Прагнення їсти: порівняння та відмінності між механізмами винагороди за їжею та наркоманії (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Тейлор Дж, Picciotto MR.

Source

Кафедра психіатрії Медичної школи Єльського університету, Нью-Хейвен, штат Коннектикут, США.

абстрактний

Зростаючий рівень ожиріння викликав порівняння між неконтрольованим прийомом їжі та наркотиків; однак, оцінка еквівалентності поведінки, пов’язаної з їжею та наркотиками, вимагає глибокого розуміння основних нервових ланцюгів, що керують кожною поведінкою. Хоча для вивчення компульсивного пошуку їжі нейробіологічних концепцій було цікавим запозичити нейробіологічні концепції, для розуміння того, як їжа та наркотики відрізняються своєю здатністю керувати поведінкою, потрібна більш інтегрована модель. У цьому огляді ми розглянемо спільності та відмінності на системному рівні та поведінкові реакції на їжу та зловживання наркотиками з метою виявлення напрямів дослідження, які могли б усунути прогалини в нашому розумінні та в кінцевому підсумку визначити нові методи лікування ожиріння або наркотична залежність.

ВСТУП

Протягом останніх декількох десятиліть у розвиненому світі спостерігається сплеск ожиріння, в даний час більш ніж 30% населення США вважається ожирінням, і набагато більша частка вважається зайвою вагою (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Наслідки для ожиріння для здоров'я величезні, що призводить до передчасних смертей 200,000 щороку лише в Сполучених Штатах. В той час, як вважається, що епідемія ожиріння має численні причини, багато з них сходяться до надмірного споживання. Неможливість контролю над прийомом нагадує прийом наркотиків, і порівняння між неконтрольованим прийомом їжі та наркотиків стало переважаючим1, і дещо суперечливий2, компонент моделей ожиріння. У цьому огляді ми розглянемо системні та поведінкові реакції на зловживання їжею та наркотиками. Ми підкреслимо відмінності, а також спільність між механізмами, які керують прийомом їжі та пошуком наркотиків, щоб визначити сфери досліджень, які могли б покрити прогалини у знаннях про ожиріння та залежність.

На наш погляд, ожиріння слід трактувати як поведінкову проблему, оскільки багато людей хочуть використовувати самоконтроль для дієти та схуднути, але не можуть. Розмежування механізмів, які беруть участь у фізіологічному контролі прийому їжі та винагородження, та тих, які беруть участь у фізіо-патологічних станах, що призводять до порушень харчового харчування та ожиріння, ще не зрозуміли. Відмінність між "нормальним" та "захворюванням" не є чітким на тваринних моделях, а також менш чітке для субпорогових порушень харчування, які не досягають клінічного діагнозу. Це стосується ожиріння (аномальне чи нормальне переїдання?) Та порушень харчування, де не існує добре прийнятої моделі тварин. Хоча потреба в калоріях явно спонукає шукати їжу в умовах дефіциту, надмірне вживання їжі, коли їжа є всюдисущою, обумовлена ​​прийомом дуже смачної їжі та продовження їжі, навіть коли метаболічний попит був задоволений. Саме цей аспект прийому їжі порівнюється найбільш безпосередньо з наркоманією; однак, щоб зрозуміти, чи є поведінка, яка шукає їжу та наркотики, рівноцінна, важливо виміряти винагороду за їжу та нав'язливе харчування в моделях, які мають дійсність для їжі людини, та визначити цю поведінку більш точно. Наприклад, тести поведінки на прийом їжі часто проводяться на тваринах, обмежених їжею, і це може не відображати нейронних механізмів, що мають відношення до стану зайвої ваги. Крім того, оцінка еквівалентності поведінки, пов’язаної з харчовими продуктами та наркотиками, вимагає глибокого розуміння основних нейронних ланцюгів, що керують кожною поведінкою, щоб визначити, чи подібні поверхні в поведінці дійсно пов'язані із загальними механізмами. Ідентифіковано багато компонентів нейронних систем, що сприяють прийому їжі. Сюди входить ідентифікація молекул, таких як орексигенові та анорексигенні пептиди, які сприяють пошуку їжі в різних умовах, а також нейроанатомічна основа для деяких аспектів такої поведінки (розглянуто в3-5). Незважаючи на те, що нейробіологічні поняття з пристрасті до вивчення наркотиків, що шукають їжу, привабливі для запозичення, важливих фрагментів історії все ще не вистачає, і для розуміння того, як їжа та наркотики відрізняються своєю здатністю керувати поведінкою, потрібно більш інтегроване бачення основної нейробіології .

Порівняння рівня між ланцюгами, які шукають їжу та наркотики

Рішення їсти чи не їсти та стратегії отримання їжі є основними елементами виживання, і тому дуже чутливі до тиску відбору під час еволюції. Наркоманія зазвичай сприймається як "викрадення" цих природних шляхів винагороди, і ця думка продемонструвала багато основних досліджень, що порівнюють нейронні субстрати за їжу та винагороду за наркотики. Ми припускаємо, що зловживання наркотиками залучає лише підмножину схем, що склалися для поведінки, пов'язаної з пошуком природних винагород, необхідних для виживання. Тобто, прийом їжі - це розвинена поведінка, яка залучає багато інтегрованих систем тіла та мозку. Наркоманія також є складною, але починається з фармакологічної події, яка запускає шляхи вниз за течією, які не еволюціонували для передачі цього хімічного сигналу.

