Biol психіатрії. 2015 15 (77): 2-196. doi: 202 / j.biopsych.10.1016. Epub 2013.02.017 Mar 2013.
Караваджо F1, Raitsin S1, Герретсен П2, Nakajima S3, Wilson A2, Графф-Герреро А4.
абстрактний
передумови:
Дослідження з позитронно-емісійної томографії показали, що наявність дофамінових рецепторів D2 / 3 (D2 / 3R) негативно корелює з індексом маси тіла (ІМТ) у ожиріння, але не у здорових суб'єктів. Проте попередні позитронно-емісійні томографічні дослідження не розглядалися спеціально на вентральному стриатуме (VS), який відіграє важливу роль у мотивації та годуванні. Крім того, ці дослідження використовували тільки антагоністів-радіолокаторів. Нормально-вагові щури, яким надавали вільний доступ до дієт з високим вмістом жирів, демонструють поведінкову сенсибілізацію до агоністів D2 / 3R, але не до антагоністів. Сенсибілізація пов'язана зі збільшенням спорідненості D2 / 3R, що впливає на зв'язування агоністів, але не антагоністів.
МЕТОДИ:
Ми дослідили зв'язок між ІМТ в межах неодноразового діапазону (18.6-27.8) і наявністю D2 / 3R у VS з використанням агоніста радіоізотопу [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) і антагоніста [(11) C] -раклоприд (n = 35) у здорових людей.
РЕЗУЛЬТАТИ:
У VS ми виявили позитивну кореляцію між BMI та [(11) C] - (+) - PHNO зв'язком, але не було зв'язку з зв'язуванням [(11) C] -раклоприду. Вторинний аналіз не виявив взаємозв'язку між ІМТ і зв'язуванням у дорзальному стриатумі з будь-яким радіоактивним ізотопом.
ВИСНОВКИ:
Запропоновано, що у небіозних особин більш високий ІМТ може бути пов'язаний зі збільшенням спорідненості D2R у VS. Така підвищена спорідненість може посилити стимулюючу відмінність харчових сигналів і протидіяти ефектам ситових сигналів, тим самим збільшуючи харчування.
Copyright © Товариство біологічної психіатрії 2015. Опубліковано Elsevier Inc. Всі права захищені.
Ключові слова:
Індекс маси тіла; Рецептор дофаміну D (2); Харчова залежність; Ожиріння; PET; Вентральний стриатум
g.
Ожиріння є однією з провідних причин запобіжної смерті, досягаючи рівня пандемії в Сполучених Штатах і впливаючи на 35.7% дорослих і 17% молоді (1). Зростаюча перспектива концептуалізує переїдання як харчову залежність. Докази свідчать про те, що при ожирінні змінюється стриатальний допамін, який бере участь у винагороді, мотивації та споживанні їжі (2). Наркотична дофамінергічна дисфункція, специфічно знижена стриатиновий допамін D2/3 рецептор (D2/3R) доступність, що спостерігалася у щурячих моделей ожиріння (3,4) і у людей з ожирінням in vivo (5-8).
Дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з використанням антагоніста радіоізотопа [11C] -раклоприд виявив, що нижня стриарна D2/3Р наявність передбачала більш високий індекс маси тіла (ІМТ) у осіб з сильно ожирінням, але не у небожевих суб'єктів (5). Tйого суперечить висновкам у небіозних щурів, яким наданий вільний доступ до звичайної чау, в якій нижній [\ t11C] -раклоприд зв'язування в вентральному стриатуме (VS) передбачав і більшу масу тіла і переваги для кокаїну (9).
VS, включаючи nucleus accumbens, відіграє невід'ємну роль у обробці нагороджувальних сигналів та мотивуючої поведінки шукати винагороди, такі як смачні продукти (2). Таким чином, зміни в D2/3R наявність у VS може змінити корисні властивості та споживання їжі, що впливає на масу тіла. Активація лівої ВС у відповідь на харчові сигнали передбачає збільшення ваги у здорових жінок (10) і корелює з вивільненням дофаміну у відповідь на винагороду (11). Ці дослідження показують, що активація VS і D2/3Наявність R може показувати зміни, пов'язані з нормальним ІМТ.
