Нейропсихофармакологія (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; опубліковано в мережі 3 січня 2007, Мартін Зак1,2,3 та Костянтин X Poulos4, листування: д-р М Зак, відділ клінічної нейрології, Центр наркоманії та психічного здоров'я, 33 Russell Street, Торонто, ОН, Канада M5S 2S1.
РЕЗЮМЕ
Попередні дослідження вказували на спільні нейрохімічні субстрати для азартних ігор та психостимуляторів. Це говорить про те, що субстрати дофаміну можуть безпосередньо керувати процесом підсилення в патологічних азартних іграх.
Для дослідження цього питання, в цьому дослідженні було оцінено вплив відносно селективного антагоніста дофаміну D2, галоперидолу (3 мг, перорально) на відповіді на фактичні азартні ігри (15 хв на ігровому автоматі) на неспоріднені патологічні гравці 20 та 18, не- керування козарем в плавно-контрольованому, подвійному сліпому, противажному дизайні.
У азартних гравців галоперидол значно збільшив ефективність азартних ігор, пов'язані з ігровою діяльністю, після ігрового сприйняття бажання грати, полегшення швидкості читання до азартних слів та підвищення рівня артеріального тиску, викликане азартними іграми, підвищення рівня артеріального тиску. артеріальний тиск, але не впливав на інші показники. Отримані результати дають прямі експериментальні докази того, що субстрат D2 модулює ігровий підкріплення у патологічних азартних гравців.
Ключові слова:
азартні ігри, дофамін, D2, галоперидол, нагорода, заправка
ВСТУП
Патологічна азартна гра - це психічний розлад, який часто може спричинити руйнівні наслідки (Morasco et al, 2006; Scherrer et al, 2005). Свідчення щодо нейрохімічних посередників того, що сприяє або підсилює наслідки самої ігрової діяльності, щойно почали з'являтися. Нещодавнє дослідження fMRI виявило, що азартна гра-вгадування з грошовими винагородами активізує мезолімбічну систему винагород у патологічних гравців та контролю (Reuter et al, 2005). Це дослідження показало, що мезолімбічна активація, спричинена грою, була нижчою у гравців, ніж у контролерів, і чим серйозніша патологія азартних ігор, тим слабша активація, спричинена грою. Слідчі інтерпретували свої висновки як відповідні "синдрому дефіциту винагороди" у патологічних гравців.
Інші роботи виявили, що займатися фактичним казино азартні ігри підвищують активність гіпоталамо-гіпофізарної осі у проблемних та непроблемних гравців, що відображається на підвищеному рівні плазми норадреналіну, кортизолу та супутньому збільшенні частоти серцевих скорочень (Meyer et al, 2004). Крім того, азартні ігри в казино призвели до підвищеного рівня дофаміну в обох групах, причому більш високі рівні виникли у проблемних азартних гравців.
Інший напрямок дослідження використовував фармакологічну стратегію перехресного грунтовки для з'ясування загальних нейрохімічних посередників посилення азартних ігор (Zack and Poulos, 2004). Це дослідження виявило, що неспецифічний агоніст дофаміну, d-амфетамін, вибірково грунтував мотивацію на азартні ігри у патологічних азартних гравців. Цей висновок вказує на спільні нейрохімічні субстрати для азартних ігор та психостимуляторів. Це свідчить про те, що, як і у випадку з психостимуляторами, активація певних субстратів дофаміну може безпосередньо керувати процесом підкріплення при патологічних азартних іграх. Докази щодо цього питання є критично важливими для розуміння наслідків, пов’язаних із азартними іграми, у вразливих людей.
Велика кількість досліджень стосується рецептора D2 як критичного субстрату, модулюючого нагороду психостимулятора (Надер і Чоцо, 2005; Self і Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Крім того, дослідження вразливості до патологічних азартних ігор підкреслили важливість D2-рецептора для генетичного ризику цього розладу (Comings et al, 1996). Це узгоджується з іншими дослідженнями, що вказують на міцний зв’язок між аномаліями в генах, кодуючих D2-рецептор та ризиком виникнення різних адиктивно-компульсивних порушень (Blum et al, 1995, 1996).
Нейровізуальні дослідження послідовно виявляли дефіцит зв'язування рецепторів D2 (тобто низька доступність) у людей, які виявляють адиктивно-компульсивні розлади, включаючи зловживання кокаїном та метамфетаміном (Volkow et al, 1990, 2001), наркоманію (Wang et al, 1997), алкоголізм (Volkow et al, 1996) та ожиріння (Wang et al, 2001).
Ця модель результатів сприяла гіпотезі, що компульсивний пошук посилюючих наркотиків може представляти компенсаторну відповідь на генетично опосередкований або індукований наркотиками дефіцит функції D2 рецепторів (наприклад, Грейс, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
У відповідності з цим, алкоголіки з нижчим рівнем смугастих D2-рецепторів повідомляють про більшу тягу та проявляють більшу активацію, спричинену кишкою медіальної префронтальної кори та переднього цингулату - ділянки мозку, які беруть участь у мотивації та увазі (Heinz et al, 2004). У наркоманів від кокаїну дослідження ПЕТ показують, що вплив кишків кокаїну збільшує ендогенну активність дофаміну на D2-рецепторах у спинному стриатумі, а величина цього ефекту прогнозує тягу (Volkow et al, 2006). Ці висновки дозволяють припустити, що люди з низьким рівнем смугастих D2-рецепторів більш чутливі до кишково-індукованої мотивації звикання і що гостре підвищення рівня передачі дофаміну на цих рецепторах може безпосередньо опосередковувати цей процес.