Мезолімбічна система дофаміну

Початкова ділянка дії для наркотичних засобів є переважно в мезолімбічних схемах дофаміну6. Навпаки, роль мезолімбічних ланцюгів у прийомі їжі є більш нюансованою. Мезолімбічні схеми впливають на багато поведінки, включаючи прогнозування винагороди7, гедонія,8, арматура9, мотивація10та стимулююча виразність11. На відміну від поведінки, пов’язаної з наркоманією, ядра лише споживає виснаження дофаміну, не змінюючи годування12. Фармакологічна блокада рецепторів дофаміну D1 і D2 в ядрі впливає на рухову поведінку і має невеликий вплив на схеми годування, але не зменшує кількість споживаної їжі.13. Тварини, яким не вистачає дофаміну в усьому мозку та організмі, не їдять14,15; однак, важко відрізнити вплив на рух від впливу на приплив та зміцнення сам по собі. Насправді, якщо їжу поміщають у рот тварин, яким не вистачає дофаміну, вони виявлятимуть нормальні переваги сахарози, що дозволяє припустити, що тварини можуть мати гедонічну реакцію на їжу за відсутності допаміну16.

гіпоталамус

Хоча активність в мезолімбічній дофаміновій системі важлива для корисних та посилюючих властивостей наркотиків, що зловживають, і також спричиняє деякі аспекти пошуку їжі, головна відмінність між пошуком їжі та прийомом наркоманів полягає в тому, що ядра гіпоталамуса отримують та інтегрують сигнали, наприклад як лептин та грелін з периферичних тканин, і координують периферичні метаболічні потреби та пошук їжі17. Оскільки активізація сигналу дофаміну VTA до NAc необхідна для самостійного введення лікарського засобу, то пряма стимуляція нейронів NPY / AgRP в гіпоталамусі є достатньою для стимулювання прийому їжі навіть за відсутності активації дофамінової системи.18. Більше того, блукаючий зворотний зв'язок зі шлунка та кишечника має важливий вплив на діяльність стовбура мозку, а в кінцевому рахунку - споживання їжі та обмін речовин19. Виявлення та вивчення цих ключових сигналів значною мірою сприяло нашому розумінню споживання їжі та призвело до моделей годування, що включають як нервову, так і фізіологію всього тіла. Навпаки, нейронні моделі прийому наркотиків часто не враховують взаємодію мозку та організму (хоча є деякі винятки, наприклад, вплив кортикостерону на залежність20). Це сфера, яка заслуговує більшої уваги на дослідженнях наркоманії. Дійсно, дослідження на людях, особливо дослідження курців, свідчать про те, що інтероцептивні засоби є важливими для постійної поведінки наркоманів21,22. Аналогічно, ми знаємо, що периферичні метаболічні сигнали можуть впливати на функцію дофамінової системи та поведінкові реакції як на зловживання їжею, так і на наркотики.23,24.

Цікаво, що гіпоталамічні ядра, і особливо бічний гіпоталамус, також впливають на корисні властивості зловживаних препаратів25. Це призводить до думки, що мезолімбічний ланцюг опосередковує посилення наркотиків, яке модулюється деякими гіпоталамічними системами, тоді як гіпоталамус опосередковує пошук та споживання їжі, яка модулюється дофамінергічною системою.

Гіпоталамо-периферичний зв’язок

Взагалі різниця між наркотиками та їжею найбільш очевидна при розгляді чуттєвих та смакових зворотних зв'язків. Зокрема, сигнали, отримані з кишечника, є критичними детермінантами як поведінкових, так і метаболічних реакцій на їжу26. Сюди входять прямі гормональні сигнали, такі як холецистокінін (ХКК) та грелін, а також інші фізичні та гормональні ефекти, що передаються блукаючими нервами до стовбура мозку. Ефекти прийому їжі після прийому їжі також є важливими регуляторами поведінки, пов'язаної з їжею, і їжа підсилює при безпосередньому введенні в шлунок27, що дозволяє припустити, що травна система є ключовим компонентом модуляції прийому їжі.

Відповідно до центральної ролі гіпоталамічних ланцюгів у прийомі прийому їжі, припинення пошуку їжі також може бути викликане активацією певної ланцюга: POMC, що експресує нейрони в дугоподібному ядрі, і подальшим вивільненням пептидів меланокортину, як вважають, є посередником ситості18. Що стосується зловживання наркотиками, то в останніх роботах виявлено габенулу як область мозку, яка бере участь у відразі до нікотину28,29. Цей неприйнятний компонент реакції на наркотики може бути відповідальним за відоме явище тварин, що підтримують стабільний рівень наркотиків у крові в парадигмах самостійного введення.30. Цікаво, що дегустатори також можуть стати агресивними та призвести до зниження чутливості до винагороди, якщо їх дають перед самостійним прийомом ліків31. Нарешті, насичення препаратами може відбуватися також за допомогою відвертого зворотного зв’язку від периферичних гомеостатичних систем, що регулюють частоту серцевих скорочень та артеріального тиску, або кишкових систем, що вказують на шлунково-кишковий розлад32. Це підкреслює необхідність подальшого вивчення взаємозв'язків мозку та периферії в регуляції прийому ліків. Слід зазначити, що в умовах розширеного доступу до наркотиків тварини посилюватимуть споживання наркотиків і це саморегуляція порушується33. Про це мова піде далі нижче.

Цілком ймовірно, що стійке сильне відраза до продуктів, які викликають нудоту або біль у шлунку, розвинулося як захист від споживання токсичних агентів. Один шлях, який вважається втягнутим у огиду, - це проекція від нейронів POMC в ядро ​​дуги до парабрахіального ядра34. Велика робота також стосується мигдалини та стовбура мозку в умовному відразі до смаку (уникнення подразника в парі з шкідливим смаком)35. Дослідження візуалізації людини свідчать про те, що огида також, можливо, опосередковується стовбуром мозку, а також суглобовою корою36, надаючи збіжні докази того, що ядра стовбура мозку кодують інформацію про уникнення шкідливих продуктів. Наслідком існування виділених шляхів, що опосередковують огиду, є те, що зв'язок між периферією, зокрема травною системою, та мозковими центрами, що опосередковують їжу, забезпечують жорстке гальмування харчової винагороди. Цей зв'язок був використаний для захисту від споживання алкоголю, одного наркотичного засобу, який є калорійним, і відповідає консенсусу між клініцистами про те, що вплив дисульфіраму (Антабуз) обумовлено нудотою та іншими неприязними симптомами, які він викликає, якщо алкоголь є споживається37. Хоча дисфоричний ефект антабузису може бути подібним до порушення звичного реагування на наркотичні ознаки після спарювання з шкідливим смаком, він також може бути пов'язаний з периферійними зв'язками травної системи, які особливо важливі для алкоголю. Навпаки, оскільки більшість зловживань наркотиками не приймаються, цей шлях не впливає на інші наркоманії, які шукають або приймають наркотики.

