Накладання моделей активації мозку на продукти харчування та кокаїну у наркоманів кокаїну: асоціація з стриарними рецепторами D2 / D3 (2015)

Дардо Томасі, К.т.н.,^*,1 Джин-Джек Ван, MD,¹ Ruiliang Wang, К.т.н.,² Елізабет Капареллі, К.т.н.,³ Жан Логан, К.т.н.,⁴ та Нора Д. Волков, MD^1,3

Кокаїн, через активацію сигналізації дофаміну (DA), узурпує шляхи, які обробляють природні винагороди. Однак ступінь перекриття між мережами, що обробляють природні та лікарські винагороди, та чи є сигналізація DA, пов'язана з зловживанням кокаїном, впливає на ці мережі. Вимірювали реакції активації мозку на харчові та кокаїнові сигнали з fMRI та рецептори D2 / D3 у смугастому тілі¹¹С] раклоприд і ПЕТ у активних зловживачів кокаїну 20. У порівнянні з нейтральними сигналами, продовольством і кокаїном киї все частіше залучаються мозочок, орбітофронтальний, нижній фронтальний і премоторний кори і інсула і вивільнені cuneus і за замовчуванням мережі (DMN). Ці сигнали fMRI були пропорційними стриатальним рецепторам D2 / D3. Дивно кокаїн і харчові сигнали також дезактивували вентральний стриатум і гіпоталамус. У порівнянні з харчовими сигналами, кокаїнові сигнали викликали зниження активації в ізолюсі і постцентральних звивинах, а також меншу дезактивацію в гіпоталамусних і DMN-регіонах. Активація в кортикальних областях і мозочку збільшується пропорційно валентності сигналів, а активація до харчових сигналів у соматосенсорних і орбітофронтальних кори збільшується пропорційно до маси тіла. Більш тривале вплив кокаїну було пов'язано з більш низькою активацією обох сигналів в потиличній корі і мозочку, що може відображати зменшення рецепторів D2 / D3, пов'язаних з хронікою. Ці результати показують, що кокаїнові сигнали активізують подібні, хоча і не ідентичні шляхи до тих, що активуються харчовими сигналами, і що стриатні рецептори D2 / D3 модулюють ці відповіді, що свідчить про те, що хронічне вплив кокаїну може впливати на чутливість головного мозку не тільки до наркотиків, але і до харчових сигналів.

Тематика

Учасниками дослідження були активні чоловіки, які зловживають кокаїном 20 (років 46.4 ± 3.3; освіта 12.8 ± 1.4; індекс маси тіла (BMI) 26 ± 4 кг / м²; середнє значення ± SD). Учасників набирали за рекламою на загальнодоступних дошках оголошень, у місцевих газетах та з вуст в уста. Усі суб’єкти надавали письмову інформовану згоду, затверджену місцевою комісією з огляду інституцій (Комітет університету Стоні Брука з питань досліджень, що стосуються людських суб’єктів, CORIHS), та проходили перевірку на відсутність медичних, психіатричних та неврологічних захворювань. Клінічний психолог провів напівструктуроване діагностичне інтерв'ю, яке включало Структуроване клінічне інтерв'ю щодо розладів осі I DSM-IV [версія дослідження (First, et al. 1996; Ventura, et al. 1998)] та індекс важкості наркоманії (McLellan, et al. 1992).

Під час скринінгового візиту проводили стандартні лабораторні тести (наприклад, електрокардіограму, лабораторію крові та скринінг лікарських препаратів), щоб забезпечити критерії включення / виключення дослідження. Суб'єкти чоловічої статі були включені, якщо вони: 1) мали змогу зрозуміти та дати усвідомлену згоду; мав 2) діагноз DSM IV щодо активної кокаїнової залежності; 3) щонайменше дворічна історія зловживання кокаїном із використанням щонайменше 2 грамів кокаїну на тиждень; 3) переважне вживання кокаїну копченим або внутрішньовенним введенням, та 4) відсутність лікування кокаїном. Суб'єкти були виключені, якщо вони мали 5) нинішню або минулу історію неврологічних захворювань центрального походження або психіатричних захворювань, включаючи зловживання алкоголем або наркотиками, крім кокаїну та нікотину, 6) високий рівень тривожності, панічних атак, психозу, крім ті, що пов'язані зі зловживанням кокаїном; 7) поточне медичне захворювання, яке може вплинути на роботу мозку; 8) поточна або минула історія серцево-судинних захворювань, включаючи хвороби серця та високий кров'яний тиск або ендокринологічні захворювання; 9) травма голови із втратою свідомості> 10 хвилин; 30) судинні головні болі в анамнезі; 11) металеві імплантати або інші протипоказання для МРТ.

Тринадцять піддослідних були курцями (17 ± 7 років куріння; сигарети 8 ± 7 на добу). Всі суб'єкти мали позитивний екран токсикології сечі для кокаїну в обох днях дослідження, вказуючи на те, що вони використовували кокаїн протягом попередніх годин 72.

Какаїно-кий і відео-парадигми

Дві нові парадигми cue-відео були використані в даному дослідженні fMRI. Завдання 6 довготривалого кокаїнового стимулюванняФіг.8 1A і 1B) складався з шести кокаїну, шести нейтральних і 6 контролю (чорний екран з центром фіксації хрест) епох, кожен тривав 20 секунд і відбувався в псевдо випадковому порядку. Епохи кокаїну включали невідповідні відео сегменти, що зображували сцени, що імітували купівлю, підготовку та куріння кокаїну, які раніше були опубліковані (Volkow, et al. 2006; Volkow, et al. 2010b). Нейтральні епохи характеризувалися рутинною адміністративно-технічною роботою як контрольними елементами.

  

Рис 1

A: Завдання кия відеостимуляції включають контроль (чорний екран з центром фіксації та хрестиком), нейтральну або кокаїнову або харчову епоху відео (20 секунд), що зображують сцени, що імітували купівлю, приготування та куріння кокаїну (кокаїну). ...

Аналогічно, завдання 6 long long food-cue була створена шістьма «їжами», шістьма «нейтральними» (рутинними адміністративними / технічними роботами) і «контролем» 6 (чорний екран з фіксацією хреста) епохами, кожна тривалість 20 секунд і відбуваються в псевдо випадковому порядку. У епохах їжі з'явилися неповторені сегменти відео, які нещодавно були опубліковані (Wang, et al. 2013), які зображують сцени подачі і споживання готових до вживання продуктів (тобто фрикадельки, макарони, омлети, бургер, млинці).

Суб'єктам було доручено постійно спостерігати за екраном і натискати кнопку відповіді, використовуючи великий палець праворуч, коли б їм сподобалися особливості сцен. Фрагменти відео cue були записані в приміщенні і збережені у форматі Audio Video Interleave професійним персоналом відео в Національній лабораторії Брукхейвена. Ці відеокліпи були представлені суб'єктам на MRI-сумісних окулярах (Resonance Technology Inc., Northridge, CA), підключених до персонального комп'ютера. Програмне забезпечення відображення було написано на Visual Basic і C мовах у пакеті Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) і було синхронізовано саме з отриманням МРТ за допомогою імпульсу тригера.

Валентність харчових продуктів та кокаїну

Чим більше підданих натискали кнопку відповіді під час їжі, кокаїну та / або нейтральних епох, тим більше їм подобалися функції, що відображаються у відповідних сценах. Кількість натискань на кнопки було використано для обчислення відносної валентності в масштабі від 0 до 10. Зокрема, кількість натискань на кнопки під час їжі (f), нейтральний (n) і контрольної базової лінії (b) для обчислення використовувалися епохи у відеопрограмі харчування = f / (f + n + b) І нейтральний = n / (n + f + b) валентності, що відповідають відеосигналу продовольства. Аналогічно, кількість натискань на кнопки під час кокаїну (c) для обчислення використовувалися епохи кокаїн = c / (c + n + b), а також нейтральний = n / (n + c + b) валентності під час відтворення кокаїну. Зауважимо, що харчові та кокаїнові валентності є нормалізованими заходами, які мають негативну кореляцію з відповідною нейтральною валентністю, і що b (кількість натискань кнопок під час фіксації базових епох) моделює рівень шуму і зменшує негативну кореляцію між цими валентностями від ідеальної негативної кореляції.