У світлі цих доказів важливості D2-рецептора для проблемних азартних ігор та інших адиктивних розладів, у цьому дослідженні було вивчено вплив відносно селективного антагоніста D2, галоперидолу на відповіді на короткий епізод азартних ігор в ігрових автоматах у патологічних азартних гравців та здорового контролю .
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ
Характеристика предмета
Двадцять (три жінки) без лікування, які шукають патологічних азартних гравців, без супутньої патології на скринінгових тестах, і 18 (чотири жінки) здорових контролерів, були набрані за допомогою газетних оголошень і оплачені за участь. Азартним гравцям було прямо повідомлено, що дослідження не призначене для лікування їхніх азартних проблем. Усі випробовувані перед тестуванням проходили іспит у лікаря. Вік вибірки становив 21–64 (М = 38.9, SD = 11.7) років. Групових відмінностей за будь-якими демографічними змінними не було. Жодна з груп не виявила клінічно значущого підвищення рівня тривожності, депресії; вживання алкоголю або зловживання наркотиками. Середні (SD) напої на тиждень становили 2.8 (2.4) для гравців та 1.6 (1.9) для контролерів. Середні показники (SD) за короткою формою інвентаризації депресії Бека (Beck and Beck, 1972) становили 3.6 (3.1) для гравців та 1.1 (1.9) для контролерів.
Усі азартні гравці набрали 5 (M = 11.0, SD = 4.4) за патологічний азарт DSM-IV (Beaudoin and Cox, 1999). Їх азартні витрати були значними. Середні (SD) щотижневі витрати на азартні ігри становили $ 279 (266), що відповідає 20.3% (12.4) їх доходу, із середнім максимальним збитком за один раз $ 7563 (22 179). Контролюючи всі забиті 0 на DSM-IV, витрачав $ 1.0 (1.3) на тиждень на азартні ігри та повідомляв про середній максимальний збиток за один раз $ 7.1 (8.4). Таким чином, органи управління були по суті не азартними гравцями. Серед азартних гравців регулярними азартними заходами були: ігри в казино (15 / 20), слоти (12 / 20), спорт (8 / 20), коні (6 / 20), лотерея (4 / 20) та бінго (1 / 20) ).
Терези та апарати
Візуальні аналогові ваги (VAS; 0 – 10; зовсім не екстремальні) вимірюють сприйняті хороші ефекти та погані ефекти капсули. Інвентаризація Центру досліджень наркоманії (ARCI; Haertzen, 1965) забезпечила додаткову стандартизовану міру впливу наркотиків, а коротка форма Профілів станів настрою (POMS; Shacham, 1983) вимірювала низку суб'єктивних станів.
VAS також виміряв приємні ефекти (задоволення, захоплення, залучення) від ігрових автоматів, а також Desire to Gamble.
Завданням швидкого читання (Lexical Salience Task) вимірюється час реакції читання (у мс) на деградовані азартні слова (наприклад, w * a * g * e * r) проти нейтральних слів (наприклад, w * i * n * d * o * w) . Завдання та стимули ідентичні тим, які були детально описані в попередньому дослідженні (Zack and Poulos, 2004). Salience оперативно визначається як різниця у затримці читання для азартних і проти нейтральних слів.
Комерційний ігровий автомат, який зараз використовується в казино Онтаріо ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Чикаго, Іллінойс), послужив мотиваційною прем'єрою. Суб'єкти могли взяти ставку 1–45 кредитів / спін, і їм було сказано, що вони отримають грошовий бонус, пропорційний їх остаточному кредитному підрахунку від кожної сесії.
Артеріальний тиск оцінювали за допомогою автоматичної манжети на зап'ясті (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Виділення галоперидолу як зонда дофаміну D2
Галоперидол (3 мг, перорально) індукує 60–70% зайнятості рецепторів D2 і досягає пікових рівнів у крові через 2.75 год після прийому (Nordstrom et al, 1992). З антагоністів дофаміну, доступних для людського використання в Канаді, галоперидол (особливо у субклінічній дозі, що застосовується у цьому дослідженні) є найбільш селективним щодо рецептора D2. Дані in vitro від щурів та клонованих клітин людини (Arndt and Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) показують, що спорідненість галоперидолу до D2 у 15 разів більша, ніж до D3, рецептора дофаміну, до якого він має наступну найбільшу спорідненість; У 9–13 разів більше, ніж для адренорецептора -1; і в 18–34 рази більше, ніж для рецептора серотоніну 2А; без помітного спорідненості до інших сайтів прив'язки передавача. Дослідження мозку людини після смерті (Richelson and Souder, 2000) вказують на помірну спорідненість до адренорецептора -1 (15% спорідненості до D2). Помітним винятком з цього преференційного профілю зв'язування є сигма-рецептор, до якого галоперидол зв'язується приблизно з однаковою спорідненістю, як для рецептора D2 (Schotte et al, 1996). Це може сприяти його здатності вгамовувати галюцинації (пор. Кітс і Телфорд, 1964).
