Накладання нейрональних схем в залежності та ожиріння: свідчення системної патології (2008) Нора Волков

КОМЕНТАРИ: Волков, який є головою NIDA. Справжнє просто - харчова залежність паралельна наркоманії в механізмах залежності та змінах мозку. Ще більше доказів того, що харчова залежність може змінити мозок так само, як і наркотики. Наше питання - якщо їжа може викликати звикання, як мастурбувати порно не може викликати звикання? Особливо, враховуючи той факт, що вживання порно набагато стимулююче і триваліше, ніж їжа.

Перекриття нейронних ланцюгів у залежності та ожирінні: свідчення системної патології

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 жовт. 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Опубліковано в Інтернеті 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Нора Д Волков,1,2,* Джин-Джек Ван,3 Джоанна Фаулер,3 та Франк Теланг2

абстрактний

Наркотики та їжа посилюють свою дію частково за рахунок збільшення дофаміну (DA) у лімбічних регіонах, що викликало інтерес до розуміння того, як зловживання наркотиками / залежність пов’язане з ожирінням. Тут ми інтегруємо результати досліджень візуалізації позитронно-емісійної томографії щодо ролі DA у зловживанні наркотиками / наркоманії та ожирінні та пропонуємо загальну модель для цих двох станів. Як при зловживанні / наркоманії, так і при ожирінні спостерігається підвищена цінність одного типу підкріплювача (наркотиків та їжі відповідно) за рахунок інших підкріплювачів, що є наслідком умовного навчання та скидання порогів винагороди, вторинних після багаторазового стимулювання наркотики (зловживання / залежність) та великою кількістю смачної їжі (ожиріння) у вразливих осіб (тобто генетичні фактори). У цій моделі під час впливу підсилювача або обумовлених сигналів очікувана винагорода (оброблена схемами пам'яті) надмірно активує схеми винагороди та мотивації, одночасно гальмуючи схему когнітивного управління, що призводить до неможливості перешкоджати спонуканню споживати наркотик або їжу незважаючи на спроби це зробити. Ці нейронні ланцюги, які модулюються DA, взаємодіють між собою, так що порушення в одному ланцюзі може бути буферизовано іншим, що підкреслює необхідність багатопроцесорних підходів у лікуванні наркоманії та ожиріння.

Ключові слова: дофамін, позитронно-емісійна томографія, візуалізація, самоконтроль, примус

1. Введення

Зловживання наркотиками та залежність, а також певні типи ожиріння можна зрозуміти як результат звичок, які зміцнюються при повторенні поведінки і які стають для людини все важче контролювати, незважаючи на їх потенційно катастрофічні наслідки. Споживання їжі, крім їжі від голоду, та деяке вживання наркотиків спочатку обумовлюються їх корисними властивостями, що в обох випадках передбачає активацію мезолімбічного дофаміну (DA). Зловживання їжею та наркотиками по-різному активують шляхи DAтаблиця 1). Їжа активізує схему винагородження мозку як за рахунок смакових властивостей (включає ендогенні опіоїди та канабіноїди), так і за рахунок збільшення концентрації глюкози та інсуліну (пов'язане з підвищенням рівня DA), тоді як препарати активують цю саму схему за допомогою їх фармакологічних ефектів (через прямий вплив на клітини DA або опосередковано через нейромедіатори які модулюють клітини DA, такі як опіати, нікотин, γ-аміномасляна кислота або канабіноїди; Volkow & Wise 2005).

Таблиця 1  

Порівняння їжі та ліків як підсилювачів. (Змінено з Volkow & Wise 2005.)

Вважається, що повторне стимулювання шляхів нагородження DA викликає нейробіологічні адаптації в інших нейромедіаторах і в ланцюгах нижньої течії, що може зробити поведінку все більш нав'язливою і призвести до втрати контролю над прийомом їжі та наркотиків. У випадку зловживання наркотиками, вважається, що повторна надфізіологічна стимуляція ДА від хронічного вживання викликає пластичні зміни в мозку (тобто глутаматергічні кортико-смугасті шляхи), які призводять до посилення емоційної реактивності до наркотиків або їх ознак, поганого інгібіторного контролю над споживанням наркотиків і компульсивний прийом наркотиків (Volkow & Li 2004). Паралельно дофамінергічна стимуляція під час інтоксикації полегшує кондиціонування до наркотиків та асоційованих із наркотиками подразників (наркотики), надалі зміцнюючи звичні звички, які потім спонукають поведінку приймати наркотики під дією київ чи стресових факторів. Аналогічно, неодноразове потрапляння до певних продуктів (зокрема, великої кількості енергетично щільної їжі з вмістом жиру та цукру; Авена та ін, 2008) уразливих людей може також спричинити нав'язливе споживання їжі, поганий контроль над прийомом їжі та пристосування до харчових стимулів. Для уразливих осіб (тобто осіб, що мають генетичні чи фактори, що схильні до розвитку), це може призвести до ожиріння (до їжі) або до залежності (до наркотиків).