Збір даних МРТ

Суб'єкти перевірялися напередодні дослідження в прагненні уникнути застосування препаратів напередодні дослідження. Їх привезли в гостьовий фонд в Національній лабораторії Брукхейвену на 5: 00PM, де вони обідали і залишилися на ніч. Наступного ранку, між 8: 00AM і 8: 30AM, суб'єкти мали легкий сніданок, що складався з води і бублика, рулону або зернових залежно від їх переваг. Активація мозку до кокаїнових сигналів, сигналів продовольства та нейтральних сигналів була оцінена між 9: 00AM і 10: 00AM два рази на 2 різних днях дослідження, 2 тижнів один від одного. Порядок презентації відео- та харчових продуктів та кокаїну був рандомізований у різних суб'єктах. 4-Tesla цілий корпус Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Ерланген, Німеччина) МРТ-сканер з T2 * -вагою однозарядний градієнт-ехо планарне формування зображення (EPI) імпульсної послідовності мс, 20-мм товщина зрізу, 1600-мм розрив, 4 корональні скибочки, 1 × 35 розмір матриці, 64 × 64 мм² роздільна здатність у площині, кут відхилення 90 °, 226 часових точок, пропускна здатність 200.00 кГц) із вибіркою рампи та охопленням цілого мозку використовували для збору функціональних зображень із контрастом на рівні оксигенації крові (BOLD). Прокладка використовувалася для мінімізації руху. За рухом обстежуваного контролювали відразу після кожного запуску fMRI за допомогою алгоритму виявлення руху k-простору (Caparelli, et al. 2003) написані на мові інтерактивних даних (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Беруші (затухання рівня звукового тиску -28 дБ; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Індіанаполіс, IN), навушники (затухання звукового тиску -30 дБ; аудіосистема МРТ Commander XG, Resonance Technology Inc., Northridge, CA) Для мінімізації впливу перешкод на шум сканера під час fMRI використовувався «тихий» підхід придбанняTomasi, et al. 2005). Анатомічні зображення були зібрані з використанням T1-зваженої тривимірної модифікованої керованої рівноваги імпульсної послідовності перетворення Фур'є (TE / TR = 7 / 15 мс, 0.94 × 0.94 × 1.00 мм)³ просторова роздільна здатність, осьова орієнтація, зчитування 256 та етапи фазового кодування 192 × 96, час сканування 16 хвилин) та модифікована послідовність гиперэхо-зважених T2 (TE / TR = 0.042 / 10 секунд, довжина ехо-поїзда = 16, 256 × 256 matrix розмір, 30 корональні скибочки, 0.86 × 0.86 мм² роздільна здатність в площині, товщина 5 мм, відстань, час сканування 2 хв), щоб виключити великі морфологічні відхилення мозку.

Обробка даних

Для відновлення зображення використовувався ітераційний метод корекції фази, який мінімізує артефакти втрати сигналу в EPI (Caparelli і Tomasi 2008). Перші чотири точки відображення зображень були відкинуті, щоб уникнути нерівноважних ефектів у сигналі fMRI. Для подальшого аналізу був використаний статистичний пакет параметричного відображення SPM8 (Wellcome Trust Center для Neuroimaging, Лондон, Великобританія). Зміна зображення була виконана за допомогою 4^th ступінь B-сплайн функція без зважування і без викривлення; Рух голови був менше, ніж 2-мм переклади і 2 ° -оптичні для всіх сканувань. Просторова нормалізація до стереотаксичного простору Монреальського неврологічного інституту (МНІ) була виконана з використанням афінного перетворення параметрів 12 з середньою регуляризацією, 16-нелінійними ітераціями та розміром вокселів 3 × 3 × 3 мм³ і стандартний шаблон SPM8 EPI. Просторове згладжування проводилося з використанням гауссового ядра з повною шириною половини максимуму (FWHM). Відповіді fMRI під час парадигми відеостимуляції оцінювали за допомогою загальної лінійної моделі (Friston, et al. 1995) і матриця дизайну з регресорами 2, що моделюють затримки довгих епох кокаїну / їжі 20sec і довгі нейтральні епохи 20sec (Малюнок 1B), зчеплені з фільтрами низьких частот (HRF) і високих частот (частота відсікання: 1 / 800 Hz). Таким чином, від кожного циклу fMRI для кожного суб'єкта були отримані карти контрастності 2, що відображають зміну сигналу% BOLD-fMRI від вихідного рівня (чорний екран з перехрещенням фіксації), викликаного сигналами кокаїну / їжі та нейтральними сигналами.

Тест-перевірка надійності

Достовірність реакції активації мозку на сигнали оцінювали для кожного вокселя для візуалізації, використовуючи двокомпонентну змішану внутрішньокласову кореляцію (Shrout і Fleiss 1979).

Зокрема, ICC (3,1) було відображено в мозку з точки зору середньоквадратичних значень між суб'єктами (BMS) і залишків (EMS), обчислених для кожного вокселя з використанням тестового і тестового набору тестів Matlabhttp://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) та карти контрасту fMRI, що відповідають кокаїновим / харчовим сигналам усіх суб'єктів і сеансів (k = 2). Зауважте, що коефіцієнти ICC (3, 1) варіюються від 0 (без надійності) до 1 (ідеальна надійність).

Сканування ПЕТ

Тридцять хвилин після МРТ-сканування (приблизно 60 хвилини після закінчення сеансу fMRI) суб'єкти піддавалися PET-скануванню для відображення доступності рецепторів DA D2 / D3 у мозку. Ми використовували томограф HR + (дозвіл 4.5 × 4.5 × 4.5 мм³ половина максимуму повної ширини, шматочки 63) з [¹¹C] раклоприд, радіоактивний пігмент, який зв'язується з рецепторами DA D2 / D3, і способами, описаними раніше (Volkow, et al. 1993a). Коротко, сканування випромінювання починали відразу після ін'єкції 4-8 mCi (специфічна активність 0.5-1.5 Ci / μM). Двадцять динамічних сканувань випромінювання були отримані від часу ін'єкції до 54 хвилин. Для кількісного визначення загального вмісту вуглецю-11 використовували артеріальний відбір проб і не змінювалися [¹¹C] раклоприд у плазмі. Об'єм розподілу (DV), який відповідає рівноважному вимірюванню відношення концентрації тканини радіосигналу до концентрації в плазмі крові, оцінювали для кожного вокселя, використовуючи графічний метод аналізу для оборотних систем, які не вимагають забору крові (Logan J 1990). Потім ці зображення просторово нормалізували до стереотаксичного простору MNI за допомогою SPM8 і реслікували за допомогою 2-мм ізотропних вокселів. Спеціальний шаблон MNI, який раніше був розроблений із використанням зображень DV від 34 здорових суб'єктів, які були придбані за допомогою [¹¹C] раклоприд і однакова методологія сканування PET (Wang, et al. 2011), використовувалися для цієї мети. Коефіцієнти ДВ, які відповідають незсуваються потенціалу зв'язування (ВР_ND) у кожному вокселе, були отримані шляхом нормалізації інтенсивності ДВ зображень до такої в мозочку (ліва і права області інтересу). Атлас автоматизованого анатомічного маркування (AAL) (Tzourio-Mazoyer та ін. 2002) було використано для визначення координат MNI центрів маси для путамена і хвостатого; центральні координати кордону між хвостом і путаменом відбирали для вентрального стриатума. Таким чином, ізотропні (кубічні) маски з обсягом 1 ml (воксели візуалізації 125) були центровані в путамене [хуг = (± 26, 8, 2) мм], хвостатий [хуг = (± 12, 12, 8) мм] і вентральний стриатум [хуг = (± 20, 10, −12) мм] для обчислення середньої доступності рецепторів D2 / D3 для кожного індивідуума в цих смугових регіонах (Фіг. 2A).

  

Рис 2

AПотенціал зв'язування, накладений на осьові види МРТ людського мозку, показують наявність рецепторів DA D2 / D3 в смугастому тілі. PET з [11C] раклопридом використовували для обчислення обсягів розподілу щодо значень у мозочку, які відповідають ...