Сенсорне сприйняття їжі також є ключовими елементами прийому їжі, пам’яті їжі та спонуканням їсти38. Зір і запах їжі спонукають передбачувану поведінку та мотивацію їсти. Знову ж таки, здається, що наркотики мають спільні схеми, які еволюціонували, щоб пов'язати нашу поведінку з нашим оточенням. Ці сенсорні компоненти передбачуваної поведінки та споживання також мають вирішальне значення для залежності та рецидиву прийому наркотиків39. Назви, пов'язані з вживанням наркотиків, стають вторинними або умовними зміцнюючими засобами39. Оскільки ці підказки набули стимулюючої цінності, схожі нейронні ланцюги, як правило, спрацьовують, як правило, спрацьовують сенсорними стимулами, які передбачають нагороду їжі. Прикладом цього є умовна потенція годування, при якій кия, пов’язана з прийомом їжі, може згодом збільшити споживання їжі в насиченому стані40. Ця парадигма залежить від мікробних схем амігдали-префонтально-смугасті, які також впливають на пов'язані з наркотиками умовні підсилювачі40 (Прийом наркотиків за допомогою київ буде розглянуто більш докладно нижче).

Хоча ми наголошували на поведінковому контролі прийому їжі, щоб провести аналогії з наркоманією, зрозуміло, що метаболічні адаптації також мають суттєвий вплив на масу тіла. Примітно, що більшість маніпуляцій, які впливають на прийом їжі в одному напрямку, також впливають на обмін речовин взаємодоповнюючим чином. Наприклад, лептин зменшує споживання їжі, а також збільшує швидкість метаболізму (зниження ефективності), що призводить до зниження ваги41. Не існує чіткого еквіваленту цього подвійного способу дії у наркоманії, де прийом або пошук наркотиків є відповідним вимірюванням. Ця інтеграція з іншими фізіологічними системами може зробити дослідження ожиріння складнішим, оскільки мотивація їсти - це лише одна складова загального контролю ваги.

Кора головного мозку

Дослідження наркоманії включали лобові ділянки мозку, які не були повністю включені в тваринні моделі прийому. Префронтальна кора (PFC) може впливати на відновлення наркотиків за допомогою взаємодії з мезолімбічною та мигдалиною системами42. Ці моделі, як правило, узгоджуються з думкою, що ПФК впливає на інгібіторне управління та зміни лімбічної кортико-смугастої схеми може бути як фактором вразливості, так і наслідком звикання.43,44; однак дослідження гризунів показали незначний вплив ураження ПФК на прийом їжі45. Примітно, що ураження ПФК також можуть залишати звичні поведінки, такі як самоуправління недоторканими46, при цьому погіршуючи відновлення наркотиків47. Негативні дані, що показують незначний вплив коркових уражень на прийом їжі, на відміну від ключового дослідження, що вивчає роль префронтальних у-опіоїдних рецепторів у прийомі їжі та руховій поведінці48. Вливання у-опіоїдного агоніста в ПФК збільшує споживання солодкої їжі. Крім того, недавні дослідження виявили молекулярні зміни кори у відповідь на дієти з великим вмістом жиру в корі, припускаючи, що пластичність нейронів у корі може сприяти змінам поведінки, спричиненим дієтою49. Молекулярні та клітинні зміни префронтальної кори також були виявлені у відповідь на дієти, такі як дуже смачна їжа50,51. Ці дослідження дозволяють припустити, що ПФК, ймовірно, має складну роль у модуляції поведінки годування, і обґрунтовано припускати, що деякі набори нейронів можуть спричиняти споживання, а інші можуть гальмувати поведінку. Крім того, майбутня робота може зосередити увагу на ролі орбітофронтальної кори (OFC) в імпульсивній або наполегливій поведінці, пов’язаній з прийомом їжі, оскільки кокаїн, сахароза та їжа можуть продовжувати реагувати на завдання, залежні від OFC.

Візуалізація досліджень на людях також стосувалася лобових кіркових областей у відповідь на їжу та контроль над споживанням2. Наприклад, орбітофронтальна кора реагує на запахи та аромат приємного напою під час його вживання.52. У згоді з цими даними, пацієнти з фронтотемпоральною деменцією демонструють посилений потяг до їжі, припускаючи, що втрата коркового контролю може знешкодити ланцюги, що сприяють прийому їжі53. Це узгоджується з описаними вище дослідженнями на гризунах, які показують, що асоціація киї або контексту з прийомом їжі під час сильно мотивованого (обмеженого в їжі) стану призведе тварину більше їсти в насиченому стані у відповідь на ту саму кию або контекст40.

Нейропептиди, що беруть участь у пошуку їжі та наркотиків

Нейропептидні системи, що регулюють прийом їжі та ситості, також можуть модулювати поведінкові реакції на зловживання наркотиками. Однак механізми, які підтримуються цими нейропептидами в поведінці, пов'язаному з їжею та наркотиками, є чіткими. Хоча є деякі нейропептиди, які модулюють годування та винагороду препаратами в одному напрямку, є ще одна група нейропептидів, які регулюють прийом їжі та ліків у протилежних напрямках. Наприклад, нейропептиди галанін54 і нейропептид Y (NPY)55 обидва збільшують споживання їжі, але сигналізація NPY збільшує нагороду за кокаїн56 тоді як сигналізація галаніну знижує винагороду за кокаїн57 (Таблиця 1). Хоча існує консенсус, що нейропептиди, що підвищують вивільнення дофамінового нейрону VTA, посилюють реакції на ліки та їжу1, явно є додаткові, більш складні, взаємодії, які можуть перекрити цей взаємозв'язок. Наприклад, активація MC4 збільшує нагороду за кокаїн58ймовірно, через посилену дофамінову сигналізацію в NAc, але зменшує споживання їжі через дії в паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса59. Подібні механізми також беруть участь у здатності нікотину, що діє через нікотинові рецептори ацетилхоліну (nAChRs), потенціювати умовне посилення сахарози через nAChRs у VTA60 і зменшити споживання їжі за рахунок активації nAChRs на нейронах POMC в гіпоталамусі61.

