2011b). На додаток до схеми винагороди, яка, ймовірно, сприяє як наркоманії, так і ожирінню, гомеостатична система також регулює споживання їжі на основі калорійності циркулюючих факторів, таких як глюкоза, вільні жирні кислоти, лептин, грелін і інсулін (Myers and Olson, 2012; Адан, 2013; Hellström, 2013). Вони залучають схеми гіпоталамусу і стовбура мозку для сприяння або тупих відповідей, що сприяють нормальному енергетичному балансу. Це один із способів, в якому ожиріння відрізняється від наркоманії, оскільки ожиріння може відображати зміни в гомеостатичної схемі годування, на додаток до змін у схемі винагороди. Важливо, що були розроблені нові інструменти, які дозволяють неврологам маніпулювати ланцюгами з безпрецедентною точністю і контролем (Fenno et al., 2011; Роган і Рот, 2011; Тай і Дейсерот 2012). У цьому огляді ми викладаємо недавні дослідження схеми, що лежать в основі як годівлі, так і наркоманії, і обговорюємо ступінь, до якої аналіз цієї схеми може пролити нове світло на подібність і відмінності між ожирінням і наркоманії.

Структура, що опосередковує гомеостатичне годування

Вивчення механізмів гомеостатичного прийому їжі є складним завданням через повільну тимчасову кінетику параметрів, що опосередковують перемикання між голодом і ситості. Гормони повинні вивільнятися з периферичних тканин, подорожувати до головного мозку і сигналізувати про нейрони, що зчитують поживні речовини, для безпосередньої поведінки пошуку та споживання їжі. Ці тривалі зміни в енергетичному дефіциті значно перешкоджають вивченню взаємовідносин між чутливими системами, що відчувають депривації, і нижніми ланцюгами мозку, які вони залучають. Для того, щоб усунути цю складність, маніпуляції молекулярно обмежених нейронів, що сприймають поживні речовини, можуть бути використані для доказу центрального контролю годування. Після того, як ідентифіковані, аферентні та еферентні шляхи, що модулюють як голод, так і насиченість, можуть бути детально проаналізовані (Sternson, 2013).

Дугоподібне ядро ​​(ARC) гіпоталамуса являє собою безліч різноманітних клітинних типів, які ідеально розташовані для інтеграції сигналів, що передаються через кров, вивільнених з периферичних тканин, оскільки ARC лежить на підставі головного мозку, що прилягає до третього шлуночка і середньої висоти . Зокрема, дві окремі субпопуляції АРК, орексигенний агоути-споріднений білок (AGRP) і анорексигенний проопіомеланокортин (POMC) нейрони були суттєво пов'язані зі змінами в прийомі їжі. Обидві гетерогенні підтипи, навпаки, стимулюються і інгібуються гормоном-лептином, отриманим з жиру (Myers and Olson, 2012) і енергетичні сигнали глюкози (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) та інсуліну (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Більш того, нейрони AGRP безпосередньо активізуються гормоном, що стимулює голод, що стимулює голод, греліном (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Подальше підвищення їх відповідного внеску в їжу, фармакологічні ін'єкції в головний мозок нейромодуляторів, що вивільняються нейронами AGRP, пептиди AGRP і нейропептид Y (NPY) збільшують вигодовування (Semjonous et al., 2009), тоді як α-меланоцит-стимулюючий гормон (α-MSH) і адренокортикотропний гормон (АКТГ), вивільнені з нейронів POMC, послаблюють споживання їжі (Poggioli et al., 1986).