Попередні дослідження ІМТ ІМТ спеціально не досліджували D2/3R наявність у VS; замість цього аналізується область інтересу (ROI) всього стриатума (5), хвостатий і путамен (6,7), або на основі вокселівh (7). Крім того, попередні дослідження ПЕТ використовували тільки D2/3R антагоніст радіотрактор [11C] -раклоприд. Нормально-вагові щури, яким надається вільний доступ до дієт з високим вмістом жирів, демонструють поведінкову сенсибілізацію до прямого і непрямого D2/3R агоністи, але не антагоністи (12). Ця сенсибілізація також спостерігається в моделях наркозалежності з гризунами (13) і пов'язаний з посиленням D2R аффинитy (14-16).
Це свідчить про те, що, як і кокаїн і амфетамін, вплив на жири з високим вмістом жирів може збільшити спорідненість до допаміну2Rs. In vitro спостерігали, що радіоактивні агоністи більш чутливі до змін D2R афінність, ніж антагоністи радіотрансляторів. Збільшення D2Було виявлено, що афінність R, індексована посиленням зв'язування радіоактивного інгібітора агоніста, відбувається одночасно без змін і навіть зменшення загального D2R сайти зв'язування давали амфіт-амінову сенсибілізацію (14). Отже, відмінності в ІМТ в межах норми можуть бути пов'язані з відмінностями в зв'язуванні VS з агоністами дофаміну, але не з антагоністами.
Це дослідження досліджувало взаємозв'язок між здоровими ІМТ і Д2/3R наявність у ВС у людей, з використанням обох агоністів радиоактивности11C] - (+) - PHNO і антагоніст [11C] -раклоприд. Розуміння дофамінергічних корелятів нормального ІМТ допоможе з'ясувати дефіцити, які спостерігаються при ожирінні, і може дати інформацію про сучасні моделі харчової залежності, а також про розробку нових стратегій профілактики та лікування.
Методи та матеріали
Тематика
Усі учасники були праворукими і не мали будь-якого серйозного медичного або психіатричного розладу, як було визначено клінічним інтерв’ю, Міні-міжнародним нейропсихіатричним інтерв’ю, основними лабораторними дослідженнями та електрокардіографією. Незважаючи на те, що ожиріння не було критерієм виключення, враховуючи наше виключення основних захворювань (таких як діабет або серцеві захворювання), ми відбирали лише осіб, що знаходяться в межах нормального ІМТ (<30). Учасники повинні були мати негативний скринінг сечі для зловживання наркотиками та / або вагітності під час включення та перед кожним ПЕТ-скануванням. Учасників також попросили утриматися від алкоголю або кофеїну за 3 дні до сканування ПЕТ. Для цього дослідження були проаналізовані лише дані, зібрані від учасників, що не палять. Зразок, проаналізований для поточного дослідження, був зібраний нашою лабораторією з різних досліджень ПЕТ, які були схвалені Комісією з питань етики досліджень Центру наркоманії та психічного здоров'я, Торонто. Усі учасники надали письмову інформовану згоду.
Візуалізація ПЕТ
Радіосинтез11C] - (+) - PHNO і [11C] -раклоприд і придбання ПЕТ-зображень детально описано в іншому місці (17-19). Коротше кажучи, зображення були отримані з використанням високоякісної головної системи для фотокамер PET (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Мюнхен, Німеччина), яка вимірює радіоактивність у зрізах головного мозку 207 товщиною 1.2 мм. Роздільна здатність в площині становила ~ 2.8 мм у повній ширині на половині максимуму. Сканування передачі було отримано з використанням a 137Cs (T1/2 = 30.2 років, енергія = 662 KeV) однофотонний точковий джерело для забезпечення корекції ослаблення, а дані емісії були отримані в режимі списку. Сирі дані реконструювали за допомогою фільтрованої зворотної проекції. Середня доза радіоактивності11C] - (+) - PHNO (n = 26) був 8.96 (± 1.68) mCi, з специфічною активністю 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Середня доза радіоактивності11C] -раклоприд (n = 35) був 9.22 (± 2.49) mCi, з специфічною активністю 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - дані сканування PHNO були придбані за 90 хв після ін'єкції. Після завершення сканування дані були повторно визначені в кадрах 30 (1 – 15 тривалістю 1 – min та 16 – 30 тривалістю 5 – min). [11C] -раклоприд дані були придбані за 60 хв і переглянуті в кадри 28 (1 – 5 тривалістю 1-min, 6 – 25 тривалістю 2-min і 26 – 28 тривалістю 5-min).