Статистичний аналіз

Для перевірки значущості сигналів загальної та диференційованої активації мозку для нейтральних, харчових та кокаїнових сигналів було використано односторонній аналіз дисперсійної моделі в SPM8 з віком, ІМТ і роками коваріатів використання кокаїну (ANCOVA). Регресійні аналізи Voxelwise SPM8 додатково використовували для тестування лінійної асоціації сигналів активації мозку з наявністю рецепторів D2 / D3 (ВР)_ND) у хворобливому, путаменному і вентральному смугастому тілі, а також з роками використання кокаїну, валентності і ІМТ у суб'єктів. Статистичну значимість встановлювали як P_FWE <0.05, виправлено для багаторазового порівняння з теорією випадкових полів та сімейної корекції помилок на рівні кластера. Для цієї мети було використано кластерний поріг P <0.005 та мінімальний розмір кластера 200 вокселів. Консервативний метод Бонферроні для багаторазових порівнянь додатково використовували для контролю кількості незалежних регресійних аналізів SPM. Для цього використовували суворий пороговий рівень кластеру на рівні кластера Pc <0.05, який одночасно враховував корекції Бонферроні та FWE-корекції цілого мозку.

Функціональні ROI-аналізи

Кластери активації та деактивації мозку були додатково оцінені за допомогою аналізу регіональних інтересів (ROI), щоб визначити викиди, які можуть впливати на сильно кореляційний аналіз, і повідомляти про середні значення в об'ємі, порівнянному з гладкістю зображення (наприклад, елементи розрізнення або "resels") (Worsley, et al. 1992)), а не піковими значеннями одного вокселя. Обсяг реселів оцінювали, використовуючи розрахунок випадкового поля в SPM8 як близький кубічний обсяг з декартовим FWHM = 12.7 мм, 12.3 мм, 13.1 мм. Таким чином, у центрах відповідних кластерів активації / деактивації / кореляції були визначені ізотропні маски 9-мм, що містять воксали 27 (0.73 ml), для вилучення середнього% BOLD-сигналу від індивідуальних контрастних карт. Ці маски були створені і зосереджені на точних координатах, перелічених у Таблиці 1--44.

  

Таблиця 1

Статистичне значення для кластерів активації мозку, які зазвичай активуються кокаїном (C) та їжу (F) сигнали порівняно з нейтральними (N) сигнали.

  

Таблиця 4

Статистична значущість кореляції між середніми відповідями fMRI до їжі (F) і кокаїн (C) сигнали та роки кокаїну, показники симпатії та індекс маси тіла (ІМТ).

Поведінка

Валентності були нижчими для нейтральних сигналів, ніж для харчових та кокаїнових сигналів (Р <10^-6, t> 7.4, df = 19, спарений t-тест; Фіг. 3A), але не відрізнялися за харчовими та кокаїновими ознаками. Існувала негативна кореляція між суб'єктами між валентністю нейтральних сигналів та кокаїнових / харчових сигналів, таким чином, чим більше суб'єктам кокаїн / харчові сигнали подобалися, тим менше вони любили нейтральні сигнали (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, кореляція Пірсона; Фіг. 3B).

  

Рис 3

Поведінкові реакції під час відеостимуляції кия. A: Суб'єктам було доручено натискати кнопку відповіді, коли б їм подобалися особливості сцени. Кількість натискань на кнопки була використана для визначення того, наскільки суб'єктам подобається кокаїн, їжа та ін ...

Рецептори Striatal DA D2 / D3

Середня доступність рецепторів DA D2 / D3 в смугових ROI була вищою для путамена, ніж для хвостатого, і для хвостатого, ніж для вентрального стриатума (Р <10^-9, значення лівого і правого півкуль усереднені). Наявність рецепторів D2 / D3 у смугастому тілі не показало значущої кореляції з віком, ІМТ, хронічністю або валентністю сигналів.

Активація мозку

У порівнянні з базовою лінією фіксації, нейтральні сигнали виробляли двосторонню активацію в середньому потиличному, веретеноподібному і вищому фронтальних звивинах (BAs 19 і 6), мозочку (задній частці), нижній тім'яній корі (BA 40), нижньому фронтальному окулярі (BA 44) і гіпокампі, і двосторонній дезактивації в задніх дефолтах Режим мережі (DMN) областей (cuneus, precuneus і кутова звивина) (P_FWE <0.0005; Рис 4).

  

Рис 4

Статистична значущість активації мозку (червоно-жовта) / деактивація (синьо-блакитна) відповідей на відео-відео по відношенню до епох фіксації базової лінії, нанесених на бічні і вентральні види головного мозку і спинний вигляд мозочка.

У порівнянні з базовою лінією фіксації, кокаїн виробляли двосторонню активацію в кальцинових і нижньо-тім'яних кори (BA 18 і 40), веретеноподібний (BA 19), прецентральний (BA 6) і середній фронтальний gyri (BA 44), і гіпокампу, і двосторонню дезактивацію в задньому ділянці DMN (cuneus, precuneus, задній cingulum і кутовий звивини) (P_FWE <0.0005; Рис 4).

У порівнянні з базовою лінією фіксації, харчові сигнали виробляли двосторонню активацію в кори головного мозку (BA 18), веретеноподібної звивини (BA 19), скроневому полюсі (BA 38), нижній парієтальній корі (BA 40), нижньому лобному окулярі (BA 45), OFC (BA 11) і гіпокампі, і двостороння дезактивація в ростральному / вентральному ACC (rvACC, BAs 10, 11 і 32), cuneus (BAs 18 і19), precuneus (BA 7) і кутова звивина (BA 39) (P)_FWE <0.0005; Рис 4).

Тест-перевірка надійності

ICC-аналіз даних тестового повторного тестування fMRI продемонстрував помірну та високу надійність відповідей BOLD-fMRI на сигнали. Зокрема, сигнали fMRI в rvACC, потиличній корі, вентральному смугастому мозку, мозочку, нижньому лобовому оперкулі, постцентральному, прецентральному та нижньому лобовому звивинах, клинусі, прекунеї та кутовій звивині мали ICC (3,1)> 0.5 (Рис 5).

  

Рис 5

Внутрішньокласові кореляційні (ICC) карти, винесені на бічні і вентральні види головного мозку, і спинний вигляд мозочка, що відображає надійність сигналів fMRI. Значення вокселів ICC (3,1) обчислювали з відповідей BOLD-fMRI на продукти харчування та кокаїн ...

Загальні схеми активації для продуктів харчування та кокаїну

Кокаїн і харчові сигнали викликали більш високу активацію, ніж нейтральні сигнали в мозочку, нижній лобний і передній гири, ОФК і інсулу, а також більш низьку активацію, ніж нейтральні сигнали в вентральному стриатумі, rvACC і кори головного мозку (P)_FWE <0.0005; АНКОВА; Рис 6 та Таблиця 1).

  

Рис 6

Статистична значущість реакцій спільної активації головного мозку на кокаїн і харчові сигнали відносно нейтральних сигналів, наданих на осьові види людського мозку. Модель SPM8: ANCOVA. Кольорові смуги - t-оцінки.

Специфічні схеми активації харчових продуктів та кокаїну

Симптоми кокаїну викликали більш високу активацію, ніж нейтральні сигнали в нижньому лобному і потиличному, парагиппокампальном і постцентральному звивинах і мозочку, і більш низьку активацію, ніж нейтральні сигнали в зоні зору, слухової кори, OFC, rvACC, задньої інсули, парацентральної лопулі і прецентральної звивини путен і вентральний стриатум (розташування NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Додаткова таблиця S1, Фіг. 6 та І7) .7). Аналогічним чином, сигнали продовольства викликали більш високу активацію, ніж нейтральні сигнали в постцентральних звивинах, нижній поперечний полюс і верхню лобову кірку, інсулу і мозочок, і більш низьку активацію, ніж нейтральні сигнали в первинному зоровому корі, преднинусе, кунеусе, середньому потиличному звивині, вентральному смузі, гіпоталамусі і середній мозок [розташування вентрального тегментального ділянки (VTA) і substantia nigra (SN); P_FWE <0.01; Таблиця S1 та Рис 7].