Оптогенетична або хемогенетична (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) активація нейронів AGRP є достатньою для того, щоб швидко викликати жадібний прийом їжі, навіть у калорійно переповнених тварин, зв'язуючи активацію цих нейронів з сприйняттям голоду і подальшим годуванням. Важливо, що ступінь споживання залежить як від кількості збудливих нейронів, так і від частоти стимуляції (Aponte et al., 2011). Хронічна активація цих нейронів і результуюча гіперфагія і зниження витрат енергії призводять до вираженого збільшення ваги, що супроводжується збільшенням запасів жиру (Krashes et al., 2011). Крім того, нейромедіатори, що вивільняються нейронами AGRP, ведуть епізоди двофазного годування з ГАМК та / або NPY, що сприяють гострому прийому їжі, тоді як пептид AGRP регулює споживання їжі через затримку, хронічну шкалу (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Цікаво, що тварини з гостро стимульованими нейронами AGRP протягом нормального періоду спокою, за відсутності їжі, демонструють інтенсивну, незмінну локомоторну активність, яка повністю змінюється в присутності їжі, що сильно наводить на думку про роль фуражу для цих нейронів (Krashes et al., 2011). Крім того, віддалена індукція AGRP значно підвищує готовність тварини працювати на продукти харчування в класичному аналізі для носоглотки (Krashes et al., 2011).

Для вивчення функціональних внесків нейронів AGRP вгору на корм, проекції аксонів на великі відстані фотостимулювали і оцінювали споживання їжі. Селективна активація термінального поля в паравентрикулярному (PVN) гіпоталамусі викликає годування в подібній величині, щоб направляти соматичну активацію AGRP, вказуючи на вирішальну роль нейронів у цьому місці мозку в направленні сигналізації апетиту (Atasoy et al., 2012). Щоб остаточно продемонструвати це, було використано дві форми хіміогенетичного інгібування для придушення більшості нейронів PVN, що призвело до збільшення ad lib споживання їжі та мотивація до роботи за їжею. Крім того, елегантні дослідження оклюзії, за допомогою яких аферентні AGRP до PVN і нижніх нейронів PVN, позначених промоторним фрагментом окситоцину миші (OXT), були ко-трансдуцировани з канальним родопсином-2 (ChR2) і одночасно фотостимулировали, повністю змінюючи збільшення AgRP → PVN споживання їжі. Нарешті, шляхом застосування комбінаторних опто- і хемогенетичних маніпуляцій з фармакологією, альтернативні ланцюги нейронів AGRP були залучені до виникнення харчової поведінки. Нещодавно було виявлено, що для активації годування достатніми є також аксональні проекції AGRP до ядра ліжка Stria terminalis (BNST), латерального гіпоталамуса (LH) або паравентрикулярного таламуса (PVT). 2013; потрібно додати цей ref PMID: 24315102). Важливим є те, що чіткі аксональні проекції AGRP, які націлюються на різні анатомічні області мозку, походять від конкретних субпопуляцій, внаслідок чого конфігурація «один на один» аксону для нейронів AGRP регулює зв'язок між ними (Betley et al., 2013).

На відміну від експериментів, що перевіряють достатність AGRP, засоби, які використовувалися для гострого пригнічення нейронів AGRP, показали їхню необхідність у годуванні (Krashes et al., 2011), що паралельно гіпофагічної відповіді у тварин після умовної абляції цих клітин (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Цей підхід до нейральної абляції призвів до виявлення ланцюга анорексії в парабрахіальному ядрі (PBN; Wu et al., 2009), який отримує інгібіторний вхід з нейронів AGRP (Atasoy et al., 2012) і критичний збуджуючий вхід з ядра солітарного тракту (НТС), який, у свою чергу, активується через серотонергічні проекції з raphe magnus і obscurus (Wu et al., 2012). Примітно, що різке скасування глутаматергічної сигналізації з PBN збільшує споживання їжі, що свідчить про важливість збуджувального тонусу від цієї анатомічної області в керуванні харчовою поведінкою (Wu et al., 2012). Для подальшої демонстрації PBN має ключовий регулятор апетиту, нова схема, позначена нейронами, що експресують пептид-ген, пов'язаний з геном кальцитоніну, спрямовується на центральне ядро ​​мигдалини, що опосередковує відповіді на годування (Carter et al., 2013).

