Хронічний вплив на азартні ігри, подібний графіку нагороди, може стимулювати сенсибілізацію до амфетаміну у щурів (2014)

Фронт Behav Neurosci. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Зак М1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Флетчер П.Я.3.

абстрактний

Наркоманія вважається хворобою мозку, викликаної хронічним впливом наркотиків. Сенсибілізація дофамінових систем (ДА) мозку частково опосередковує цей ефект. Патологічна азартна гра (PG) вважається поведінковою залежністю. Таким чином, ПГ може бути викликана хронічним впливом азартних ігор. Визначення індукованої азартними іграми сенсибілізації систем ДА б підтримало цю можливість. Азартні нагороди викликають випуск DA. Один епізод гри у слот-машину змінює відповідь ДА від доставки нагороди до початку сигналів (спінінгових барабанів) за винагороду, відповідно до принципів часової різниці. Таким чином, умовні подразники (CS) відіграють ключову роль у відповідях DA на азартні ігри. У приматів відповідь DA на CS є найсильнішим, коли ймовірність винагороди 50%. Згідно з цим графіком КС виявляє очікувану винагороду, але не надає жодної інформації про те, чи відбудеться це на даному дослідженні. Під час азартних ігор розклад 50% повинен викликати максимальне випуск DA. Це дуже відповідає частоті винагороди (46%) на комерційній ігровій машині. Вивільнення DA може сприяти сенсибілізації, особливо для амфетаміну. Хронічний вплив на CS, що передбачає винагороду 50% часу, може імітувати цей ефект. Ми протестували цю гіпотезу в трьох дослідженнях з щурами. Тварини отримали експозиції 15 × 45-min до CS, які передбачали винагороду з імовірністю 0, 25, 50, 75 або 100%. КС був легким; винагородою був розчин 10% сахарози. Після тренування щури отримували сенсибілізуючий режим з п'яти окремих доз (1 мг / кг) d-амфетаміну. Нарешті, вони отримали виклик амфетаміну 0.5 або 1 мг / кг перед тестом на рухову активність 90-min. У всіх трьох дослідженнях група 50% проявляла більшу активність, ніж інші групи, у відповідь на обидві дози опромінення. Розміри ефектів були скромними, але послідовними, що відображено значної групою × асоціації рангів (ϕ = 0.986, p = 0.025). Хронічний вплив на подібний до азартних ігор графік стимулюючих стимулів стимулює сенсибілізацію до амфетаміну, подібно до впливу самого амфетаміну.

Ключові слова: патологічна азартна гра, сенсибілізація, амфетамін, дофамін, невизначеність

Вступ

Наркоманія характеризується як хвороба мозку, викликана хронічним впливом наркотиків (Лешнер, 1997). Вважається, що нейропластичність опосередковує наслідки такого впливу (Nestler, 2001). Сенсибілізація систем дофаміну в мозку (DA) є формою нейропластичності, пов'язаної з гіперреактивністю до умовних подразників (CS) для лікарських засобів, і компульсивного пошуку наркотиків (Robinson and Berridge, 2001). Сенсибілізація була оперативно визначена за рахунок збільшення вивільнення DA у відповідь на CS для винагороди та збільшення відповіді локомотора на фармакологічний виклик DA (Robinson and Berridge, 1993; Пірс і Каліва, 1997; Vanderschuren і Kalivas, 2000). Хоча сенсибілізація є лише однією з багатьох змін головного мозку, пов'язаних із залежністю (пор. Роббінс і Еверітт, 1999; Koob та Le Moal, 2008), запропоновано зміни в пресинаптичному вивільненні допаміну, що представляють загальні нейроадаптації, що беруть участь у пошуку наркотиків на основі наркоманії (наприклад, рецидив), у тих препаратах, які індукують локомоторну сенсибілізацію до опіату (наприклад, морфіну) або викликають стимулятор (наприклад, амфетамін) , також викликають відновлення погашених оперантних відповідей для героїну або самоконтролю кокаїну - модель рецидиву тварин (Vanderschuren et al., 1999). Докази того, що стимулююча сенсибілізація (підвищена вартість винагороди за ліки) найбільш виражена після первинного впливу на наркотичні засоби, що викликає звикання, також свідчить про те, що сенсибілізація також може бути залучена на ранніх стадіях наркоманії (Vanderschuren and Pierce, 2010).

Патологічна азартна гра (PG) була описана як поведінкова залежність і нещодавно була перекласифікована в ту ж саму категорію, як порушення залежності від речовини в 5th виданні Діагностичного і статистичного посібника з психічних розладів (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Це означає, що ПГ може бути спричинена хронічною дією на азартні ігри, що спільні механізми можуть опосередковувати наслідки азартних ігор та впливу наркотиків (Зак і Пулос, 2009; Leeman та Potenza, 2012); і що сенсибілізація шляхів DA мозку може бути одним з важливих елементів цього процесу.

Клінічні дані опосередковано підтримують таку можливість: Використовуючи позитронно-емісійну томографію (PET), Boileau та його колеги виявили, що у чоловіків у виражених грудних органів виявлено значно більшу вивільнення стриарного DA у відповідь на амфетамін (0.4 mg / kg), ніж на здорових чоловіків (Boileau et al. 2013). Загальні групові відмінності були значними в асоціативному і соматосенсорному стриатуме. У лімбічної стриатуме, що включає ядро ​​nucleus accumbens, групи не відрізнялися. Проте, у суб'єктів PG, вивільнення DA в лімбічному стриатумі безпосередньо корелювало з тяжкістю симптомів PG. Ці висновки узгоджуються з сенсибілізацією шляхів ДА головного мозку в ПГ, але також припускають деякі важливі відмінності з людьми, що залежать від людської речовини, і класичною моделлю тваринного сенсибілізації амфетаміну. На відміну від суб'єктів ПГ та тварин, які піддавалися впливу низьких доз амфетаміну (пор. Robinson et al., 1982), люди з залежністю від речовини послідовно демонструють зменшення вивільнення DA до стимулятора (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), і докази з тварин свідчать про те, що це може відображати дефіцит функції DA під час початкових стадій абстиненції, що спричиняє тенденції до зловживання психоактивними речовинами (Mateo et al., 2005). У дослідженнях, де сенсибілізація стимулятора продемонстрована на тваринах, посилене вивільнення DA зазвичай спостерігається в лімбічному стриатумі, а не в дорсальному (асоціативному, соматосенсорному) стриатумі (Vezina, 2004). Тим не менш, індукований cue (тобто обумовлений) пошук наркотиків у тварин, що неодноразово піддавалися кокаїну, був пов'язаний з посиленим вивільненням DA в спинному стриатумі, в результаті чого вказувалося на більш звичну форму мотивованої поведінки (Ito et al., 2002). Таким чином, загальне підвищення вивільнення ДА в дорсальних областях у суб'єктів ПГ може бути пов'язане із заснованою на звичках (негнучкою, рутинною) нагородою, що вимагає «прогресування від вентрального до більш дорсального доменів смугастого тіла» (Everitt and Robbins, 2005, стор. 1481), тоді як тяжкість-залежне вивільнення DA в лимбической стриатуме в цих суб'єктах може відповідати більш близько до стимулюючої сенсибілізації, як зазвичай моделюється у тварин. Результати дослідження ПЕТ не можуть виявити, чи була гіперреактивність DA попередньою ознакою цих суб'єктів ПГ, наслідком впливу азартних ігор, або результатом цілого іншого процесу. Для вирішення цього питання необхідно продемонструвати індукцію сенсибілізації при хронічному впливі на азартні ігри у суб'єктів, які є нормальними до опромінення. Це викликає питання про те, які особливості азартних ігор, швидше за все, викликають сенсибілізацію.

Скіннер зазначив, що мінливий графік підкріплення є фундаментальним для привабливості азартних ігор (або принаймні його стійкості) ( 1953). Поведінка в ігровій машині добре відповідає основним принципам інструментального кондиціонування, що відображено в перспективному співвідношенні між грошовою виплатою і розміром ставки на послідовних спинах (Tremblay et al., 2011). Таким чином, реагування оперантів із змінним співвідношенням, як видається, забезпечує зовнішньо дійсну модель азартних ігор на ігрових автоматах.

