Відмова від хронічного, переривчастого доступу до високоприйнятної їжі викликає депресивну поведінку у нав'язливих щурів (2012)

. Авторський рукопис; доступний у PMC 2014 Feb 25.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

абстрактний

Підвищена доступність надзвичайно привабливих харчових продуктів є основним фактором, що сприяє розвитку компульсивного прийому їжі при ожирінні та розладах харчової поведінки. Було запропоновано, що компульсивна їжа може розвиватися як форма самолікування для полегшення негативного емоційного стану, пов'язаного з відходом від дуже смачних харчових продуктів. Це дослідження було спрямоване на визначення того, чи був висновок з хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної їжі відповідальним за виникнення депресивно-подібної поведінки. Для цієї мети групі самців щурів лінії Wistar був наданий регулярний раціон для чау-чау 7 днів на тиждень (Чоу / Чоу), тоді як другу групу щурів отримували у холості протягом 5 днів на тиждень, після чого був доступний 2-день на дуже смачну дієту сахарози (Чау / Пан). Після 7 тижнів чергування дієти, депресивно-подібна поведінка оцінювалася під час вилучення з дуже смачної дієти і після відновлення доступу до неї, використовуючи випробування з примусовим плаванням, тест споживання сахарози і порогову процедуру внутрішньочерепної самостимуляції. Виявилося, що Чау / Пан щури, вилучені з високоприйнятної дієти, показали підвищений час нерухомості у випробуванні на вимушене плавання і зниження споживання сахарози в тесті споживання сахарози порівняно з контролем Чоу / Чоу щури. Цікаво, що підвищена нерухомість при вимушеному плаванні була скасована шляхом відновлення доступу до дуже смачної дієти. Не було виявлено змін в пороговій процедурі внутрішньочерепного самостимуляції. Ці результати підтверджують гіпотезу про те, що вилучення з дуже смачної їжі відповідає за виникнення депресивно-подібної поведінки, і вони також показують, що компульсивное харчування позбавляє індукованого відкликанням негативного емоційного стану.

Ключові слова: анедонія, стимулювання мозку, винагорода, депресія, розлади харчування, харчова залежність, випробування з примусовим плаванням, щури, сахароза

Вступ

Підвищена доступність енергоємних, дуже смачних продуктів (наприклад, продуктів, багатих цукрами та / або жирами) вважається фактором, що сприяє виникненню певних форм ожиріння та розладів харчової поведінки (). Переїдання високоприйнятних харчових продуктів зазвичай характеризується епізодами надмірного, швидкого та компульсивного споживання їжі протягом короткого періоду часу (; ; ; ). Через сприйняті культурні норми для тонкості або здоров'я, епізоди переїдання зазвичай супроводжуються дієтою та обмеженням на «безпечні» продукти. Дієтичне обмеження, у свою чергу, підтримує тягу до більш апетитних смачних продуктів і сприяє наступному випитуванню «заборонених продуктів». Таким чином, систематичне чергування між продуктами різних смакових якостей призводить до самозабезпечуваного порочного кола розгулу / обмеження моделі споживання (; ; ; ).

Ця модель циклу споживання поставила питання про те, чи дійсно може існувати "харчова залежність" (; ). Ожиріння і розлади харчової поведінки, як наркоманія, були запропоновані як хронічні рецидивирующие стани з чергуванням періодів утримання і рецидивів з дуже смачних харчових продуктів, які продовжуються, незважаючи на негативні наслідки. Було проведено багато аналогій між наркотичною залежністю та компульсивним прийомом їжі при ожирінні та розладах харчової поведінки, включаючи втрату контролю над наркотиками / їжею, нездатність припинити вживання наркотиків / переїдання, незважаючи на знання про несприятливі наслідки, страждання та дисфорію. наркотик / їжа (; ; ; ).

Передбачається, що перехід від позитивного до негативного підкріплення є відповідальним за перехід від випадкового вживання наркотиків до залежності від наркотичної залежності. (; ). У стадії наркоманії, як вважають, тяга і примусове вживання наркотиків підтримується негативним емоційним станом і дисфорією, пов'язаною з утриманням (наприклад, виведення). Аналогічно, було запропоновано, що компульсивне харчування може спричинити як форму самолікування для полегшення негативного емоційного стану, пов'язаного з відходом від дуже смачних продуктів (, ; ). Утримання від дуже смачних харчових продуктів може бути відповідальним за виникнення синдрому відміни, що характеризується дисфорією, тривожністю і анедонією, що, в свою чергу, може викликати рецидив і переїдання.

У цьому контексті нещодавно було показано, що хронічний, переривчастий доступ до високоприйнятних харчових продуктів призводить не тільки до гіперфагії високоприйнятної дієти, але також і до поведінки, яка залежить від відміни, включаючи гіпофагію, мотиваційний дефіцит для отримання менш смачної їжі, і анксиогенно-подібна поведінка (, , ). Проте, чи є негативний емоційний стан, який спостерігається при видаленні дуже смачної дієти, також включає депресивну поведінку, поки невідомо. Таким чином, це дослідження спрямоване на визначення того, чи відбувається депресивна подібна поведінка після виходу з хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної дієти. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми оцінили виникнення (i) нерухомості, використовуючи випробування з примусовим плаванням, (ii) поведінку, подібну до анахедону, вимірювання споживання розчину сахарози, та (iii) дефіцит винагороди мозку, вимірювання порогу для внутрішньочерепного самостимуляції (ICSS), у раціонах, які обробляються, у щурів під час виведення з високоприйнятної дієти і під час відновлення доступу до неї.

Методи

Тематика

Чоловічі щури Wistar, що зважували 180 – 230 g і 41 – 47 днів при приїзді (Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA), були подвійні в пластикових клітинах (27 × 48 × 20 cm) на 12 h зворотний світловий цикл (вимикається при 9: 00 am), у AAALAC-затвердженому (60%) і температурно-контрольованому (22 ° C) віварії. Щури мали доступ до кукурудзяної чави (Harlan Teklad LM-485 дієта 7012; 65% ккал вуглеводів, 13% жирів, 21% білка, метаболизируемая енергія 341 кал / 100 g; Harlan, Індіанаполіс, Індіана, США) і вільний доступ до у будь-який час, якщо не вказано інше. Процедури, що використовуються в цьому дослідженні, дотримувалися Національних інститутів охорони здоров'я Посібник з догляду та використання лабораторних тварин (NIH номер публікації 85-23, переглянутий 1996) і Принципи догляду за лабораторними тваринами та були схвалені Комітетом з догляду та використання тварин медичного кампусу Бостонського університету (IACUC).