Прямі маніпуляції POMC мають протилежний вплив на апетит як хронічний оптогенетический і хемогенетический (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) активація цієї популяції АРК знижує споживання їжі. Цей ефект вимагає інтактної передачі сигналів меланокортину, оскільки миші з конститутивно пригніченими рецепторами меланокортин-4 не змогли продемонструвати цей гіпофагічний відповідь (Aponte et al., 2011). Крім того, гостра стимуляція нейронів POMC в НТС послаблює прийом їжі швидкодіючою кінетикою (годин) у порівнянні з повільно діючими нейронами POMC, що експресують ARC (дні) (Zhan et al., 2013). Однак, лише для останнього необхідні для опосередкування ситості, оскільки гостра абляція ARM-експресуючих нейронів POMC викликає гіперфагію і ожиріння (Zhan et al., 2013). Подальші дослідження, що досліджують цільові цілі і висхідні ланцюги, що регулюють ці нейрони AGRP і POMC, повинні розгадати функціональну схему, що модулює контроль апетиту.

Хоча ця елегантна робота висвітлила велику частину важливих схем, що контролюють гомеостатичне годування в природних умовах, не ясно, чи сприяє пластичність у цій схемі поведінкові зміни, пов'язані з ожирінням, а також чи буде цільова цілі ефективна для довгострокової втрати ваги ( Halford і Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Незважаючи на те, що люди з ожирінням їдять більше, не зрозуміло, чи страждають люди, які страждають ожирінням, на більш сильне сприйняття голоду або зниження сприйняття ситості, поза фізіологічною потребою більше їсти, щоб підтримувати більший розмір тіла (French et al., 2014). Подальші дослідження можуть досліджувати власне випалювання цих нервових популяцій, а також механізми пластичності серед цих нейронів для вирішення цієї проблеми. Цікаво, що нещодавнє дослідження продемонструвало генетичне збурення нейронної активності AgRP від ​​розвитку або післяпологової абляції цих нейронів, підвищеної дослідницької поведінки і посилених реакцій на кокаїн, що вказує на те, що зміни в цих нейронах можуть сприяти поведінковій пластичності, пов'язаної з іншими областями мозку (Dietrich et al. , 2012). Хронічні маніпуляції цими схемами можуть стосуватися ступеня зміни цих ланцюгів при ожирінні, а також їх терапевтичного потенціалу для тривалої втрати ваги.

Крім гомеостатичного годування

Докази потенціалу тварин для участі в гомеостатичному годуванні були продемонстровані в класичних експериментах електричної стимуляції і ураження бічних гіпоталамусів (Delgado і Anand, 1953; Margules і Olds, 1962; Мудрий, 1974; Марку та Френк, 1987), які можуть викликати гризуни з'їсти далеко за межі гомеостатичної потреби. Нещодавні роботи показали, що це, ймовірно, залежало від інгібіторних прогнозів BNST, відзначених транспортером Vesicluar GABA (VGAT) до LH (Jennings et al., 2013). Оптогенетична стимуляція цих ГАМКергічних проекцій викликала сильне харчування у насичених мишей і час, проведений у призначеній харчовій зоні, в той час як інгібування цих проекцій зменшувало харчування у голодних мишей. Цікаво, що ці двонаправлені оптогенетичні збурення показали, що це ГАМК^BNST→ Глутамат^LH Схема мала значний вплив на мотиваційну валентність. Маніпулюючи цим шляхом в орексигенном напрямку, викликали апетитні, корисні відповіді, оцінені за допомогою тестування в режимі реального часу і самостимуляції, в той час як маніпуляції в анорексигенном напрямку викликали аверсивні відповіді (Jennings et al., 2013). Примітно, що це ж дослідження продемонструвало необхідність і достатність для глутаматергічної підгрупи нейронів у ЛГ, що характеризується виразом Vglut2 (глутаматний транспортер 2; Jennings et al., 2013). Хоча маніпуляції з ЛГ можуть викликати низку впливів на мотивовану поведінку (включаючи повне припинення годування) (Hoebel, 1971; Мудрий, 1974), оптогенетична стимуляція цих ВГАТ^BNST→ VGLUT^LH проекції або пряме оптогенетичне інгібування VGLUT^LH нейрони специфічно виробляли ненажерливе поведінку харчування, припускаючи, що явні гіпоталамічні аферентні проекції або популяції нейронів ЛГ, ймовірно, підтримують різні аспекти поведінки харчування. Цей момент був відзначений десятиліттями (Wise, 1974), проте поява нових інструментів і методів дозволило дослідникам краще зрозуміти, які нейронні популяції і прогнози підтримують різні аспекти харчової поведінки.