Нейробіологічна регуляція годування набагато складніша, ніж регуляція зловживання наркотиками, оскільки споживання їжі контролюється не лише винагородою, а й множинними периферичними, ендокринологічними та центральними факторами, крім тих, що беруть участь у винагороді (Левін та ін, 2003). У цьому документі ми зосереджуємось виключно на нейроциркуляції, пов’язаній з корисними властивостями їжі, оскільки вона, ймовірно, може стати ключовим фактором у обліку масового зростання ожиріння, що виник за останні три десятиліття. Наша гіпотеза полягає в тому, що адаптація в схемі винагороди, а також в мотиваційних, пам’яті та контрольних схемах, які виникають при повторному впливі великої кількості дуже смачної їжі, аналогічна тій, яку спостерігають при повторному впливі наркотиків (таблиця 2). Ми також постулюємо, що відмінності між людьми у функціонуванні цих ланцюгів до нав'язливого вживання їжі чи зловживання наркотиками, ймовірно, можуть сприяти різниці у вразливості до їжі чи наркотиків як кращого підсилювача. До них відносяться відмінності у чутливості до корисних властивостей їжі порівняно з наркотиками; відмінності у їх здатності здійснювати гальмівний контроль над своїм наміром їсти привабливу їжу, зважаючи на її негативні наслідки (набирати вагу) або приймати незаконний наркотик (незаконне діяння); та відмінності у схильності до розвитку умовних реакцій при впливі їжі проти наркотиків.

Таблиця 2  

Порушені функції мозку, пов'язані з поведінковим фенотипом звикання та ожиріння, і області мозку вважають, що лежать в основі їх порушення. (Змінено з Volkow & O'Brien 2007.)

2. Схеми нагородження / схильності до залежності та ожиріння

Оскільки DA лежить в основі корисних властивостей їжі та багатьох лікарських препаратів, ми постулюємо, що відмінності в реакційній здатності системи DA на їжу чи наркотики можуть модулювати ймовірність їх споживання. Для перевірки цієї гіпотези ми використовували позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) та множинний підхідний аналіз для оцінки системи ДА в мозку людини в здорових групах контролю, а також у суб'єктів, які звикають до наркотиків, і в осіб, які страждають на смерть. З синаптичних маркерів нейротрансмісії DA, наявність DA D2 Відомо, що рецептори в стриатумі модулюють посилюючі реакції як на ліки, так і на їжу.

(a) Відповіді на наркотики та вразливість до наркоманії / наркоманії

У здорових контролях зловживання наркотиками ми показали, що D2 наявність рецепторів у стриатумі модулювала їх суб'єктивні реакції на стимулюючий препарат метилфенідат (МП). Суб'єкти, що характеризують досвід як приємний, мали значно нижчий рівень рецепторів порівняно з тими, що описують МП як неприємний (Волков та ін. 1999a, 2002a). Це говорить про те, що взаємозв'язок між рівнями DA і посилюючими реакціями має перевернуту U-подібну криву: занадто мало не є оптимальним для армування, але занадто багато - противно. Таким чином, висока D2 рівень рецепторів може захистити від самостійного введення ліків. Підтримку цьому надають доклінічні дослідження, які показують, що регуляція D2 рецептори ядерних ядер (NAc; область у стриатумі, пов’язана із винагородою за наркотики та їжу) різко знизили споживання алкоголю у тварин, попередньо навчених самостійно вводити алкоголь (Танос та ін, 2001), і за допомогою клінічних досліджень, що показують, що у суб'єктів, які незважаючи на сімейну історію звикання, не були залежними, була вища D2 рецептори в стриатумі, ніж особи без такої сімейної історії (Мінтун та ін, 2003; Волков та ін, 2006a).

Використання PET та D2 Радіоліганди рецепторів, ми та інші дослідники показали, що у суб'єктів із великою різноманітністю наркоманії (кокаїн, героїн, алкоголь та метамфетамін) спостерігається значне зниження рівня D2 наявність рецепторів у стриатумі, які зберігаються місяці після затяжної детоксикації (рецензував: Волков та ін, 2004). Крім того, у наркоманів (кокаїну та алкоголю) також спостерігається зменшення вивільнення DA, що, ймовірно, відображає зменшене вистрілення клітин DA (Волков та ін, 1997; Мартінес та ін, 2005). Вивільнення DA вимірювали за допомогою PET та [11C] раклоприд, який є D2 рецептор радіоліганду, який конкурує з ендогенним DA за зв'язування з D2 рецептори і, таким чином, можуть бути використані для оцінки змін DA, спричинених лікарськими засобами. Стрийтальне збільшення DA (сприймається як зниження специфічного зв'язування [11C] раклоприд), індукований внутрішньовенним введенням стимулюючих препаратів (МП або амфетаміну) у зловживань кокаїном та алкоголіків, був помітно притуплений у порівнянні з контролем (більш ніж на 50% нижче; Волков та інші 1997, 2007a; Мартинес та ін. 2005, 2007). Оскільки збільшення DA, спричинене МП, залежить від вивільнення DA, функції випалення клітин DA, ми припускали, що ця різниця, ймовірно, відображає зниження активності клітин DA у зловмисників кокаїну та алкоголіків.