Зручне чергування дієти

Змінювання дієти з вільним доступом було виконано, як описано раніше (, , ). Коротко, після акліматизації щури були розділені на дві групи, які відповідали за прийом їжі, масу тіла та ефективність корму з попередніх днів 3 – 4. Однією групі був наданий вільний доступ до дієти з чау-чау (Chow) 7 днів на тиждень (Чоу / ЧоуКонтрольну групу цього дослідження) і другу групу надавали вільний доступ до чау для 5 днів на тиждень, після чого 2 днів вільного доступу до дуже смачної, ароматної шоколаду, високої сахарози (дієта; Чау / Пан). Всі поведінкові тести були проведені на щурах, які пройшли циклічну дієту протягом щонайменше 7 тижнів. Дієта «чау-чау» була описаною вище хворобою на основі кукурудзи від Harlan, тоді як смачна дієта була повноцінною, з ароматом шоколаду, з високим вмістом сахарози (50% ккал), дієта на основі AIN-76A, яка порівнянна з макронутрієнтами пропорції і щільність енергії до раціону чау-чау [формула 5TUL, що містить ароматизатори шоколаду: 66.7% вуглеводів ккал, жир 12.7%, білок 20.6%, енергія, здатна до метаболізму 344 kcal / 100 g; TestDiet, Річмонд, Індіана, США; сформульовано як прецизійні харчові гранули 45mg для підвищення його переваги (; )]. Для стислості, перші дні 5 (лише чау-чау) і останні 2 дні (чау або приємні за експериментальною групою) кожного тижня згадуються у всіх експериментах як C і P фази. Дієти ніколи не були доступні одночасно. Відносні переваги харчування, розраховані як відсоток добового споживання (ккал) першої дієти по відношенню до другої дієти, були такими: 5TUL Шоколадна дієта (цукриста піддається дієті) проти Harlan LM-485 chow (M± SEM перевага 90.7 ± 3.6%), як було опубліковано раніше (). Ефективність корму розраховували як мг набраної маси тіла / ккал енергії ().

Випробування примусового плавання

Тест примусового плавання був адаптований з опису, описаного та , використовуючи циліндр більшого діаметру і більш глибоку воду для збільшення чутливості, як описано раніше (; ; ). Під світлом, щури (n= 19) були індивідуально поміщені в дві прозорі поліпропіленові балони (висота 38 см, діаметр 27 см), які були розділені непрозорим екраном. Циліндри містили 23 – 25 ° C, глибину 24 cm. На цій глибині щури не можуть підтримувати себе стоячи (; ). Вода змінювалася між суб'єктами. Було проведено два сеанси плавання: початковий тест 15-min, пізніше 24 h тестуванням 5-min. Після кожної сеансу плавання щурів видаляли з циліндрів, сушили, поміщали в нагріті клітини протягом 10 хв, а потім повертали в свої домашні клітини. Тестові сеанси були записані на відеозапис і пізніше були вручені за допомогою таймера; Визначено час, що витрачався нерухомо, плавання і сходження. Чау / Пан щурів циклічно обробляли протягом 7 тижнів, як описано вище. Протягом 8th тижня велосипеда, Чау / Пан щурів тестували під час або на фазі С, або на Р, с Чоу / Чоу щурів, які одночасно тестувалися в проекті між суб'єктами. Протест 15-min був виконаний 1 день після перемикань (P → C або C → P), тоді як 5-min тест був виконаний 24 h пізніше. Чоу / Чоу контрольні щури тестували одночасно в міжсуб'єктному дизайні. Відповідна дієта була вільно доступна до моменту тестування. Щури були приблизно 4 місяців старі під час випробування з примусовим плаванням.

Випробування на цукрозу

Випробування на споживання сахарози було адаптовано . Щури з дослідження ICSS (n= 15, суб'єкт був вилучений з дослідження через місце переваги) піддавалися розчину сахарози 0.8% з їжею, водою і солодким розчином, вільно доступним у їх домашній клітці протягом щонайменше 1 тижня, щоб ознайомити їх з солодким напоєм . Попереднє опромінення відбувалося під час чергування дієти і використовувалося для обходу можливого уникнення нового смаку через неофобію (). Позиції сахарози і пляшок з водою змінювалися кожен день для запобігання переваги місця. У перший день як фази Р, так і фази С, щурам дозволяли пити розчин 0.8% сахарози, що містився в їхній домашній клітці для 1 h протягом циклу темряви. Споживання сахарози оцінювали як у фазах C, так і у фазах P у тих самих тварин, використовуючи конструкцію в межах суб'єктів. Споживання сахарози вимірювали як мл / кг маси тіла.

Внутрішньочерепна самостимуляція

Операції для розміщення електродів

Після акліматизації щури (n= 16) пройшла односторонню імплантацію біполярного електрода з нержавіючої сталі діаметром 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, довжина 10.5mm; пластмаси One, Roanoke, Virginia, USA) у лівий або правий медіальний пучок переднього мозку на рівні латеральний гіпоталамус з використанням наступних координат: AP - 0.5мм від брегми, ML ± 1.7mm, DV - 9.7мм від черепа з баром різця 5.0мм над межвуральной лінією, згідно атласу . Чотири гвинти з ювелірних виробів з нержавіючої сталі були прикріплені до черепа щура навколо електрода. Зубні відновлювані наповнювані смоли (Henry Schein Inc., Мелвілл, Нью-Йорк, США) і акриловий цемент були застосовані, утворюючи п'єдестал, який міцно закріпив електрод. Операція включала анестезування щурів (ізофлуран, 2 – 3% в кисні) і закріплення їх у стереотаксичному кадрі Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, California, USA; ). Суб'єктам було дозволено одужати після операції протягом принаймні 7 днів до початку навчання ICSS.

Апарат

Навчання та тестування ICSS відбувалися в прозорих модульних операндних камерах з полікарбонатом / алюмінієм, укладених в окремі звукопоглинальні та вентильовані екологічні кабінети (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, Vermont, USA) (; ). Кожна камера мала підлогу сітки, а на бічній стінці був висувний важіль (, ). Суб'єкти були з'єднані з електричною схемою стимуляції біполярними виводами (пластмаси One) і золотниками з контактними поворотними комутаторами (Plastics One). Для забезпечення електричної стимуляції головного мозку використовувалися постійно діючі стимулятори квадратної хвилі (Med Associates). Всі функції програмування керувалися комп'ютером з роздільною здатністю 10-мс.

Процедура внутрішньочерепного самостимуляції

Після відновлення після операції були визначені пороги для нагородження мозкової стимуляції за допомогою процедури незалежної від швидкості дискретного тестування, розробленої спочатку Корнетським та його колегами (; ; ) і докладно описано , ). Щурів тренували для натискання важеля на фіксованому співвідношенні (FR) 1 графіку посилення для отримання 500-мс поїздів електричної стимуляції. Кожен стимул складався з поїзда 500-ms з шириною імпульсу 0.2 мс і затримкою 0.2 мс між позитивним і негативним імпульсами. Усі щури спочатку тестували на частоті 50 Гц, і якщо поточний рівень, на якому вони відповіли, був нижче 80 або вище 120 μA і нестійкий, то частоти індивідуально регулювали для кожної тварини для досягнення бажаного діапазону струму і підтримували постійною для всієї експериментальної процедури (). Як тільки стабільний оператор FR1 відповідав на електричний подразник, були встановлені пороги ICSS з використанням наступної процедури. На початку кожного випробування щури отримували безконтактний стимул (S1), після чого вони мали можливість протягом обмеженого періоду 7.5, натиснути на прес, що призвело до доставки умовного стимулу (S2), який був ідентичним попередній S1. 7.5 – 22.5 s (середній 15 s) період часу, що минув між доставкою S2 та доставкою наступного S1. Якщо відповіді не було, цей період часу почався в кінці періоду 7.5, відведеного для відповіді. Ці періоди часу були рандомізовані таким чином, щоб тварини не могли «передбачити» наступну доставку S1. A'trial 'складався з п'яти презентацій S1 при фіксованій силі струму (в мкА). Три або більше відповідей на цю інтенсивність були оцінені як плюс (+) для цього випробування, тоді як два або менше відповідей були оцінені як мінус (-) для цього випробування. Якщо тварина набрало (+) для першого випробування, то друге дослідження почалося з інтенсивністю 5 μA нижче, ніж перша. Інтенсивність струму продовжувала зменшуватися на ту ж фіксовану інтенсивність, поки тварина не забила (-) протягом двох послідовних випробувань. Коли це сталося, інтенсивність струму на другому випробуванні, на якому була отримана оцінка (-), повторювалася, і тоді інтенсивність струму піднімалася за допомогою 5 μA для кожного випробування, поки тварина не отримала (+) протягом двох послідовних випробувань. Кожен набір висхідних або низхідних струмових інтенсивностей був визначений як "стовпець", і для кожного сеансу було виконано в цілому шість змінних низхідних / висхідних стовпців. Інтенсивність в середній точці між (+) і (-) була визначена як поріг стовпця. Поріг для кожного сеансу обчислюється як середнє значення за останні чотири порогові значення стовпців; порогові значення першого та другого стовпців, таким чином, були виключені. Збільшення порогу винагороди вказувало на те, що інтенсивності стимулів, які раніше сприймалися як підкріплення, більше не сприймалися як корисні, що відображало зменшення функції винагороди і припускали депресивне стан. І навпаки, зниження границі винагороди відображало збільшення функції винагороди ().