  

Рис 7

Статистична значущість диференційованих активаційних відповідей на сигнали, надані на осьові види мозку людини. Модель SPM8: ANCOVA. Кольорові смуги - t-оцінки.

У порівнянні з харчовими сигналами, кокаїнові киї викликали зниження активації в опухолевих і постцентральних звивинах, зниження дезактивації в гіпоталамусі, прекеновой і задній cingulum і більш високій активації в середніх височних звивинах і нижній тім'яній корі (Таблиця 2; P_FWE <0.005; Рис 7). На відміну від кокаїнових сигналів, харчові сигнали викликали більшу дезактивацію в гіпоталамусі / середньому мозку і в задній слизовій оболонці, і вони дезактивували задню слизову оболонку тіла, тоді як кокаїнові киї активували її.

  

Таблиця 2

Статистична значущість для кластерів активації мозку, які диференційно активувалися кокаїном, їжею та нейтральними сигналами.

Наявність рецепторів D2 / D3 і активація мозку

Ми оцінювали лінійну асоціацію між активацією мозку та рецепторами D2 / D3 незалежно для дорсального хвостатого і путаменного і вентрального смугастого тіла, оскільки різні ділянки смугастого тіла демонстрували різні кортикальні прогнози і мали різні модуляторні ефекти на ділянки мозку, що мають контроль над поведінкою (Grahn та ін. 2008), атрибуція вибору та обробка винагороди (Volkow, et al. 2011b). Існували значні кореляції між доступністю рецепторів DA D2 / D3 в смугастому тілі і середніми реакціями коактивації, викликаними харчовими та кокаїновими сигналами (P)._FWE <0.05; Таблиця 3; Фіг. 2B і 2C). Зокрема, підвищена BP_ND в хвостаті асоціювалися з більш сильною активацією в гіпокампі і парагиппокампа, rvACC і OFC, а також слабкіше активації в кунеусе, верхній лобової звивини і каудальному дорсальному АКК (cdACC). Збільшення BP_ND у путамені асоціювалися з більш сильною активацією в OFC, середнього мозку, мозочка і вищої фронтальної і парагиппокампальной звивини і з більш слабкою активацією в cdACC і середній фронтальній звивині, кунеусе і верхньому потиличному і лінгвальному гірі. Лінійні асоціації з ВР_ND у хвостатому та путаменному середовищі пережили додаткові корекції Бонферроні за кількістю регресій АТ (Рс <0.05, рівень кластеру скорегований у цілому мозку за допомогою корекції FWE та для трьох регресій АТ методом Бонферроні). Підвищений АТ_ND у вентральному стриатуме було пов'язано більш сильну активацію в нижньому і верхньому тім'яних кори, парацентральну дольку, постцентральну звивину і предцентральную звивину і більш слабку активацію в мозочку. Проте лінійні асоціації з ВР_ND у вентральному стриатуме не вижили додаткові поправки Бонферроні для кількості регресій БП. Ці кореляції істотно не відрізнялися для кокаїну та харчових сигналів (Фіг. 2C). Структури кореляції хвостатого та путамена мали значне перекриття в потиличній корі, cdACC і rvACC (Фіг. 2B). Схеми кореляції для вентрального стриатума не показали суттєвого перекривання з калатидним і путамінним.

  

Таблиця 3

Статистична значущість кореляції між середніми відповідями fMRI на їжу (F) і кокаїн (C) сигнали та доступність рецепторів DA D2 (D2R) у хворобливому, путаменному і вентральному смугастому тілі.

Асоціації з хронічністю, поведінковими реакціями та ІМТ

Аналіз лінійної регресії виявив асоціації між середньою активізацією, що викликається харчовими та кокаїновими сигналами, кількістю років використання кокаїну та валентності харчових продуктів та кокаїну._FWE <0.05; Таблиця 4; Рис 8). Зокрема, більш тривале опромінення кокаїну було пов'язано з більш низькою активацією в області кластерів, яка містила праву кори камбарина і правий і лівий мозочок як для харчових, так і для кокаїнових сигналів (Таблиця 4, малюнок 8). Підвищена валентність для продуктів харчування та кокаїну була пов'язана з підвищеною активацією в нижній і верхній тім'яній і середній і нижній скроневих кортах, мозочку і постцентральних звивинах, а також з більш низькою активацією в cuneus як для кокаїну, так і для харчових сигналів. Крім того, більш високий ІМТ був пов'язаний з підвищеною активацією до харчових сигналів у OFC (BA 11) і постцентральних звивинах (P)._FWE <0.05; Таблиця 4; Рис 8). Ці лінійні асоціації з роками вживання кокаїну, валентністю реплік та ІМТ пережили додаткові корекції Бонферроні щодо кількості регресій (Pc <0.05).

  

Рис 8

Кореляційні закономірності між середньою активацією до кокаїну та харчовими сигналами та ІМТ, валентністю і роками використання кокаїну та їх перекриттям (валентність s років використання кокаїну), накладені на бічні та вентральні види головного мозку та спинний ...

Рецептори D2 / D3 і активація мозку

Наявність рецепторів DA D2 / D3 в стриатуме було пов'язано з активацією мозку до кокаїну та харчових сигналів. Цікаво, що в той час як кореляційні закономірності були схожими для кокаїну та харчових сигналів, лінійні асоціації між наявністю рецепторів стриктурних D2 / D3 та відповідями BOLD мали значне перекриття для хвостатого та путамена (dorsal striatum), але вентральний стриатум мав чітку картину. Ці результати узгоджуються з модулюючою роллю DA і рецепторів D2 / D3 в реакційній здатності до харчових і лікарських засобів (Salamone і Correa 2012) і з чітко визначеною роллю, яку має дорсальна і вентральна смугаста область у модулюванні відповідей на кий (Di Ciano, et al. 2008).

Структура кореляції між стриарними рецепторами D2 / D3 і активацією BOLD включала кортикальних ділянок (тім'яна кора) і мозочок, які є областями мозку, які мають відносно низькі рівні рецепторів D2 / D3 (Mukherjee, et al. 2002). Ця поширена картина кореляцій, ймовірно, відображає модулюючу роль, яку рецептори D2 / D3, що містять нейрони в смугастому тілі, мають в корковій активності через їх таламо-кортикальні проекції (Haber і Calzavara 2009). Таким чином, сила кореляції між рецепторами D2 / D3 і активацією BOLD в даній області відображала б модуляторну роль стритальних рецепторів D2 і D3, що експресують проекції у відповідні коркові та підкіркові мережі, активовані сигналами.

Роль рецепторів D2 / D3 в реакційній здатності до харчових і лікарських засобів узгоджується з попередніми клінічними даними. Зокрема, використовуючи PET і [¹¹C] raclopride ми і інші показали, що вплив на наркотичні засоби збільшує допамін після впливу кокаїну (Volkow, et al. 2006; Wong, et al. 2006), амфетамін (Boileau et al. 2007) і героїн (Zijlstra і співавт. 2008) сигнали. Фармакологічні дослідження з галоперидолом і амисульпиридом також показали, що блокада рецепторів D2 / D3 знижує упередженість до героїну в героїнових наркоманах (Franken, et al. 2004), і нормалізує активацію гіпо до куріння в ACC і PFC у курців (Luijten, et al. 2012) і алкогольними киями в ACC і OFC у алкоголіків (Hermann et al. 2006). Таким чином, наші висновки разом з результатами інших (Сондерс і Робінсон 2013) вказують, що DA, частково через рецептори D2, але, ймовірно, також рецептори D3, відіграє ключову роль у переробці лікарських і харчових сигналів. Відмінні від попередніх досліджень (Wang, et al. 2001), стриральна ВР_ND не було пов'язано з ІМТ у цьому дослідженні, що може відображати відмінності між зразками. Зокрема, тоді як це дослідження включає лише незначну частку людей із ожирінням (3/20 суб'єктів з ІМТ> 30 кг / м²; Діапазон ІМТ: 20-35 кг / м²), і всі вони були зловмисниками кокаїну, в нашому попередньому дослідженні входили 10, що страждає на тяжкі нелікарські хворі, з ІМТ більше 40 кг / м2.² (діапазон: 42-60 кг / м²та 10 здорового контролю, що не зловживає наркотиками (діапазон: 21-28 kg / m²).