Процедура
Дослідження проводилось відповідно до етичних норм Гельсінської декларації (1975). Після надання поінформованої згоди випробовувані відвідували два сеанси тестування, на відстані 1 тиждень (для забезпечення вимивання), де отримували оральний галоперидол 3 мг або плацебо у подвійному сліпому, врівноваженому дизайні.
На кожному тестовому сеансі, 2.75 год після дозування, випробувані грали в ігровий автомат з $ 200 в кредитах в лабораторії макет-бар. Вони грали протягом 15 хв або поки їхні кредити не були вичерпані.
ARCI та POMS вводили за попередньою капсулою та знову безпосередньо перед грою в ігрові автомати при очікуваних пікових рівнях наркотиків у крові. Бажання грати в ці два рази оцінювались так само, як і відразу після гри в ігрові автомати. Приємні ефекти були виміряні після гри в ігрові автомати, після якої негайно виконується завдання Lexical Salience. Кров'яний тиск вимірювали через інтервали 30-хв протягом сеансу.
Щоб мінімізувати можливі залишкові ефекти грунтовки ігрового автомата, випробувані залишалися в лабораторії протягом 4 год після завершення тестування. Їх оцінювала зареєстрована медсестра перед звільненням та відправляла додому за допомогою передплаченого таксі. Після звільнення випробовувані отримували герметичну дозу 50-мг дифенгідраміну (Бенадрил), яку слід застосувати у разі затримки дистонічної реакції.
Аналітичний підхід до даних
Середні ефекти оцінювали за допомогою 2 (лікування: ліки, плацебо) 2 (група: азартні гравці, контролі) дисперсійних аналізів (ANOVA). Там, де це було доречно, змінні всередині суб’єктів були включені до ANOVA (наприклад, умова слова у Завданні лексичної виразності). Для змінних, де були доступні базові оцінки перед капсулами (оцінки VAS від Desire to Gamble), були проведені аналізи коваріантності (ANCOVA), використовуючи базовий бал як ко-змінну, для контролю позаекспериментальної дисперсії та ізоляції ефектів лікування (Wainer , 1991).
РЕЗУЛЬТАТИ
Дія капсули
Щоб оцінити ефективність сліпих, наприкінці дослідження досліджуваних попросили повідомити, в який день вони вважають, що отримували препарат. A 2 (Послідовність лікування: Препарат на сеансі 1, Препарат на сеансі 2) 3 (Варіант відповіді: Повірте день 1, Повірте день 2, Не знаю) 2 відповідей у повній вибірці були незначними, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Загалом, 33/38 випробуваних відповіли: "Не знаю;" два правильно та один неправильно повідомлений сеанс 1; і два неправильно повідомлені сеанси 2. Шаблон не відрізнявся у гравців проти контролів, 2 <2.3, p> 0.32, з одним правильним звітом у гравців та одним у контролях. Таким чином, випробовувані не могли розрізнити ліки від плацебо, так що будь-які відмінності у відповіді на ігровий автомат не були обумовлені передбачуваними наслідками перебування під впливом наркотику на підкріплення азартних ігор.
У таблиці 1 показані середні (SD) ефекти самовідповідності капсули на ARCI, POMS та VAS за 2.75 год після дозування (пікові рівні препарату для галоперидолу) разом із показниками попередньої капсули за кожне лікування у гравців та контрольних груп.
Таблиця 1 - Середні (SD) суб’єктивні ефекти капсули (3 мг галоперидолу; плацебо) при пікових рівнях крові (2.75 год після введення) на підмасштабних шкалах ARCI, POMS (коротка форма) та візуальних аналогових шкалах (добре / Побічні ефекти; 0–10) у здорових суб’єктів контролю (n = 18) та патологічних азартних гравців (n = 20).
ARCI
A 2 (група) 2 (лікування) 2 (час) 7 (субмасштаб) ANOVA рейтингів ARCI дав такі ефекти, пов’язані з лікуванням: Значна взаємодія часу лікування, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 і незначно значуща взаємодія під шкалою часу лікування, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, без інших значущих ефектів, пов’язаних із лікуванням, p> 0.50. Взаємодія "Час лікування" відображала загальне зниження балів від прекапсули до посткапсули під галоперидолом на відміну від загального збільшення балів від до- до пост-капсули при плацебо. Як показано в таблиці 1, незначно значуща тристороння взаємодія відображала вибірковий зворотний характер у балах оцінок на підмасштабі MBG, який, як правило, збільшувався від до- до пост-капсули під плацебо лише у гравців, але зменшувався в обох групи від до- до пост-капсули під галоперидолом. Напрямок ефектів та абсолютні величини ефектів для різних підкаскалів цілком узгоджуються з попередніми дослідженнями, які тестували гостру дозу галоперидолу у 3 мг у здорових добровольців (Enggasser and de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Значний основний ефект групи, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, відбивав дещо вищі загальні середні бали (SD), агреговані за підрахуванням та лікуванням, у гравців, 3.8 (0.8), ніж у контрольних, 3.2 (0.8) ).
POMS
A 2 (група) 2 (лікування) 2 (час) 6 (субмасштаб) ANOVA рейтингів POMS не дав значних ефектів, пов’язаних із лікуванням, р> 0.10.