Щоб відмовити суб'єкта від відповіді під час міжсудового інтервалу, будь-яка відповідь протягом цього періоду відклала початок S1 на додаткові 22.5 s (тривалість часу, що перевищувала або дорівнювала початковій випадковій тривалості інтервального інтервалу ). Ці «покарані» відповіді були зафіксовані як відповіді таймату і являли собою міру імпульсивного розгальмування відповіді. Надмірні відповіді на важіль протягом 2 с після початкової відповіді не мали наслідків і були записані як відповіді кластера.

Затримка відповіді була визначена як час між доставкою S1 і відповіддю тварини на важіль. Середня затримка відповіді для кожної тестової сесії була визначена як середня затримка відповіді всіх випробувань, на які відповіла тварина. Після відновлення після операції щурів щодня тренували в процедурі ICSS 2 h після перемикання дієти. Після порогової стабілізації щури перенесли дієту на велосипеді. Враховуючи тривалість дієтичного зміни (7 тижнів), тварин тестували лише один раз на тиждень, щоб уникнути втрати електродного імплантату. Щурам надавали можливість щодня переобучатися протягом 7th тижня їзди на велосипеді, і вони, нарешті, тестувалися щодня протягом тижнів 8, 9 і 10 процедури дієтичного циклу.

Статистичний аналіз

Іммобільність, плавання та час сходження в тесті примусового плавання під час першого та другого дня тесту аналізували за допомогою одностороннього аналізу дисперсії (ANOVA), причому стан дієти як фактор між суб'єктами. Двосторонні ANOVAs з дієтичним станом як фактор між суб'єктами та часовий бункер як фактор, що підлягає обстеженню, були використані для аналізу часового ходу нерухомості. Споживання сахарози аналізували за допомогою двостороннього дисперсійного аналізу ANOVA з графіком дієти як фактор між факторами і фазою як фактор, що входить до складу суб'єкта. Планований Бонферроні виправлений t-тести були використані для порівняння Cяк / Чау та Чау / Пан групи протягом двох фаз, з рівнем значущості, встановленим на P значення менше 0.025. Добові пороги ICSS і затримки для реагування були усереднені в межах кожної фази протягом тижнів 8, 9 і 10. Вони були проаналізовані з використанням триходового змішаного ANOVAs з графіком дієти як між суб'єктом фактора і тижня і фази як внутрішньо-суб'єктних факторів. Використані програмно-графічні пакети були Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Чикаго, Іллінойс, США), InStat 3.0 (GraphPad, Сан-Дієго, Каліфорнія, США), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Талса, Оклахома, США) ), PASW Статистика 18.0 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США) і G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

результати

Вплив апетитного дієтичного чергування на час нерухомості в тесті примусового плавання

Як показано в Рис. 1a, Чау/Смачний щури, виведені з хронічного, переривчастого доступу до смачної їжі, показали підвищений час нерухомості в обох претестах 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] та 5-хвилинний тест [F(2,16) = 3.78, P<0.05], порівняно з Чоу / Чоу щури. Збільшення часу нерухомості смачних щурів, відібраних у харчових продуктах, становило ~ 97% у передтестовому сеансі та ~ 187% у сеансі тестування порівняно з контрольними щурами. Цікаво, що час нерухомості Чау / Пан щурів, при випробуванні, коли пропонувалася смачна дієта (Р-фаза), не відрізнялася від такої у контрольної Чоу / Чоу щурів або в тесті 15-min або на тест 5-min. Оскільки тест на вимушене плавання не може бути повторений на тих самих тваринах, був використаний дизайн між суб'єктами. Однак через малий розмір вибірки Чоу / Чоу доступні для цього дослідженняn= 19, розмір ефекту = 0.4, α імовірнісна помилка = 0.05, потужність = 0.4), Чоу / Чоу тварин, випробуваних у двох фазах, об'єднували в одну групу, оскільки вони не були статистично різними. Для повноти даних примусового плавання тестова нерухомість, проаналізовані на фазах C і P для всіх груп, були наступними (середнє значення ± SEM): передтестова фаза 107.8 ± 16.4 проти 323.3 ± 33.3, передтестова фаза 201.1 ± 33.5 проти 180.4 ± 61.5; тест C фази 23.8 ± 14.7 проти 101.2 ± 19.1, тест P фази 42.9 ± 4.8 проти 61.0 ± 17.1, Чоу / Чоу та Чау / Панвідповідно. Більш того, двосмугові ANOVA, виконані на тимчасових бункерах нерухомості через 15min попереднього або 5 хв тесту, показали значні основні ефекти розкладу дієти [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; тест: F(2,16) = 3.78, P<0.05] і часу [попередній тест: F(4,64) = 18.55, P<0.001; тест: F(4,64) = 15.44, P<0.001], але взаємодія «Час × дієта» не була суттєвою [попередній тест: F(8,64) = 1.06, NS; тест: F(8,64) = 0.97, NS].

Рис. 1 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної дієти на нерухомість, оцінювали за допомогою випробування з примусовим плаванням у щурів Wistar (середнє значення ± SEM: n = 19), у тесті 15-min (ліва панель) і тест 5-min (права панель). *Чау / Пан (Фаза C) ...

Значний вплив на час плавання також спостерігався в обох претестахF(2,16) = 4.50, P<0.05] та тестовий сеанс [F(2,16) = 5.27, P<0.02], із смачною їжею вилучено Чау / Пан щури плавають ~ 22 і ~ 27% менше ніж Чоу / Чоу щурів під час двох сеансів відповідно (дані не показані). Знову - час купання Чау / Пан щури, які були випробувані протягом фази Р, не відрізнялися від контролю Чоу / Чоу щурів у будь-якій сесії. Час сходження не відрізнявся між групами ні в одному з попередніхF(2,16) = 0.52, NS] або тестовий сеанс [F(2,16) = 3.13, NS] (дані не показані). Не було різниці в масі тіла серед груп у момент тесту [середнє ± SEM: 558 ± 26.8 проти 519 ± 21.8 проти 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Чоу / Чоу проти Чау / Пан у фазі P проти Чау / Пан у фазі C відповідно].