Недавні дослідження з тваринами забезпечують сильну початкову підтримку причинного ефекту впливу азартних ігор на сенсибілізацію. Співачка та колеги дослідили вплив щоденних сеансів фіксованого (FR55) або змінного (VR1) сахаринового підкріплення 20 20 в операндній парадигмі важеля-преса на подальший локомоторний відповідь на амфетамін (0.5 мг / кг) у здорових чоловіків ( Sprague Dawley) щури (Singer et al., 2012). Вони висунули гіпотезу, що, якщо азартна гра призводить до сенсибілізації, щури, які піддаються змінному графіку, який імітує азартні ігри, повинні проявляти більшу реакцію на амфетамін, ніж щури, які зазнали фіксованого графіка. Як і передбачалося, група VR20 демонструвала більший локомоторний відповідь 50% на амфетамін, ніж група FR20. На противагу цьому, групи показували еквівалентне переміщення після введення сольового розчину. Ці дані підтверджують, що хронічне вплив змінної арматури є достатнім, щоб викликати гіперреактивність до виклику DA у здорових тварин, рандомізованих до відповідних графіків.

З цього результату виникає ряд запитань: по-перше, в якій мірі усвідомлене непередбачене - або його відсутність - між оперантною реакцією та її результатом опосередковує ці ефекти? У навчальних термінах, чи впливає цей ефект на “очікувану реакцію на результат”, або подібний ефект можна побачити за відсутності оперантного відповіді, тобто “очікуваного стимулу-результату” в павлівській парадигмі (див. Bolles, 1972)? По-друге, чи впливає ступінь непередбачуваності між попередньою подією (реакцією або стимулом) та її результатом на ступінь сенсибілізації?

Друге питання стосується ролі невизначеності в сенсибілізації. Наприклад, чи є ігри, чий результат дійсно випадковий - абсолютно непередбачуваний - мають більший потенціал, щоб викликати сенсибілізацію, ніж ігри, де шанси на перемогу чітко визначені, але не випадкові, навіть якщо абсолютна норма винагороди низька? Дані дослідження стосувалися цих питань.

Експериментальна конструкція була проінформована на основі досліджень на насінні щодо тривалості винагороди та відповіді DA нейронів у мавп (Fiorillo et al., 2003). Тварини в цьому дослідженні отримали винагороду за соки (США) за графіками змінної пропорції 0, 25, 50, 75 або 100. Графіки були позначені 1 з 4 різних CS (іконки). Графік 0% надав винагороду так часто, як графік 100%, але пропустив CS. Швидкість горіння DA-нейронів в інтервалі між виникненням CS і доставкою чи опущенням США була ключовою залежною мірою. Дослідження показало, що відповідь DA збільшується як функція невизначеності доставки винагороди. Таким чином, за графіком 100% CS викликала малу активність, за графіками 25 і 75%, CS викликав помірний і подібний рівень активності, і за графіком 50% CS викликав максимальну активність. У кожному випадку швидкість стрільби зростала протягом інтервалу CS-US, тобто, як очікувана тривалість наблизилася до результату.

Ці висновки показують, що діяльність DA не тільки змінюється в залежності від того, чи є винагорода визначеною (фіксований коефіцієнт), або невизначеною (змінна співвідношення), але також змінюється в зворотній пропорції до кількості інформації про доставку винагороди, переданої CS. У умові 100%, CS викликає тривалість винагороди, а також чудово прогнозує його доставку. У умовах 25 і 75% CS викликає очікувану тривалість і передбачає доставку винагороди три з чотирьох разів. У 50% умові CS викликає очікувану тривалість, але не надає інформації про виплату винагороди поза випадковості. На підставі своїх висновків, Fiorillo et al. висновок: «Це викликане невизначеністю збільшення допаміну може сприяти корисним властивостям азартних ігор» (p. 1901).

Ефекти 50% змінної винагороди за один сеанс не повинні змінюватися протягом декількох сеансів, оскільки ймовірність винагороди залишається абсолютно непередбачуваною для кожного випробування. Таким чином, при розгляді умов, які могли б максимізувати хронічну активацію нейронів DA за повторних епізодів азартних ігор, 50% -ний графік повинен породити як найтриваліший, так і найбільш стійкий ефект. Це заслуговує на увагу, враховуючи, що довготривала ставка винагороди (виграш> 0), яка спостерігалася протягом тисяч обертань на комерційному ігровому автоматі, становила 45.8% (Tremblay et al., 2011). Таким чином, винагорода змінної 50% відображає точний розрахунок графіку виплат, який здійснюється фактичними пристроями азартних ігор.

У цьому дослідженні використовувались ті самі графіки кондиціонування, що і Fiorillo et al. при хронічному впливі, міжгруповий дизайн з щурами. Тварини проходили ~ 3 тижні щоденних сеансів кондиціонування, де CS (світло) поєднували з США (невелика кількість сахарози). Після етапу дресирування тварини відпочивали до оцінки сенсибілізації, індексованої руховою реакцією на амфетамін. Виходячи з літератури, передбачалося, що щури, які зазнали різного розкладу винагород, не будуть відрізнятися за своєю поведінкою у вільному від наркотиків русі, але матимуть суттєво різні рівні руху після амфетаміну, причому група 50% виявляла більшу локомоторну реакцію на препарат порівняно з інші групи протягом доз - закономірність, яку можна було б очікувати, якби 50% тварин раніше піддавали дії додаткових доз самого амфетаміну (тобто, перехресної сенсибілізації).

експеримент 1

Матеріали та методи

Тематика

Чотири групи (n = 8 / група) дорослих (300 – 350 g) самців щурів Sprague-Dawley (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada) розміщувалися окремо в прозорих полікарбонатних коробках (20 × 43 × 22 см) під зворотним 12: 12 цикл світло-темрява. Вони отримали ad libitum доступ до їжі та води та щоденне обробку експериментатором протягом 2 тижнів до дослідження. Кожна група була визначена за однією з чотирьох графіків змінної винагороди: 0, 25, 50 або 100%. Група 75% була опущена в цьому початковому дослідженні, як Fiorillo et al. (2003) знайшли еквівалентну версію пост-CS DA під графіками 25 і 75%, так що обидві умови призвели до більшого випуску DA, ніж умова 100% CS-US, але менше, ніж умова 50%.

Апарат

Доступ до презентацій сахарози і до CS забезпечувався індивідуально в оперантних кондиціонуючих коробках (33 × 31 × 29 cm). Кожна коробка була обладнана підсилювальним магазином, розташованим на передній стінці. Світлом у верхній частині журналу служив CS. Моторизований, керований соленоїдом рідкий ківш може бути піднятий на підлогу магазину. Події в коробці контролювались обладнанням та програмним забезпеченням Med Associates, використовуючи власну програму, написану на MED-PC. Тестування локомотора проводили індивідуально в клітках з оргскла (27 × 48 × 20 см). Кожна клітина була оснащена системою моніторингу, що складається з шести фотоелементних осередків для виявлення горизонтального руху.

Процедура

Навчання. Дослідження було проведено відповідно до етичних принципів, викладених Канадською радою з догляду за тваринами. Щури були обмежені їжею до 90% від їх маси тіла протягом тривалого часу дослідження і розміщувалися індивідуально. Кожна щура отримувала 15 днів з навчанням винагороди сахарози (водний розчин 10% при 0.06 мл на винагороду): 5 послідовних днів × 3 тижнів, з вихідних. Тварин утримували на стандартній чаві до і після фази навчання; експозиція сахарози обмежувалася п'ятнадцятьма ~ 40-min навчальними сесіями. Кожен щоденний сеанс складався з презентацій стимулів 15 (світло; CS), кожен з яких був розділений міжсудовим інтервалом 120 s. Світло розташовувалося у верхній панелі журналу і залишалося для 25 s, сахароза стала доступною протягом останніх 5 s. У випадку групи 0 ковпачок сахарози підвищувався кожен 140 s (для 5 s), але світло стимулу не висвітлювалося. Це прирівнювало інтервал між презентаціями ковпачка в групі 0 та інших групах (120 + 25 s). Кожен сеанс лікування тривав ~ 40 хв. У середньому група 25 отримувала сахарозу один раз на кожні чотири CS-презентації; Група 50 отримувала сахарозу один раз для кожних двох CS-презентацій, і група 100 отримувала сахарозу після кожної презентації CS.