VAS
A 2 (Група) 2 (Лікування) 2 (Субскала) Оцінка ANOVA балів VAS дала незначно значущу взаємодію під шкалою лікування, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, без інших значущих ефектів, пов’язаних із лікуванням, p> 0.56 . Таблиця 1 показує, що цей результат відображав помірне, але послідовне збільшення зареєстрованих шкідливих ефектів у кожній групі при застосуванні галоперидолу порівняно з плацебо, тоді як показники хороших ефектів не змінились помітно через лікування наркотиками.
Ефекти гри в ігрові автомати
Приємні ефекти гри, про які повідомляв себе
На рисунку 1 показані середні (SEM) рейтинги спричиненого азартними іграми задоволення, хвилювання та залучення та вказує на те, що галоперидол збільшував оцінки за кожною під шкалою у гравців, але, як видається, помітно не змінював оцінки у контролях. Ці спостереження підтвердили аналізи. A 2 (Група) 2 (Лікування) 3 (Підрахунок) ANOVA дав значний основний ефект групи, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, взаємодія групи лікування, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, і без суттєвих ефектів вищого порядку, p's> 0.50. Ефект Групи відображає вищі бали у гравців, ніж контрольні показники в Субскалах та Лікувальних закладах. Взаємодія відображає значне збільшення показників під шкалою галоперидолу у гравців, але не в контролях; а відсутність значних ефектів вищого порядку вказує на те, що галоперидол чинив послідовний посилюючий ефект у всіх трьох субшкалах. Середня загальна дисперсія для трьох підмасштабів становила r2 = 0.66 для гравців та r2 = 0.65 для контролів. Таким чином, загальний приємний ефект гри становив близько двох третин дисперсії в оцінках під шкалою, тоді як приблизно одна третя дисперсії була унікальною для кожної під шкали.
Малюнок 1.
Середні (SEM) приємні ефекти 15-хвилинної ігрової автомати у здорових контрольних суб’єктів (n = 18) та патологічних гравців (n = 20) під галоперидолом (3 мг, перорально) та плацебо. * Ефект медикаментозного лікування, р <0.001.
Самостійна мотивація до азартних ігор
На малюнку 2 показано середнє (SEM) бажання бажання азартних гри до та після гри в ігрові автомати. На рисунку вказується, що галоперидол сам по собі не впливав на Бажання перед грою в будь-якій групі. У кожній групі балів за бажанням піднімалось від до до гри після плацебо; і ступінь цього індукованого гри збільшення виявився більшим при галоперидолі у азартних гравців, але не в контролі. Аналізи підтверджують ці спостереження.
Малюнок 2.
Середнє бажання (SEM), про яке самостійно повідомляли, бажання азартних ігор до і після 15-хвилинної гри в ігровий автомат у здорових суб’єктів контролю (n = 18) та патологічних гравців (n = 20) під галоперидолом (3 мг, перорально) та плацебо. * Ефект медикаментозного лікування, р <0.001.
Попередній аналіз ANOVA 2 (група) 2 (лікування) (не показаний) дав значний основний ефект групи, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, і ніяких інших істотних ефектів, p> 0.26, що відображає значно більший середній (SD) базовий рівень бажання перед капсулою Бажання азартних ігор у гравців, 3.6 (1.8), ніж контроль, 0.4 (1.8) на кожному сеансі тесту. Для виділення ефекту лікування (Wainer, 1991) було проведено оцінку ANCOVA бажання Desire to Gamble 2 (Group) 2 (Treatment) 2 (Pre-Post Game) з використанням попередньокапсульних балів Desire в якості ко-варіати. ANCOVA дав значну тристоронню взаємодію, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, і граничний основний ефект групи, p = 0.056, що відображає вищі загальні бали у гравців, ніж у контролів.
Прості аналізи ефектів виявили, що не було значного впливу лікування на бажання перед грою ні для азартних гравців, ні для контролів, р> 0.50. За плацебо гра збільшувала бали Бажання у гравців, t (35) = 6.31, p <0.001, а в контролях, t (35) = 3.90, p <0.001. За галоперидолу, збільшення бажань до моменту післядії значно посилювалось у гравців, t (35) = 4.13, p <0.001, але не в контролях, p> 0.50. Таким чином, галоперидол вибірково посилював початкові ефекти гри в ігрові автомати у патологічних гравців.
Активізація смислових мереж: завдання лексичної виразності
Таблиця 2 повідомляє про середній (SD) балах часу читання (RT; мс) балів для азартних і нейтральних керуючих слів та для допоміжних умов слова в Лексичному завданні злучності для контролю та гравців під час кожного лікування. З таблиці видно, що в кожній групі RT було значно повільнішим до нейтральних слів, ніж для всіх інших типів слів під плацебо та галоперидолом. Як зазначалося раніше, різниця RT у класі цільових слів щодо мотиваційно невідповідних Нейтральних слів вимірюється виразністю; чим більша різниця, (нейтральна мінус ціль), тим більша виразність.
Таблиця 2 - Середній (SD) час відгуку на читання (мс) для стимуляції слів на завдання лексичної виокремленості за плацебо та галоперидолом (3 мг) у здорових суб’єктів контролю (n = 18) та патологічних азартних гравців (n = 20).