Ці дослідження дозволяють припустити дві аномалії у залежних суб'єктів, що призведе до зменшення виплат нагородних схем DA: зменшення рівня DA D2 рецептори та вивільнення DA у стриатумі (включаючи NAc). Кожен з них сприятиме зниженню чутливості суб'єктів до залежності до природних підсилювачів. Дійсно, наркомани страждають від загального зниження чутливості їхніх нагородних схем до природних підсилювачів. Наприклад, дослідження функціональної магнітно-резонансної томографії показало знижену активацію мозку у відповідь на сексуальні ознаки у людей, залежних від кокаїну (Гараван та ін, 2000). Аналогічно, дослідження ПЕТ виявило докази того, що мізки курців по-різному реагують на грошову та немонетарну винагороду в порівнянні з некурящими (Мартін-Солч та ін, 2001). Оскільки препарати набагато сильніші для стимулювання регульованих DA-схеми винагород, ніж природні підсилювачі, вони все одно зможуть активувати ці знижені регульовані схеми винагороди. Зниження чутливості нагородних схем призведе до зниження інтересу до стимулів навколишнього середовища, можливо, схиляючи суб'єктів шукати стимулювання до наркотиків як засіб тимчасової активізації цих схем винагороди.

(b) Поведінка поведінки та вразливість до ожиріння

У здорових суб'єктів нормальної ваги, D2 наявність рецепторів у стриманому режимі поведінки з модульованою їжею (Волков та ін, 2003a). Зокрема, схильність до їжі при впливі негативних емоцій негативно корелювала з D2 наявність рецепторів (нижча D2 рецепторів, тим вище ймовірність того, що суб'єкт поїсть, якщо емоційно підкреслився).

У пацієнтів із ожирінням ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ)> 40) ми показали нижчий показник D ніж нормальний2 доступність рецепторів і ці зниження були пропорційні їх ІМТ (Ван та ін, 2001). Тобто суб’єкти з нижньою D2 рецептори мали більш високий ІМТ. Аналогічні результати зменшення D2 рецептори у страждаючих ожирінням нещодавно реплікувались (Халтія та ін, 2007). Ці висновки змусили нас постулювати цей низький рівень D2 наявність рецепторів може поставити людину під загрозу переїдання. Насправді це узгоджується з висновками, що показують, що блокування D2 рецептори (антипсихотичні препарати) збільшують прийом їжі та підвищують ризик ожиріння (Allison та ін, 1999). Однак механізми, за допомогою яких низький D2 наявність рецепторів збільшує ризик переїдання (або як вони підвищують ризик зловживання наркотиками), недостатньо вивчена.

3. Інгібіторний ланцюг контролю / емоційної реактивності в залежності та ожирінні

(a) Зловживання наркотиками та наркоманія

Доступність ліків помітно збільшує ймовірність експериментів та зловживань (Volkow & Wise 2005). Таким чином, здатність гальмувати переважні реакції, які, ймовірно, виникають у середовищі з легким доступом до ліків, ймовірно, сприятиме здатності індивіда стримуватися від прийому наркотиків. Так само несприятливі екологічні стресори (тобто соціальні стресори) також полегшують експерименти з наркотиками та зловживання ними. Оскільки не всі суб'єкти реагують однаково на стрес, відмінності в емоційній реактивності також були спричинені як фактор, що модулює вразливість до зловживання наркотиками (Площа та ін, 1991).

У дослідженнях щодо наркоманів та осіб, які мають ризик наркоманії, ми оцінили зв’язок між наявністю Д.2 рецептори та регіональний метаболізм глюкози в мозку (маркер функції мозку) для оцінки областей мозку, які мають знижену активність при D2 рецептори знижуються. Ми показали, що зменшення смугастого D2 рецептори у суб'єктів, що вживають детоксикацію, були пов'язані зі зниженням метаболічної активності в орбітофронтальній корі (OFC), передній цингулатній звивині (CG) та дорсолатеральній префронтальній корі (DLPFC); Малюнок 1; Волков та ін. 1993, 2001, 2007a). Оскільки OFC, CG і DLPFC беруть участь в інгібуючому контролі (Goldstein & Volkow 2002) та з емоційною обробкою (Фан та ін, 2002) ми постулювали, що їх неправильне регулювання з боку ДА залежних осіб може лежати в основі їх втрати контролю над прийомом наркотиків та поганої емоційної саморегуляції. Дійсно, у алкоголіків скорочення D2 наявність рецепторів у вентральному стриатумі пов'язана з тяжкістю тяжіння та більшою активацією киї активації медіальної префронтальної кори та ЦГ (Хайнц та ін, 2004). Крім того, оскільки пошкодження OFC призводить до наполегливої ​​поведінки (Рулони 2000) і у людей порушення ОФК та ​​ХГ пов'язані з нав’язливою компульсивною поведінкою (Інсель 1992), ми також постулювали, що погіршення DA в цих регіонах може лежати в основі компульсивного вживання наркотиків, яке характеризує залежність (Волков та ін, 2005).

малюнок 1  

(a) Образи DA D2 рецептори (вимірюються за допомогою [11C] raclopride in striatum) в (i) контролі та (ii) зловживачем кокаїном. (b) Діаграма, що показує, де метаболізм глюкози був пов'язаний з DA D2 рецептори для зловживань кокаїном, до яких входив орбітофронтал ...

Однак асоціація також може бути інтерпретована таким чином, щоб вказати на те, що порушення активності в прифронтових регіонах може піддавати людей ризику зловживання наркотиками, і тоді багаторазове вживання наркотиків може призвести до зниження норми D2 рецептори. Дійсно, підтримка останньої можливості надається нашими дослідженнями, у людей, які, незважаючи на високий ризик алкоголізму (через щільну сімейну історію алкоголізму), не були алкоголіками: в цих випадках ми показали вищу2 рецептори в стриатумі, ніж у осіб без таких сімейних історій (Волков та ін, 2006a). У цих предметах тим вище D2 рецепторів, тим вище метаболізм в OFC, CG та DLPFC. Крім того, метаболізм OFC також позитивно корелювався з особистісними заходами позитивної емоційності. Таким чином, ми постулюємо, що високий рівень D2 рецептори можуть захищати від звикання, модулюючи префронтальні ділянки, що беруть участь в інгібіторному контролі та емоційній регуляції.