Потяг і нав'язливе споживання продовольчої винагороди

Тяга є основною особливістю наркоманії, яка, як вважають, лежить в основі примусового споживання наркотичних засобів (Koob and Volkow, 2010). Люди, що страждають ожирінням, часто відчувають потяг до їжі, а схеми, які корелюють із тягою до ожиріння, схоже, з такою в наркоманії (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Це включає в себе допамінергічні схеми, і адаптації в цих структурах, ймовірно, будуть відповідальними за посилене прагнення як до наркоманії, так і до ожиріння (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Найбільші популяції дофамінергічних нейронів знаходяться в середньому мозку, в substantia nigra pars compacta (SNc) і вентральної тегментальной області (VTA). Оптогенетична активація дофамінергічних нейронів середнього мозку у мишей полегшила позитивне підкріплення під час поведінки при пошуку їжі в оперантному завданні (Adamantidis et al., 2011) на додаток до більш узагальненого тесту на місцеположення (Tsai et al., 2009). Подібні позитивні зміцнюючі властивості, як оцінювали внутрішньочерепну самостимуляцію цих нейронів, спостерігали у щурів (Witten et al., 2011). ГАМКергічні нейрони ВТА безпосередньо інгібують допамінергічні клітини VTA і оптиогенная активація першої є достатньою для того, щоб керувати обумовленою неприйняттям місць, а також конститутивною поведінкою (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Цікаво, що в умовах, що використовувалися в дослідженні Adamantidis, стимуляція дофамінергічних терміналів само по собі не підсилювала, хоча це сприяло позитивному посиленню поведінки, що підтримується їжею (Adamantidis et al., 2011). Це свідчить про те, що між підкріпленням у контексті годування може існувати особливий зв'язок, таким чином, щоб тварини мали нижчий поріг для вивчення інформації про їжу, ніж інша інформація.