Тестування. Через два тижні після останнього сеансу доступу до сахарози (або "кондиціонування") оцінювали локомоторний відповідь на d-амфетамін (AMPH; ip). Щурам давали три сеанси 2-h, щоб звикнути до локомоторних коробок, після чого було проведено шість сеансів AMPH. Дні випробування AMPH відбувалися в інтервалах 1-wk. У тестові дні щурам давали 30 хв, щоб пристосовувати до коробок, після чого отримували одну дозу 0.5 мг / кг AMPH з наступними, окремими щотижневими сеансами, п'ять доз 1.0 мг / кг (одна доза на добу) у тестові дні 1 через 5 . Пост-АМФГ локомоцію оцінювали за 90 хв на кожній сесії.

Аналітичний підхід до даних

Статистичні аналізи проводили з SPSS (v. 16 і v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Негайну поведінкову реакцію на CS оцінювали з точки зору носового тиску в апертуру, де розливалася сахароза. Середня кількість носових совок протягом цього інтервалу (5 за пробу) потім порівнювалася зі середньою кількістю носових тиків за ту саму тривалість (5 с), усереднена за час, коли CS відсутній. Група × сесія ANOVAs носа-pokes з CS присутній та відсутній відслідковане придбання дискримінаційного відповіді на cue та недискримінаційні відповіді носа тикають під різними графіками протягом курсу 15 сахарози.

Ефекти лікування на локомоторні відповіді оцінювали за допомогою ANOVAs для сеансу без препарату (три сеанси), попередньої сенсибілізації 0.5 мг / кг AMPH (один сеанс) і протягом п'яти сеансів 1 мг / кг AMPH Режим сенсибілізації, коли очікувалося, що групи будуть відрізнятися у відповідь на повторні дози AMPH. Група × сеансні ANOVAs також оцінювали безрецепторні реакції локомотора під час фази попередньої ін'єкції при ін'єкції 30-min з кожної сесії тестування AMPH. Заплановані порівняння оцінили різницю середньої продуктивності для групи 50 проти групи 0 (без контролю очікуваності) і групи 100 (без контролю невизначеності), за допомогою t-тести (Howell, 1992), використовуючи помилки MS і терміни помилки df для відповідного ефекту (тобто взаємодії групи або групи × сесії) від ANOVA (Winer, 1971). Аналіз поліноміальних тенденцій перевіряв профіль змін протягом сеансів.

Щоб визначити, чи відповіді підходу в присутності та відсутності CS під час тренувань сахарози 15 сприяли зміні локомоторного відповіді на AMPH, або відмінності в опосередкованих групах в відповіді AMPH, на АМФГ проводили подальший аналіз коваріації (ANCOVA). локомоторні дані, у тому числі загальний тиск носа (сума для сеансів 15), коли CS відсутня як ковариат. Значний вплив коваріати свідчить про те, що відповіді на прийом без наркотиків модерують (впливають на силу) впливу групи або сесії. Зниження значущості ефектів групи або сеансу при наявності значної коваріати вказує на те, що відповіді на підхід опосередковуються (враховуються) наслідками групи або сесії. Зниження значущості ефектів групи або сесії за відсутності значного коваріативного ефекту просто відображає втрату статистичної потужності внаслідок перерозподілу df від терміну помилки до коваріату і не матиме впливу на інтерпретацію ефекти групи або сесії.

результати

Ніс тикає під час сеансів кондиціонування сахарози

CS присутній. Малюнок Малюнок1A1A показує середні носові соки для груп 25, 50 і 100, в той час як CS був присутній на сеансах кондиціонування сахарози 15 (носові соки не були кодовані для групи 0, яка не отримувала CS). ANOVA групи 3 × сесія 15 дав значні основні ефекти групи, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011, і сеанс, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, поряд із значною взаємодією групи × сеансу, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Малюнок Малюнок1A1A вказує на те, що основний ефект сеансу відображав збільшення носового тиску через сесії у всіх трьох групах, і основний ефект групи відображав загалом більш високі загальні оцінки в групі 100 проти групи 25 з проміжними оцінками в групі 50. Значна взаємодія групи × сесія для кубічної тенденції, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, позначений швидким підйомом, зануренням і вирівнюванням в носі тисне над сесіями в групі 100, на відміну від лінійного збільшення над сеансами в групі 50, і більш дрібним лінійним збільшенням над сесіями в групі 25.

малюнок 1 

Середні (SE) відповіді підходу (носові тики) на тренуваннях сахарози 15 у групах щурів Sprague Dawley (n = 8 / group) піддаються винагороді сахарози (рішення 10%), що поставляється в розкладах змінної 0, 25, 50 або 100%. Умовний подразник був світлом ...

CS відсутній. Малюнок Малюнок1B1B показує середні носові тики для всіх чотирьох груп за еквівалентну тривалість (випробування 5 s × 15) усереднені за час, коли CS відсутній. ANOVA групи 4 × сесія 15 дав значні основні ефекти групи, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001, і сесія F(14, 392) = 2.84, p <0.001, поряд із значною взаємодією групи × сеансу, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Значна взаємодія групи × сеансу для квадратичного тренду, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, поряд з відсутністю взаємодії для кубічної тенденції, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, відображає «перевернутий-U» профіль тикань в носі під час сеансів у групі 0, проти загально стабільного профілю під час сеансів в інших групах.

Звикання до рухових камер

ANOVA групи 4 × сеанс 3 дав основний ефект Session, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, і ніяких інших значущих ефектів, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Середні (SE) розриви променя за 2 год у локомоторних коробках становили 1681 (123) на 1-й сесії, 1525 (140) на 2-й сесії та 1269 (96) на 3-й сесії. Планові порівняння не виявили значущих відмінностей між групою 50 та групою 0 або група 100 на першому або останньому сеансі звикання, t(84) <1.69, p > 0.05. Таким чином, за відсутності АМФГ, повторний вплив тестових коробок був пов’язаний із постійним зниженням спонтанної рухової активності в чотирьох групах (тобто ефект сеансу) та відсутністю диференціальної реакції як функції графіку тренувань сахарози (відсутність взаємодії) .

Тестові сесії

Вплив попередньої сенсибілізації 0.5 мг / кг AMPH виклик.

Перед-ін'єкційне локомоція. Одностороння ANOVA групи 4 реакції локомоторної реакції під час фази попередньої ін'єкції прийому 30-min не давала значних ефектів, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Заплановані порівняння не виявили суттєвої різниці між групою 50 та групою 0 або групою 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Отже, вихідні відмінності у передін’єкційному русі не враховували групових відмінностей у руховій реакції на АМФН. Середні (SE) розриви променя для зразка становили 559 (77).

Пост-ін'єкційне локомотивне проти фінального безхарактерного звикання. На сесії ANOVA 4 групи × 2 порівнювали локомоторні реакції груп під час останнього сеансу звикання та відразу після попередньої сенсибілізації 0.5 мг / кг AMPH. Бали за сеанс звикання (120 хв.) Масштабувались, щоб відповідати тривалості тестового сеансу AMPH (90 хв.) (Оцінка звикання × 90/120). Аналіз дав значний основний ефект сесії, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Ефект сеансу відображав збільшення середніх (SE) променів пучка у відповідь на дозу з 952 (72) до 1859 (151). Планові порівняння не виявили значущих відмінностей між групою 50 та групою 0 або групою 100 у відповідь на дозу, t(56) <1.72, p > 0.10. Однак порядок ранжування балів прориву променя (M; SE) узгоджується з гіпотезою: група 50 (2205; 264)> група 0 (2025; 203)> група 100 (1909; 407)> група 25 (1296; 299) .

Вплив 1 мг / кг AMPH.

Перед-ін'єкційне локомоція. Сеанс ANOVA групи 4 × 5 сеансу локомоторного відповіді під час фази попередньої ін'єкції при ін'єкції 30-min на сеансах тестування 1 мг / кг. F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Планові порівняння не виявили суттєвої різниці між групою 50 та групою 0 або групою 100 на першій або заключній сесії тесту, t(140) <0.84, p > 0.30. Отже, вихідні відмінності в руховому русі не враховували групових відмінностей у руховій реакції на АМФН. Середні бали прориву променя (SE) для фази звикання до дози на сеансах 1–5 становили: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Після ін'єкції локомоція. Малюнок Малюнок22 показує вплив п'яти ін'єкцій 1 мг / кг AMPH (один раз на тиждень) на показники локомоторної активності в чотирьох групах. ANOVA групи 4 × сеанс 5 дав основний ефект Session, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, граничний основний ефект групи, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, і ніякої значущої взаємодії, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

малюнок 2 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) до 1 мг / кг d-амфетаміну (ip) на щотижневих сеансах 5 у групах щурів Sprague Dawley (n = 8 / група), раніше піддавалися 15 щоденним сеансам кондиціонування сахарози ...