(b) Споживання їжі та ожиріння

Оскільки доступність їжі та різноманітність збільшують ймовірність вживання їжі (Уорд 2007), легкий доступ до привабливої ​​їжі вимагає частої необхідності гальмувати бажання їсти її (Бертуд 2007). Те, наскільки люди відрізняються своєю здатністю гальмувати ці реакції та контролювати, скільки вони їдять, можливо, модулюють ризик переїдання в наших сучасних умовах, багатих харчовими продуктами (Бертуд 2007).

Як описано вище, ми раніше задокументували зниження рівня D2 рецептори у хворобливих ожирінь. Це призвело до того, щоб постулювати цей низький рівень D2 рецептори можуть поставити людину під загрозу переїдання. Механізми, за допомогою яких низький D2 рецептори можуть збільшити ризик переїдання незрозуміло, але ми постулювали, що, як і у випадку зі зловживанням наркотиками / залежністю, це може бути опосередковане D2 рецепторно-опосередкована регуляція префронтальних областей.

Оцінити, чи зменшення D2 рецептори у хворобливих людей, які страждають ожирінням, асоціювалися з активністю в префронтальних регіонах (CG, DLPFC і OFC), ми оцінювали взаємозв'язок між D2 наявність рецепторів при стриатумі та обміні глюкози в мозку. Як SPM-аналіз (для оцінки кореляцій на основі пікселя за пікселем без попереднього вибору регіонів), так і незалежно намальовані області, що цікавлять, показали, що D2 наявність рецепторів була пов'язана з метаболізмом у дорсолатеральній префронтальній корі (області Бродмана (BA) 9 та 10), медіальній OFC (BA 11) та CG (BA 32 та 25; Малюнок 2). Асоціація з префронтальним метаболізмом говорить про зменшення рівня D2 рецептори у страждаючих ожирінням сприяють частковому переїданню через дерегуляцію префронтальних областей, що втягуються в інгібіторний контроль та емоційну регуляцію.

малюнок 2  

(a) Усереднені зображення для DA D2 рецептори (вимірюються за допомогою [11C] раклоприд) у групі (i) контролів (n= 10) та (ii) хворобливо ожирілих суб'єктів (n= 10). (b) Результати SPM, що визначають області мозку, де D2 наявність рецепторів була пов'язана з ...

4. Мотивація / спонукання до наркоманії / залежності та ожиріння

(a) Зловживання наркотиками та наркоманія

На відміну від зниження метаболічної активності у префронтальних регіонах у детоксифікованих зловживань кокаїном, ці регіони є гіперметаболічними у активних зловживань кокаїном (Волков та ін, 1991). Таким чином, ми постулюємо, що під час інтоксикації кокаїном або у стані сп'яніння індукований наркотиком рівень ДА збільшується у стриатумі, активізуючи OFC та CG, що призводить до тяги та компульсивного вживання наркотиків. Дійсно, ми показали, що внутрішньовенний МП посилює метаболізм в ОФК лише у тих, хто зловживає кокаїном, у яких він викликав інтенсивну тягу (Волков та ін, 1999b). Повідомлялося також про активацію ОФК та ​​КГ у наркоманів, які трапляються під час тяги, викликаної переглядом відеозапису з кокаїном (Грант та ін, 1996) та пригадування попереднього досвіду наркотиків (Ван та ін, 1999).

(б) ожиріння

Візуалізація досліджень у осіб, що страждають ожирінням, зафіксувала посилену активацію префронтальних областей після потрапляння до їжі, яка більша для ожирінь, ніж суб'єктів (Готье та ін, 2000). Коли подразники, пов’язані з харчовими продуктами, надаються ожирінням (як коли наркотичні стимули надаються залежним; Volkow & Fowler 2000) активується медіальна префронтальна кора і повідомляється про тягу (Готье та ін, 2000; Ван та ін, 2004; Мельник та ін, 2007). Кілька областей префронтальної кори (включаючи OFC та CG) були залучені до мотивації до годування (Рулони 2004). Ці префронтальні ділянки можуть відображати нейробіологічний субстрат, загальний для спонукання їсти або спонукання приймати наркотики. Аномалії цих регіонів можуть посилити поведінку, орієнтовану на наркотики, або їжу, залежно від чутливості до винагороди та / або усталених звичок суб'єкта.