ТАБЛИЦЯ 1 

Вплив нейропептидів на прийом їжі та винагороду за кокаїн

Важливо зауважити, що умови, за яких оцінюється винагорода за наркотики, вживання наркотиків та вживання їжі, можуть сприяти деяким із цих подібностей та відмінностей. Можуть бути різниці у впливі нейропептидів на прийом їжі з дуже смачною їжею та чаулом, або в ситних умовах та у ожирілих тварин75. Аналогічно, можуть бути різниці в впливі нейропептидів на пошук наркотиків між тваринами, які не належать до наркотиків або залежать від наркотиків, або тестуються в різних парадигмах, таких як умовне уподобання місця та самоприйняття57,63. Це підкреслює виклик та важливість вивчення прийому їжі та наркотиків, використовуючи паралельні або еквівалентні умови поведінки.

Поведінкові порівняння між продуктами харчування та наркотиками

Багато в чому ми розуміємо детальну нервову та поведінкову основу вживання та пошуку наркотиків, ніж ми вживаємо та шукаємо їжу. Дослідження наркоманії часто включають детальний аналіз самоуправління та відновлення (рецидив), який може тісно моделювати стан людини; однак, примітно, що більшість поведінкових досліджень, проведених із зловживаннями наркотиками, такими як оперантні дослідження, проводилися на голодних тваринах. Тим не менш, існує набагато менше консенсусу щодо поведінкових моделей, які найкраще фіксують фактори, що лежать в основі ожиріння. Тобто, поведінкові моделі пошуку їжі, такі як реагування на графік прогресивного співвідношення, можуть не бути дійсними моделями пошуку їжі людиною.

Цікаво, що наркотики є думка щоб бути дуже сильним, гризуни, швидше за все, працюють на солодкі нагороди, такі як сахароза або сахарин, навіть якщо не позбавлені їжі, ніж для кокаїну76. Це може відображати більшу сприйнятливість до пошуку високопокушених страв у порівнянні з наркотиками, що зловживають на початковому рівні, внаслідок різного стимулювання схем нагородження солодкими смаками. Хоча розширений доступ до кокаїну значно підвищує ефективність препарату набагато більше, ніж для солодких смакових речовин, гризуни все ж частіше працюють на сахарозу або сахарин після хронічного впливу кокаїну76. Хоча нейробіологічні причини цих відмінностей не відомі, одна з можливостей полягає в тому, що еволюційна перевага отримання солодкої та висококалорійної їжі призвела до безлічі нейронних механізмів, що сприяють досягненню цих харчових винагород, тоді як кокаїн набирає лише підмножину цих механізмів. Це, однак, спекулятивно, і його слід більш детально дослідити за допомогою досліджень із зображенням людини, а також моделей тварин.

Повторне введення цукру в парадигмі, що нагадує запой, збільшує локомоторну реакцію на гостре введення амфетаміну, однак, одна відмінність поведінки між періодичним введенням цукру та періодичним введенням наркотиків зловживань полягає в тому, що не виявляється значної чутливості опорно-рухового апарату в відповідь на введення цукру77. Аналогічно, деякі дослідження показали ескалацію споживання наркотиків, але не споживання сахарози у парадигмі розширеного доступу33, хоча інші показали ескалацію ароматизованого розчину ванілі та в інших випадках вживання сахарину або сахарози78. Це говорить про те, що зловживання наркотиками може з більшою ймовірністю спровокувати пластичність нейронів, що призводить до посилення реакції з часом.

Останні роботи застосовують моделі відновлення від наркоманії до досліджень споживання їжі79. Це привітна розробка, яка, ймовірно, допоможе розширити дослідження харчової поведінки за межами моделей «вільного годування» чау, а також на більш конкретні форми поведінки з кращою привабливістю для людських моделей харчування. У той же час, не ясно, якщо ця модель рецидиву фіксує нервові ланцюги, які задіяні, коли люди намагаються контролювати споживання їжі. Частиною проблеми, яка притаманна дослідженням годування, на відміну від досліджень на наркотики, є неможливість вилучити всю їжу з тварин. Неможливість забезпечити стан абстиненції є технічним завданням, а також відображає складності дієти в людській популяції. Багато останніх досліджень були зосереджені на продуктах з високим вмістом жиру або цукру як на «речовині», але, очевидно, люди можуть набрати вагу на різних дієтах, враховуючи нині високі показники ожиріння.

Незважаючи на ці застереження та відмінності в початковій ескалації прийому їжі та наркотиків, спостерігається посилення реакції як на наркотики, так і на солодкий смак після збільшення часу відміни (інкубація тяги)80. Ефект інкубації виявляється слабкішим для сахарози, ніж для кокаїну, і збільшення реакції на піки сахарози раніше, ніж у кокаїні, ніж у кокаїну80. Крім того, після того, як гризуни навчилися самостійно вводити кокаїн або сахарозу і реакція була погашена, деякі дослідження припускають, що стрес (непередбачуваний стоп) може викликати відновлення реакції на кокаїн, але не сахарозу81, хоча інші дослідження показали, що стрес може призвести до пошуку їжі82. Це стосується спостереження у людей, що гострий стрес може спричинити вживання їжі83. Дійсно, у моделях гризунів стрес, як правило, призводить до анорексії та зменшення пошуків їжі84-86.