Вплив апетитного дієтичного чергування на тест споживання сахарози

Як показано в Рис. 2Щури, виведені з хронічного, переривчастого доступу до дуже приємної їжі, показали зниження споживання сахарози порівняно з Чоу / Чоу щурів, яким постійно подавали стандартну чау [Дієта: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Фаза: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Розклад дієти × Фаза: F(1,13) = 0.084, NS]. Дійсно, Бонферроні виправив t-тест показав, що протягом першого дня вилучення з шоколадно-ароматизованої дієти (фаза C), Чау / Пан Щури пили значно менше сахарози в порівнянні з Чоу / Чоу щури. Споживання сахарози Чау / Пан щурів, вилучених з високоприйнятної дієти, знизилася більш ніж на 50% порівняно з Чоу / Чоу щури. Спостерігається тенденція зниження споживання сахарози під час фази Р; однак ця тенденція не була статистично значимою. Не було істотної різниці в абсолютній масі тіла між групами під час тесту (середнє значення ± SEM: 575 ± 28.4 проти 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Чоу / Чоу проти Чау / Панвідповідно).

Рис. 2 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної дієти на споживання сахарози у щурів Wistar (середнє значення ± SEM: n= 15). *Чау / Пан відрізняється від Чоу / Чоу, P<0.05 (виправлено Бонферроні t-тест).

Вплив апетитного дієтирования на поріг внутрішньочерепного самостимуляції

Поріг ICSS для Чоу / Чоу та Чау / Пан групи аналізували під час фази виведення (С) і фази відновлення доступу (Р) протягом трьох послідовних тижнів (8, 9 і 10). Як зазначено триходовим ANOVA і показано в Рис. 3, переривчастий доступ до дуже смачної дієти не мав значного впливу на поріг ICSS [Розклад дієти: F(1,14) = 0.05, NS; Дієта Розклад × Фаза: F(1,14) = 1.58, NS; Розклад дієти × тиждень: F(2,28) = 0.29, NS; Дієта Розклад × Фаза × Тиждень: F(2,28) = 0.24, NS]. У той же період часу, дуже приємне зміна дієти не впливало на затримку реагування [Розклад дієти: F(1,14) = 0.54, NS; Дієта Розклад × Фаза: F(1,14) = 2.39, NS; Розклад дієти × тиждень: F(2,28) = 2.61, NS; Дієта Розклад × Фаза × Тиждень: F(2,28) = 0.30, NS] (Таблиця 1). Не було достовірної різниці в абсолютній масі тіла серед груп на момент тесту [середнє ± SEM: 527.89 ± 15.15 проти 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Чоу / Чоу проти Чау / Панвідповідно].

Рис. 3 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до надзвичайно смачної дієти на функцію винагороди мозку, що оцінюється, вимірюючи пороги внутрішньочерепної самостимуляції (зміна відсотка від контролю Чоу / Чоу) у щурів лінії Вістар (середнє значення ± SEM: n= 16).
Таблиця 1 

Вплив хронічного, переривчастого доступу до дуже приємної дієти на латентність для відповіді оцінюється за допомогою процедури внутрішньочерепної самостимуляції у щурів Wistar (середнє значення ± SEM: n= 16)

Обговорення

Результати цього дослідження показують, що відмова від хронічного, переривчастого доступу до дуже смачної їжі є причиною виникнення підвищеної нерухомості при вимушеному плаванні. Більше того, циклічно Чау / Пан щури виявляли анедоноподібну поведінку, як показано на зниженні споживання звичного розчину сахарози 0.8%. Цікаво, що переривчастий, розширений доступ до їжі, що надзвичайно смакує, не збільшив порогу винагороди в парадигмі ICSS, що було б інтерпретовано як дисфункція системи нагородження мозку.

Після видалення високоприйнятної дієти, циклизовані щури показали збільшення нерухомості в тесті примусового плавання. Не менш важливим є час нерухомості в Росії Чау / Пан щури поверталися до контрольного рівня після відновлення доступу до цукрової дієти. Парадоксальна терапевтична цінність високоприйнятної їжі, що спостерігається в тесті примусового плавання, узгоджується з захисним ефектом високожирної дієти проти депресивно-подібного поведінкового фенотипу, індукованого ранньою життєвою напругою або хронічним стресом (, , ; ). Дійсно, було виявлено, що смачна дієта з високим вмістом жирів покращує посилену нерухомість, викликану сепарацією матері та безвідсотковою обробкою (, , ). Більше того, миші, які отримували жир з високим вмістом жирів, були захищені від депресивних ефектів, викликаних непередбачуваним хронічним психосоціальним стресом (). Альтернативна інтерпретація, що збільшує час нерухомості в Росії Чау / Пан щури можуть бути результатом поліпшеної плаваючої здатності, оскільки підвищена маса тіла може бути виключена, оскільки дві групи не відрізняються значною масою тіла (, ). Подальші дослідження вимагатимуть, щоб з'ясувати, скільки тижнів їзди на велосипеді потрібно для розвитку депресивно-подібної поведінки, подібної до тривоги, після виходу з переривчастого доступу до надзвичайно смачної їжі, а також як довго зберігається дезадаптивна поведінка після переходу менш бажана регулярна дієта чау.

Як відомо, випробування з примусовим плаванням мають хорошу прогностичну валідність, оскільки виявляють достовірно клінічно використовувані антидепресанти (). Проте опису нерухомості при випробуванні на примусове плавання як заходи, пов'язані з депресією, все ще дуже суперечливо. Протягом багатьох років було зроблено багато пояснень і теорій щодо значення реакції нерухомості в тесті примусового плавання. Нерухомість у вимушеному плавальному тесті широко трактується як пасивна поведінка і поведінковий корелят негативного настрою (; ). Нерухомість при вимушеному плаванні була інтерпретована як нездатність або небажання підтримувати зусилля, а не як узагальнену гіпоактивність (); це небажання співвідноситься з клінічними висновками про те, що у пацієнтів з депресією спостерігаються виражені психомоторні порушення в тестах, які вимагають постійного витрачання зусиль, а отже, дають деяку валідність для цього тесту (). Хоча слід дотримуватися обережності, щоб уникнути переекстраполяції поведінкового зчитування у тесті примусового плавання, слід також зауважити, що більша нерухомість у вимушеному плаванні є індукованою багатьма факторами, включаючи генетичну схильність (), наслідки стресу (; ; ), зміни в прийомі їжі (), і гострої відміни лікарського засобу (). Багато з цих факторів також впливають або змінюються внаслідок великої депресії у людей. Таким чином, тест на примусове плавання, здається, вимірює поведінковий вимір, який має відношення до депресії, і представляє собою привабливу модель для оцінки факторів, пов'язаних з депресією у тварин.