Заплановані порівняння показали, що оцінки груп 50 значно відрізнялися від групи 0, t(14) = 2.19, p = 0.037, і група 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [і відрізнявся незначно від групи 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Так, у групі 50 реакція локомотора на 1 мг / кг AMPH достовірно перевищувала іншу три групи по всіх п'яти тестах. Аналіз поліноміальних тенденцій виявив значну квадратичну тенденцію по сесіях, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, і жодних інших суттєвих тенденцій, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Малюнок Малюнок22 показує, що цей результат відображає "перевернуту U" картину через сесії.

Контроль за мінливістю в носовому соусі відповідає під час тренування сахарози

Дослідження ANCOVA щодо реакції опорно-рухового апарату на 1 мг / кг AMPH, з носовим тиском (CS), як ковариат, в трьох групах, що отримали CS, дало маргінальний головний ефект групи, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, і ніяких істотних коварних ефектів, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Таким чином, підхід під час реагування під час тренувань не пояснив суттєвих змін у руховій реакції на 1 мг / кг АМФН у групах 25, 50 або 100.

Дослідження ANCOVA реакцій локомотора на 1 мг / кг AMPH, з носовим тиском (CS відсутній) як ковариат, дало значний вплив ковариати, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, істотний основний ефект групи, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, гранична сесія × коваріатна взаємодія, p = 0.080, і ніяких інших значущих ефектів, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Таким чином, невизначений (невибірковий) підхід, що відповідав під час тренування, пояснював значні зміни в руховій реакції на 1 мг / кг АМФН. Однак ця варіація не перекривалась із дисперсією, пов’язаною з групою, оскільки включення коваріату в аналіз збільшило, а не зменшило значимість групового ефекту.

Обговорення

Дані носа під час CS присутні, показують, що групи придбали асоціацію між доставкою CS і сахарози, що відображено в збільшенні відповідей на тренування. Профіль відповіді на сесії під час присутності КС наводить на думку, що графіки 100 та 50% CS-US були однаково ефективними у виборі підходу, тоді як графік 25% викликав більш скромне збільшення підходу, що викликається підказками. Дані носа під час відсутності CS свідчать про те, що групи, які отримали будь-який з трьох графіків CS-сахарози (група 25, 50, 100), швидко навчилися зменшувати тиски носа у відсутності CS, тоді як тварини в групі 0 , який не отримав КС, тільки навчився зменшувати свою поведінку підходу в обмеженій мірі після тривалого навчання.

Дані привласнення показують, що групи не відрізнялися до AMPH і що повторне опромінення тест-боксів було пов'язано зі зниженням безрецепторного відповіді. Таким чином, міжгрупові відмінності та посилення відповіді при повторних дозах АМФГ не можна пояснити раніше існуючими відмінностями в поведінці локомотора.

Результати попередньої сенсибілізаційної інфекції з 0.5 мг / кг АМФГ підтвердили, що препарат збільшив локомоторну активність по відношенню до останнього дня без звикання. Відповідно до гіпотези, група 50 класифікується вище, ніж групи 0 або 100 (а також група 25) з точки зору середньої відповіді на дозу, хоча середні відмінності між групами не були значними.

Для сеансів сенсибілізації заплановані порівняння між групами показали, що попередній вплив 50-процентної винагороди за сахарозу призвів до значного збільшення рухової реакції на дозу амфетаміну 1.0 мг / кг порівняно з іншими трьома схемами. Цей ефект виявився з першої дози і не змінився помітно при повторних дозах. Аналіз тенденцій показав двофазну відповідь (для повної проби) на повторні дози АМФН, збільшуючись до третьої дози і знижуючись після цього. Результати подальшого спостереження за ANCOVA з тиском у носі (CS відсутній), оскільки коваріат підтвердив, що відмінності в рухових реакціях чотирьох груп на 1 мг / кг АМФН не були опосередковані неточеним підходом, що відповідав під час тренувань із сахарози.

Ефект групи під час сеансів сенсибілізації відповідає нашій гіпотезі. Ефект двофазного сеансу не узгоджується з очікуваним продовженням ескалації рухових реакцій при повторних дозах АМРН. Це може бути пов'язано з інтервалом дозування. Щоб вирішити цю проблему, слід застосовувати процедуру (альтернативні добові дози), що індукують послідовну ескалацію реакції опорно-рухового апарату на дози АМФХ (наприклад, поведінкова сенсибілізація). Вплив сенсибілізуючої схеми АМФГ на подальшу реакцію на другу виклик 1.0 мг / кг додатково підтримав спільність цього ефекту. Включення сольового випромінювання перед AMPH визначало б роль очікуваного або пов'язаного з ін'єкцією (наприклад, стресового) впливу на опорно-руховий відповідь на AMPH. Включення 0.5% обумовленої групи сахарози допомогло б пояснити роль невизначеності винагороди проти частотної винагороди за схемою відповідей для груп 75 і групи 50. Крім того, щоб дозволити оцінку (за ANCOVA) внеску відповідей без підходу без наркотиків до локомоції під AMPH (з використанням носових ковпачків з CS як коваріату), носові соки також були кодовані для групи 25 протягом інтервалу, коли CS була присутня в інших чотирьох групах (тобто, щоб носові щітки з усіх п'яти груп - включаючи групу 0, яка не отримала CS -, могли бути включені в аналіз коваріації з CS, представленим як коваріат). Ці уточнення були включені в експеримент 0.

експеримент 2

Матеріали та методи

Методологія експерименту 2 була схожа на методику експерименту 1, але була переглянута для кращого наближення схеми, яка виявила надійну індукцію сенсибілізації AMPH (Fletcher et al., 2005). Зміни були наступними: (a) Група 75% CS-сахарози (n = 8); (b) Під час тренування сахарози щурів (за винятком групи 0) отримували 20 CS (легкі) презентації (на відміну від 15 в експерименті 1); (c) CS-презентації були відокремлені середнім міжсудовим інтервалом 90 s; діапазон: 30 – 180 s (у порівнянні з 120 в експерименті 1), що компенсує збільшення навчальних випробувань, щоб прирівняти тривалість кожного тренувального сеансу до експериментального 1; (d) тривалість кожного з трьох сеансів звикання зменшувалася від 120 до 90 min, щоб відповідати тривалості сеансів тестування; (e) Додавали фізіологічний розчин (ip, 1 мл / кг) (90 хв) (день 8 після тренування після сахарози) для оцінки рухових ефектів ін'єкції сам по собі (наприклад, очікування, стрес); (f) Сеанси сенсибілізації 1 мг / кг проводилися на альтернативних робочих днях (дні після навчання 12 – 21), а не на щотижневих інтервалах, як у експерименті 1; (g) Одночасно з попередньою сенсибілізацією 0.5 мг / кг AMPH (пост-тренувальний день 9) було додано другу постсенсибілізаційну 0.5 мг / кг AMPH (пост-сукрозний день 28), щоб перевірити спільність ефект сенсибілізації через дози; (h) носові соки при присутності CS були кодовані для всіх груп (включаючи групу 0); (i) носовий тиск при відсутності CS був записаний спеціально з інтервалу 5-s безпосередньо перед настанням CS для індексування передчасного підходу.

результати

Ніс тикає під час сеансів кондиціонування сахарози

Група 5 × 15 Сесія × Фаза 2 (CS присутня, CS відсутня) F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, сесія F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 і Фаза, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, а також суттєва тристороння взаємодія, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Панелі (A, B) Рисунок Малюнок33 побудуйте графік середніх показників потискання носа для сучасної та відсутніх фаз CS відповідно. Порівняння двох панелей показує, що основний ефект фази відбивав більше загальних реакцій тикання носом, коли CS був присутній проти відсутнього. Отже, відповіді за допомогою сигналів траплялися значно частіше, ніж передчасні відповіді без відповіді. Основні ефекти групи та сесії не були легко інтерпретовані через взаємодію вищого порядку. Цей останній результат відображав збіг балів для п’яти груп на відносно стабільному низькому рівні протягом сесій, коли КС була відсутня (рис. (Figure3B), 3B), разом з відхиленням балів у високий (група 75, група 100), проміжний (група 50) і низький (груповий 0, груповий 25) рівні носа, що відповідають за сесії, коли CS був присутній (ілюстрація (Figure3A) .3A). З поліноміальних тенденцій нижнього порядку (лінійних, квадратичних, кубічних) наближається до значущості лише тристороннє взаємодія для лінійного тренду, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, що відображає, як правило, монотонне збільшення носа під час сеансів у групі 75 і відносно більш швидка стабілізація при високих, проміжних і низьких рівнях відповіді в інших групах при наявності CS.