Аналіз зображень
Аналіз на основі ROI для [11C] - (+) - PHNO і [11C] -раклоприд детально описаний в іншому місці (20). Коротко, криві часу-активності (TACs) з ROI були отримані з динамічних ПЕТ-зображень в нативному просторі з посиланням на ядрорегиональное зображення кожного суб'єкта (MRI). Реєстрацію МРТ кожного суб'єкта до простору ПЕТ проводили з використанням алгоритму нормалізованої взаємної інформації (21) як реалізовано в SPM2 (SPM2, відділ когнітивної неврології, Лондон; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC аналізували за допомогою методу спрощеної базової тканини (SRTM) (22), з мозочком, що використовується в якості еталонної області, для отримання кількісної оцінки зв'язування: потенціал зв'язування, незмінним (ВР)ND). Впровадження базисної функції SRTM (23) було застосовано до динамічних ПЕТ-зображень для генерування параметричного вокселя BPND карти за допомогою PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Цюріх, Швейцарія). Ці зображення просторово нормалізувалися в просторі головного мозку Монреальського неврологічного інституту (МНІ) за допомогою інтерполяції найближчого сусіда з розміром вокселя, зафіксованим в 2 × 2 × 2 мм3 за допомогою SPM2. Регіональна ВРND Тоді оцінки були отримані з ROI, визначених у просторі MNI. Вентральний стриатум і спинний стриатум (спинний хворобливий, надалі - хвостатий; спинний путамен, далі путамен) визначалися відповідно до Mawlawi та інші (24). Визначення було зроблено через фрагменти МРТ учасника, орієнтовані в корональній площині. VS (нижча), хвостатий і путамен (вище) визначалися лінією, що з'єднує перетин між зовнішнім краєм путамена з вертикальною лінією, що проходить через найбільш вищу і бічну точку внутрішньої капсули і центром порції. передньої коміссури (AC). Ця лінія була розширена до внутрішнього краю хвостатого. Інші межі VS візуально визначалися його щільним сірим сигналом і легко відрізнялися від сусідніх структур. VS відбирали з передньої межі смугастого тіла до рівня корональної площини змінного струму. Хвостову хворобу також відбирали від її передньої межі до корональної площини змінного струму. Таким чином, для VS, вибірна область включала вентральну і ростральну частину смугастого тіла з посиланням на AC, що має головний мозок до лінії AC-PC. Для хвостатого зібраного регіону була включена дорсальна частина голови хвостатого і передня третина тіла хвостатого. Випробовувався путамін від його передньої до задньої меж на ділянках задньої до площини змінного струму. Для [11C] -ракоприд сканування, ВРND в субстанції nigra ROI не було отримано, оскільки зв'язування в цій області потрапляє в рівень шуму (20).
Статистичний аналіз
Статистичні аналізи були проведені з використанням SPSS (v.12.0; SPSS, Чикаго, Іллінойс) і GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Коефіцієнти кореляції продукту-моменту Пірсона були розраховані для вивчення взаємозв'язку між ІМТ і ВРND у ROI. Нормальність змінних визначалася за допомогою тесту D'Agostino-Pearson. Студент t тест і точний тест Фішера використовували, де це було доречно. Рівень значущості для всіх яєчок був встановлений на рівні p <.05 (двосторонній).