Повний стіл
A 2 (Група) 2 (Лікування) 5 (Стан слова) ANOVA дав значну тристоронню взаємодію, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Прості аналізи ефектів для контролів виявили, що різниця РТ із нейтральним для препарату та плацебо не суттєво змінилася для азартних слів, р> 0.06; збільшено для алкогольних слів, t (144) = 7.50, p <0.001; і зменшився як для позитивного, t (144) = 7.91, p <0.001, так і для слів негативного впливу, t (144) = 11.08, p <0.001. Таким чином, у контролі слова азартних ігор були не більш помітними під наркотиками, ніж плацебо; Алкогольні слова були більш помітними під наркотиками, а дієві слова, незалежно від валентності, були менш помітними під наркотиками. Перевірка балів для контролів у таблиці 2 показує, що за плацебо RT від Alcohol слова були надзвичайно повільними щодо інших мотиваційно відповідних слів. Таким чином, відносно більша різниця в RT до алкоголю та нейтральних слів під галоперидолом у цих суб’єктів цілком могла відображати регресію до середнього значення.
Перевірка балів RT для гравців у різних не-нейтральних умовах слів за плацебо виявляє, що вони, як правило, були досить схожими. Простий аналіз ефектів для гравців виявив, що галоперидол суттєво збільшив різницю в RT від нейтрального для азартних слів, t (108) = 2.91, p <0.01; а для слів "Позитивний ефект" t (108) = 5.26, p <0.001; але не змінив відносне RT до інших типів слів, p> 0.50. Таким чином, результати для гравців вказують, що азартні слова та слова «Позитивний ефект» були відносно більш помітними під галоперидолом, ніж плацебо.
Фізіологічні ефекти: систолічний артеріальний тиск
На малюнку 3 показано вплив гри на ігрових автоматах на систолічний артеріальний тиск (мм рт.ст.) при галоперидолі та плацебо в контролі. На малюнку 4 показані відповідні бали для гравців. Цифри вказують на те, що в умовах плацебо артеріальний тиск в обох групах підвищувався від до гри до після гри. Крім того, в обох групах підвищення рівня артеріального тиску, спричинене грою, було більше при галоперидолі. Ці спостереження підтверджували аналізи.
Малюнок 3.
Середнє (SEM) систолічний кров'яний тиск (мм рт. Ст.) На рівні перед капсулою та на інтервалах 30 хв до та після гри в ігровий автомат 15-хв у здорових суб'єктів контролю (n = 18) при галоперидолі (3 мг, перорально) та плацебо .
Повна цифра та легенда (15K)
Малюнок 4.
Середнє (SEM) систолічний артеріальний тиск (мм рт. Ст.) На рівні перед капсулою та на інтервалах 30 хв до та після гри в ігровий автомат 15-хв у патологічних гравців (n = 20) при галоперидолі (3 mg, перорально) та плацебо.
A 2 (Група) 2 (Лікування) 8 (Час тесту) ANOVA систолічного показника артеріального тиску дав значну взаємодію часу лікування, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 та значну тристоронню взаємодію, F (7, 252) = 2.89, р = 0.006. Двостороння взаємодія відображала послідовне збільшення ефектів Часу (після гри мінус передігровий мінімум) при застосуванні галоперидолу проти плацебо у контролях, t (252) = 6.15, p <0.001, і у гравців, t (252) = 5.16, р <0.001. Тристороння взаємодія відображала групову різницю в часі, коли мінімум перед грою відбувався під час кожного лікування. У контролях мінімальний артеріальний тиск спостерігався за 30 хв до початку роботи ігрового автомата під плацебо та безпосередньо перед грою під галоперидолом; у азартних гравців ця схема була змінена, причому мінімум перед грою спостерігався безпосередньо перед початком гри під плацебо, але за 30 хв до початку гри під галоперидолом. Характерно, що галоперидол збільшив індуковане грою підвищення артеріального тиску до порівнянного ступеня в обох групах. Поведінка ставок у грі на ігрових автоматах Серія 2 2 ANOVA ставок на поведінку в ігральних автоматах (середні кредити ставки за спін, максимальна ставка кредитів за спін, зароблені кінцеві кредити) не дала значних ефектів, пов'язаних із лікуванням, р> 0.25. Одиночний значущий результат був основним ефектом групи для середніх (SD) загальних обертань / гри, які були більше у гравців, 89.4 (39.4), ніж у контролів, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
ОБГОВОРЕННЯ
Халоперидол, сам по собі, не мав значних диференціальних ефектів у патологічних азартних гравців та здорового контролю суб'єктивного впливу наркотиків чи настрою, як оцінювали за шкалою впливу наркотиків ARCI, POMS та VAS. В обох групах спостерігалися незначні наслідки для підшкали MBG ARCI (зниження самопочуття) та за шкалою VAS Bad Effects, що відповідали типовим ефектам нейролептичного препарату. В цілому, модель і величина показників та розмірів ефектів були дуже порівнянними з тими, що повідомлялися в попередніх дослідженнях із застосуванням тієї ж дози у фізично здорових добровольців (Enggasser та de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Розглянувши спочатку висновки для азартних гравців, галоперидол збільшив приємні ефекти гри в ігрові автомати, відображені шкалою задоволення, хвилювання та залучення. Середня квадратична взаємозв'язок для трьох підмасштабів становила r2 = 0.66, що вказує на те, що загальний приємний ефект гри припадає на дві третини відхилення в балах нижньої шкали, тоді як близько третини дисперсія була унікальною для кожної під шкали.