Підсилюючі дії дофаміну, ймовірно, залежать від дофамінозалежної пластичності від нейранів стриату або всередині нейронів, які отримують вхід від допамінергічних структур середнього мозку. Це переважно середні колючі нейрони, які експресують або дофамінові D1, або рецептори D2, відомі як прямі шляхи (dMSNs) або непрямі шляхи середніх колючих нейронів (iMSNs), відповідно (Gerfen et al., 1990). Модель для того, як ці стриатичні популяції контролювали поведінку в кінці 1980s, і іноді називають "класичною моделлю" схеми базальних гангліїв (Albin et al., 1989). Базуючись в основному на анатомічних дослідженнях, ці автори висунули гіпотезу, що активація dMSN сприяє виходу двигуна, тоді як активація iMSN пригнічує вихід двигуна. Явні тести цієї моделі підтримали його, продемонструвавши, що прямий шлях сприяє руху, тоді як непрямий шлях гальмує рух (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Однак, так само, як допамін може сприяти як зміцненню, так і руху, dMSNs і iMSNs також демонструють протилежний вплив на підкріплення, що може свідчити про фізіологічні зв'язки між рухом і підкріпленням (Kravitz і Kreitzer, 2012). Рецептор D1 дофаміну є збуджуючим рецептором Gs, зв'язаним з Gs, і таким чином допамін може збуджувати dMSNs через цей рецептор (Planert et al., 2013), яка може бути невід'ємною частиною зміцнюючих властивостей дофаміну. Дійсно, оптогенетична стимуляція dMSN є достатньою для приведення оперантного підкріплення у мишей (Kravitz et al., 2012), і модуляція активності dMSN може модулювати підсилюють властивості кокаїну і амфетаміну (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) і природні винагороди (Hikida et al., 2010) способом, що узгоджується з ефектами прямого стимулювання dMSN. Рецептор D2 дофаміну є інгібуючим Gi зв'язаним рецептором, і таким чином допамін інгібує iMSNs через цей рецептор (Planert et al., 2013). Оптогенетична активація рецептора D2, що експресує iMSN, сприяє відверненню (Kravitz et al., 2012), а також зменшує переваги (Lobo et al., 2010), і самостійне введення кокаїну (Bock et al., 2013). Відповідно до цього, хіміогенетичне інгібування цих нейронів підвищує корисні властивості амфетаміну та кокаїну (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Аналогічно, коли їжі, позбавленим щурів, давали вибір між смачною їжею (шоколадне печиво) і їх нормальною чавою, агоніст D1 SKF 38393 підвищував їх переваги до смакової їжі, в той час як агоніст D2 аміноцином знижував його (Cooper і Al-Naser, 2006). Таким чином, вивільнення дофаміну може сприяти зміцненню через дві незалежні схеми базальних гангліїв. Допамін може сприяти посиленню за допомогою активації dMSN і активності через прямий шлях, а також шляхом інгібування iMSNs і активності через непрямий шлях (Kravitz і Kreitzer, 2012).

Хоча вивільнення дофаміну зазвичай знижується, оскільки тварини вивчають зв'язки підкріплення, сахароза може неодноразово викликати високі рівні вивільнення дофаміну, неодноразово забезпечуючи сигнал посилення після поведінки, спрямованої на ці продукти (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Не відомо, чи відбувається повторне вивільнення допаміну з високим вмістом жиру або іншими смачними дієтами. Повторне вивільнення дофаміну під час прийому сахарози може бути подібним до того, що відбувається з наркотичними засобами, що викликають звикання, які також продовжують стимулювати дофамінергічну функцію через фармакологічні дії, незалежно від того, наскільки добре тварина дізналася зв'язок між поведінкою і доставкою ліків (Di Chiara і Imperato, 1988). Тому, оскільки тварини споживають таку дієту, процеси підсилення, опосередковані дофаміном, можуть відбуватися на повторних і надфізіологічних рівнях. Дійсно, ожиріння було пов'язано з посиленою активністю в ділянках мозку, які обробляють виразність і винагороду у відповідь на візуальні харчові подразники (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), хоча інші дослідження повідомляли протилежні висновки з цього питання (Stice et al., 2010). Важливо, особливо коли розглядаються подібності та відмінності між наркотичною залежністю та залежністю від сахарози, активуються різні підгрупи стриральних нейронів, коли тварини самостійно вводять кокаїн проти їжі або води, що вказує на те, що різні «функціональні одиниці» по всій базальній ганглії можуть піддавати поведінку, спрямовану на препарат проти харчових підсилювачів (Carelli et al., 2000). Незважаючи на цю функціональну організацію, можливо, що подібні патологічні зміни в процесах, що опосередковуються дофаміном, можуть сприяти компульсивному споживанню в підмножині стриатичних одиниць, які обслуговують і їжу, і наркоманію. Вищенаведені дослідження роз'яснюють шляхи, які можуть модулювати підсилюючі властивості наркотичних засобів, і припускають, що ці шляхи можуть бути змінені в наркоманії. Однак це лише один компонент наркоманії, який являє собою складне захворювання, що включає багато мозкових ланцюгів. На додаток до медикаментозного посилення через ланцюги базальних гангліїв, описаних вище, інші ланцюги опосередковують порушення в інгібіторному контролі і виникнення негативних емоційних станів. Хоча вищенаведене краще пояснює роль допамінергічної системи в опосередкуванні підкріплення, важливо відзначити, що не все підкріплення є залежністю. Наприклад, переважна більшість осіб, які відчувають наркотики, не стають залежними, незважаючи на те, що наркотики підсилюють. Таким чином, інші зміни схеми, ймовірно, беруть участь у наркоманії, такі як ті, що лежать в основі дефіциту пригнічуючого контролю над поведінкою, і виникнення негативних емоційних станів.