Ми показали, що щури з переривчастим доступом до високоприйнятної їжі показують зменшення споживання розчину сахарози. Сахароза є природним підсилювачем; тому було запропоновано зменшення споживання або переваги для розчину сахарози, що відображає знижену чутливість до винагород і, в більш загальному випадку, анедонію (; ; ). Відповідна точка обговорення пов'язана з кон'юнтуїтивним впливом на споживання сахарози, яке спостерігалося, коли щурів вилучали з цукрової, смачної дієти. Можна очікувати, що щури, утримані від цукрової дієти, збільшуватимуть, а не знижуватимуть, їх прийом розчину сахарози через ефект депривації сахарози. Проте, рішення, яке використовувалося для оцінки анедонії в цьому дослідженні, мало дуже низький відсоток сахарози (0.8%), як це характерно для даного типу дослідження (; ; ), але в явному протистоянні з дуже смачною дієтою, яка мала дуже високий відсоток сахарози (~ 50%). Отже, обидві дегустанти явно не настільки корисні.

Споживання сахарози Чоу / Чоу та Чау / Пан групи, як правило, відрізняються як функція фази, про що свідчить сильна тенденція (P= 0.08) взаємодії між графіком харчування і фазовими факторами. Післясходові порівняння показали, що групи відрізнялися лише у фазі С, але не в Р-фазі, що свідчить про те, що відновлення доступу до високоприйнятної дієти може полегшити анахедоноподібну поведінку, аналогічну тому, що спостерігалося при випробуванні на примусове плавання. . Ці результати узгоджуються з повідомленою здатністю харчових продуктів для комфорту, таких як дієти з високим вмістом жирів, для того, щоб змінити анедонію, індуковане відділенням матері, виміряне як зменшення переваги до розчину сахарози. Однак важливо відзначити, що, оскільки було знайдено лише незначну взаємодію між цими двома факторами, можна також стверджувати, що загальне зменшення споживання сахарози 0.8% спостерігається в Чау / Пан група може залежати від сенсорної адаптації, гедонічної звикання або негативного гедонічного контрасту через хронічне вплив на дієту 50% сахарози.

Результати цього дослідження підтверджують гіпотезу про те, що хронічний переривчастий доступ до високоприйнятних харчових продуктів відповідає за виникнення негативного емоційного впливу і що відновлення доступу до нього здатне полегшити негативний афективний ефект, що викликається відкликанням (, , ; ), аналогічно тому, що передбачається для розвитку лікарської залежності (; ). Показано, що виведення наркотиків з наркоманії супроводжується депресивною поведінкою, яка вимірюється посиленням поведінкового відчаю в тесті примусового плавання, зниженням споживання сахарози або зниженням функції винагороди мозку в ICSS. Дійсно, підвищена нерухомість у вимушеному плаванні була показана під час відміни від нікотину (; ; ), етанол (; ; ), кокаїн (; ; ), амфетамін (), MDMA (; ), опіати (; ), і фенциклідин (PCP) (). Більше того, існує велика кількість доказів, які свідчать про те, що хронічне лікування наркотичними засобами, включаючи амфетамін (; ), нікотин (), і каннабіноїди (; ) може виробляти анедонію під час виведення, що вимірюється зниженням споживання сахарози / сахарину. Крім того, вихід із наркотичних засобів призводить до спонтанного збільшення порогів винагороди для ICSS, що поділяється амфетаміном (), кокаїн (), алкоголь (), THC (), і нікотин (). Підвищення порогового значення ICSS також спостерігалося при фармакологічному осадженні відміни в опіатній і нікотиновій залежності (; ; ). Осаджена абстиненція є процедурою, в якій антагоніст використовується для блокування тривалої активності підсилюючого препарату на цілях рецептора. Ця процедура підводить експериментальний контроль за часом виведення і є ефективним інструментом для вивчення процесів залежності, коли спонтанне вилучення важко виміряти або отримати.

Дивно, що в цьому дослідженні, переривчастий доступ до дуже смачної дієти не впливав на поріг ICSS. Ефекти доступу до солодких або приємних смаків до функції винагороди мозку не були вивчені широко, і існуючі висновки контрастують. показали, що позбавлення від ненасиченого підсилювача, сахарин - не калорійний підсолоджувач - не пов'язане з депресивною поведінкою і може знизити поріг ICSS. У контрасті, Нещодавно показали, що доступ 18 – 23 / день до дієти в кафетерії, що призводить до розвитку ожиріння, може збільшити поріг винагороди. Отже, відсутність впливу на поріг ICSS в нашому дослідженні можна пояснити багатьма різними факторами, у тому числі використовуваними дегустантами, тривалістю доступу до дієти і розвитком - чи ні - ожирінням. Крім того, альтернативне пояснення відсутності будь-яких спонтанних змін в порогу ICSS в Росії Чау / Пан щури полягають у тому, що виведення може потребувати фармакологічного осадження для виявлення дефіциту в функції винагороди мозку. Крім того, цілком можливо, що щури, що мають циклічну дієту, показали зміни порогу нагородження головного мозку в час, який відрізняється від вибраного в даному дослідженні. Таким чином, специфічні умови навчання можуть також потенційно пояснити відсутність ефекту в парадигмі ICSS. Для підтвердження цих гіпотез будуть потрібні майбутні дослідження. Розбіжність між негативними результатами, отриманими в експерименті ICSS, і позитивними результатами, які спостерігаються при вживанні сахарози і примусовому плаванні, є цікавим моментом обговорення. Хоча тести, що використовуються в даному дослідженні, оцінюють депресивно-подібну поведінку, вони вимірюють помітно різні поведінкові наслідки: випробування з примусовим плаванням вимірює нерухомість в передбачуваній небезпечній для життя ситуації; тест споживання сахарози вимірює мотивацію суб'єкта до корисного стимулу; а ICSS, шляхом безпосередньої стимуляції нейронів медіального переднього мозку, вимірює мінімальну інтенсивність струму, що підсилює поведінку. Враховуючи глибоке розмаїття використовуваних парадигм, цілком імовірно, що три тести покладаються на різні нейробіологічні субстрати і що залучені різні нейротрансмітери. Таким чином, однорідність результатів у різних тестах не обов'язково може бути єдиним можливим очікуваним результатом. Наприклад, в іншому дослідженні, аналогічному тому, що спостерігалося тут, хронічний легкий стрес міг зменшити споживання розчину сахарози, але не змінив продуктивність ICSS у щурів з капюшоном PVG ().

Результати цього дослідження також підтверджують гіпотезу про те, що хронічний, переривчастий доступ до дуже смачної їжі відповідає за виникнення негативного емоційного стану, який, у свою чергу, може викликати компульсивну їжу. Дійсно, обширна доклінічна та клінічна література підкреслює сильні зв'язки, що існують між емоційності та переїданням (; ), а також ключову роль, яку відіграє система кортикотропін-вивільняє фактора (CRF) (; ; ; ; ). У конкретному контексті моделі тварин, яку ми використовували тут, ми раніше показали, що у щурів, які піддавалися переривчастому доступу до дуже смачної дієти, як компульсивного прийому їжі, так і залежних від відхилення поведінкових адаптацій (тобто гіпофагія менш бажаної дієти, тривога - подібну поведінку і мотиваційний дефіцит для отримання менш привабливої ​​їжі) блокували селективний антагоніст рецептора CRF 1 (). Крім того, виведення з високоприйнятної дієти було пов'язано з підвищеною експресією CRF в центральному ядрі амігдали, незалежно від будь-якої активації осі HPA, про що свідчить відсутність диференційованого вивільнення кортикостерону або експресії CRF в паравентрикулярном ядрі гіпоталамус між контрольними та смачними предметами їжі на велосипеді (). Таким чином, хоча й не тестується безпосередньо в даній роботі, можна припустити, що депресивно-подібні поведінки, що виникають внаслідок хронічного переривчастого доступу до смачної їжі, можуть бути опосередковані нейроадаптаціями в системі екстрашипоталамічної CRF. Дійсно, система CRF опосередковує поведінкові, вегетативні та ендокринні реакції на стрес, і запропоновано відігравати ключову роль у різних патофізіологічних станах, що включають аномальну реакцію на стрес, наприклад, депресію (). Велика кількість доказів, отриманих в результаті спостережень як у лабораторних тварин, так і у людей, вказувала на актуальність надактивної CRF / CRF1 рецепторна система при депресії. Важливо, що показано, що фенотипи, пов'язані з тривогою та депресією, які виникають внаслідок хронічного впливу стресу у тварин, залежать від перенапруженого КРС1 рецепторна система в лімбічних областях переднього мозку, включаючи мигдалину, незалежну від дії CRF на активність осі HPA (; ).