Спільна мережа

Ідентифікація схем перекриття мозку, які активуються продуктами харчування та наркотиками, може допомогти визначити стратегії лікування, які можуть принести користь як наркоманам, так і пацієнтам з ожирінням. Природні нагороди вивільняють допамін у вентральному стриатумі, який, як вважають, лежить в основі їх корисного ефекту. Проте при повторному впливі на винагороду збільшення дофаміну переноситься з нагороди на сигнали, які їх передбачають (Schultz et al. 1997), що стимулює мотивацію, необхідну для забезпечення поведінки, необхідної для споживання винагороди (Pasquereau і Тернер 2013). Повторне вплив на наркотики також призводить до кондиціонування. Таким чином, умовні відповіді на продовольство і лікарські засоби переводять стимулюючу мотивацію до обумовлених стимулюючих стимулів, які передбачають винагороду (Berridge і Robinson 2003).

Цікаво, що ми показуємо, що допамінергічні регіони дезактивуються під впливом нагороджувальних сигналів, включаючи вентральний стриатум (як для харчових продуктів, так і для наркотиків) і гіпоталамус і середній мозок (для сигналів продовольства), порівняно з нейтральнимиТаблиця 2 та Рис 4), що узгоджується з інгібіторними властивостями DA у не-людських приматів (Захід і Грейс 2002) і у людей (Volkow, et al. 2010b) і з підвищенням DA в стриатумі після застосування наркотиків у наркоманів кокаїну (Volkow, et al. 2006) та харчові сигнали у контролі (Volkow, et al. 2002). Всі звикаючі препарати збільшують DA в вентральному стриатуме (NAc) (Koob 1992), і їхні корисні ефекти пов'язані з ними збільшення вивільнення DA (Drevets, et al. 2001; Volkow, et al. 1999b; Мудрий 2009). Продукти також можуть збільшувати DA в вентральному стриатуме (de Araujo, et al. 2008; Norgren, et al. 2006) і цілком корисні (Lenoir et al. 2007). З іншого боку, мозочок і інсула показали більш сильну активацію до кокаїну та харчових сигналів, ніж до нейтральних сигналів (Таблиця 2 та Рис 4). Ці висновки узгоджуються з активацією мозочка і інсули під час сприйняття смаку в умовах голоду (Haase, et al. 2009) і з мозочком (Grant, et al. 1996) і острівної активації у кокаїну, що зловживає кокаїном (Wang, et al. 1999). Більше того, під час дії кокаїну зловмисники кокаїну зобов'язані припинити їхнє прагнення дезактивувати інсулу (Volkow, et al. 2010a), а пошкодження інсули може порушити пристрасть до куріння сигарет (Naqvi, et al. 2007). Дійсно, інсула все частіше визнається критичним нейронним субстратом для наркоманії, частково через посередництво в інтероцептивному розумінні потягу на наркотики (Naqvi і Bechara 2010). Наші результати відрізняються від отриманих у щурів, підготовлених для зв'язування запахів з доступністю підсилювача (внутрішньовенного кокаїну / пероральної сахарози), які демонструють різну активність мозку у NAc для кокаїну, ніж для сахарози (Лю, та ін. 2013). Ця невідповідність може відображати відмінності між видами (залежні люди від щурів, підданих кокаїну), використання запахів у порівнянні з візуальними підказками і змішується з наслідками анестезії, що використовується для дослідження гризунів.

Молекулярна активація була сильнішою для кокаїну та харчових сигналів, ніж для нейтральних сигналів, що узгоджується з попередніми дослідженнями, що підтверджують роль мозочка у навчанні, заснованому на винагороді (Тома та ін. 2008), пам'ять, викликана кокаїном (Carbo-Gas et al. 2013) і в регуляції вісцеральних функцій і контролю за годуванням (Хайнс та ін. 1984). Активація мозочка до харчових продуктів та кокаїну знижувалася з роками використання кокаїну (Таблиця 4). Цей висновок узгоджується із слабшими реакціями мозку суб'єктів кокаїну порівняно з контролем (Bolla та ін. 2004; Гольдштейн та ін. 2009; Хестер і Гараван 2004; Li, та ін. 2008; Moeller та ін. 2010; Volkow, et al. 2010b), і з нашими попередніми висновками, які показують, що збільшення метаболізму мозочка, що спостерігається після виклику препаратом внутрішньовенного стимулювання (метилфенидат), корелювало з наявністю рецепторів стриарного D2 / D3 (Volkow, et al. 1997a), які, як правило, зменшуються у осіб, які вживають кокаїн (Martinez et al. 2004; Volkow, et al. 1993b; Volkow, et al. 1990).

У порівнянні з нейтральними сигналами, кокаїн / харчові сигнали також викликали підвищену активацію в латеральних OFC, нижній лобовій і премоторній кори і більш сильну дезактивацію в rvACC, precuneus і зоні зору (Таблиця 1). Попередні дослідження показали, що в порівнянні з нейтральними сигналами, продовольчі сигнали викликають значні результати активація реакції в ізоляції, соматосенсорній корі, тім'яній і зоровій корти (Корньє та ін. 2013), а діти з ризиком ожиріння виявляють більш сильну активацію до харчових сигналів у соматосенсорній корі (Stice та ін. 2011). Крім того, передня інсула, нижня фронтальна і OFC з'єднані зі смугастою тканиною кортико-стритальними проекціями, модульованими ДА (Хабер 2003) і відіграють важливу роль у пригнічувальному контролі, прийнятті рішень, емоційному регулюванні, мотивації та атрибуції виборності (Гольдштейн і Волков 2002; Фан та ін. 2002; Volkow, et al. 1996). Більш того, об'єм сірої речовини OFC продемонстрував негативні кореляції з ІМТ у кокаїнових наркоманів та контролів, а також з роками використання кокаїну у кокаїнових наркоманів (Сміт та ін. 2013), які також можуть відображати вплив кокаїну в регіонах, що лежать в основі природних відповідей, таких як OFC.

Диференціальні мережі

Реакції кокаїну викликали більш сильну активацію ФМРТ у мозочку, потиличному та префронтальному кори і більшу дезактивацію в rvACC і вентральному стриатумі, ніж нейтральні сигнали. Ці результати узгоджуються з метаболічними збільшеннями, пов'язаними з тягою, в ПФК, медіальній скроневій частці і мозочку (Grant, et al. 1996) і з метаболічним зменшенням вентрального стриатума (Volkow, et al. 2010b) і знижується церебральний кровотік у базальних гангліях (Childress та ін. 1999) у кокаїнових наркоманів під час парадигми стимулювання кокаїну.

Харчові сигнали викликали більш сильну активацію fMRI, ніж нейтральні сигнали в осередках insula, смакових та зорових зв'язків, а також більшу дезактивацію в rvACC, гіпоталамусі, середньому мозку і первинному зоровому корі, прекулеусе і кутової звивини. Беручи до уваги, що кокаїн не активує BA 43 (смакові кори; Таблиця 2) значною мірою серед суб'єктів, відповіді fMRI на харчові сигнали в BA 43 були значними (Таблиця 2) і позитивно корелює з доступністю рецепторів DA D2 / D3 у вентральному стриатуме (Фіг. 2C), що дозволило б припустити допамінергічну модуляцію цієї області мозку. Підтримуючи це, були значні кореляційні зв'язки між активаційними відповідями fMRI у смаковій корі та валентності пробірки (Таблиця 4), оскільки DA модулює значення нагород про їжу (Volkow, et al. 2012b).