5. Пам'ять, кондиціонування та звички до наркотиків та їжі

(a) Зловживання наркотиками та наркоманія

Схеми, що лежать в основі пам’яті та навчання, включаючи умовне стимулююче навчання, навчання звичкам та декларативну пам’ять (рецензував: Vanderschuren & Everitt 2005), запропоновано брати участь у наркоманії. Вплив наркотиків на системи пам’яті дозволяє припустити, що нейтральні стимули можуть набувати зміцнюючих властивостей та мотиваційної виразності, тобто завдяки умовному стимулювальному навчанню. При дослідженні рецидивів важливо зрозуміти, чому суб'єкти наркоманів відчувають інтенсивне бажання наркотиків, коли вони потрапляють у місця, де вони вживали наркотики, до людей, з якими відбулося попереднє вживання наркотиків, та до атрибутики, яка застосовувалася для введення наркотику. Це клінічно актуально, оскільки вплив умовних ознак (подразників, пов’язаних з препаратом) є ключовим фактором рецидиву. Оскільки DA бере участь у прогнозуванні винагороди (переглянуто Schultz 2002) ми припускали, що DA може лежати в основі обумовлених реакцій, які викликають тягу. Дослідження на лабораторних тваринах підтримують цю гіпотезу: коли нейтральні подразники поєднуються з препаратом, вони, при повторних асоціаціях, набудуть здатності підвищувати ДА в дорсальному стриатумі (стаючи умовними сигналами). Крім того, ці нейрохімічні реакції пов'язані з поведінкою, яка шукає наркотики (переглянуто Vanderschuren & Everitt 2005).

У людини ПЕТ дослідження вивчають [11C] раклоприд нещодавно підтвердив цю гіпотезу, показавши, що у наркоманів, які вживають наркотики з кокаїном (відео з кокаїном із сцен сцен суб'єктів, які вживають кокаїн), значно підвищився рівень ДА в дорзальному стриатумі, і ці збільшення були пов'язані з тягою кокаїну (Малюнок 3; Волков та ін, 2006b; Wong та ін, 2006). Оскільки дорсальний стриатум пов'язаний з навчанням звичкам, ця асоціація, ймовірно, відображає зміцнення звичок у міру прогресування хронічності залежності. Це говорить про те, що основним нейробіологічним порушенням залежності може бути спричинена спричиненою ДА реакцією, що призводить до звичок, що призводять до нав'язливого споживання наркотиків. Цілком ймовірно, що ці умовні реакції передбачають адаптацію в кортико-смугастих глутаматергічних шляхах, які регулюють вивільнення DA (переглянуто Kalivas та ін, 2005). Таким чином, хоча наркотики (як і їжа) спочатку можуть призвести до вивільнення ДА у вентральному стриатумі (сигналізація нагородження), при повторному введенні та у міру розвитку звичок виявляється зміщення збільшення ДА, що виникає в дорзальній смузі.

малюнок 3  

(a) Усереднені зображення DA D2 рецептори (вимірюються за допомогою [11C] раклоприд) у групі суб'єктів, що залежать від кокаїну (n= 16) тестується під час перегляду нейтрального відео та під час перегляду відео з кокаїном. (b) Гістограма, що показує заходи DA D2 наявність рецепторів ...

(b) Їжа та ожиріння

DA регулює споживання їжі не лише шляхом модуляції її корисних властивостей (Martel & Fantino 1996), а також полегшуючи пристосування до харчових стимулів, які потім стимулюють мотивацію до споживання їжі (Kiyatkin & Gratton 1994; Відзначити та ін, 1994). Одним з перших описів умовної відповіді був Павлов, який показав, що, коли собаки піддаються повторному спарюванню тону з шматочком м’яса, сам по собі цей тон викликає слиновиділення у цих тварин. З того часу дослідження вольтамметрії показали, що подання нейтрального подразника, який зумовлено їжею, призводить до збільшення смугастого DA і що підвищення DA пов'язане з руховою поведінкою, необхідною для отримання їжі (натискання важеля; Ройтман та ін, 2004).

Ми використовували ПЕТ для оцінки цих умовних реакцій у здорових групах контролю. Ми гіпотезуємо, що харчові посилки збільшуватимуть позаклітинний DA в стриатумі і що це збільшення передбачить бажання їжі. Суб'єкти, позбавлені їжі, вивчалися під час стимуляції нейтральним або пов'язаним з їжею стимулом (умовними сигналами). Щоб посилити зміни DA, ми попередньо обробили суб'єктів МП (20 mg перорально), стимулюючим препаратом, який блокує транспортери DA (основний механізм видалення позаклітинної DA; Гірос та ін, 1996). Стимуляція їжі значно збільшила DA у стриматі, і це збільшення співвідносилось із збільшенням самозвітів про голод та бажання їжі (Волков та ін, 2002b; Малюнок 4). Подібні результати були зареєстровані, коли харчові вироби були подані здоровим контролем без попередньої обробки з МП. Ці дані підтверджують участь стриатированної сигналізації DA в умовних реакціях на їжу та участь цього шляху в мотивації їжі у людей. Оскільки ці відповіді були отримані, коли суб'єкти не вживали їжу, це визначає ці відповіді як відмінні від ролі DA у регулюванні винагороди через NAc.

малюнок 4  

(a) Усереднені зображення DA D2 рецептори (вимірюються за допомогою [11C] раклоприд) у групі контролю (n= 10) тестували, повідомляючи про свою сімейну генеалогію (нейтральні подразники) або піддаючись впливу їжі. (b) Гістограма, що показує заходи DA D2 приймач ...

В даний час ми оцінюємо ці умовні реакції у осіб, що страждають ожирінням, у яких ми висуваємо гіпотезу про підкреслене підвищення рівня ДА при впливі на сигнали порівняно з показниками нормальної ваги.