Висновок

Раніше ми показали, що щури, вилучені з смачної їжі, показують зменшення споживання іншої прийнятної дієти, що знижує мотивацію, щоб отримати дієту з чау, і виражену поведінку, подібну до тривоги (). Тепер ми розширюємо ці результати, показуючи, що хронічний переривчастий доступ до солодової дієти також викликає підвищену нерухомість і анедонію, що зазвичай трактується як депресивна поведінка (). Нерухомість була залежною від зняття, оскільки ця дезадаптивна поведінка була відновлена ​​шляхом відновлення доступу до дуже приємної дієти. Ці результати узгоджуються з гіпотезою про те, що відмова від хронічного, переривчастого доступу до високоприйнятної їжі викликає негативний афективний стан (, ). Таким чином, компульсивне харчування може служити самолікуванню негативного емоційного стану, що залежить від відміни, подібно до того, що було постулюється для розвитку наркоманії (; ).

Подяки

Автори дякують Стефану Сен-Сіру за технічну допомогу, а Дункан Момане і Тамара Зерік за допомогу в редакції. Ця публікація стала можливою завдяки Грантовим номерам DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 та AA016731 з Національного інституту зловживання наркотиками (NIDA), Національного інституту психічного здоров'я (NIMH) та Національного інституту зловживання алкоголем та алкоголізму (NIAAA) ), професіоналом з розвитку кар'єри Петра Пола (ПК). Його зміст є виключно відповідальністю авторів і не обов'язково відображає офіційні погляди Національних інститутів охорони здоров'я.

Виноски

 

Конфлікти інтересів

Немає конфліктів інтересів.

 