Дезактивація в задньому ділянці DMN була вищою для харчових продуктів, ніж для кокаїнових сигналів. Активація DMN була пов'язана з генерацією спонтанних думок під час блукання розуму (Мейсон та ін. 2007) і його дезактивація відбувається під час виконання пізнавальних завдань, що вимагають уваги (Фокс та ін. 2005). Важливо, що ступінь деактивації DMN під час пізнавальних завдань, що вимагають уваги, змінюється в різних завданнях (Tomasi, et al. 2006), ймовірно, відображає ступінь придушення спонтанних думок. Таким чином, більш слабка дезактивація DMN для кокаїнових сигналів, ніж для харчових сигналів, може відображати більш високий ступінь генерації спонтанних думок під час використання кокаїнових сигналів, ніж під час харчування. Це може частково відображати відмінності у вивільненні дофаміну між харчовими сигналами та кокаїновими сигналами, оскільки збільшення DA пов'язане з дезактивацією DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009). Негативна кореляція, що спостерігається між рецепторами D2 / D3 в дорсальних стриатумах і fMRI-відповідях у cuneus, таким чином, що чим вище рівні рецепторів, тим більшою є дезактивація кунеуса, що відповідає інгібуючої ролі DA в DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009).

Сигнали BOLD-fMRI в даному дослідженні не були суттєво різними в дні дослідження, що свідчить про меншу мінливість у межах, ніж між суб'єктами. Крім того, надійність тестування та повторного тестування моделей активації та деактивації, виявлених за допомогою сигналів, була подібна до задач стандартної робочої пам'яті fMRI, які використовують заблоковані проектиБеннет і Міллер 2013). Зокрема, достовірність сигналів fMRI коливалася від 0.4 (помірної надійності) до 0.8 (висока надійність), а також свідчить про меншу варіабельність активації мозку до їжі та кокаїнових сигналів для внутрішньо суб'єктів, ніж заходи між суб'єктами.

При інтерпретації наших результатів ми розглянули можливість того, що зловмисники, які вживають кокаїн, можуть бути особливо чутливими до нагороди (нагородження за природні та наркотичні речовини), що, у свою чергу, може сприяти їхній вразливості до наркоманії (Сондерс і Робінсон 2013). Крім того, в наших результатах валентність кокаїнових сигналів корелює з валентністю харчових сигналів, що відповідає загальній чутливості до загальної реактивності київ (Сондерс і Робінсон 2013). Таким чином, ми не можемо виключити можливість того, що відмінності, які ми спостерігаємо в зловживачів кокаїном, могли передувати їх вживанню наркотиків і могли б зробити їх більш вразливими до зловживань кокаїном. В цьому відношенні було б бажано включити контрольну групу для оцінки специфічності впливу на їжу і кокаїнові сигнали у осіб, що страждають на залежність від несанкціонованих, і визначити, чи відрізняється їхня чутливість до харчових сигналів між групами. Ми припускаємо, що відмінності в поведінкових реакціях та активації мозку, викликані сигналами продовольства проти кокаїну, були б значно більшими для контролів, ніж для кокаїну. Крім того, ми використовували [¹¹C] раклоприд, який відображає наявність рецепторів D2 / D3, і було б бажано використовувати радіолокатори, які б допомогли нам розрізняти внесок рецепторів D2 і рецепторів D3. Також, [¹¹C] раклоприд чутливий до конкуренції з ендогенним DA (Volkow, et al. 1994), тому ми не можемо визначити, чи асоціація з активацією мозку відображає відмінності в рівнях рецепторів D2 / D3 або конкуренції дофаміну з радіоактивним ізолятором для зв'язування з рецепторами D2 / D3. Проте з тих пір, як ми та інші послідовно показали, що зловмисники кокаїну показують зниження випуску ДА (Volkow, et al. 2011b) дуже ймовірно, що відмінності в активації мозку відображають різні рівні рецепторів D2 / D3 в стриатуме. Крім того, сеанс fMRI передував сканування ПЕТ за хвилиною 60 і міг би збільшити ендогенне вивільнення DA, систематично зменшуючи BP_ND заходів. Проте, збільшення релізу DA, викликане сигналами, є швидким і коротким (2-3 хвилин) (Erhardt et al. 2002) і, таким чином, очікується, що випуск DA повернувся б до базової лінії на час процедури сканування ПЕТ. Тим не менш, оскільки ми не можемо підтвердити його відсутність, вивільнення DA під час ФМРТ є змішуючим фактором у нашому дослідженні.

Наші результати показують, що харчові та кокаїнові сигнали залучали загальну мережу, модульовану рецепторами DA D2 / D3, які включають мозочок, інсулу, нижню лобову, OFC, ACC, соматосенсорну та потиличну кори, вентральний стриатум та DMN. Харчові сигнали вироблялися сильніше активація відповіді, ніж сигнали кокаїну в задній інсулі і постцентральної звивини, більш висока дезактивація в DMN і гіпоталамічних областях і зниження активації в скроневих і тім'яних корах. Реакції активації мозку на харчові та кокаїнові сигнали в префронтальних і скроневих кортикальних областях, пов'язані з процесами винагороди, зростали з валентністю сигналів і корелювали з рецепторами D2 / D3; узгоджується з загальним нейрональним субстратом для значення природних і лікарських сигналів, модульованих через D2 / D3 рецептор, опосередкований сигналізацією в залежності.

Ця робота була виконана за підтримки Національних інститутів зловживання алкоголем та алкоголізму (2RO1AA09481).

Автори повідомляють про відсутність біомедичних фінансових інтересів або потенційних конфліктів інтересів.