результати
Дані від здорових добровольців 46 були проаналізовані, деякі з яких були повідомлені раніше (20,25,26). Двадцять шість предметів були скановані11C] - (+) - суб'єкти PHNO і 35 сканувалися за допомогою [11C] -раклоприд. Підгрупа цих суб'єктів (n = 15) сканувалися з обома радіолокаторами у врівноваженому порядку, принаймні, протягом 3 годин. ІМТ розраховували як кг / м2 (Таблиця 1). Не було різниці в часі дня, в якому11C] - (+) - PHNO і [11C] -раклоприд сканування були придбані, ні для повних зразків (t59 = .16, p = .87), а також не для підсистеми, що сканується з обома індикаторами (t28 = .97, p = .34). У повній вибірці осіб, які сканували11C] - (+) - PHNO, ІМТ не був пов'язаний з віком (r = .27, p = .18) і не відрізнялися за статтю (t24 = .42, p = .66). У повній вибірці осіб, які сканували11C] -раклоприд, ІМТ не був пов'язаний з віком (r = .21, p = .23) і не відрізнялися за статтю (t33 = .21, p = .84).
ВРND [11C] - (+) - PHNO у VS значно корелювали з BMI (r = .51, p = .008) у повній вибірці (n = 26) (малюнок 1). Це відповідало великому розміру ефекту (27), з розділеною дисперсією 26% (r2 = .26). Ні вік (r = .14, p = .50) ні статі (r = .02, p = .92) був пов'язаний з ВРND у VS. Зазначені відмінності потенційної півсфери (10,11), ми протестували на ефект півкулі. Тоді як ІМТ співвідносилася з ВРND ліворуч (r = 40, p = .04) і праворуч (r = .58, p = .002) півкуль, залежні-кореляції t тест виявив, що кореляція була сильнішою у правій півкулі (t23 = −2.01, p <.05) (малюнок 2). Вторинний аналіз показав, що ІМТ не корелює з ВРND у хвостовійr = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), або substantia nigra (r = .31, p = .13). Хоча VS була нашою апріорною ROI, слід зазначити, що відносини між BMI і BPND у ВС вижила корекція для множинних порівнянь. Всього є п'ять рентгенологічних досліджень: вентральний стриатум, хвостатий, путамен, globus pallidus і substantia nigra. Таким чином, поріг значущості, скоригований Бонферроні,11C] - (+) - PHNO – BMI кореляції p = .01 (.05 / 5 = .01). Контроль за віком чи статтю не суттєво змінив наші результати11C] - (+) - PHNO (дані не показані).
З [11C] - (+) - PHNO, побічні ефекти, такі як нудота, спостерігалися при введеній масі> 3 мкг (28). Хоча всіх наших досліджуваних сканували з ін'єкційною масою <3 мкг (2.26 ± 36), ми хотіли виключити можливість того, що наші результати були спричинені дозою індикатора. Не було зв’язку між введеною масою (мкг) та АТND у VS (r = .14, p = .51; права півкуля: r = .12, p = .58; ліва півкуля: r = .15, p = .48) або з ІМТ (r = .01, p = .96). Ні питома активність (mCi / мкмоль), ні кількість введеної (mCi)11C] - (+) - PHNO був пов'язаний з BPND у VS (r = −.11, p = .58 і r = −.14, p = .50, відповідно) або BMI (r = −.06, p = .77 і r = −.13, p = .53, відповідно). Таким чином, спостережувана асоціація між11C] - (+) - PHNO BPND і ІМТ не викликається змішаним ефектом дози або маси індикатора.
ВРND [11C] -раклоприд у VS не корелював з BMI (r = −.09, p = .61) у повній вибірці (n = 35) (малюнок 3). Не було кореляції в обох півкулях (ліворуч: r = −.22, p = .28; право: r = .28, p = .87). Ні вік (r = −.23, p = .19) ні статі (r = −.14, p = .44) був пов'язаний з ВРND у VS. Вторинні аналізи не виявили кореляції з ІМТ у хворобливому (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), або globus pallidus (r = −.06, p = .75). Контроль за віком чи статтю не суттєво змінив наші результати11C] -раклоприд (дані не показані).
Враховуючи розбіжні відносини між ІМТ і ВРND у ВС з двома радіолокаторами, ми проаналізували подвыборку учасників (n = 15), які були скановані за допомогою обох. Це було зроблено, щоб явно контролювати індивідуальні відмінності, які можуть існувати між повними зразками. Знову ж таки, ми спостерігали позитивну кореляцію між ІМТ і ВРND у VS з [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), але ніякої кореляції з [11C] -раклоприд (r = −.16, p = .56). А залежні-кореляції t випробування виявили, що кореляція між ІМТ і11C] - (+) - PHNO BPND був значно сильніше, ніж кореляція між ІМТ та11C] -раклоприд BPND (t12 = 2.95, p <.05). Це підтвердило наші результати повними зразками (малюнок 4).