Деякі з цих поведінкових розбіжностей можуть відображати відмінності у відповідях на речовини, які приймаються перорально, а не вводяться іншими способами. Наприклад, гризуни підійдуть і кусають важіль, який подається разом з їжею, і будуть неміцно подавати воду з важелем, але таких реакцій кокаїну не спостерігається, можливо, тому, що фізична реакція не потрібна для того, щоб «заковтувати» наркотики, що доставляється внутрішньо.78.

Ще одна різниця між прийомом їжі та звичним реагуванням на сигнали, пов’язані з їжею, полягає в тому, що хоча тварини та люди можуть стати звичними в пошуку їжі (вони працюватимуть на сигналах, які передбачають наявність їжі, навіть якщо їжа була сполучена з агентом, який викликає шлунковий дистрес, такий як хлорид літію) споживання цієї їжі зменшиться, хоча тварини працювали на її доставку87. Крім того, перехід від цілеспрямованого до звичного реагування відбувається швидше для київ, пов'язаних з наркотиками, включаючи алкоголь, ніж для їжі88. Дійсно, цілеспрямована поведінка, спрямована на досягнення наркотиків, стала звичною після тривалого самостійного застосування42,89. Гризуни демонструють звичну реакцію на пошук наркотиків, яка виявляється нечутливою до девальвації, як показано, використовуючи «ланцюгові» схеми пошуку прийомів внутрішньовенного посилення кокаїну. Хоча в цьому дослідженні не було використано хлорид літію для знецінення кокаїну, девальвація ланцюга, що шукає наркотики, що приймає наркотики шляхом вимирання, не порушила звичного реагування на сигнали після тривалого доступу до кокаїну90. Нещодавня робота з прийомом їжі показала, що прийом дієти з високим вмістом жиру може призвести до "нав'язливого" споживання, незважаючи на негативні наслідки91, що є ще одним способом перевірити звичну поведінку.

Загалом, ознаки, пов’язані із наявністю зловживаних наркотиків, призводять до більш активної поведінки, ніж підказки, пов'язані з їжею після утримання. Аналогічно, поведінка, пов’язана з наркотиками, виявляється більш сприйнятливою до відновлення, спричиненого стресом, ніж поведінка, пов’язана з харчовими продуктами78. Звичайно, умовні подразники, пов’язані з лікарськими засобами, є як обмеженими, так і дискретними, і стають тісно пов'язаними з інтероцептивними ефектами препаратів, які є потужними безумовними подразниками. Навпаки, сигнали, пов'язані з їжею, є мультимодальними та менш помітними з точки зору їх інтероцептивної дії. Таким чином, їжа, як видається, є більш потужним рушієм поведінки на початковому рівні, тоді як наркотики, що зловживають наркотиками, здатні посилити контроль над поведінкою умовними стимулами навколишнього середовища. У сукупності було висловлено припущення, що сигнали, які прогнозують наявність кокаїну, сприяють пошуку наркотиків наполегливіше, ніж сигнали, які передбачають наявність смачних смакових речовин, таких як сахароза; таким чином, смачна їжа може початися як відносно сильне підкріплювач порівняно з наркотиками, що зловживають, але важливим фактором розвитку адиктивної поведінки може бути те, що кокаїн та інші наркотики можуть створювати асоціації, що тривають довше, ніж асоціації між стимулами, сполученими з природними підсилювачами, такими як їжа78.

Висновки та цілі майбутньої роботи

Порівняння наркоманії та компульсивного прийому їжі, що призводить до ожиріння, повинно враховувати, що існує принципова різниця в моделюванні "хворобового стану" (тобто: звикання) порівняно зі складною фізіологічною реакцією, яка може призвести до пізніше соматичного захворювання. Мета експериментів з годуванням - визначити ланцюги, що склалися, щоб відповісти на дефіцит їжі, та визначити, що відбувається з цими ланцюгами в умовах рясного харчування. На відміну від цього, мета експериментів із наркоманією - моделювати людський розлад, який використовує окремі схеми, що склалися з іншою метою, і, сподіваємось, лікувати цей розлад. Таким чином, утримання не є метою контролю над прийомом їжі, але утримання - важлива мета дослідження наркоманії.

Еволюційний тиск, який призводить до поведінки, необхідної для виживання, формував схеми годування, щоб сприяти постійному вживанню їжі над зменшеним споживанням їжі через насичення, обумовлене ситністю. Аналогічно, схеми, що розвинулися для захисту від поглинання токсичних речовин і сприяють огиді, можуть домінувати над гедонічними шляхами, які керують пошуком наркотиків. З огляду на це, важливо, розглядаючи відмінності між винагородою за їжу та наркотики, розрізняти очевидні відмінності на основі існуючих досліджень від невивчених спільних. Звичайно, слід також зазначити, що гостра токсична дія зловживань наркотиками відрізняється від довготривалих наслідків надмірного споживання смачної їжі, що призводить до ожиріння.

Існують як переваги, так і обмеження існуючих тваринних моделей прийому їжі, нагородження їжею і ожиріння. Багато в чому тваринні моделі прийому їжі є репрезентативними ключовими біологічними та фізіологічними процесами, що регулюють голод і ситність. Крім того, схоже, молекулярні та нейронні шляхи, що лежать в основі прийому їжі, зберігаються між видами92; однак, існують унікальні еволюційні контексти для видів з різним тиском на навколишнє середовище, що призводить до відмінностей між моделями гризунів та станом людини.