• Bennett C, Miller M. fMRI reliability: Вплив завдання та експериментального проектування. Когон впливає на Бехав Нейрочі. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Досвід попереднього етанолу посилює синаптичну пластичність NMDA-рецепторів у вентральній області. J Neurosci. 2011: 31: 5205 – 5212. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Беррід K, Робінсон Т. Парсинг винагороди. Тенденції Neurosci. 2003 (26): 9 – 507. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Вивільнення дофаміну в організмі: дослідження позитронно-емісійної томографії [11C] раклоприду з амфетаміном. J Neurosci. 2007 (27): 15 – 3998. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Префронтальна дисфункція кортикального синдрому при абстинентному вживанні кокаїну. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004 (16): 4 – 456. інші. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Нейронні системи і cue-індукована кокаїнова тяга. Нейропсихофармакологія. 2002 (26): 3 – 376. [PubMed]
• Капареллі Е, Томасі Д. К-космічні просторові фільтри низьких частот можуть збільшувати артефакти втрат сигналу в Ехо-плоскої візуалізації. Біомед Сигнал управління процесом. 2008 (3): 1 – 107. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Арнольд S, Chang L, Ernst Т. k-Space на основі сумарного виявлення руху для функціональної магнітно-резонансної томографії. NeuroImage. 2003: 20: 1411 – 1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Васкес-Санроман D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Залучення мозочка в пам'ять, викликану кокаїном: структура експресії cFos у мишей, навчених придбати переваги кокаїну. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub перед початком друку] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C.Активізація лімбіки під час індукованої києм тяги до кокаїну. Am J Психіатрія. 1999; 156 (1): 11–18. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Відмінності в реакції нейронів на їжу при резистентності до ожиріння порівняно зі схильними до ожиріння індивідуумами. Physiol Behav. 2013-110: 111 – 122. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, Ель-Guebaly N. Cue-індукованої активності мозку у патологічних гравців. Біол Психіатрія. 2005 (58): 10 – 787. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Харчове винагороду за відсутності сигналу рецептора смаку. Нейрон. 2008 (57): 6 – 930. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. Прямі взаємодії між базолатеральної амігдалою і ядром nucleus accumbens лежать в основі поводження з кокаїном у щурів. J Neurosci. 2004 (24): 32 – 7167. [PubMed]
• Ді Циано П, Роббінс Т, Еверітт Б. Диференціальні ефекти ядра, оболонки або дорсальних стриатичних інактивацій на персистентність, повторне придбання або відновлення відповіді на конформований підсилювач, приєднаний до ліків. Нейропсихофармакологія. 2008 (33): 6 – 1413. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Price J, Купфер D, Кінахан P, Грейс A, Ціна J, Матіс C. Амфетамін-індукований вивільнення дофаміну в людському вентральному смугастому корелює з ейфорією. Біол Психіатрія. 2001 (49): 2 – 81. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Збудливі та гальмівні реакції нейронів дофаміну в вентральній сегментарній області на нікотин. Синапс. 2002 (43): 4 – 227. [PubMed]
• First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Структуроване клінічне опитування щодо розладів осі I DSM-IV - Видання для пацієнтів (SCID-I / P, версія 2.0) Відділ біометричних досліджень, Нью-Йоркський державний психіатричний інститут; Нью-Йорк: 1996.
• Фокс М, Снайдер А, Вінсент Дж, Корбетта М, Ван Ессен Д, Райхле М. Мозок людини органічно утворений в динамічні, антикорельовані функціональні мережі. Proc Natl Acad Sci США A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Франкен I, Хендрікс V, Стам С, Ван ден Брінк W. Роль дофаміну в обробці лікарських засобів у хворих на героїн. Eur Neuropsychopharmacol. 2004 (14): 6 – 503. [PubMed]
• Фрістон KJ, Ashburner J, Фріт CD, Poline JB, Хізер JD, Frackowiak RSJ. Просторова реєстрація та нормалізація зображень. Hum Brain Mapp. 1995: 2: 165 – 189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Сальмерон BJ, Risinger R, Келлі D, Stein EA. Cue-індукований потяг до кокаїну: нейроанатомічна специфічність для споживачів наркотиків та наркотичних стимулів. Am J Psychiatry. 2000 (157): 11 – 1789. [PubMed]
• Гольдштейн Р., Алія-Клейн N, Томасі Д, Каррільо J, Малоні Т, Войік П, Ванг Р, Теланг Ф, Волков Н. Гіпоактивація переднього поясу кору до емоційно важливого завдання в залежності від кокаїну. Proc Natl Acad Sci США A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Гольдштейн Р., Волков Н. Н. Залежність від наркотиків та її основні нейробіологічні основи: докази нейровізуалізації залучення лобової кори. Am J Psychiatry. 2002 (159): 10 – 1642. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Грейс А. Тонічно-фазова модель регуляції дофамінової системи та її наслідки для розуміння алкогольного та психостимуляційного прагнення. Наркоманія. 2000 (95): S2 – S119. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. Когнітивні функції хвостатого ядра. Prog Neurobiol. 2008 (86): 3 – 141. [PubMed]
• Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Лю X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Активізація схем пам'яті під час виклику кокаїну. Proc Natl Acad Sci США A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Коркова активація у відповідь на чисті смакові подразники під час фізіологічних станів голоду і ситості. Neuroimage. 2009 (44): 3 – 1008. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Габер С. Основні ганглі примати: паралельні та інтегративні мережі. J Chem Neuroanat. 2003 (26): 4 – 317. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. Кортико-базальні ганглії інтегративної мережі: роль таламуса. Brain Res Bull. 2009 (78-2): 3 – 69. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa Т. Гіпоталамо-мозочковий і церебелло-гіпоталамічний шляхи: огляд і гіпотеза про мозочкові ланцюги, які можуть впливати на афективну поведінку автономних центрів. Мозок Behav Evol. 1984 (24): 4 – 198. [PubMed]
• Герман Д, Смолка М, Wrase J, Klein S, Нікітопулос J, Георгі А, Браус D, Flor H, Mann K, Heinz A. Блокада індукованої cue активації мозку утримуваних алкоголіків шляхом одноразового введення амісульприду, виміряного за допомогою fMRI . Алкоголь Clin Exp Res. 2006 (30): 8 – 1349. [PubMed]
• Хестер Р., Гараван Г. Виконавча дисфункція при кокаїновій залежності: свідчення диссонансної фронтальної, поясної та мозочкової активності. J Neurosci. 2004 (24): 49 – 11017. [PubMed]
• Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. Нейронні кореляти індукованої cue тягою у жінок, залежних від кокаїну. Am J Psychiatry. 2004 (161): 2 – 233. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Мухаммад F, Ely T, Хоффман J, Drexler K. Нейронна діяльність, пов'язана з наркотиками тягу в кокаїнової залежності. 2001 (58): 4 – 334. [PubMed]
• Koob G. Нейронні механізми підкріплення наркотиків. Енн Нью-Йорк Acad Sci. 1992: 654: 171 – 191. [PubMed]
• Костен Т, Скенлі Б, Такер К, Олівето А, Принц С, Синха Р, Потенца М, Скудларський П, Векслер Б. Індуковані мом зміни активності мозку і рецидиви у хворих на кокаїн. Нейропсихофармакологія. 2006 (31): 3 – 644. [PubMed]
• Ленуар М, Серр Ф, Кантін Л, Ахмед С. Інтенсивна солодощі перевершує винагороду за кокаїн. Plos One. 2007: 2: e698. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Нейронні кореляти контролю імпульсу під час гальмування сигналу зупинки у чоловіків, залежних від кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2008 (33): 8 – 1798. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Лю Х, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Дорсолатеральне хворобливе ядро ​​розрізняє кокаїн від природних, пов'язаних з нагородою контекстних сигналів. Proc Natl Acad Sci США A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Макгрегор Р.Р., Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Графічний аналіз оборотного радіолігандного зв'язування з вимірювань часу-активності, застосованих до досліджень ПЕТ [N-11C-метил] - (-) - кокаїну у людини. J Метабр крові Cereb. 1990 (10): 5 – 740. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Активація мозку, пов'язана з упередженим зміщенням у курців, модулюється антагоністом допаміну. Нейропсихофармакологія. 2012 (37): 13 – 2772. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Синаптична пластичність, викликана кокаїном: стійкість у VTA викликає адаптацію в NAc. Nat Neurosci. 2009 (12): 8 – 1036. [PubMed]
• Мартінес Д., Брофт А, Фолтін Р, Сліфштейн М, Хванг Д, Хуан Я, Перес А, Франкль В., Купер Т, Клебер Х. Залежність кокаїну і наявність рецепторів d2 у функціональних підрозділах стриатума: зв'язок з кокаїном . Нейропсихофармакологія. 2004 (29): 6 – 1190. інші. [PubMed]
• Мейсон М, Нортон М, Ван Хорн J, Вегнер Д, Графтон С, Макре С. Мандрівний розум: мережа за замовчуванням і незалежне від стимулів думки. Наука. 2007 (315): 5810 – 393. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Сміт I, Гріссом G, Петтінаті H, Argeriou M. П'яте видання індексу ступеня тяжкості наркоманії. J Забороняти підпорядкування. 1992: 9: 199 – 213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Шмітц J, Ма L, Лю S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Робоча пам'ять fMRI активації в кокаїн залежних суб'єктів: Асоціація з реакцією лікування. Psych Res Neuroimaging. 2010: 181: 174 – 182. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Візуалізація мозку 18F-fallypride у нормальних добровольців: аналіз крові, розподіл, тест-повторні дослідження та попередня оцінка чутливості до ефектів старіння рецептори дофаміну D-2 / D-3. Синапс. 2002 (46): 3 – 170. [PubMed]