Обговорення
У даному дослідженні PET ми досліджували, як зміна нормального ІМТ відноситься до D2/3R наявність в VS у людей, з використанням як агоніста, так і антагоніста радиоактивного інтраназа,11C] - (+) - PHNO і [11C] -раклоприду відповідно. Підтримка попередніх результатів (5,6), ІМТ у межах норми не корелюється з [11C] -раклоприд зв'язування в VS. Однак нормальний ІМТ позитивно корелював з [11C] - (+) - зв'язування PHNO у VS. Ці диференційні результати були підтверджені в підвыборці суб'єктів, що сканувалися обома радіолокаторами, виключаючи вплив відмінностей учасників.
Відмінності в зв'язуванні з радиолигандами in vivo зазвичай пояснюються змінами принаймні одного з трьох параметрів: кількістю доступних рецепторів (Bmax), рівнями ендогенного дофаміну (конкуренцією зв'язування) або спорідненістю до ліганду (Kd). З використанням D3R антагоніст GSK598809, було підраховано, що ~ 74% від [11C] - (+) - сигнал PHNO у VS людини приписують зв'язуванню на D2R, тоді як ~ 26% приписується D3R (29). Аналогічно, в приматах, які не є людьми, було оцінено ~ 19% від [11C] -раклопридний сигнал у VS може бути зайнятий D3R-преференційний антагоніст BP897 (\ t30). Якщо наші результати були викликані змінами в D2Вираз R, малоймовірно, що11C] - (+) - PHNO виявить зміну, але [11C] -раклоприд не буде, особливо тому, що [11C] -ракрипид мітять більшу кількість D2Rs in vitro (31). Малоймовірно, що наші результати з [11C] - (+) - PHNO являють собою змінену експресію D3Rs тому що внесок D3Rs до сигналу VS для обох радіоприймачів невеликий, хоча цю можливість не можна повністю виключити. Крім того, ми не спостерігали жодного зв'язку між ІМТ і ВРND в тих ROI, в яких більшість11C] - (+) - сигнал PHNO відноситься до D3R зв'язування: субстанта нігра (100%) і globus pallidus (65%) (29). Хоча D3Запропоновано, що функція R впливає на чутливість до ожиріння у гризунів (30), докази були змішані (32). Відповідно до наших висновків, останні свідчення у осіб з надмірною вагою і ожирінням свідчать про те, що D3Рс не опосередковують реакції мозку на харчові сигнали (33).
Інша можливість полягає в тому, що наші висновки з11C] - (+) - PHNO можна пояснити зниженням рівнів ендогенного дофаміну з вищим ІМТ. Обидва [11C] - (+) - PHNO і [11C] -раклоприд чутливий до змін рівнів ендогенного дофаміну34,35). При застосуванні амфетаміну у здорових суб'єктів було визначено, що [11C] - (+) - PHNO - 1.65 рази більш чутливі до змін ендогенного дофаміну у VS порівняно з [11C] -раклоприд (36). Беручи до уваги цю різницю в чутливості, якщо наші висновки з [11C] - (+) - PHNO керувалися виключно зниженням ендогенного дофаміну, ми очікували, що коефіцієнт кореляції між ІМТ та11C] -раклоприд BPND у VS бути .30. Виявлений коефіцієнт кореляції був –.089. Крім того, відсоток збільшення середнього значення11C] - (+) - PHNO BPND від найлегших до найважчих осіб у нашій вибірці (у першому та четвертому квартилях відповідно) становив 17.87%. Якщо ця зміна відбулася виключно за рахунок ендогенного дофаміну, ми могли б очікувати збільшення 10.83%11C] -раклоприд BPND від першого до четвертого квартиля. Замість цього ми спостерігали відсоткову зміну -9.38%. Таким чином, ми пропонуємо, якщо зв'язок між ІМТ і11C] - (+) - PHNO BPND приводяться виключно до змін ендогенного дофаміну, існує принаймні тенденція до позитивної кореляції з11C] -раклоприд. Враховуючи, що D3Rs мають> 20 разів вищу спорідненість до дофаміну, ніж D2Rs in vitro (15,16), будь-яке зниження рівня ендогенного дофаміну вплине на11C] - (+) - PHNO BPND на D2Rs перед D3Rs (36). Отже, малоймовірно, що ефект, що спостерігається з11C] - (+) - PHNO обумовлена різницею в його здатності виявляти зміни ендогенного дофаміну на D3Rs проти D2Rs порівняно з [11C] -раклоприд.