Один рівень контролю, який вимагає подальших досліджень і може відрізнятися від поведінки, пов’язаної з прийомом їжі та наркотиків, - це залучення до коркової діяльності. Наприклад, здатність дискретних областей ПФК регулювати самоконтроль над підкірковими мотиваційними та гіпоталамічними ланцюгами недостатньо добре інтегрована у сучасні тваринні моделі прийому їжі чи споживання їжі. Це головне обмеження, враховуючи дані, що дозволяють припустити, що контроль корка зверху вниз має вирішальне значення для прийому їжі та їх регулювання. Крім того, існують чудові моделі інтеграції того, як системи цілого тіла та мозкові ланцюги сприяють вживанню їжі, але набагато менше відомо про те, як вплив зловживання наркотиками на периферичні системи сприяє залежності. Нарешті, було проведено декілька поведінкових досліджень, які використовували однакові умови для вивчення впливу харчових підсилювачів та наркотичних речовин, але багато порівнянь були проведені в ході досліджень, які використовують різні параметри та умови для висновку про схожість чи відмінності харчових продуктів або відповіді на наркотики. Побічні порівняння будуть необхідними для висновку, що посилення харчових продуктів передбачає еквівалентні схеми та молекулярні субстрати, що призводить до поведінки, що нагадує наркоманію. У багатьох дослідженнях самостійного застосування лікарських засобів вже використовували їжу або сахарозу як контрольний стан. Аналіз цих "контрольних" експериментів може надати більше інформації про схожість та відмінності між підкріпленням та відновленням, пов'язаним з харчовими продуктами та наркотиками, хоча для визначення адаптації, характерної для їжі, можуть знадобитися додаткові наївні або шахрайські умови.

На закінчення, харчова "залежність" не повинна бути такою ж, як наркоманія, щоб бути головною проблемою для здоров'я. Більше того, багато людей з ожирінням можуть не проявляти ознак залежності93 оскільки існує певна кількість поведінкових шляхів до набору ваги. Виявлення паралелей, а також точок розбіжності між фізіологічною та поведінковою регуляцією неконтрольованого прийому їжі та наркотиків дасть більше можливостей для втручань у боротьбі з ожирінням та наркоманією.

​ 

малюнок 1 

Області мозку, що опосередковують прийом їжі та пошук наркотиків. Ділянки, які є найважливішими для прийому їжі, зображені світлішими відтінками, а ті, що є найважливішими для винагородження та пошуку наркотиків, зображені в більш темних відтінках. Більшість областей мають певний вплив ...

ПОДЯКА

Цю роботу підтримали гранти NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 та DA014241 (MRP).