Порушення в інгібуючому контролі

Наркоманія супроводжується порушеннями медіальної префронтальної та орбітофронтальної кортикальної функції, і внаслідок цього дефіцит виконавчого контролю над поведінкою (Koob and Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Нещодавнє дослідження показало, що тривале самоврядування кокаїну знижує збудливість клітин перед нейронів, що потенційно вказує на механізм того, як повторне використання кокаїну погіршує фронтальну схему (Chen et al., 2013). Для безпосереднього тестування ролі нейронів ПФК в пошуку компульсивного кокаїну, ці автори стимулювали та інгібували ці нейрони, які послаблювали або збільшували компулюючий пошук кокаїну відповідно (Chen et al., 2013). Незважаючи на іншу поведінкову парадигму, різні результати були повідомлені про відновлення кокаїну, викликане ки-індукцією. 2013). Ця різниця вказує на те, що префронтальні порушення в дослідженнях людини не можуть відображати просте зниження префронтальної активності, а, швидше, більш специфічні зміни в окремих префронтальних ланцюгах способами, що підвищують потенціал рецидиву. Дійсно, дослідження з оптигенетичної стимуляції показують, що специфічні нейрони ПФК, що проектуються на серотонергічну дорсальний рапх, сприяють активному плаванню у вимушеному плаванні, тоді як активація всіх нейронів ПФК не відбувається (Warden et al., 2012). Можливо, що різні передкорінні коркові ланцюги полегшують визначені аспекти поведінки, пов'язаної з наркотиками, і як такі можуть виявлятися різними поведінковими парадигмами.

Подібні коркові дефіцити також можуть бути пов'язані з ожирінням. Індустрія дієти підтримується нездатністю людей контролювати своє харчування без зовнішніх втручань. Існує все більше доказів того, що ожиріння пов'язане з порушеннями когнітивної функції, включаючи дефіцит виконавчої функції, робочу пам'ять і увагу (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Міровський, 2011). Ці функції обслуговуються кортикальною схемою, яка здійснює контроль «зверху вниз» на підкоркових ланцюгах мозку, обговорених вище. Модельні дослідження виявили ряд структурних аномалій, пов'язаних з ожирінням, таких як зменшення обсягу сірої речовини та метаболічної активності у лобових областях людей, що страждають ожирінням, що, ймовірно, сприяє порушенням здатності пригнічувати їжу (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Одна з ситуацій, коли люди часто виявляють, що вони намагаються чинити пригнічуючий контроль, під час дієти. Дієта намагається зберегти калорійно-дефіцитний стан, одночасно чинячи опір обох механізмів підкріплення (описаних вище) і емоційних стресорів (наведених нижче). Тваринною моделлю цього є стрес-індуковане відновлення пошуку продуктів харчування. У цій парадигмі тварин готують до натискання на їжу, після чого вона гаситься, але може бути відновлена ​​зі стресовими факторами, включаючи фармакологічний стрес, що імітує йохімбін (і α2-адренергічний антагоніст). Оптогенетичне інгібування медіального ПФК під час лікування йохімбіном погіршило це відновлення, подібно до повідомлень з індукованим києм відновленням кокаїну, що свідчить про те, що подібні процеси можуть лежати в основі обох результатів (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Знову ж таки, це вказує на те, що коркові дисфункції, пов'язані з ожирінням, ймовірно, не є простими змінами в загальній активності, а, скоріше, специфічною активністю конкретних префронтальних прогнозів. Дійсно, дослідження активації Fos в парадигмах харчування та відновлення напруги показало, що активовані префронтальні нейрони демонструють унікальні синаптичні зміни відносно неактивованих нейронів (Cifani et al., 2012). Координаційним центром для подальших досліджень буде дослідження кінцевих проекцій цих перед-фронтальних нейронів, які, як було показано, спрямовують аксони до центрів винагороди, таких як VTA і ядро ​​accumbens. Такі дослідження дозволять нам вирішити, якою мірою префронтальні дисфункції подібні або різні між ожирінням і наркоманії.