малюнок 3 

Середні (SE) відповіді підходу (носові тики) на тренуваннях сахарози 15 у групах щурів Sprague Dawley (n = 8 / group) піддаються винагороді сахарози (рішення 10%), що постачається в розрахунках змінних 0, 25, 50, 75 або 100%. Умовний подразник був a ...

Звикання до локомоторних ящиків

Сеанс ANOVA групи 5 × 3 серійних реакцій без рухового апарату, що не містять лікарських засобів, дав значний головний ефект сеансу, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Планові порівняння групи 50 із групою 0 та групою 100 на першому та заключному сеансах звикання не дали значних ефектів, t<0.84, p > 0.40. Отже, середній рівень безрецептурної рухової реакції у ключових групах не відрізнявся до тестування. Середня (SE) кількість розривів променя за 90 хв становила 2162 (118) на 1 сесії, 1470 (116) на 2 сесії та 1250 (98) на 3 сесії.

Тестові сесії

солончак. Сеанс ANOVA групи 5 × 2 порівнював локомоторний відповідь на кінцевому сеансі звикання і сеансу сольового зараження. Основний ефект сеансу дав ANOVA, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Малюнок Малюнок44 графіки групи означає і показує, що ефект сеансу відображає загальне зниження локомоторного відповіді від кінцевого сеансу звикання без наркотиків до сеансу сольового розчину, який не змінювався в залежності від групи. Таким чином, зниження локомоторної відповіді, що спостерігалося протягом трьох сеансів звикання, продовжувалося на четвертому безлекарственном впливі на тест-ящики.

малюнок 4 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) на останніх сеансах звикання без наркотиків 3 і на наступному сеансі після ін'єкції сольового розчину (ip, 1 мл / кг) у групах Sprague Dawley щури (n = 8 / group) раніше ...

Вплив 0.5 мг / кг AMPH.

Перед-ін'єкційне локомоція. Група 5 × 2 Сеанс ANOVA перед-ін'єкційного локомоції (30-хв) на дні до і після сенсибілізації 0.5 мг / кг. F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, і ніяких інших значущих ефектів, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Планові порівняння не виявили суттєвих відмінностей між групою 50 та групою 0 або групою 100 на першій сесії, t(70) <1.00, p > 0.30. Однак на другому сеансі (після сенсибілізації) група 50 (1203; 121) показала значно більше розривів пучка перед ін’єкцією (M; SE), ніж група 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, але не відрізнявся від групи 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Отже, вихідні відмінності в русі не враховували групових відмінностей у руховій реакції на першу дозу AMPH 0.5 мг / кг, але, можливо, сприяли різниці між групами 50 та 100 групою у руховій реакції на другу дозу AMPH 0.5 мг / кг . Середні (SE) розриви пучка для фази перед ін’єкцією на першому та другому сеансах тестування AMPH 0.5 мг / кг становили 757 (41) та 974 (59).

Після ін'єкції локомоція. Сеанс ANOVA групи 5 × сеанс 2 локомоторного відповіді на 0.5 мг / кг AMPH до і після схеми сенсибілізації дози 5 дав основний ефект сеансу F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Малюнок Малюнок55 показує середні бали для кожної групи та сесії.

малюнок 5 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) до 0.5 мг / кг d-амфетаміну на окремих сеансах до і після 5-сеансу сенсибілізуючого режиму d-амфетаміну (1.0 мг / кг; за сеанс) в групах Sprague ...

На малюнку показано, що ефект сеансу включав значне збільшення загального середнього (SE) розриву пучка на 90 min від дози 0.5 / кг 1, 3674 (216) до дози 0.5 мг / кг 2, 6123 (275). Відсутність взаємодії або групового ефекту свідчить про те, що сенсибілізація до АМФГ достовірно не змінюється між групами. Незважаючи на відсутність значних групових ефектів у ANOVA, перевірка на малюнку показує, що група 50 проявляла найбільшу реакцію як на першу, так і на другу дози 0.5 мг / кг. Заплановані порівняння відповіді на першу дозу 0.5 мг / кг не показали істотної різниці між групою 50 і групою 0 або групою 100, tс(35) <0.48, p > 0.50. Однак у відповідь на другу (після сенсибілізації) дозу 0.5 мг / кг група 50 виявила значно більший рух, ніж група 0, t(35) = 2.00, p <0.05, а також група 100, t(35) = 3.29, p < 0.01.

У світлі значущої різниці в групі перед-ін'єкційного руху на другому сеансі АРМН 0.5 мг / кг, описаному вище, була проведена наступна сеансова АНКОВА 5 Група × 2 реакції локомоторної відповіді на 0.5 мг / кг AMPH, контролюючи попередній ін'єкції локомоції на другому сеансі. Цей аналіз дав значний вплив на коваріати, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, основний ефект сесії F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, і ніяких інших значущих ефектів, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Важливо зазначити, що заплановані порівняння, засновані на помилці MS та помилці df з ANCOVA, підтвердили, що середня локомоторна реакція на другу дозу AMPH 0.5 мг / кг залишалася значно більшою у групі 50, ніж у групі 100, t(34) = 3.09, p <0.01, і група 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (односторонній), коли контролювали відхилення перед ін’єкцією від сеансу 2. Таким чином, група 50 демонструвала значно більшу реакцію рухового руху після сенсибілізації на 0.5 мг / кг АМФН, ніж група 100 або група 0, і ці різниці в групах не опосередковувались передін’єкційним рухом в тестові дні.

Вплив 1.0 мг / кг AMPH.

Перед-ін'єкційне локомоція. Група 5 × 5 Сесія ANOVA результатів попередньої ін'єкції 30-min для сеансів сенсибілізації AMN мг / кг 1 мг / кг дала основний ефект сеансу, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Заплановані порівняння не виявили суттєвої різниці у передін’єкційному русі між групою 50 та групою 0 або групою 100 на першому сеансі, t(175) <1.66, p > 0.10. Однак на заключній сесії група 50 (1167; 140) показала значно більше розривів променя (M; SE), ніж група 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, але не відрізнявся від групи 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Отже, відмінності у передін’єкційному русі сприяли різниці між групами 50 і 100 у руховій реакції на остаточну дозу AMPH 1 мг / кг. Середні (SE) загальні розриви пучка для зразка протягом фази попереднього введення для сеансів 1-5 становили: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Після ін'єкції локомоція. Група ANX 5 × 5 сеансів ANOVA відповідей на 1 мг / кг AMPH давала значний головний ефект Session, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, гранична взаємодія групи × сеансу, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, і жодного основного ефекту від групи, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Поліноміальний аналіз тренду виявив значну лінійну тенденцію, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, і кубічна тенденція, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, за сеанси з 1 по 5. Рисунок Малюнок66 показує середні локомоторні бали для кожної групи і сеансу.

малюнок 6 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) до 1 мг / кг d-амфетаміну (ip) на щотижневих сеансах 5 у групах щурів Sprague Dawley (n = 8 / група), раніше піддавалися 15 щоденним сеансам кондиціонування сахарози ...

На малюнку видно, що ефект сеансу відображає значне збільшення загального середнього (SE) розриву променів для повної вибірки з сеансу 1, 4624 (213) до сеансу 5, 5736 (272), що підтверджує появу сенсибілізації до AMPH. Кубічна тенденція позначає відносні максимуми на сеансах 1, 3 і 5, з провалом на сеансах 2 і 4, особливо для груп 0 і 50. Зображення також показує, що, незважаючи на відсутність значної взаємодії, група 25 демонструвала поступово більшу локомоторну відповідь над сесіями і значно відрізнялася від інших груп на сеансах 4 і 5 (9 і 22% більше відповідно, ніж наступна вища група). Заплановані порівняння показали, що група 50 істотно не відрізнялася від груп 0 або 100, t(175) <0.89, p > 0.40 під час першого або останнього сеансу тестування AMPH на 1 мг / кг.