Література, цитована

1. Кенні PJ. Загальні клітинні та молекулярні механізми при ожирінні та наркоманії. Огляди природи. Неврознавство. 2011; 12: 638 – 651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Ожиріння та мозок: наскільки переконлива модель залежності? Огляди природи. Неврознавство. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Дискретне нейрохімічне кодування відмінних мотиваційних процесів: розуміння ядерних програм, контроль над годуванням. Психофармакологія (Берл) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Хорват Т. Л., Діано С. Плаваючий план гіпоталамічних ланцюгів живлення. Огляди природи. Неврознавство. 2004; 5: 662 – 667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Зважування ролі нейромедіаторів, що годують гіпоталамусом. Нейрон. 2003; 40: 1059 – 1061. [PubMed]
6. Koob GF. Зловживання наркотиками: анатомія, фармакологія та функція нагородних шляхів. Тенденції фармакологічних наук. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
7. Шульц В. Поведінкові сигнали дофаміну. Тенденції нейронаук. 2007; 30: 203 – 210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Основне ослаблення нагородження їжею, що зберігає ефективність дози пімозиду у щура. Може J Психол. 1978; 32: 77 – 85. [PubMed]
9. Мудрий РА. Роль мозку дофаміну в нагородженні та підкріпленні їжі. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
10. Мудрий РА. Дофамін, навчання та мотивація. Огляди природи. Неврознавство. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Берридж KC. Дебати щодо ролі дофаміну в винагороді: випадок стимулювання. Психофармакологія. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Саламоне Дж. Д., Махан К, Роджерс С. Вентралатеральне виснаження допаміну смугастим погіршує годування та обробку їжі щурами. Фармакологія, біохімія та поведінка. 1993; 44: 605 – 610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Вплив селективної блокади рецепторів дофаміну D1 або D2 в ядрах, що охоплює субрегіони, на поглинальну поведінку та пов'язану з цим рухову активність. Поведінкові дослідження мозку. 2002; 137: 165 – 177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Чи дофамін є фізіологічно релевантним посередником поведінки при годуванні? Тенденції нейронаук. 2007; 30: 375 – 381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Чжоу QY, Palmiter RD. Миші з дефіцитом дофаміну сильно гіпоактивні, адіпсичні та афагічні. Осередок. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Нагорода без дофаміну. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
17. Келлі А.Е., Бальдо Б.А., Пратт МИ, Вілл МДж. Кортикостріатарно-гіпоталамусові схеми та мотивація їжі: інтеграція енергії, дії та винагороди. Фізіологія та поведінка. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Апонте Й, Атасой Д, Стернсон С.М. AGRP нейронів достатньо для того, щоб організувати поведінку годування швидко і без тренувань. Природа нейронауки. 2011; 14: 351 – 355. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Роль шлунково-кишкових блукаючих аферентів у контролі прийому їжі: сучасні перспективи. Харчування. 2000; 16: 866 – 873. [PubMed]
20. Goeders NE. Стрес та кокаїнова залежність. Журнал фармакології та експериментальної терапії. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
21. Дар Р, Френк Х. Чи курять люди, які самостійно вводять чистий нікотин? Огляд доказів. Психофармакологія (Берл) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Сірий MA, Critchley HD. Інтероцептивна основа тяги. Нейрон. 2007; 54: 183 – 186. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
23. Хоммель Дж. Д. та ін. Сигналізація рецепторів лептину в нейронах середнього мозку дофаміну регулює годування. Нейрон. 2006; 51: 801 – 810. [PubMed]
24. Fulton S, та ін. Регулювання лептину дофамінового шляху мезоаккуменів. Нейрон. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Бічні нейропептиди гіпоталамусу в нагороді та наркоманії. Науки про життя. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
26. Гавел PJ. Периферичні сигнали, що передають метаболічну інформацію до мозку: короткочасна та довгострокова регуляція прийому їжі та гомеостаз енергії. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X, та ін. Виділення поживних речовин за відсутності сигналу смакових рецепторів. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2010; 30: 8012 – 8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Хабенулярна сигналізація нікотинових рецепторів alpha5 контролює споживання нікотину. Природа. 2011; 471: 597 – 601. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
29. Frahm S, та ін. Відраза до нікотину регулюється збалансованою активністю субодиниць нікотинових рецепторів beta4 та alpha5 в медіальній габенулі. Нейрон. 2011; 70: 522 – 535. [PubMed]
30. Коб Г.Ф. В: Психофармакологія: четверте покоління прогресу. Блум ФЕ, д-р Купфер, редактори. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002 рік.
31. Уілер Р.А. та ін. Сигнали кокаїну сприяють змінам залежних від контексту процесів винагороди та емоційного стану. Психіатрія біолів. 2011; 69: 1067 – 1074. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
32. Мудрий Р.А., Кіяткін Е.А. Диференціюючи швидкі дії кокаїну. Огляди природи. Неврознавство. 2011; 12: 479 – 484. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
33. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Перехід від помірного до надмірного прийому наркотиків: зміна встановленої гедонічної точки. Наука. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
34. W Q, Boyle MP, Palmiter RD. Втрата GABAergic-сигналізації нейронами AgRP до парабрахіального ядра призводить до голодування. Осередок. 2009; 137: 1225 – 1234. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
35. Ямамото Т. Мозкові регіони, відповідальні за вираження умовної відрази до смаку у щурів. Хімічні відчуття. 2007; 32: 105 – 109. [PubMed]
36. Старк Р. та ін. Еротичні та викликаючі огиду картини - відмінності в гемодинамічних реакціях мозку. Біологічна психологія. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Райт С, Мур RD. Дисульфірам лікування алкоголізму. Американський журнал медицини. 1990; 88: 647 – 655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Вплив сенсорного сприйняття продуктів на апетит та прийом їжі: огляд досліджень на людях. Міжнародний журнал про ожиріння та пов'язані з ним порушення обміну речовин: журнал Міжнародної асоціації з вивчення ожиріння. 2003; 27: 1152 – 1166. [PubMed]
39. Стюарт Дж, де Віт Н, Ейкелбом Р. Роль безумовної та обумовленої дії наркотиків у самостійному застосуванні опіатів та стимуляторів. Психологічний огляд. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
40. Сеймур Б. Проводьте їжу: нервові шляхи, що опосередковують обумовлену потенцію годування. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2006; 26: 1061 – 1062. дискусія 1062. [PubMed]
41. Сінгх А та ін. Лептин-опосередковані зміни в печінковому мітохондріальному метаболізмі, структурі та рівні білка. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2009; 106: 13100 – 13105. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
42. Everitt BJ, Роббінс TW. Нейрові системи підкріплення наркоманії: від дії до звичок до примусу. Природа нейронауки. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Імпульсивність, компульсивність і когнітивний контроль зверху вниз. Нейрон. 2011: 69: 680 – 694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки стимулами, пов'язаними з нагородою Психофармакологія. 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
45. Davidson TL та ін. Внесок гіпокампу та медіальної префронтальної кори в регулювання енергії та маси тіла. Гіпокамп. 2009; 19: 235 – 252. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Вплив орбітофронтальних уражень кори на самоконтроль кокаїну. Неврознавство. 2010; 165: 313 – 324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Некеровані мотивації в залежності: патологія в префронтально-accumbens глутамат передачі. Нейрон. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Індукція гіперфагії та споживання вуглеводів шляхом стимуляції му-опіоїдних рецепторів у описаних ділянках лобової кори. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2011; 31: 3249 – 3260. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Хронічна дієта з високим вмістом жиру призводить до постнатальної епігенетичної регуляції му-опіоїдного рецептора в мозку. Нейропсихофармакологія. 2011; 36: 1199 – 1206. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