Негативні емоційні стани

Негативні емоційні стани, такі як тривога і депресія, можуть бути сильними ініціаторами, які стимулюють вживання наркотиків у наркоманів. Наркомани є найбільш вразливими до рецидиву в періоди стресу або емоційного стресу, а вживання наркотиків може сприяти стресовим і емоційно тривожним ситуаціям (Koob, 2008). Подібні закономірності можуть виникати при переїданні, пов'язаному з ожирінням, що змушує дослідників ставити під сумнів, чи подібні схеми лежать в основі стресу, викликаного наркотичною та харчовою залежністю (Parylak et al., 2011; Синха і Ястреб, 2013). Наприклад, періоди стресу часто пов'язані з вживанням дуже смачних продуктів, що породжують терміни «їжа комфорту» і «емоційна їжа». Крім того, ожиріння тварин проявляють більш високий рівень тривоги та депресії, що свідчить про те, що ці продукти самі сприяють циклу, в якому ці негативні емоційні стани сприяють подальшому харчуванню (Yamada et al., 2011; Шарма та Фултон, 2013).

Множинні системи мозку регулюють негативні емоційні стани, включаючи дофамінову систему. Змінена сигналізація дофаміну сильно втягується в ожиріння, оскільки обидва ожиріння людей і гризуни мають більш низький рівень доступності стриатального дофамінового рецептора D2 (D2R) у порівнянні з худими людьми і тваринами (Wang et al., 2001; Джонсон і Кенні, 2010). Крім того, поліморфізми гена рецептора D2 (Drd2) були пов'язані з ожирінням і множинними формами наркоманії (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Цікаво, що хоча дефіцит доступності D2R також пов'язаний із залежністю від кокаїну, алкоголю, опіатів і нікотину, ці залежності не пов'язані зі збільшенням ваги. Це говорить про те, що наслідки порушень рецептора D2 не пов'язані зі збільшенням ваги сам по собі, але до перекриваються поведінкових змін, які супроводжують ожиріння і наркоманію. Одна гіпотеза про те, як знижена функція D2R може сприяти змінам поведінки, пов'язаних як з ожирінням, так і з наркотичною залежністю, полягає в тому, що тварини споживають більше для компенсації притуплених допамінергічних відповідей внаслідок зниження рівня рецепторів (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Іншими словами, тваринам потрібні більш високі рівні дофамінергічної стимуляції, щоб отримати такий же ефект, як тварина з повним комплексом дофамінових рецепторів. Це може бути досягнуто за допомогою фармакологічних засобів, оскільки всі наркотичні засоби призводять до вивільнення дофаміну в стриатуме (Di Chiara і Imperato, 1988). Альтернативно, це може бути досягнуто шляхом споживання смачних продуктів, таких як харчові продукти з високим вмістом цукру і жиру.

Зменшена функція D2R може передбачати підвищення активності iMSNs, оскільки D2R являє собою Gi-зв'язаний рецептор. Таким чином, цілком можливо, що люди з ожирінням споживають продукти, які надмірно стимулюють вивільнення дофаміну для придушення цих гіперактивних iMSN і виходу з поширених негативних емоційних станів. Відповідно до цієї гіпотези, тварини, які експресують ChR2 в iMSN, виявляють відхилення від стимуляції цих клітин (Kravitz et al., 2012). При дослідженні в контексті винагороди за кокаїном оптиогенна стимуляція також погіршує (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), в той час як хіміогенетичне інгібування цих нейронів посилювало поведінку, спрямовану на кокаїн (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). У відповідності з цими висновками, збільшення корисних властивостей амфетаміну було виявлено, коли ці нейрони були аблятовані (Durieux et al., 2009). Разом ці результати свідчать про те, що зниження експресії D2 може призвести до поширеного негативного емоційного стану, і що тварини будуть шукати надфізіологічне вивільнення допаміну для виходу з цього стану.