Галоперидол сам по собі не мав істотного впливу на попередню гру Бажання грати у проблемних азартних гравців. В умовах плацебо гра на ігрових автоматах підвищила бажання грати в азартні ігри, а галоперидол значно посилив цей ефект грунтовки у азартних гравців. Таким чином, галоперидол мав послідовні ефекти на корисні та мотиваційні аспекти гри в ігрові автомати, закономірність, яка перехресно підтверджує два типи індексів. Галоперидол також підвищив виразність азартних слів щодо нейтральних слів, про що свідчать більш швидкі автоматично виконані відповіді на читання в задачі Lexical Salience. Що стосується фізіологічної активації, ігровий автомат призвів до значного підвищення артеріального тиску під час плацебо, а галоперидол значно посилив цей ефект. Таким чином, галоперидол збільшив корисну дію ігрових азартних ігор у патологічних азартних гравців. Ефекти були чіткими та суперечливими для самозвіту, автоматичного читання відповідей та показників артеріального тиску.
Ряд результатів для контролю відповідав результатам для азартних гравців. По-перше, в контролі сам галоперидол не мав істотного впливу на попередню гру «Бажання грати». По-друге, під плацебо гра в ігрові автомати заповнила «Бажання грати» та підвищила систолічний артеріальний тиск у контролі. Цей останній висновок узгоджується з раніше відзначеними результатами підвищених симпато-надниркових реакцій проблемних та непроблемних гравців під час азартних ігор в казино (Meyer et al, 2004). Нарешті, галоперидол збільшив пресорний ефект гри в контролі, і величина ефекту від наркотиків була досить схожа на дію гравців.
На відміну від азартних гравців, в контролі галоперидол не посилював приємних корисних ефектів гри, грунтовного бажання азартних грошей чи реактивності на слова про азартні ігри в задачі Lexical Salience. Таким чином, у суб'єктів контролю, які по суті були негравцями, посилення галоперидолу фізіологічної активації виявляється відмежованим від його впливу на корисно-мотиваційні відповіді на азартні ігри. Однак суб'єкти контролю виявили, що гра в ігровий автомат підкріплюється, про що індексується приємними ефектами гри і спричиненим іграми праймуванням Desire to Gamble під плацебо. Незрозуміло, що пояснює дисоціацію впливу галоперидолу на фізіологічні та показники винагороди в контрольних групах, які не грають. Це піднімає питання про те, як галоперидол може вплинути на соціальних гравців у цій експериментальній парадигмі. Не виключено, що історія азартних ігор та супутні обумовлені реакції або толерантність можуть сприяти впливу галоперидолу на посилення азартних ігор. У дослідженнях на тваринах є певні докази того, що система дофаміну та D2-рецептор, зокрема, відіграють різну роль у зміцнюючих властивостях адиктивних подразників у залежних від незареєстрованих суб'єктів (пор. Dockstader et al, 2001).
Виявлення того, що часткова блокада D2 посилила мотиваційно-мотиваційні ефекти азартних ігор у патологічних гравців, може здатися дещо дивовижним. Враховуючи очевидні нейрохімічні подібності між азартними іграми та підсиленням психостимуляторів (Zack та Poulos, 2004), дослідження впливу антагоністів дофаміну на винагороду психостимулятором є актуальним.
Широке дослідження з тваринами, що використовують різноманітні парадигми, виявило це Блокада D2 послідовно знижує посилюючу ефективність психостимулюючих препаратів (Amit and Smith, 1992; Bari and Pierce, 2005; Britton et al, 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).
У дослідженнях на людях вплив антагоністів D2 на винагороду психостимулятором було несуперечливим. Деякі дослідження не виявили ефекту (наприклад, Брауер та де Віт, 1997; Wachtel et al, 2002); інші виявили зниження винагороди за психостимулятори (наприклад, Gunne et al, 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al, 1989); і одне дослідження виявило підвищену винагороду за психостимулятори (Брауер та де Віт, 1996). У своєму огляді літератури про психостимулятори Брауер та ін (1997) обговорюють уявну відсутність відповідності між дослідженнями на тваринах та людях з точки зору функціонального дозування та різноманітних методологічних відмінностей. З огляду на це, оцінка дози та відповіді ефекту галоперидолу на посилення азартних ігор буде цінним продовженням цього дослідження.
Докази досліджень нейровізуалізації, однак, здаються суперечливими з нинішніми висновками для азартних гравців. У ряді досліджень, Волков та ін (1999, 2000) встановили, що нижча доступність рецепторів D2 постійно корелює з більшими суб'єктивними корисними ефектами психостимулятора, метилфенідат у здорових добровольців. Іншими словами, чим менша доступність рецепторів D2, тим більше сподобався препарат. Крім того, як згадувалося раніше, ці висновки паралельно з попереднім "парадоксальним" висновком про те, що попередня обробка 1 або 2 мг антагоніста D2, пімозид збільшує дискримінацію та "симпатію" дози 20 мг d- амфетаміну у добровольців (Брауер і де Віт, 1996).