6. Системна модель зловживань / залежності та ожиріння

Як було підсумовано раніше, за допомогою візуалізаційних досліджень було виявлено декілька загальних мозкових схем як релевантних у нейробіології зловживання / наркоманії та ожиріння. Тут ми виділяємо чотири з цих схем: (i) винагорода / спритність, (ii) мотивація / привід, (iii) навчання / кондиціонування та (iv) гальмівне управління / емоційна регуляція / виконавча функція. Зауважте, що два інші схеми (регулювання емоцій / настрою та інтероцепція) також беруть участь у модулюванні схильності до їжі чи вживання наркотиків, але для простоти не включені в модель. Ми пропонуємо, що наслідком порушення цих чотирьох ланцюгів є підвищена цінність одного типу підсилювачів (препарати для наркоманів та їжі високої щільності для ожиріння) за рахунок інших підсилювачів, що є наслідком умовного вивчення та скидання меж винагороди, що є вторинним повторному стимулюванню наркотиками (наркоманом / наркоманом) та великою кількістю їжі високої щільності (ожиріння) у вразливих осіб.

Наслідком порушення в ланцюзі винагороди / схильності (процеси, опосередковані частково через NAc, вентральний блідий, медіальний OFC та гіпоталамус), що модулює нашу реакцію як на позитивні, так і на негативні підсилювачі, - це зменшене значення стимулів, які в іншому випадку мотивували б поведінку це може призвести до корисних результатів, уникаючи поведінки, яка може призвести до покарання. Що стосується наркоманії / наркоманії, можна передбачити, що внаслідок дисфункції в цій нейроциркуляції людина буде менш мотивована утриматися від вживання наркотиків, оскільки альтернативні підсилювачі (природні подразники) мають набагато менш захоплюючі та негативні наслідки ( наприклад ув’язнення, розлучення) менш помітні. У випадку ожиріння можна передбачити, що внаслідок дисфункції в цій нейроциркуляції людина буде менш мотивована утриматися від їжі, оскільки альтернативні підсилювачі (фізичні навантаження та соціальна взаємодія) мають менш захоплюючі та негативні наслідки (наприклад, набуття вага, діабет) менш помітні.

Наслідком порушення схеми інгібіторного регулювання / емоційної регуляції є порушення індивіда здійснювати інгібіторний контроль та емоційну регуляцію (процеси, опосередковані частково через DLPFC, CG та бічні OFC), які є критичними компонентами субстратів, необхідних для інгібування переважні реакції, такі як інтенсивне бажання приймати наркотик у наркоманів або їсти їжу високої щільності у ожиріння. Як результат, людина має менше шансів на успіх у придушенні навмисних дій та регуляції емоційних реакцій, пов’язаних із сильними бажаннями (або приймати наркотик, або вживати їжу).

Наслідки залучення схеми пам’яті / кондиціонування / звичок (частково опосередковані через гіпокамп, мигдалину та дорзальний стриатум) полягають у тому, що повторне вживання наркотиків (наркоманів / наркоманів) або багаторазове вживання великої кількості їжі високої щільності (ожиріння) ) призводить до формування нових взаємозалежних спогадів (процеси, опосередковані частково через гіпокамп та мигдалину), які обумовлюють індивіда очікувати приємних реакцій, не тільки під дією наркотиків (наркозалежних / наркоманів) або до їжі (ожиріння) але також від дії подразників, обумовлених наркотиком (тобто запахом сигарет) або обумовленим їжею (тобто переглядом телевізора). Ці подразники викликають автоматичні реакції, які часто призводять до рецидиву наркоманів / наркоманів та розпивання їжі, навіть у тих, хто мотивований припинити прийом наркотиків або схуднути.

Схема мотивації / приводу та дії (частково опосередковується через OFC, спинний стриатум та додаткові рухові кортики) бере участь як у виконанні діяння, так і у його гальмуванні, і його дії залежать від інформації від винагороди / придатності, пам'яті / кондиціонування та гальмівні схеми контролю / емоційної реактивності. Коли значення винагороди збільшується завдяки попередньому обумовленню, вона має більшу стимулюючу мотивацію, і якщо це відбувається паралельно з порушенням ланцюга гальмування, це може спричинити поведінку рефлекторно (відсутність когнітивного контролю; Малюнок 5). Це може пояснити, чому суб'єкти, які залежать від наркотиків, повідомляють про вживання наркотиків навіть тоді, коли вони не знали про це, і чому у людей з ожирінням так важко контролювати споживання їжі та чому деякі люди стверджують, що вони вживають наркотики або їжу в обов'язковому порядку, навіть коли це не сприймається сам по собі як приємно

малюнок 5  

Модель ланцюгів мозку, пов’язаних із залежністю та ожирінням: мотивація / нагорода мотивації / ураження, пам'ять / кондиціонування та інгібіторний контроль / емоційні норми. Порушена активність в регіонах мозку, пов'язаних з інгібіторним контролем / емоційною регуляцією ...

У цій моделі під час впливу на підсилювач або на підказки, що зумовлені підсилювачем, очікувана винагорода (обробляється ланцюгом пам’яті) призводить до надмірної активації схем нагородження та мотивації при зниженні активності в когнітивному ланцюзі управління. Це сприяє неможливості перешкоджати прагненню шукати та вживати наркотики (наркомани / наркомани) або їжу (ожиріння), незважаючи на спроби зробити це (Малюнок 5). Оскільки ці нейронні схеми, які модулюються DA, взаємодіють між собою, порушення в одному ланцюзі може бути буферизовано активністю іншого, що пояснювало б, чому людина може краще контролювати свою поведінку для прийому наркотиків чи їжі в деяких випадках, але не в інших.