Ми припускаємо, що наші висновки, ймовірно, пояснюються змінами в D2R спорідненість до [11C] - (+) - PHNO у VS. Було продемонстровано in vitro, що агоніст і антагоніст радіоліганди мітять різні популяції D2Rs. Зокрема, D2R агоністи, але не антагоністи, чутливі до зміни кількості активних або "високоафінних станів" рецептора (тобто, тих, які пов'язані з внутрішньоклітинними G-білками) (14). Хоча це явище ще належить перевірити in vivo, позитивна зв'язок між11C] - (+) - зв'язування PHNO і BMI в межах неодноразового діапазону може бути обумовлено підвищеною спорідненістю до допаміну на D2Rs у VS з більшим BMI. Це збільшило D2R афінність може бути пов'язана з підвищеною мотивацією до споживання смачних продуктів (37,38). Це підтверджується недавнім дослідженням на гризунах, який виявив, що кількість споживання сахарози під час темної фази позитивно корелює з D2R чутливість в nucleus accumbens, така, що D2R гризунів, які споживають більше сахарози, мають більшу чутливість і активацію дофаміном (39).
У межах норми, більш високий ІМТ може бути обумовлений збільшенням мотиваційних властивостей їжі. Харчові сигнали випускають дофамін у ВР гризунів (40) і може викликати харчування у насичених щурів (41) і людей (42). Крім того, активація VS у відповідь на харчові сигнали передбачає збільшення маси тіла у здорових жінок (10) і позитивно корелює з вивільненням дофаміну під час очікування нагород (11). Inзбільшення D2R спорідненість у VS може потенціювати мотивуючий ефект харчових сигналів, тим самим збільшуючи кількість їжі. Навпаки, лептин і інсулін, гормони, що сигналізують про енергетичну чисельність, знижують дофамінову сигналізацію в ядрі accumbens і пригнічують харчування (43). Thus, збільшився D2Р-афінність може протидіяти ситості, про що свідчить знижений рівень допаміну, тим самим потенціюючи «не знаючи, коли припиняти» їжу.
Наші висновки в поєднанні з попередніми дослідженнями наводять на думку про роз'єднаність між D2Функція R і ІМТ при ожирінні проти здоров'я. Більш висока маса в межах норми може бути обумовлена збільшенням D2R афінність (стимулююча сенсибілізація), тоді як більш висока вага при ожирінні може бути обумовлений зниженням D2Вираз R (дефіцит винагороди). Ожиріння пов'язане зі зменшенням загальної D2Вираз R (3,5), відбиваючи зменшення D2Вираз R спостерігається в наркоманії (44). Це свідчить про те, що хоча кормова поведінка може існувати на континуумі, стан ожиріння, подібно до наркоманії, може бути категорично відмінним. Це підтверджується тим, що менше [11C] -раклоприд зв'язування в смугастому тілі корелює з більшим ІМТ у осіб з ожирінням, але не у здорових суб'єктів контролю (5). Постійно, люди з ожирінням частіше несуть TaqАлель 1 A1 з D2R ген (45), яка пов'язана зі зменшеною D2Вираз R і [11Зв'язування C] -раклоприду46). Це додатково підтримує таку11C] -раклоприд зв'язування при ожирінні відображає зменшену D2R експресія, що призводить до "синдрому дефіциту винагороди", за допомогою якого особи, які страждають ожирінням, переїдають, щоб компенсувати гіпоактивацію схем винагороди (5). Подальші дослідження необхідні для вивчення ролі D2R афінність при ожирінні.