• Накві Н., Бехара А. Інсула і наркоманія: інтероцептивний погляд на задоволення, заклики і прийняття рішень. Структура мозку Функція. 2010 (214-5): 6 – 435. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Пошкодження інсули порушує пристрасть до куріння сигарет. Наука. 2007 (315): 5811 – 531. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Norgren R, Хайнал А, Mungarndee S. Gustatory винагороду і nucleus accumbens. Physiol Behav. 2006 (89): 4 – 531. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Фактори, що обумовлюють зловживання наркотиками: чи можуть вони пояснити примус? J Психофармаколь. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Хронічний кокаїн послаблює передачу дофаміну під час інтоксикації кокаїном і дисбалансу D1 над сигналізацією рецептора D2. J Neurosci. 2013 (33): 40 – 15827. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Обмежене кодування зусиль нейронів дофаміну в компромісному завданні витрат та вигод. 2013 (33): 19 – 8288. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Функціональна нейроанатомія емоцій: мета-аналіз досліджень активації емоцій у PET та fMRI. Neuroimage. 2002 (16): 2 – 331. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Випуск субодиниці дофаміну сприяє пошуку кокаїну. Природа. 2003 (422): 6932 – 614. [PubMed]
• Потенца М, Гонконг К, Лакаді С, Фулбрайт Р, Туіт К, Сінха Р. Нейронні кореляти стресового індукованого і ки-індукованого потягу до наркотиків: впливи статі і коконцепции. Am J Psychiatry. 2012 (169): 4 – 406. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. Таємничі мотиваційні функції мезолімбічного дофаміну. Нейрон. 2012 (76): 3 – 470. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Сондерс Б, Робінсон Т. Індивідуальні варіації в протистоянні спокусі: наслідки для наркоманії. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Шульц В., Даян П, Монтегю П. Нейронний субстрат передбачення і винагороди. Наука. 1997 (275): 5306 – 1593. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Внутрішньокласові кореляції: використовуються при оцінці надійності рейтингу. Психол Бик. 1979 (86): 2 – 420. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Вільямс G, Bullmore E, Роббінс Т, Ersche К. Накладання спад у орбітофронтального обсягу сірої речовини, пов'язаних з використанням кокаїну та індексу маси тіла. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Молодь з ризиком ожиріння демонструє більшу активацію стриатичних і соматосенсорних областей до їжі. J Neurosci. 2011 (31): 12 – 4360. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Візуалізація метаболічної взаємодії мозку у неспальних щурах з μPET і оптогенетичною стимуляцією. J Neurosci. 2013 (33): 15 – 6343. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Мозочок залучений до навчання на основі винагороди. Мозочок. 2008 (7): 3 – 433. [PubMed]
• Томас М., Калівас П, Шахам Ю. Нейропластичність в мезолімбічної дофамінової системі і кокаїнової залежності. Br J Pharmacol. 2008 (154): 2 – 327. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-акустичний шум змінює активацію мозку під час виконання завдань оперативної пам'яті. Neuroimage. 2005: 27: 377 – 386. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Томасі Д, Ернст Т, Капареллі Е, Чанг Л. Загальні схеми дезактивації під час робочої пам'яті і зорових завдань уваги. Hum Brain Mapp. 4: 2006: 27 – 694. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Дисфункція страатокортикального шляху в залежності та ожиріння: відмінності та подібності. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013 (48): 1 – 1. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Теланг F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Допамінові транспортери в Striatum корелюють з дезактивацією в мережі за замовчуванням під час візуопростірної уваги. PLoS ONE. 2009 (4): e6. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, D Papathanassiou, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Neuroimage. 2002 (15): 1 – 273. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Підготовка та забезпечення якості зі структурованим клінічним інтерв'ю для DSM-IV (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998 (79): 2 – 163. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Кокаїнова залежність: гіпотеза, отримана з візуалізаційних досліджень з PET. J Addict Dis. 1996 (15): 4 – 55. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Відтворюваність повторних заходів зв'язування Carbon-11-раклоприд в мозку людини. J Nucl Med. 1993: 34 – 609. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Теланг F, Логан J, Jayne M, Ма Y, Pradhan K, Вонг C, Свансон J. Когнітивний контроль над наркотиками прагнення пригнічує мозок нагороди регіонів у кокаїну зловмисників. Neuroimage. 2010 (49): 3 – 2536. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Нагорода, допамін і контроль над прийомом їжі: наслідки для ожиріння. Тенденції Cogn Sci. 2011 (15): 1 – 37. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Асоціація метилфенидат-індукованого потягу з змінами правого стриато-орбитофронтального метаболізму у наркоманів кокаїну. Am J Psychiatry. 1999 (156): 1 – 19. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Ефекти метилфенідата на регіональний метаболізм глюкози головного мозку у людини: зв'язок з рецепторами дофаміну D2. Am J Psychiatry. 1997 (154): 1 – 50. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Знижена стриатальна дофамінергічна реактивність у детоксифікованих кокаїнозалежних суб'єктів. Природа. 1997 (386): 6627 – 830. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Посилюючі ефекти психостимуляторів у людини пов'язані з збільшенням допаміну в мозку і зайнятістю D (2) рецепторів. J Pharmacol Exp Ther. 1999 (291): 1 – 409. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Гіффорд A, Ding Y. "Nonhedonic" харчування мотивації у людей включає в себе дофамін в спинний стриатум і метилфенідат посилює цей ефект. Синапс. 2002 (44): 3 – 175. інші. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Ліберман J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Imaging ендогенної конкуренції допаміну з [11C] raclopride в людському мозку. Синапс. 1994 (16): 4 – 255. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi Д. Наркотичні схеми в мозку людини. Annu Rev Pharmacol Токсикол. 2012: 52 – 321. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Продукти харчування і винагороди: Перекриваються кола в людському ожирінні і наркоманії. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub перед друком]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Залежність: поза дофамінової схемою винагороди. Proc Natl Acad Sci США A. 2011b, 108 (37): 15037-15042. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Теланг F, Fowler J, Логан J, Чайлдрес А, Jayne M, Ма Y, Wong C. Кокаїн київ і допаміну в спинний стриатум: механізм тягу до кокаїну наркоманії. J Neurosci. 2006 (26): 4 – 6583. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Залежність розмірності ожиріння. Біол Психіатрія. 2013 (73): 9 – 811. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Логан J, Гольдштейн Р, Алія-Кляйн Н. Метилфенідат послаблює лімбічне гальмування мозку після впливу кокаїну. PLoS ONE. 2010 (5): e6. інші. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Зниження доступності дофамінових рецепторів D2 пов'язане зі зниженням фронтального метаболізму у вживаючих кокаїну. Синапс. 1993 (14): 2 – 169. [PubMed]
• Волков Н.Д., Фаулер Ю.С., Вольф А.П., Шліер Д., Шиуе С.І., Альперт Р., Дьюі С.Л., Логан Дж., Бендріем Б., Крістман Д. Ефекти хронічного зловживання кокаїном на постсинаптичні дофамінові рецептори. Am J Psychiatry. 1990: 147: 719 – 724. інші. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Кларк J, Філліпс П. Фазовий випуск дофаміну в апетитної поведінки та наркоманії. Curr Зловживання наркотиками Rev. 2009; 2: 195 – 213. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Ван Г, Сміт Л, Волков Н., Теланг Ф, Логан Дж, Томасі Д, Вонг С, Хоффман В., Джейн М, Алія-Кляйн Н. Зниження активності дофаміну передбачає рецидив у осіб, що зловживають метамфетаміном. Психіатрія Мол. 2011 (17): 9 – 918. інші. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Вплив комбінованої терапії налтрексоном та бупропіоном на реакційну здатність мозку на харчові сигнали. Int J Obes. 2013 рік: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Підвищена спокійна активність пероральної соматосенсорної кори у підданих. Нейрорепортаж. 2002 (13): 9 – 1151. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Регіональна метаболічна активація мозку під час тяжіння викликана нагадуванням про попередній досвід наркотиків. Life Sci. 1999 (64): 9 – 775. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Мозковий допамін і ожиріння. Lancet. 2001 (357): 9253 – 354. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Контроль поведінки, що шукає кокаїн, пов'язаних з наркотиками подразників у щурів: вплив на відновлення погашених операнд-відповідей і позаклітинних рівнів дофаміну в мигдалині і nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci США A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• West A, Grace A. Протилежні впливи активації ендогенного дофамінового D1 та рецептора D2 на стани активності та електрофізіологічні властивості стриарних нейронів: дослідження, що поєднують in vivo внутрішньоклітинні записи та зворотний мікродіаліз. J Neurosci. 2002 (22): 1 – 294. [PubMed]
• Мудрий Р. Ролі для нігростріаталі - не просто мезокортиколімбічні – допаміни в нагороді і пристрасті. Тенденції Neurosci. 2009: 32: 517 – 524. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Підвищена зайнятість дофамінових рецепторів у людському стриатумі під час кокаїну. Нейропсихофармакологія. 2006 (31): 12 – 2716. інші. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Тривимірний статистичний аналіз для дослідження активації CBF в мозку людини. J Метабр крові Cereb. 1992 (12): 6 – 900. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, ван ден Brink W, Франкен I. Striatal дофамін D2 рецептор зв'язування і дофамін вивільнення під час cue-викликаних тягу в недавно абстинентної опіат-залежних чоловіків. Eur Neuropsychopharmacol. 2008 (18): 4 – 262. [PubMed]