7. Клінічне значення

Ця модель має терапевтичні наслідки, оскільки пропонує багатогранний підхід, який спрямований на стратегію: зменшення корисних властивостей підсилювача проблеми (наркотиків або продуктів харчування); посилення корисних властивостей альтернативних підсилювачів (тобто соціальних взаємодій, фізичних навантажень); втручатися в умовно-вивчені асоціації (тобто пропагувати нові звички замінювати старі); посилення інгібіторного контролю (тобто біозабезпечення) у лікуванні наркоманії / звикання та ожиріння Волков та ін. (2003b).

Виноски

Один внесок 17 до дискусійного засідання «Нейробіологія наркоманії: нові перспективи».

посилання

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Антипсихотичний приріст ваги: ​​комплексний синтез досліджень. Am. Ж. Психіатрія. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Докази залежності від цукру: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. Невросці. Біобехав. Преподобний 2008; 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Взаємодія HR з Бертоуд "Когнітивний" та "метаболічний" мозок у контролі над прийомом їжі. Фізіол. Бехав. 2007; 91: 486 – 498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Гараван Н та ін. Cue-індукована тяга кокаїну: нейроанатомічна специфіка для споживачів наркотиків та наркотичних стимулів. Am. Ж. Психіатрія. 2000; 157: 1789 – 1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Готьє Ж.Ф., Чен К, Салбе А.Д., Банді Д, Пратлі РЕ, Хейман М, Равуссін Е, Рейман Е.М., Татаранні П.А. Диференціальні реакції мозку на насичення у ожирілих та худорлявих чоловіків. Діабет. 2000; 49: 838 – 846. doi: 10.2337 / діабет.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion та байдужість до кокаїну та амфетаміну у мишей, у яких не вистачає транспортера дофаміну. Природа. 1996; 379: 606 – 612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркоманія та її нейробіологічна основа: нейровізуальні докази участі лобової кори. Am. Ж. Психіатрія. 2002; 159: 1642 – 1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Li X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Активація мікросхем пам'яті під час випробовування кокаїну. Зб. Натл Акад. Наук. США. 1996; 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Вплив глюкози внутрішньовенно на дофамінергічну функцію в мозку людини в природних умовах. Синапс. 2007; 61: 748 – 756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Хайнц А та ін. Кореляція між рецепторами дофаміну D (2) у вентральній смузі та центральній обробці алкогольних сигналів та тязі. Am. Ж. Психіатрія. 2004; 161: 1783 – 1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Назустріч нейроанатомії обсесивно-компульсивного розладу. Арк. Генеральна психіатрія. 1992; 49: 739 – 744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Некерована мотивація в залежності: патологія у передфронтально-акумуляторній передачі глутамата. Нейрон. 2005; 45: 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Кіяткін Е.А., Граттон А. Електрохімічний моніторинг позаклітинного дофаміну в ядрах щурів, що важать за допомогою важеля. Мозок Рез. 1994; 652: 225 – 234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Sugar: гедонічні аспекти, нейрорегуляція та енергетичний баланс. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S – 842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Приємно обумовлений смак викликає переважне збільшення виділення мезолімбічного дофаміну. Фармакол. Biochem. Бехав. 1994; 48: 651 – 660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Фантіно М. Мезолімбічна активність дофамінергічної системи як функція нагородження їжею: дослідження мікродіалізу. Фармакол. Biochem. Бехав. 1996; 53: 221 – 226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Зміни в активізації мозку, пов'язані з обробкою винагород у курців і некурящих. Дослідження позитронно-емісійної томографії. Досвід Мозок Рез. 2001; 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, та ін. Залежність від алкоголю пов'язана з притупленою передачею дофаміну у вентральній смузі. Біол. Психіатрія. 2005; 58: 779 – 786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, та ін. Вивільнення дофаміну, спричинене амфетаміном: помітно притуплене в залежності від кокаїну та прогнозує вибір самостійного введення кокаїну. Am. Ж. Психіатрія. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Лю Y. Посилена активація нагород, що опосередковують префронтальні регіони у відповідь на харчові стимули при синдромі Прадера-Віллі. Дж. Нейрол. Нейрохірург. Психіатрія. 2007; 78: 615 – 619. до: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Сімейне дослідження залежностей від кокаїну з використанням ПЕТ мір стриату [11З] зв'язування раклоприду: попередні докази того, що незалежні брати та сестри можуть бути унікальною групою з підвищеними [11З] зв'язування раклоприду. У статті, представленій на: Американський коледж нейропсихофармакології 42nd щорічна зустріч, Сан-Хуан, Пуерто-Рико