Оскільки це було ретроспективне дослідження, ми не мали прямого показника чутливості до нагороди у наших суб'єктів. Однак наша інтерпретація узгоджується з недавніми висновками про нелінійну залежність між чутливістю до винагороди (SR) та BMI (31), які були відтворені у дітей (33). Ці дослідження показують, що в межах неодноразового діапазону ІМТ існує позитивна зв'язок між самооцінками СР і ІМТ, так що більш високий ІМТ пов'язаний з підвищенням СР. Таким чином, в межах норми, більш високий ІМТ може бути пов'язаний з підвищеним апетитним приводом для винагород, таких як їжа. Ми пропонуємо збільшити D2R спорідненість може бути сприяючим нейробиологическим механізмом. Ці дослідження також зауважують, що в діапазоні ожиріння існує негативний зв'язок між ІМТ і СР, таким чином, що більш високий ІМТ був пов'язаний зі зниженим СР. Це відповідає тому, що ожиріння пов'язане з дефіцитом винагороди, що призводить до компенсаторного переїдання, з зменшеним D2Експресія R є впливом нейробіологічного фактора.
Наша група, разом з іншими, не вважала, що нормальна вага пов'язана з D2Функція R в дорсальному стриатуме. Аномальне функціонування дорсального стриатума може стосуватися конкретно до ожиріння та / або харчової залежності. Скорочення D2Експресія R спостерігається в дорзальному стриатуме людей з ожирінням (6) і на тваринних моделях ожиріння (3). Молодь з ризиком ожиріння демонструє більшу активацію в правій хвостовій формі при отриманні смачної їжі та грошової винагороди (47). Аналогічним чином, у пацієнтів з ожирінням спостерігається підвищений метаболізм глюкози і активація у відповідь на харчові сигнали в правому хвостовику під час еуглікемічної гіперінсулінемії (індукованої ситості)48). Цікаво, що ми виявили, що зв'язок між нормальним ІМТ і11C] - (+) - зв'язування PHNO було найсильнішим у правому VS. Подальші дослідження повинні уточнити роль дорсального і вентрального стриатума і кожної півкулі в ІМТ.
Існує ряд обмежень для поточного дослідження. По-перше, це дослідження було ретроспективним. По-друге, ми не безпосередньо вимірювали поведінку їжі або ожиріння у учасників. По-третє, хоча більшість11C] - (+) - сигнал PHNO у VS викликаний D2R зв'язування, ми не могли розібрати внесок D3Rs; таким чином, зміни в D3Вираз R не може бути повністю виключений. Нарешті, ми не вивчали рівні ендогенного дофаміну; таким чином, його внесок не можна повністю виключити. Це дослідження закладає основу для вивчення ролі D2R агоніст сайти зв'язування в етіології, лікуванні та профілактиці ожиріння.
Подяки
Автори дякують співробітникам Центру ПЕТ в Центрі наркоманії та психічного здоров'я, включаючи Альвіну Нг та Лауру Нгуєн, за технічну допомогу в зборі даних. Вони також дякують Wanna Mar, Carol Borlido, та Kathryn Kalahani-Bargis за допомогу у наборі учасників.
Це дослідження частково фінансувалося Канадськими інститутами досліджень здоров'я (MOP-114989) та Національним інститутом охорони здоров'я США (RO1MH084886-01A2).
Виноски
Доктор Накаджіма повідомляє, що отримав гранти від Японського товариства сприяння науці та Фонду досліджень лікарні Інокашира та гонорарів спікера від GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer та Yoshitomiyakuhin протягом останніх 3 років. Доктор Графф-Герреро в даний час отримує підтримку від наступних зовнішніх агентств фінансування: Канадські інститути досліджень в галузі охорони здоров'я, Національний інститут охорони здоров'я США і Мексиканський інститут освіти і науки в столиці Конічного університету Федерального округу (ICyTDF). Він також отримав компенсацію за професійні послуги від Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc і Lundbeck; надавати підтримку від Janssen; і компенсація спікера від Елі Ліллі. Пан Караваджо, пані Райцан, доктор Герретсен та доктор Вілсон не повідомили про біомедичні фінансові інтереси або потенційні конфлікти інтересів.
посилання
;