Цікаво, що в окремому дослідженні Volkow та співавт. (2003) виявили, що індукований метилфенідатом підвищення артеріального тиску сильно корелює з адреналіном у плазмі крові та зі збільшенням дофаміну в смугах. Вони припустили, що пресорні ефекти метилфенідата частково опосередковані збільшенням периферичного адреналіну, викликаним DA. Цей звіт піднімає ймовірність того, що підвищення артеріального тиску, спричиненого азартними іграми, під дією галоперидолу в цьому дослідженні могло відображати підвищення рівня дофаміну в смугастих тканинах з відповідними ефектами на адреналін.
Як зазначено у Вступі, генетичні дослідження надали кореляційні дані, що свідчать про те, що низька функція D2-рецепторів є ключовим фактором ризику розвитку патологічної азартної гри (Comings et al, 1996). Подальше дослідження fMRI із здоровими добровольцями виявило, що ті, у кого генетичний варіант (алель A1), пов'язаний з низькою функцією рецепторів D2, виявляли посилену активацію до очікуваної винагороди у відповідних для винагород областях мозку під час імітаційного азартного завдання (Cohen et al, 2005).
Дані результати розширюють цю лінію дослідження, використовуючи фармакологічний підхід, щоб продемонструвати, що низька доступність рецепторів D2, індукована препаратом, посилює посилення ефектів ігор в ігрові автомати на патологічних азартних гравців. Ці результати узгоджуються з наведеними вище результатами нейровізуалізації та дають експериментальні докази нейрохімічно-поведінкових зв’язків, які можуть лежати в основі асоціації між аномаліями генів рецепторів D2 та ризику патологічних азартних ігор.
Враховуючи очевидну нейрохімічну схожість між гральними і психостимулюючими підкріпленнями (Зак та Поулос, 2004), отримані в результаті висновки, що інші субстрати дофаміну, які модулюються D2, впливають на посилення психостимуляторів, наприклад, D1 та D3 рецептори (Xu, 1998). добре має значення для посилення азартних ігор. Нарешті, наявні результати свідчать про те, що препарати, що посилюють передачу дофаміну на субстраті D2, можуть бути перспективними кандидатами для дослідження ліків для патологічних азартних ігор.
посилання
1. Amit Z, Smith BR (1992). Ремоксиприд, специфічний антагоніст допаміну D2: вивчення його відповідальності за самостійне введення та його вплив на самовведення d-амфетаміну. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Арндт Дж, Скарсфельдт Т (1998). Чи мають нові антипсихотичні засоби подібні фармакологічні характеристики? Огляд доказів. Нейропсихофармакологія 18: 63–101.
3. Барі А.А., Пірс RC (2005). Антагоністи D1-подібних та D2-дофамінових рецепторів, що вводяться в оболонку субрегіону ядра щури, зменшують кокаїн, але не їжу. Нейрологія 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Характеристики проблемних азартних ігор в канадському контексті: попереднє дослідження з використанням опитувальника на основі DSM-IV. Може J Психіатрія 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Обстеження депресивних пацієнтів у сімейній практиці. Швидка техніка. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Варіанти генів рецепторів дофаміну D2: дослідження асоціації та зв’язків у поведінці імпульсивно-адиктивно-компульсивної. Фармакогенетика 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG та ін (1996). Ген рецептора дофаміну D2 як детермінант синдрому дефіциту винагороди. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Суб'єктивні відповіді на d-амфетамін самостійно та після попередньої обробки пімозидом у нормальних здорових добровольців. Психіатрія Біола 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Високі дози пімозиду не блокують ейфорію, викликану амфетаміном, у нормальних добровольців. Фармакол Біохім Бехав 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Дофамінові ліганди та стимулюючі ефекти амфетаміну: тваринні моделі порівняно з лабораторними даними людини. Психофармакологія 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Докази участі як D1, так і D2 рецепторів у підтримці кокаїну. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Роль дофамінових D2-подібних рецепторів у самостійному введенні кокаїну: дослідження з мишами-мутантами рецепторів D2 та новими антагоністами D2-рецепторів. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Індивідуальні відмінності в генетиці екстраверсії та дофаміну прогнозують реакції нейронної винагороди. Brain Res Cogn Мозок Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). Дослідження гена рецептора дофаміну D2 в патологічних азартних іграх. Фармакогенетика 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). D2 -рецептор критично важливий для опосередкування мотивації опіатів лише у мишей, що залежать від опіату, та вилучених мишей. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Галоперидол знижує стимулюючу та підсилюючу дію етанолу у соціальних алкоголіків. Клініка алкоголю Exp Res 25: 1448–1456.
17. Флетчер П.Я. (1998). Порівняння впливу рисперидону, раклоприду та ритансерину на внутрішньовенне самостійне введення d-амфетаміну. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Грейс А.А. (2000). Тоніко-фазова модель регуляції дофамінової системи та її наслідки для розуміння тяги до алкоголю та психостимуляторів. Наркоманія 95 (Suppl 2): S119 – S128. | Стаття | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Клінічні випробування з препаратами, що блокують амфетамін. Психіатр нейрол нейрохір 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Інвентаризація Центру досліджень наркоманії (ARCI): розробка загальної шкали оцінки наркотиків. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Хайнц А, Сіссм'єр Т, Уара Дж, Герман Д, Клейн S, Грюссер С. М. та ін (2004). Кореляція між рецепторами дофаміну D (2) у вентральній смузі та центральній обробці алкогольних сигналів та тязі. Am J Психіатрія 161: 1783–1789.