Контроль за мінливістю в носовому соусі відповідає під час тренування сахарози

Дві ANCOVA сесії 5 групи xNUMX щодо локомоторного відповіді на 2 мг / кг AMPH до і після схеми сенсибілізації, включаючи загальний тиск носа під час тренування сахарози з наявністю CS і CS відсутні як окремі ковариати F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Тому підхід, що відповідав під час тренування, не опосередковував групових відмінностей у відповіді на 0.5 мг / кг АМФН.

Два сеансу 5 × 5 сесія ANCOVA локомоторної відповіді на 1 мг / кг під час сеансів сенсибілізації з повним тиском носа (CS присутній, CS відсутній) як окремі ковариати не дали значного впливу коваріату, коли CS був присутній, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, і незначний основний ефект коваріату при відсутності CS, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Обговорення

Результати цього дослідження не підтверджували послідовно гіпотезу про те, що група 50 продемонструвала б більш високу реакцію опорно-рухового апарату в порівнянні з іншими групами. Дані 1 мг / кг AMPH підтвердили появу сенсибілізації з альтернативним режимом дозування. Зразки по групах показали тенденцію до більшої сенсибілізації під час останніх сеансів у групі 25, причому таких доказів для групи 50 не було. Навпаки, результати дози 0.5 мг / кг вказували на тенденцію до більшої сенсибілізації у групі 50, водночас підтверджуючи значне загальне збільшення реакції опорно-рухового апарату в групах до другої порівняно з першою дозою АМРН у дозі 0.5 мг / кг. Нульовий ефект ін'єкції сольового розчину підтвердив, що тривалість або стрес, пов'язаний з ін'єкцією, не сприяв впливу АМФГ.

Дані з носового тиску знову виявили загальний підйом підходу, який відповідав протягом тренувальних сеансів, коли CS був присутній, без відповідного збільшення, коли CS відсутній. Отже, тварини, здавалося, набували зв'язок між CS і перспективою винагороди сахарози. Групові відмінності в частоті носа тиснуть, коли CS був присутній, відповідав приблизно до частоти доставки винагороди за відповідними графіками, з групами 75 і 100, що демонструють найбільше носових тиків, група 50 відображає проміжні номери, і групи 0 і 25 відображає найменшу кількість носу. Ці результати свідчать про те, що КС прийшов до контрольного підходу, який відповідав у загальній вірогідності винагороди. Незважаючи на спекулятивний характер, одне з можливих пояснень, пов'язаних зі зниженням частоти носа з CS у групі 50 у експерименті 2 порівняно з експериментом 1, може бути скороченням міжсудового інтервалу, оскільки більш тривалий інтервал між експериментами (експеримент 1) стимулює імпульсний тенденції, і це пов'язано з підвищеною оборотністю DA в передніх поясних, передлімбових і інфлімбічних кортах (Dalley et al., 2002). Таким чином, зменшення 30% у міжпробному інтервалі в експерименті 2 (і 3) може змінити рівні коркового DA і підвищити селективність (тобто, керуючись відносною частотою винагороди) у порівнянні з імпульсним (не керованим частотою винагород) підходом відповідаючи в групі 50 під час тренувальних випробувань в експерименті 2 в порівнянні з експериментом 1.

Відсутність значних ковариантних ефектів, пов'язаних з носовим тиском у стані CS в ANCOVA, вказує на те, що підхід, що реагує під час тренування сахарози, не опосередковує вплив різних графіків CS-сахарози на відповіді на AMPH. Незначний вплив коваріату на відсутність стану КС в ANCOVA реакцій локомоторних реакцій на 1 мг / кг АМФН свідчить про те, що тенденція до передчасного реагування без медикаментозного лікування пояснювала певну варіабельність локомоторних ефектів АМФГ під час сеансів сенсибілізації.

Разом, дані свідчать про те, що вплив історії кондиціонування може бути більш помітним з АМФ 0.5, ніж з 1 мг / кг AMPH, і що протокол, який генерує сенсибілізацію за відсутності будь-яких інших маніпуляцій, може затьмарити або зробити зайвими ефекти передбачуваного сенсибілізація, що сприяє поведінковій маніпуляції (тобто, хронічна змінна винагорода).

Поведінкова сенсибілізація до АМФГ є потужним ефектом в лабораторії. Проте, поза лабораторією, лише меншість осіб, які грають в хронічний спосіб, переростають до патологічних рівнів. Хоча ризик сенсибілізації пов'язаний з ризиком наркоманії (або пошуку наркотиків), особливо для психостимуляторів (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), багато факторів, окрім ризику сенсибілізації, можуть схилятися до залежності (наприклад, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Тим не менш, ознаки ознак, які надають вразливість сенсибілізації, можуть взаємодіяти з історією кондиціонування, щоб підкреслити наслідки непередбачуваної винагороди (тобто графіка 50% CS-US) на реактивність системи DA. Для дослідження цієї можливості експеримент 3 використовував ту ж саму процедуру, що і експеримент 2, але використовували штам Lewis замість штамів Sprague Dawley.

Щури Sprague Dawley демонструють проміжні рівні транспортерів DA, ​​з більш низькими рівнями, ніж у щурів лінії Вістар (Zamudio et al., 2005), але більш високі рівні, ніж у щурів Вістар-Кіото (депресивний-подібний штам) в nucleus accumbens, амигдале, вентральній тегментальній ділянці та субстанції нігр (Jiao et al., 2003). Цей профіль може зробити щурів Sprague Dawley лише помірно чутливими до екологічних або фармакологічних маніпуляцій з функцією DA. Навпаки, щури Lewis демонструють низькі рівні DA-транспортерів, а також D2 і D3 DA-рецептори в nucleus accumbens і дорсальний стриатум порівняно з іншими штамами (наприклад, F344) (Flores et al., 1998). Ці морфологічні відмінності можуть сприяти диференційованій реакції щурів Льюїса на маніпуляції з DA. Щури Льюїса також виявляють ряд посилених реакцій на експериментальні маніпуляції з наркотиками порівняно з іншими штамами (наприклад, F344). Найголовніше, що щури Льюїса виявляють більшу сенсибілізацію до метамфетаміну, що характеризується низькою реакцією на початкові дози, але вищою реакцією на наступні дози (Camp et al., 1994). Щури Lewis також проявляють більшу локомоторну сенсибілізацію до діапазону доз кокаїну (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Виходячи з цієї картини ефектів, ми припустили, що щури Льюїса дозволять нам досліджувати, чи сприйнятливість до сенсибілізації посилює вплив графіка кондиціонування на подальшу реакцію на АМФГ.

експеримент 3

Матеріали та методи

Методика була такою ж, як і в експерименті 2, крім використання щурів Lewis (200-225 g після прибуття, Charles River, Quebec, Canada).

результати

Ніс тикає під час сеансів кондиціонування сахарози

Група 5 × 15 Сесія × Фаза 2 (CS присутня, CS відсутня) F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, сесія, F(14, 476) = 3.42, p <0.001, і фаза, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, а також значна тристороння взаємодія, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Панелі (A, B) Рисунок Малюнок77 побудуйте графік середніх показників потискання носа для сучасної та відсутніх фаз CS відповідно. Порівняння двох панелей показує, що основний ефект фази відбивав більше загальних реакцій тикання носом, коли CS був присутній проти відсутнього. Отже, відповіді на сигнали траплялися значно частіше, ніж відповіді до зрілих. Основні ефекти групи та сесії не були легко інтерпретовані через взаємодію вищого порядку. Тристороння взаємодія відображала зближення балів для п’яти груп на відносно стабільному низькому рівні протягом сесій, коли КС відсутня [Панель (B)], разом з розбіжністю балів, коли CS присутня у відносно дискретних профілях для кожної групи, що паралельно їх ранговому порядку частоти винагород: від найвищої (група 100) до найнижчої (група 25) [Панель (A)]. Тільки лінійний тренд для взаємодії був значним, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, що відображає в цілому послідовне збільшення носа під час сеансів у групі 100, коли CS присутній як проти відносно непослідовного профілю збільшення носа під час сесій в інших групах протягом цієї фази.