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Функціональна нейроанатомія емоції: мета-аналіз досліджень активації емоцій у PET та fMRI. Нейроімідж. 2002; 16: 331 – 348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Рівні кортикостерону визначають індивідуальну вразливість до самостійного введення амфетаміну. Зб. Натл Акад. Наук. США. 1991; 88: 2088 – 2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine працює як підсекундний модулятор пошуку їжі. Й. Невроскі. 2004; 24: 1265 – 1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Орбітофронтальна кора і нагорода. Церева. Кора. 2000; 10: 284 – 294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Функції кори орбітофронталу. Мозок пізнання. 2004; 55: 11 – 29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Шульц В. Отримання формальної допаміну та винагороди. Нейрон. 2002; 36: 241 – 263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Танос П.К., Волков Н.Д., Фреймут Р, Умегакі Н, Ікарі Н, Рот G, Інграм ДК, Гітземан Р. Перевищення дофаміну D2 рецептори знижують самоприйом алкоголю. Дж. Нейрохем. 2001; 78: 1094 – 1103. до: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Поведінкові та нервові механізми компульсивного пошуку наркотиків. Євро. Дж. Фармакол. 2005; 526: 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Addiction, хвороба примусу та приводу: ураження орбітофронтальної кори. Церева. Кора. 2000; 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Волков Н.Д., Лі ТК Наука та суспільство: наркоманія: нейробіологія поведінки пішла не так. Нат. Преподобний Невросі. 2004; 5: 963 – 970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Проблеми з DSM-V: чи слід включати ожиріння як розлад головного мозку? Am. J. Психіатрія. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Як наркоманія може допомогти нам зрозуміти ожиріння? Нат. Невросці. 2005; 8: 555 – 560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Зміни метаболізму глюкози в мозку при залежності від кокаїну та його відміні. Am. Ж. Психіатрія. 1991; 148: 621 – 626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Знижений дофамін D2 Доступність рецепторів пов'язана зі зменшенням фронтального метаболізму у осіб, які вживають кокаїн. Синапс. 1993: 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Зниження смугастої допамінергічної реакції при детоксикації зловживаючих кокаїном. Природа. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Прогнозування посилення реакцій на психостимулятори у людини на дофамін мозку D2 рівні рецепторів. Am. Ж. Психіатрія. 1999a; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Асоціація тяги, викликаної метилфенідатом, зі змінами в правій стриато-орбітофронтальному обміні у зловживань кокаїном : наслідки в залежності. Am. Ж. Психіатрія. 1999b; 156: 19 – 26. [PubMed]
  • Волков Н.Д. та ін. Низький рівень рецепторів дофаміну D (2) мозку у зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі. Am. Ж. Психіатрія. 2001; 158: 2015 – 2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Волков Н.Д. та ін. Мозок DA D2 рецептори прогнозують підсилюючу дію стимуляторів на людину: дослідження реплікації. Синапс. 2002a; 46: 79 – 82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Волков Н.Д. та ін. "Неедонічна" мотивація їжі у людей включає дофамін у спинному стриатумі, а метилфенідат посилює цей ефект. Синапс. 2002b; 44: 175 – 180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Волков Н.Д. та ін. Дофамін мозку асоціюється з поведінкою їжі у людини. Int. Дж. Їст. Розбрат. 2003a; 33: 136 – 142. doi: 10.1002 / їсти.10118 [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Дж. С., Ван Г.-Ж. Мозок залежних людей: розуміння з досліджень зображень. J. Clin. Інвестуйте. 2003b; 111: 1444 – 1451. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamine при наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідки лікування. Мол. Психіатрія. 2004; 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Активація орбітальної та медіальної префронтальної кори за допомогою метилфенідату у суб'єктів, що залежать від кокаїну, але не у контроль: відношення до залежності. Й. Невроскі. 2005; 25: 3932 – 3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Волков Н.Д. та ін. Високий рівень дофаміну D2 рецептори у незаражених членів сімей алкоголіків: можливі захисні фактори. Арк. Генеральна психіатрія. 2006a; 63: 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Рецепти кокаїну та дофамін у спинному стриатумі: механізм тяги в залежності від кокаїну. Й. Невроскі. 2006b; 26: 6583 – 6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. При детоксикації алкоголіків глибоке зменшення вивільнення дофаміну в стриатумі: можлива орбітофронтальна участь. Й. Невроскі. 2007a; 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamine при наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідки лікування. Арк. Нейрол. 2007b; 64: 1575 – 1579. до: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Волков, Нью-Йорк, Ванг, Дж. - Дж., Теланг, Ф., Фаулер, Дж. С., Танос, П. К., Логан, Дж., Алексофф, Д., Дінг, Ю. - С. & Wong, C. У пресі. Стриатальні D2-рецептори з низьким вмістом дофаміну пов'язані з префронтальним метаболізмом у осіб із ожирінням: можливі фактори, що сприяють цьому. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ван Г.-Дж., Волков Н.Д., Фоулер Дж. С., Сервані Р, Хітземанн Р.Д., Паппас Н, Вонг К.Т., Фелдер С. Регіональна метаболічна активація мозку під час тяги викликана згадуванням попереднього досвіду наркотиків. Життя Наук. 1999; 64: 775 – 784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Ван Г.-Дж., Волков Н.Д., Логан Дж., Паппас Н.Р., Вонг КТ, Чжу Ч., Нетусіл Н, Фаулер Ж.С. Дофамін та ожиріння мозку. Ланцет. 2001; 357: 354 – 357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J та ін. Вплив апетитних харчових подразників помітно активізує людський мозок. Нейроімідж. 2004; 21: 1790 – 1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Харчова поведінка та ожиріння. Ожиріння Rev. 2007; 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Вонг Д.Ф. та ін. Підвищена зайнятість дофамінових рецепторів у стриатумі людини під час випробовування кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2006; 31: 2716 – 2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]