22. Джонсон Л (1972). Фармакологічна блокада ефектів амфетаміну у суб'єктів, що залежать від амфетаміну. Eur J Clin Pharmacol. 4: 206–211.
23. Кітс А.С., Телфорд Дж (1964). Наркотичні антагоністи як анальгетики. Клінічні аспекти. У: Gould RF (ed) Молекулярна модифікація в дизайні лікарських засобів, досягнення в галузі хімії, серія 45. Американське хімічне товариство: Вашингтон, округ Колумбія. С. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Нейроендокринна відповідь на азартні ігри в казино у проблемних азартних гравців. Психоневроендокринологія 29: 1272–1280.
25. Мораско Б.Й., Вом Ейген К.А., Петрі Н.М. (2006). Тяжкість азартних ігор пов'язана з фізичним та емоційним здоров’ям у міських пацієнтів первинної медичної допомоги. Психіатрія Ген Хосса 28: 94–100.
26. Надер М.А., Чоті PW (2005). ПЕТ-візуалізація рецепторів дофаміну D2 в мавпових моделях зловживання кокаїном: генетична схильність проти екологічної модуляції. Am J Психіатрія 162: 1473–1482.
27. Благородний ЕП (2000). Наркоманія та процес її винагороди за допомогою поліморфізмів гена D2 дофамінових рецепторів: огляд. Психіатрія Євр. 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Часовий курс заповнення D2-дофамінових рецепторів, досліджений ПЕТ після разових пероральних доз галоперидолу. Психофармакологія 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Патологічні азартні ігри пов'язані зі зниженою активацією мезолімбічної системи винагород. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Рішельсон Е, Судер Т (2000). Зв'язування антипсихотичних препаратів з рецепторами мозку людини зосереджується на сполуках нового покоління. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Вплив генів, довкілля та порушень життя, що виникають протягом життя, на якість життя проблемних та патологічних азартних гравців. Психіатрія ген. Арк 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Рисперидон порівняно з новими та референтними антипсихотичними препаратами: in vitro та зв'язування in vivo рецепторів. Психофармакологія 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Підтипи рецепторів в нагороді опіоїдами та стимуляторами. Фармакол Токсикол 70: 87–94.
34. Шачам S (1983). Скорочена версія Профілю штатів настрою. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Шерер М.А., Кумор К.М., Джаффе Дж. Х. (1989). Дія внутрішньовенного кокаїну частково послаблюється галоперидолом. Психіатрія Рес 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Низький рівень рецепторів дофаміну D2 головного мозку у зловмисників метамфетаміну: асоціація з метаболізмом в орбітофронтальній корі. Am J Психіатрія 158: 2015–2021.
37. Волков Н.Д., Фаулер Дж. С., Ван Дж. Дж. (2004). Мозок залежної людини розглядається у світлі візуальних досліджень: схеми мозку та стратегії лікування. Нейрофармакологія 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Волков Н.Д., Фоулер Дж.С., Вольф А.П., Шлер Д, Шиуе К.Ю., Алперт Р та ін (1990). Вплив хронічного зловживання кокаїном на постсинаптичні рецептори дофаміну. Am J Психіатрія 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Прогнозування посилення реакцій на психостимулятори у людини за рівнем рецепторів дофаміну D2 в мозку. Am J Психіатрія 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Знижується в дофамінових рецепторах, але не в транспортерах дофаміну у алкоголіків. Клініка алкоголю Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Серцево-судинні ефекти метилфенідата на людину пов'язані зі збільшенням дофаміну в мозку та епінефрину в плазмі. Психофармакологія 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Мозкові рецептори DA D2 прогнозують посилення дії стимуляторів на людину: дослідження реплікації. Синапс 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR та ін (2006). Сигнали кокаїну та дофаміну в дорсальному стриатумі: механізм тяги до кокаїнової залежності. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Вплив гострого галоперидолу або рисперидону на суб'єктивні реакції на метамфетамін у здорових добровольців. Наркотичний алкоголь залежить від 68: 23–33.
45. Вайнер Н (1991). Коригування для диференціальних базових ставок: знову парадокс Господа. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Ванг Дж. Дж., Волков Н.Д., Фаулер Дж. С., Логан Дж., Абумрад Н.М., Хітземан Р.Й. та ін (1997). Наявність рецепторів дофаміну D2 у суб'єктів, що залежать від опіату, до та після відміни, осадженої налоксоном. Нейропсихофармакологія 16: 174–182.
47. Ванг Дж. Дж., Волков Н.Д., Логан Дж., Паппас Н.Р., Вонг К.Т., Чжу У та ін (2001). Мозок дофаміну та ожиріння. Ланцет 357: 354–357.
48. Сю М (1998). Розгадування функції рецепторів дофаміну D3 у відповідь на психостимулятори за допомогою генетичного підходу. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Амфетамін примикає мотивацію до азартних і ігорних семантичних мереж у проблемних азартних гравців. Нейропсихофармакологія 29: 195–207.
;