Крім дофамінових рецепторів, зміни у дофамінових нейронах у ВТА можуть сприяти виникненню негативних емоційних станів. Через їх вхід до VTA, еференти, що виходять з laterodorsal tegmentum і латерального habenula викликають позитивні і негативні стани у мишей, відповідно (Lammel et al., 2012; Stamatakis і Stuber, 2012). Селективне інгібування нейронів VTA DA індукувало фенотипи, подібні до депресії, які оцінювалися за допомогою тестів на хвостовій суспензії і примусовому плаванні, крім анедонії, кількісно визначеної за допомогою аналізу переваги сахарози (Tye et al., 2013). Щоб продемонструвати двонаправлений контроль цих нейронів та їхню достатність в опосередковуванні цих поведінків, автори показали, що тимчасово розріджена фазова фотоактивація нейронів VTA DA рятує від стресу індукованих депресійних фенотипів (Tye et al., 2013). Для дослідження сприйнятливості проти стійкості до поведінкових порушень, спричинених соціальним стресом, повідомлялося, що оптогенетична індукція фазового, але не тонічного, випромінювання в нейронах VTA DA мишей, що перенесли субпороговую парадигму соціального поразки, сприяла уникненню соціальної активності та зменшенню переваги сахарози, два незалежних відліку депресії (Chaudhury et al., 2013). Дономінові нейрони в VTA вже давно відомі, що кодують консервативну винагороду і підказки-прогностичні сигнали (Bayer і Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Шульц, 2007). Електрофізіологічні дослідження також пов'язували VTA DA-нейрони з стресом і негативними станами (Anstrom et al., 2009; Ван і Ціен, 2011; Cohen et al., 2012) виділення складності дофамінергічної сигналізації.

Нарешті, у людей амигдала була пов'язана з обома тривожними розладами (Etkin et al., 2009) і тягу (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), крім цілого ряду інших емоційних процесів. Кілька оптигенетичних досліджень розчленовували схеми мигдалин в зв'язку з широким спектром поведінки від тих, що пов'язані з тривожністю (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) або страх (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010), а також ті, що стосуються пошуку винагороди (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). У той час як електрофізіологічні дослідження демонструють, що амігдальні нейрони кодують як позитивну, так і негативну мотиваційну валентність (Paton et al., 2006; Шабель і Янак, 2009), ще не було проведено досліджень, які б генетично ідентифікували динаміку нейронного кодування частково не перекриваються популяцій нейронів, що роблять це. Хоча нейронні кореляти негативних емоційних станів, пов'язаних з ожирінням, не є повністю зрозумілими, вивчення синаптичних і клітинних змін у цих схемах може бути перспективним місцем для пошуку.

Висновок

В останні роки парадигма наркоманії була застосована до нейронних ланцюгів, які опосередковують поведінку, пов'язану з ожирінням. Ця перспектива призвела до важливого розуміння, але все ще визнала, що ожиріння має важливі відмінності від наркоманії. Перш за все, їжа необхідна для виживання, що робить розбір адаптивних і неадаптивних компонентів годування викликом, коли мислимо про потенційну терапію, оскільки люди з ожирінням не можуть розробити стратегії, щоб уникнути продовольства взагалі, як наркоман може до наркотиків. Враховуючи здатність годувати поведінку як необхідну для виживання, так і шкідливу в надлишку, розуміння нейронних ланцюгів, пов'язаних з харчовою залежністю, вимагає інструментів найвищої точності, таких як маніпуляції, які забезпечуються оптигенетичними та хіміогенетичними підходами.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

посилання