малюнок 7 

Середні (SE) відповіді підходу (носові тики) на тренуванні сахарози 15 у групах щурів Lewis (n = 8 / group) піддаються винагороді сахарози (рішення 10%), що постачається в розрахунках змінних 0, 25, 50, 75 або 100%. Умовний подразник був світлом (120 ...

Звикання до локомоторних ящиків

ANOVA групи 5 × сеанс 3 дав основний ефект Session, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Криволінійний малюнок середніх (SE) локомоторних балів з'явився з сесії 1, 1076 (74), через сесію 2, 644 (48), до сесії 3, 762 (59). Заплановані порівняння групи 50 з групою 0 та групою 100 на першому та останньому сеансах звикання виявили значно менше розривів променя у групі 50 (M = 911; SE = 109) проти групи 0 (M = 1103; SE = 176) на сеансі звикання 1, t(105) = 2.02, p <0.05, але немає різниці між групою 50 та групою 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, на цій сесії. Група 50 не відрізнялася суттєво від групи 0 або групи 100 на заключному сеансі звикання, t(105) <0.93, p > 0.30. Отже, середня безрецепторна локомоторна реакція у ключових групах не відрізнялася постійно до тестування.

Тестові сесії

солончак. Група ANN 5 × 2 сеансу локомоторних реакцій на кінцевому сеансі звикання і сеансу тестування сольового розчину давала значний головний ефект сеансу, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Малюнок Малюнок88 показує середній бал групи для двох сеансів і вказує, що ефект Сесії відображає значне зниження від звикання до сольового тесту. Таким чином, отримують ін'єкцію сам по собі (наприклад, тривалість, стрес) не посилювали опорно-руховий відповідь.

малюнок 8 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) на останніх сеансах звикання без наркотиків 3 і на наступному сеансі після ін'єкції сольового розчину (ip, 1 мл / кг) у групах щурів Lewis (n = 8 / group) раніше ...

Вплив 0.5 мг / кг AMPH.

Перед-ін'єкційне локомоція. ANOVA групи 5 × 2 сеансу локомоції перед ін'єкцією дав значний головний ефект сеансу, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Заплановані порівняння не виявили суттєвої різниці між групою 50 та групою 0 або групою 100 протягом будь-якої сесії тесту, t(70) <0.99, p > 0.30. Отже, вихідні відмінності у передін’єкційному русі не враховували групових відмінностей у руховій реакції на 0.5 мг / кг АМФН. Середні (SE) розриви пучка для фази перед ін’єкцією для першого та другого (після сенсибілізації) сеансів 0.5 мг / кг становили 325 (25) та 473 (36).

Після ін'єкції локомоція. Серія ANV 5 × 2 сеансу локомоторного відповіді на дози 0.5 мг / кг до і після хронічного 1 мг / кг AMPH дала головний ефект сеансу, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Малюнок Малюнок99 графіки середніх локомоторних балів для кожної групи і сеансу і показує, що ефект сеансу відображає підвищену загальну відповідь на другу дозу 0.5 мг / кг, що відповідає сенсибілізації. На малюнку також показано, що групи виконувалися дуже аналогічно на сеансі 1, але група 50 проявляла більше локомоторної активності, ніж інші групи на сеансі 2. Заплановані порівняння у відповідь на першу дозу 0.5 мг / кг не виявили значних відмінностей між групою 50 і групою 0 або групою 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Однак група 50 демонструвала значно більший локомоторний відповідь на другу дозу 0.5 мг / кг, ніж група 0, t(35) = 4.32, p <0.001, або група 100, t(35) = 2.24, p < 0.05.

малюнок 9 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) до 0.5 мг / кг d-амфетаміну на окремих сеансах до і після 5-сеансу сенсибілізуючого режиму d-амфетаміну (1.0 мг / кг; на сеанс) у групах щурів Lewis ...

Вплив 1 мг / кг AMPH.

Перед-ін'єкційне локомоція. Група 5 × 5 Сесія ANOVA результатів попередньої ін'єкції 30-min для сеансів сенсибілізації дала головний ефект Session, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, і ніяких інших значущих ефектів, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Планові порівняння показали, що розриви променя під час фази попереднього впорскування (M; SE) були значно нижчими в групі 50 (395; 62), ніж у групі 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, але не група 0, t(175) <1.83, p > 0.10, на сеансі AMPH 1 мг / кг 1. На заключному сеансі AMPH 1 мг / кг планові порівняння також виявили, що локомоція перед ін’єкцією у групі 50 (378; 60) була значно нижчою, ніж у групі 100 (650; 75 ), t(175) = 6.17, p <0.001, але не в групі 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Оскільки напрямок цих групових відмінностей (контрольна група = група 50) був протилежним гіпотетичній схемі, групові відмінності у рухах після ін’єкції, які узгоджуються з гіпотезою, не можуть бути віднесені до базових відмінностей перед ін’єкцією. Середні (SE) загальні розриви променя під час фази перед ін’єкцією для сеансів 1–5 становили: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Після ін'єкції локомоція. Сеанси 5 × 5 сеансів ANOVA відповідей на дози 1 мг / кг дав значний головний ефект сеансу, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, і ніяких інших суттєвих ефектів, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Поліноміальний аналіз тренду виявив значну лінійну тенденцію, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, і кубічна тенденція, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, останній результат позначає відносні максимуми на сеансах 3 і 5. Малюнок Малюнок1010 графіки цих балів і показує, що, незважаючи на відсутність значної взаємодії в ANOVA, група 50 демонструвала значно більшу локомоцию, ніж інші чотири групи у відповідь на кінцеву дозу 1 мг / кг. Відповідно, планові порівняння виявили значно більші середні бали на сеансі 5 в групі 50, ніж у всіх інших групах, t(35) > 3.68, p < 0.001.

малюнок 10 

Середній (SE) локомоторний відповідь (кількість розривів пучка в електронному масиві за 90 хв) до 1 мг / кг d-амфетаміну (ip) на щотижневих сеансах 5 у групах щурів Lewis (n = 8 / група), які раніше піддавалися 15 щоденним сеансам кондиціонування з винагородою сахарози ...

Контроль за мінливістю в носовому соусі відповідає під час тренування сахарози

Дві ANCOVA сесії 5 групи xNUMX щодо локомоторного відповіді на 2 мг / кг AMPH до і після схеми сенсибілізації, включаючи загальний тиск носа під час тренування сахарози з наявністю CS і CS відсутні як окремі ковариати F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Дві ANCOVA сесії 5 групи × 5 локомоторної реакції на 1 мг / кг АМФН під час сеансів сенсибілізації із загальним уколом носа (CS присутній, CS відсутні), оскільки окремі коваріати не дали суттєвих ефектів коваріату, коли CS був присутній або відсутній, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Тому безрецептурний підхід не враховував групових відмінностей у руховій реакції на будь-яку дозу АМФН.

Обговорення

Сенсибілізація розвинулась до ефекту повторних 1.0 мг / кг амфетаміну. Дані про звикання та фізіологічний розчин підтверджують, що цей ефект не був зумовлений наявними різницями, тривалістю або реакцією на ін’єкцію, пов’язаною зі стресом. ANCOVA з уколами в ніс підтверджують, що ці ефекти не були зумовлені поведінкою без наркотиків. Самі дані носового тикання вказували на те, що групи набули зв'язку між CS та перспективою винагороди за сахарозу. Рівень рангової оцінки груп у відповідь на кінець навчання відповідав загальній частоті винагород за різними графіками від найвищої (група 100) до найнижчої (група 0), як це було в експерименті 2. Порівняно нижча загальна середня величина рівень тикання в носі в цьому експерименті порівняно з експериментами 1 та 2 може відображати більш вибірковий підхід у відповідь на підказки щодо винагороди у щурів Льюїса (Kosten et al., 2007).

Дані дози 0.5 мг / кг показали, що початковий локомоторний відповідь на AMPH у щурів Lewis (рис (Figure9) 9) дещо придушували порівняно з щурами Sprague Dawley (експеримент 2; Фіг Малюнок5), 5), але внутрішньогруповий приріст у відповідь на другу дозу у щурів Lewis був значним (майже вдвічі більше, ніж реакція на першу дозу 0.5 мг / кг) після проведення сеансу AMN з 5-сеансом. ніж у всіх групах, за винятком групи 50 до другої (тобто після сенсибілізації) дози 25 мг / кг AMPH і більшої реакції опорно-рухового апарату, ніж у всіх інших групах, включаючи групу 0.5, до кінцевої дози АМРН 25 мг / кг (кінцевий сеанс сенсибілізації). .