посилання

  • Адам TC, Epel ES. Стрес, харчування та система винагород. Фізіол Бехав. 2007; 91: 449 – 458. [PubMed]
  • Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Генотип і сприйняття, залежне від досвіду депресивних реакцій у тесті примусового плавання. Психофармакологія (Берл) 2002, 164: 138 – 143. [PubMed]
  • Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Поведінковий відчай у мишей після пренатального стресу. J Physiol Biochem. 2000: 56: 77 – 82. [PubMed]
  • Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Відмова від прийому хронічного морфіну спричиняє тривале посилення нерухомості при щурячому плаванні. Психофармакологія (Берл) 2001, 157: 217 – 220. [PubMed]
  • APA. Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів. 4. Вашингтон, округ Колумбія: Американська психіатрична асоціація; 2000. Перегляд тексту.
  • Авена Н.М., Рада П, Хобель Б.Г. Докази для цукрової залежності: поведінкові та нейрохімічні ефекти переривчастого, надмірного споживання цукру. 2007, 32: 20 – 39. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Хронічний вплив на канабіноїди під час підліткового віку, але не в дорослому віці погіршує емоційну поведінку та моноамінергічну нейротрансмісію. Neurobio Dis. 2010: 37: 641 – 655. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Зняття після повторного впливу D-амфетаміну зменшується у відповідь на розчин сахарози, виміряний за графіком прогресивного співвідношення армування. Психофармакологія (Берл) 1999, 141: 99 – 106. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Сабіно V, Cottone П. Змінена коригуюча задача затримки для оцінки імпульсивного вибору між ізокалоріческімі підсилювачами у щурів-неблагополучних чоловіків: ефекти 5-HT (2A / C) та 5- Агоністи НТ (1A) рецепторів. Психофармакологія (Берл) 2011, 219: 377 – 386. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Борсіні Ф, Мелі А. Чи є тест на примусове плавання придатною моделлю для виявлення антидепресивної активності? Психофармакологія (Берл) 1988, 94: 147 – 160. [PubMed]
  • Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Моделі гризунів депресії: вимушені плавати і хвости припинення поведінкових відчай тестів у щурів і мишей. В: Енна SJ, Вільямс М, редактори. Сучасні протоколи в неврології. Блок 8.10A. Глава 8. Нью-Йорк: Wiley; 2011. С. 8.10A.1 – 8.10A.14.
  • Chartoff E, Сойєр А, Рахлін А, Поттер D, Плякас, Карлезон WA. Блокада каппа-опіоїдних рецепторів послаблює розвиток депресивно-подібної поведінки, індукованої виведенням кокаїну у щурів. Нейрофармакологія. 2012: 62: 167 – 176. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Кортикотропін-рилізинг-фактор в оболонці nucleus accumbens викликає депресію, тривогу і анедонію, а також зміни місцевого допаміно-ацетилхолінового балансу. Неврологія. 2012: 206: 155 – 166. [PubMed]
  • Cooper SJ, Francis RL. Ефекти гострого або хронічного введення хлордіазепоксиду на параметри годівлі з використанням двох харчових текстур у щурів. J Pharm Pharmacol. 1979: 31: 743 – 746. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing щури: модель переривчастої надмірної поведінки? Апетит. 2006: 46: 11 – 15. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Огляд симпозіуму - харчова залежність: факт чи вигадка? J Nutr. 2009: 139: 617 – 619. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Бавовна P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Мікроструктура годівлі, спричиненої дієтою, сприйнятливою до ожиріння та резистентних щурів: центральний вплив урокортину 2. J Фізіол. 2007; 583: 487 – 504. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Cottone P, Сабіно V, Steardo L, Zorrilla EP. Періодичний доступ до бажаної їжі знижує посилюючу ефективність чау у щурів. Am J Physiol. 2008: 295: R1066 – R1076. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Котоне П, Сабіно V, Роберто М, Баджо М., Покрос Л, Фріхаф Ю.Б. Прийом системи CRF опосередковує темну сторону компульсивного прийому їжі. Proc Natl Acad Sci США. 2009: 106 – 20016. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Cottone P, Сабіно V, Steardo L, Zorrilla EP. Консумативні, пов'язані з тривогою та метаболічні адаптації у щурів-жінок з чергуванням доступу до бажаних харчових продуктів. Психонейроендокринологія. 2009: 34: 38 – 49. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Антагонізм рецепторів сигма-1 блокує компульсивное харчування. Нейропсихофармакологія. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Epub перед початком друку. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  • Cryan JF, Mombereau C. У пошуках депресивної миші: корисність моделей для вивчення поведінки, пов’язаної з депресією, у генетично модифікованих мишей. Психіатрія мол. 2004; 9: 326 – 357. [PubMed]
  • Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Відкликання від хронічного амфетаміну викликає депресивні поведінкові ефекти у гризунів. Біол Психіатрія. 2003: 54: 49 – 58. [PubMed]
  • Dallman MF. Стрес-індуковане ожиріння і емоційна нервова система. Тенденції ендокринолу Metab. 2010: 21: 159 – 165. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • D'Souza MS, Markou A. Нейронні субстрати індукованої психостимулюючим відмінністю андедонії. Curr Top Behav Neurosci. 2010: 3: 119 – 178. [PubMed]
  • De Castro JM. Взаємозв'язок когнітивної стриманості з спонтанною їжею і прийомом рідини вільно живих людей. Physiol Behav. 1995: 57: 287 – 295. [PubMed]
  • Der-Avakian A, Markou A. Відмова від хронічного впливу амфетаміну, але не нікотину, призводить до негайного та тривалого дефіциту мотивованої поведінки, не впливаючи на соціальну взаємодію у щурів. Behav Pharmacol. 2010: 21: 359 – 368. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Активні способи поведінки у щурів з примусовим плаванням тесту диференційно продукуються серотонінергічними і норадренергічними антидепресантами. Психофармакологія (Берл) 1995, 121: 66 – 72. [PubMed]
  • Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Драматичне зниження функції винагороди мозку під час виведення нікотину. Природа. 1998: 393: 76 – 79. [PubMed]
  • Епштейн Д.Х., Шахам Ю. Чизкейк-їдять щурів і питання про харчову залежність. Nat Neurosci. 2010: 13: 529 – 531. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Esposito R, Kornetsky C. Зниження порогів самостимуляції морфіну: відсутність толерантності при тривалому введенні. Наука. 1977: 195: 189 – 191. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Зміни у мРНК BDNF та trkB після гострого або сенсибілізуючого лікування та відміни кокаїну. Brain Res. 2006: 1071: 218 – 225. [PubMed]
  • Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Дієта з високим вмістом жирів вибірково захищає від наслідків хронічного соціального стресу у миші. Неврологія. 2011: 192: 351 – 360. [PubMed]
  • Gardner EL, Vorel SR. Передача канабіноїдів та події, пов'язані з винагородою. Neurobiol Dis. 1998: 5: 502 – 533. [PubMed]
  • Geliebter A, Aversa A. Емоційне харчування у людей з надмірною вагою, нормальною вагою та вагою. Їжте Бехав. 2003: 3: 341 – 347. [PubMed]
  • Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Алкогольна депресивна поведінка, пов'язана зі зниженням норадреналіну в корці. Фармакол Біохім Бехав. 2010; 96: 395 – 401. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Ghitza UE, Grey SM, Epstein DH, Рис KC, Shaham Y. Анксиогенний препарат йохімбін відновлює смачну їжу, яка шукає в моделі рецидиву щурів: роль рецепторів CRF1. Нейропсихофармакологія. 2006: 31: 2188 – 2196. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Джонсон П.М., Кенні PJ. Рецептори дофаміну D2 в залежності від наркозалежності і примусової їжі у щурів, що страждають ожирінням. Nat Neurosci. 2010: 13: 635 – 641. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Кондиціоноване виведення нікотину глибоко знижує активність систем нагородження мозку. J Neurosci. 2005: 25: 6208 – 6212. [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Самоконтроль нікотину гостро активує системи нагородження мозку і викликає тривале збільшення чутливості до винагород. Нейропсихофармакологія. 2006: 31: 1203 – 1211. [PubMed]
  • Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Нейрон. 2008: 59: 11 – 34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Koob G, Kreek MJ. Стрес, порушення регулювання шляхів залучення наркотиків, перехід до наркотичної залежності. Am J Psychiatry. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Корнецький C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Внутрішньочерепні пороги самостимуляції: модель гедонічного впливу наркотиків. Психіатрія ген. 1979; 36: 289 – 292. [PubMed]
  • Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Ефекти зміни текстури харчових продуктів на метаболічні параметри: коротко- та довгострокові схеми годівлі та маса тіла. Фізичне регулювання інтегрованого комп'ютера. 2001: 280: R780 – R789. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Поведінкові та біологічні кореляти дієтичного обмеження в нормальному житті. Апетит. 1989: 12: 83 – 94. [PubMed]
  • Lloyd RB, Nemeroff CB. Роль кортикотропін-рилізинг гормону в патофізіології депресії: терапевтичні наслідки. Curr Top Med Chem. 2011: 11: 609 – 617. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Довготривала післяпологова тривожність і депресивна поведінка у щурів-матерів, які піддаються материнському відділенню, поліпшуються смачною дієтою з високим вмістом жирів. Behav Brain Res. 2010: 208 – 72. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Дієта, що набирає смачні страви, покращує тривожні та депресивні симптоми після несприятливого раннього середовища. Психоневроендокринологія. 2010b; 35: 717 – 728. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Добровільна фізична вправа та смачна дієта з високим вмістом жирів покращують поведінковий профіль і реакції стресу у щурів-самців, які піддавалися ранньому життєвому стресу: роль гіпокампу. Психонейроендокринологія. 2010: 35: 1553 – 1564. [PubMed]
  • Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Довгострокові ефекти нікотину на вимушеному плаванні у мишей: експериментальна модель для вивчення депресії, викликаної димом. Neurochem Int. 2006: 49: 481 – 486. [PubMed]
  • Marcus R, Kornetsky C. Негативні та позитивні пороги внутрішньочерепного посилення: ефекти морфіну. Психофармакологія. 1974: 38: 1 – 13.
  • Markou A, Koob GF. Посткокаїнова анхедонія. Модель звільнення кокаїну від тварин. Нейропсихофармакологія. 1991: 4: 17 – 26. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Побудувати обгрунтованість парадигми порогу самостимуляції: наслідки маніпуляцій за винагороду та виконання. Physiol Behav. 1992: 51: 111 – 119. [PubMed]
  • McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, et al. Посилення тривожності та «депресивних» симптомів місяців після МДМА (екстазі) у щурів: індукована лікарським засобом гіпертермія не передбачає довгострокових результатів. Психофармакологія (Берл) 2003, 168: 465 – 474. [PubMed]
  • Mela DJ. Детермінанти вибору їжі: відносини з ожирінням і контроль ваги. Obes Res. 2001 (9): 4S – 249S. [PubMed]
  • Muscat R, Willner P. Придушення пиття сахарози хронічним легким непередбачуваним стресом: методологічний аналіз. Neurosci Biobehav Rev. 1992, 16: 507 – 517. [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Aisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Нейробіологія депресії. Нейрон. 2002: 34: 13 – 25. [PubMed]
  • Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Внутрішньочерепна самостимуляція і споживання сахарози відрізняються, як гедонічні заходи після хронічного легкого стресу: міжвузлових і міжіндивідуальних відмінностей. Behav Brain Res. 2000: 107: 21 – 33. [PubMed]
  • Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima Т. Підвищення нерухомості в вимушеному плаванні тестом шляхом підгострого або повторного лікування фенциклідином: нова модель шизофренії. Br J Pharmacol. 1995: 116: 2531 – 2537. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Тривалий вплив пренатального введення кокаїну на емоційну поведінку у щурів. Фізіол Бехав. 2000; 70: 149 – 156. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Папп М., Вілнер П, Мускат Р. Животна модель анедонії: ослаблення споживання сахарози і кондиціонування місцевих переваг за рахунок хронічного непередбачуваного легкого стресу. Психофармакологія (Берл) 1991, 104: 255 – 259. [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Темна сторона харчової залежності. Physiol Behav. 2011: 104: 149 – 156. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Патерсон Н.Е., Майєрс С, Марку А. Вплив багаторазового відміни від безперервного введення амфетаміну на функцію винагородження мозку щурів. Психофармакологія (Берл) 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
  • Pellegrino LPA. Стереотаксичний атлас мозку щурів. Нью-Йорк: Пленум; 1979.
  • Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Відмова від хронічного введення кокаїну зменшує сигналізацію дельта-опіоїдних рецепторів та збільшує тривожну та депресивну поведінку у щура. Нейрофармакологія. 2008; 54: 355 – 364. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Вплив нікотинових і нікотинових рецепторів на тривожність і депресію. Нейрорепортаж. 2002: 13: 1097 – 1106. [PubMed]
  • Polivy J, Герман CP. Дієта та запої. Причинний аналіз. Am Psychol. 1985; 40: 193 – 201. [PubMed]
  • Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Депресія: нова тваринна модель, чутлива до антидепресантного лікування. Природа. 1977: 266: 730 – 732. [PubMed]
  • Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M та ін. Диференціальний тривалий вплив MDMA на серотонінергічну систему та проліферацію клітин гіпокампа при вибиванні 5-HTT проти мишей дикого типу. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 1149 – 1162. [PubMed]
  • Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Депресія, викликана відміною лікарського засобу: зміни серотонінергічних та пластичних змін у моделях тварин. Neurosci Biobehav Rev. 2012, 36: 696 – 726. [PubMed]
  • Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Вплив на нікотин і етанол у підлітків мишей: вплив на депресивно-подібну поведінку під час впливу та виведення. Behav Brain Res. 2011: 221: 282 – 289. [PubMed]
  • Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, et al. Хронічний дельта-ХНУМХ-тетрагідроканабінол під час підліткового віку провокує залежні від статі зміни емоційного профілю у дорослих щурів: поведінкові та біохімічні кореляти. Нейропсихофармакологія. 9: 2008: 33 – 2760. [PubMed]
  • Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia та мотиваційний дефіцит у щурів: вплив хронічного соціального стресу. Behav Brain Res. 2005: 162: 127 – 134. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, et al. Дисоціація між опіоїдним і CRF1 антагоністом чутливого пиття в сардинських спиртов-переважних щурах. Психофармакологія (Берл) 2006, 189: 175 – 186. [PubMed]
  • Сабіно В., Коттон П., Парілак С.Л., Стеардо Л., Зоррілла Е.П. Сигма-1 рецептор нокаутних мишей проявляють депресивно-подібний фенотип. Behav Brain Res. 2009: 198 – 472. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. Антагоніст сигма-рецептора BD-1063 знижує споживання етанолу і підсилення в тваринних моделях надмірного вживання алкоголю. Нейропсихофармакологія. 2009: 34: 1482 – 1493. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, et al. Активація сигма-рецепторів індукує пияцтво, подібне до випивання, у щурів, що віддають перевагу алкоголю. Нейропсихофармакологія. 2011: 36: 1207 – 1218. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Відносна чутливість до налоксону множинних показників відміни опіатів: кількісний аналіз дози-відповіді. J Pharmacol Exp Ther. 1994: 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Зменшилася винагорода головного мозку, що виробляється шляхом видалення етанолу. Proc Natl Acad Sci США. 1995: 92: 5880 – 5884. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Шалев У, Ерб S, Шахам Ю. Роль ХНН та інших нейропептидів у стрес-індукованому відновлення пошуку наркотиків. Brain Res. 2010: 1314: 15 – 28. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Slattery DA, Cryan JF. Використовуючи тест на вимушене плавання щурів для оцінки антидепресантної активності у гризунів. Nat Protoc. 2012: 7: 1009 – 1014. [PubMed]
  • Solberg LC, Horton TH, Турек FW. Циркадні ритми і депресія: наслідки вправ на моделі тварин. Am J Physiol. 1999: 276: R152 – R161. [PubMed]
  • Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Ізраїль M, Wonderlich SA, et al. Передумови, пов'язані з настроєм та обмеженнями, до епізодів випивки в булімії нервової системи: можливі впливи системи серотоніну. Psychol Med. 2005: 35: 1553 – 1562. [PubMed]
  • Сухотіна І.А., Малишкін А.А., Марку А, Беспалов А.Ю. Відсутність депресивних ефектів депривації сахарину у щурів: тест на вимушене плавання, диференційне підсилення низьких показників і процедури внутрішньочерепної самостимуляції. Behav Neurosci. 2003: 117: 970 – 977. [PubMed]
  • Танненбаум Б, Танненбаум Г.С., Судом К., Анісман Г. Нейрохімічні та поведінкові зміни, викликані хронічним переривчастим режимом стресорів: наслідки для алостатичного навантаження. Brain Res. 2002: 953: 82 – 92. [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Зниження дієтичних переваг призводить до збільшення емоційності та ризику рецидиву харчових продуктів. Біол Психіатрія. 2007: 61: 1021 – 1029. [PubMed]
  • Уокер Б.М., Дриммер Д.А., Уокер JL, Лю Т, Мате А.А., Елерс CL. Ефекти тривалого впливу парів етанолу на поведінку примусового плавання та рівні нейропептиду Y і кортикотропін-вивільнюючого фактора у мозку щурів. Алкоголь. 2010: 44: 487 – 493. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Warne JP. Формування стресової реакції: взаємодія смачних варіантів харчування, глюкокортикоїди, інсулін і абдомінальне ожиріння. Ендокринол клітини Mol. 2009: 300: 137 – 146. [PubMed]
  • Weingartner H, Silberman E. Моделі когнітивних порушень: когнітивні зміни при депресії. Психофармакок Бул. 1982: 18: 27 – 42. [PubMed]
  • West CH, Weiss JM. Ефекти антидепресантних препаратів на щурів розводять за низькою активністю в тесті плавання. Pharmacol Biochem Behav. 1998: 61: 67 – 79. [PubMed]
  • Wieland S, Lucki I. Антидепресантно-подібна активність агоністів 5-HT1A, виміряних за допомогою примусового тесту. Психофармакологія (Берл) 1990, 101: 497 – 504. [PubMed]
  • Уіллард М.Д. Ожиріння: види і способи лікування. Am Fam лікар. 1991: 43: 2099 – 2108. [PubMed]
  • Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, et al. Дія переривчастих парів спирту або пульсуючого героїну на соматичні та негативні афективні показники під час спонтанного виведення у щурів Вістар. Психофармакологія (Berl) 2012 Epub перед друком. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Вілнер П. Тваринні моделі депресії: огляд. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425 – 455. [PubMed]
  • Вольф Б.Е., Бейкер С.В., Сміт А.Т., Келлі-Ведер С. Валидність і корисність поточного визначення переїдання. Int J Є розлад. 2009: 42: 674 – 686. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Епідеміологічні та економічні наслідки глобальної епідемії ожиріння та діабету. Nat Med. 2006: 12: 62 – 66. [PubMed]
  • Zorrilla EP, Koob GF. Прогрес у розвитку антагоніста антагоніста кортикотропін-вивільняє фактора-1. Наркотичні диски сьогодні. 2010: 15: 371 – 383. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]