50. Гуеган Т. та ін. Поведінка оператора щодо отримання смачної їжі модифікує активність ERK в ланцюзі винагород мозку. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Гуеган Т. та ін. Поведінка оператора для отримання смачної їжі модифікує пластичність нейрона в ланцюзі нагородження мозку. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Невеликі DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Відокремлювані субстрати для передбачуваної та споживальної хемосенсації їжі. Нейрон. 2008; 57: 786 – 797. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
53. Пігует О. Порушення харчування при поведінково-варіантній фронтотемпоральній деменції. Журнал молекулярної нейронауки: Мн. 2011; 45: 589 – 593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Стимуляція годування галаніном: анатомічна локалізація та поведінкова специфічність впливу цього пептиду на мозок. Пептиди. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Стенлі БГ, Leibowitz SF. Нейропептид Y, що вводиться в паравентрикулярний гіпоталамус: потужний стимулятор поведінки з годуванням. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 1985; 82: 3940 – 3943. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
56. Марік Т, Кантор А, Кукціолетта Н, Тобін С., Шалев У. Нейропептид Y збільшує самоконтроль кокаїну та індуковану кокаїном гіперлокомоцію у щурів. Пептиди. 2009; 30: 721 – 726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Вплив галаніну на опосередковану кокаїном перевагу умовного місця та сигналізацію ERK у мишей. Психофармакологія. 2009; 204: 95 – 102. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
58. Hsu R, та ін. Блокада передачі меланокортину гальмує нагороду кокаїном. Європейський журнал нейронауки. 2005; 21: 2233 – 2242. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
59. Benoit SC та ін. Новий селективний агоніст рецепторів меланокортину-4 зменшує споживання їжі щурам і мишам, не викликаючи негативних наслідків. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2000; 20: 3442 – 3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Нікотинові рецептори ацетилхоліну необхідні для умовних посилюючих властивостей пов'язаних з цукрозою київ. Психофармакологія. 2010; 212: 321 – 328. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
61. Мінур Ю.С. та ін. Нікотин зменшує споживання їжі за рахунок активації нейронів POMC. Наука. 2011; 332: 1330 – 1332. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Бічні нейропептиди гіпоталамусу в нагороді та наркоманії. Науки про життя. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
63. Брабант С, Кушпель А.С., Піччото МР. Локомоція та самовведення, викликані кокаїном, у мишей 129 / OlaHsd, у яких бракує галаніну. Поведінкова нейронаука. 2010; 124: 828 – 838. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
64. Шалев У, Яп Дж., Шахам Ю. Лептин зменшує рецидив, викликаний нестачею їжі, до пошуку героїну. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Сміт RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / гіпокретин необхідні для пошуку кокаїну в контексті. Нейрофармакологія. 2010; 58: 179 – 184. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
66. Ширайші Т, Оомура Ю, Сасакі К, Уейнер М.Дж. Вплив лептину та орексину-А на споживання їжі та пов'язані з годуванням нейрони гіпоталамусу. Фізіологія та поведінка. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Вплив орексинів на прийом їжі: порівняння з нейропептидом Y, гормоном, що концентрує меланін та галаніном. J Ендокринол. 1999; 160: R7 – R12. [PubMed]
68. Chung S, та ін. Система гормонів, що концентрують меланін, модулює нагороду кокаїном. Праці Національної академії наук Сполучених Штатів Америки. 2009; 106: 6772 – 6777. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
69. Boules M, et al. Агоніст нейротензинових рецепторів NT69L пригнічує посилену сахарозою поведінку оператора у щура. Дослідження мозку. 2007; 1127: 90 – 98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Агоністи нейротензину: можливі препарати для лікування зловживань психостимуляторами. Науки про життя. 2003; 73: 679 – 690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. Пептиди CART як мішень для розробки препаратів ЦНС. Поточні цілі щодо наркотиків. ЦНС та неврологічні порушення. 2003; 2: 201 – 205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Антагонізм рецепторів греліну послаблює опорно-рухове збудження, спричинене кокаїном та амфетаміном, вивільнення дофаміну в акумуляторі та перевагу умовного місця. Психофармакологія. 2010; 211: 415 – 422. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
73. Abizaid A та ін. Зниження локомоторних реакцій на кокаїн у мишей з дефіцитом греліну. Неврознавство. 2011; 192: 500 – 506. [PubMed]
74. Abizaid A та ін. Грелін модулює активність та синаптичну організацію введення дофамінових нейронів середнього мозку, одночасно сприяючи підвищенню апетиту. Журнал клінічного дослідження. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
75. Чжан М, Gosnell BA, Kelley AE. Прийом їжі з високим вмістом жиру вибірково посилюється за рахунок стимуляції муопіоїдних рецепторів всередині ядра. Журнал фармакології та експериментальної терапії. 1998; 285: 908 – 914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Інтенсивна солодкість перевершує нагороду кокаїну. Площа одна. 2007; 2: e698. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
77. Авена Н.М., Hoebel BG. Дієта, що сприяє розвитку цукрової залежності, викликає поведінкову перехресну чутливість до низької дози амфетаміну. Неврознавство. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Огляд доклінічних досліджень, що демонструють, що наркотичні та немедикаментозні підсилювачі по-різному впливають на поведінку. Поточні відгуки про зловживання наркотиками. 2011; 4: 261 – 269. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
79. Pickens CL та ін. Вплив фенфлураміну на відновлення пошуку їжі у самки та самців щурів: наслідки для прогнозної обгрунтованості моделі відновлення. Психофармакологія. 2012; 221: 341 – 353. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Інкубація тяги кокаїну після відміни: огляд доклінічних даних. Нейрофармакологія. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Поведінка, яка шукає кокаїн, але не їжа, відновлюється стресом після вимирання. Психофармакологія. 1997; 132: 289 – 295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Роль харчового типу в відновленні йогімбіну та гранульованих гранул шукачів їжі. Фізіол Бехав. 2006; 88: 559 – 566. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
83. Військо НС, Скарб JL. Психосоціальні фактори виникнення порушень харчування: реакції на життєві події та труднощі. Британський журнал медичної психології. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, та ін. Система видимих ​​норм як модель хронічного соціального стресу: поведінкові та нейроендокринні кореляти. Психоневроендокринологія. 1995; 20: 117 – 134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Нещодавні досягнення в тваринних моделях хронічного антидепресантного ефекту: тест на гіпофагію, спричинений новизною. Нейрознавство та біобіхевіоричні огляди. 2005; 29: 771 – 783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Попередження втрати ваги, спричиненої стресом, антагоністом рецепторів CRF третього шлуночка. Am J Physiol. 1999; 276: R1461 – R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Імпульсивність, компульсивність та звичка: роль орбітофронтальної кори переглянута. Біологічна психіатрія. 2008; 63: 253 – 255. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Відхилення від звички: нервова основа вродженої поведінки в залежності від кокаїну. Нейрознавство та біобіхевіоричні огляди. 2010; 35: 212 – 219. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
89. Бєлін Д., Еверітт Б.Я. Звички домагання кокаїну залежать від дофамінозалежної послідовної зв'язності, що зв'язує вентраль з дорзальним стриатумом. Нейрон. 2008: 57: 432 – 441. [PubMed]
90. Sapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Перехід від орієнтованого на ціль до звичного кокаїну, який шукає тривалий досвід щурів. Журнал нейронауки: офіційний журнал Товариства нейронаук. 2010; 30: 15457 – 15463. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
91. Джонсон PM, Кенні PJ. Дофамінові D2 рецептори в залежності від звикання до дисфункції винагородження та компульсивного прийому їжі у ожирілих щурів. Нейрова наука. 2010; 13: 635 – 641. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Збережені нейрохімічні шляхи, що беруть участь у гіпоталамічному контролі енергетичного гомеостазу. Журнал порівняльної неврології. 2007; 505: 235 – 248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Харчова залежність: вивчення діагностичних критеріїв залежності. Журнал медицини наркоманії. 2009; 3: 1 – 7. [PubMed]