Підсумковий аналіз групових рейтингів в експериментах

Для визначення достовірності групових відмінностей у сенсибілізації, непараметричний аналіз оцінював непередбаченість між групою та рангом середнього локомоторного відповіді на дозу 0.5 мг / кг на другу (пост-хронічну AMPH) і кінцеву дозу 1.0 мг / кг AMPH з експериментів 3. Аналіз дав значний ефект, [var phi] = 0.986, p = 0.025, що відображає той факт, що група 50 займає перше місце у всіх, крім одного, порівняння. Вищий ранг групи 50 порівняно з усіма іншими групами у відповідь на другу дозу 0.5 мг / кг на другу (після хронічного АМФГ) зображений на малюнку Малюнок55 (експеримент 2) і малюнок Малюнок99 (експеримент 3). Вищий ранг групи 50 щодо інших груп у відповідь на кінцеву дозу 1.0 мг / кг зображений на малюнку Малюнок22 (експеримент 1) і малюнок Малюнок1010 (експеримент 3). Єдиним винятком з цієї моделі була відповідь на кінцеву дозу 1.0 мг / кг у щурів Sprague-Dawley в експерименті 2.

Загальна дискусія

Ця серія експериментів перевірила гіпотезу про те, що хронічне вплив на граль, подібний графіку винагороди, може підвищити чутливість траєкторії мозкового ДА, подібно до хронічного впливу наркотиків. Докази такого ефекту дозволяють припустити, що нейропластичність, подібного роду, яка, як вважають, сприяє наркоманії, може бути викликана хронічним впливом на непередбачувані графіки винагороди. Відповідно до літератури з наркоманії, реакції рухового апарату на дози 0.5 і 1.0 мг / кг індукованої АМФХ реактивності системи ДА, з більшим рухом у відповідь на більш пізні дози, що визначають сенсибілізацію (див. Робінсон і Беррідж, 1993; Пірс і Каліва, 1997; Vanderschuren і Kalivas, 2000).

Загалом, результати відповідають нашій гіпотезі. Однак вони також вказують на значну варіабельність експериментальних ефектів через процедурні фактори. Ефекти графіка кондиціонування були скромними, але послідовними, коли група 50 демонструвала більшу реакцію, ніж інші чотири групи, до обох доз після п'яти режимів дозування. Хоча в цілому F-Значення групових ефектів в аналізі дисперсії часто були незначними, відмінності ключових груп підтверджувалися плановими порівняннями. У зв'язку з цим слід зазначити, що «сучасне мислення, однак, має таке загальне значення [для F в ANOVA] не є необхідним. По-перше, гіпотези, перевірені загальним тестом, і тест на множинне порівняння, зовсім інші, з різними рівнями потужності. Наприклад, загальний F фактично розподіляє відмінності між групами по кількості ступенів свободи для груп. Це має ефект розрідження загального F в ситуації, коли декілька засобів групи однакові один з одним, але відрізняються від деяких інших засобів ”(Howell, 1992, стор. 338). Саме таку ситуацію застосовують у цих експериментах, де, як очікувалося, група 50 відрізнялася від контрольних груп 0 і групи 100, але ніякої різниці між цими контрольними групами не було передбачено для групи 25 або групи 75.

Дані носового мішка підтвердили, що в кожному експерименті тварини набували зв'язок між КС і перспективою винагороди сахарози. Відповідність між частотою носового тикання для різних груп і загальною частотою винагороди за відповідними графіками навчання свідчить про те, що середній показник винагороди сахарози, керованої без наркотиків, відповідає. Проте, відсутність опосередкованого впливу носового тиску на пов'язані з групою локомоторні реакції на AMPH в ANCOVA показали, що окремі процеси лежать в основі двох поведінків.

У деяких випадках ефект графіка кондиціонування був очевидний у відповідь на першу дозу АМРН; в інших випадках вона виникала тільки після повторних доз. Групові відмінності в реакції опорно-рухового апарату на першу дозу АМФГ свідчать про те, що вплив гральних нагод, подібних до азартних ігор, сам по собі є достатнім, щоб викликати сенсибілізацію. Групові відмінності в русі після багаторазових доз АМРН свідчать про більш тонкий ефект, який можна охарактеризувати як «сприйнятливість», що проявляється лише в поєднанні з постійним впливом на первинний сенсибілізуючий агент (тобто амфетамін).

Відмінності в схемі відповіді в експериментах дозволяють припустити, що більш тривалий інтервал між навчанням і початковою проблемою AMPH може максимізувати можливість виявлення властивого сенсибілізуючого ефекту кондиціонуючого лікування. Це в свою чергу свідчить про те, що ефекти умовного впливу винагороди можуть інкубуватися з часом, явище також спостерігається при сенсибілізації стимуляторами (Grimm et al., 2006). Характер відповіді на дві дози амфетаміну свідчить про те, що доза 0.5 мг / кг може бути більш ефективною у виявленні ефектів історії кондиціонування. Це в свою чергу свідчить про те, що ефекти кондиціонування в рамках поточного навчального протоколу є дещо витонченими і можуть бути замасковані за допомогою ефектів стелі при дозах АМФН і умов, які генерують De Novo сенсибілізація

В експерименті 3, двофазна картина відповіді на дози 0.5 мг / кг і прогресуюче виникнення переваги в групі 50 узгоджується з очікуваним профілем щурів Lewis у відповідь на метамфетамін (Camp et al., 1994). Це підтверджує обгрунтованість існуючих висновків та пропонує перекриття між факторами, які помірковано піддаються впливу психостимуляції та на азартні ігри, як графіки винагороди.

Протягом експериментів постсенсибілізаційний локомоторний відповідь групи 50 зазвичай перевищував показники інших груп при різних дозах амфетаміну та різних штамів тварин. Однак висока мінливість у межах групи та скромні розміри міжгрупових ефектів вказують на роль інших факторів в реакційній здатності системи DA до амфетаміну після впливу різних графіків умовного винагороди сахарози. Хоча відповіді DA нейронів на винагороду сигнали можуть забезпечити грубу модель азартних ігор (Fiorillo et al., 2003), як і всі моделі, є втрата інформації заради ощадливості - тобто демонстрація ключового процесу. В результаті, картина ефектів через CS-US умови в оригіналі Fiorillo et al. Дослідження повністю не узагальнюють до опорно-рухового відповіді на амфетамін. Подальші уточнення моделі покликані повністю охопити аспекти азартних ігор, які впливають на функцію системи DA.

Взяті разом, результати цієї серії експериментів забезпечують попередню підтримку гіпотези про те, що хронічне вплив азартних графіків на винагороду підвищує реакційну здатність системи DA мозку на виклик психостимуляції. Як такі, вони поширюють висновки Singer et al. (2012), які продемонстрували, що відносно фіксованого графіка попереднє опромінення змінюваним графіком армування в оперантній парадигмі покращує подальший локомоторний відповідь на амфетамін. Більш конкретно, наведені результати вказують на невизначеність доставки винагороди як критичного фактора, що лежить в основі впливу змінної винагороди. Величина ефектів в оперантній парадигмі була істотно більшою, ніж ефекти, знайдені в цих експериментах. Це може відображати більшу хронічну експозицію до подібної діяльності азартних ігор (55 проти 15 днів); це може відображати наслідки, що вимагають оперантного реагування, щоб викликати винагороду (тобто роль для агентства), а не пасивне опромінення, як у цьому дослідженні. Збільшення тривалості навчання в цій парадигмі допоможе вирішити ці питання.

Достовірність графіків змінної винагороди та підкріплення як моделі азартних ігор не може бути отримана з цих експериментів. Подальші дослідження, що вивчають вплив історії кондиціонування на поведінку ризику в азартних іграх гризунів, можуть вирішити цю проблему. Аналогічно, відповідність між поведінковою сенсибілізацією, виявленою тут, і підвищеною реакцією на стриатальний ДА на амфетамін, нещодавно виявлену в патологічних гравцях, повинна чекати подальшого дослідження (Boileau et al., 2013). Мікродіаліз може вирішити це питання, і прогноз, заснований на даних людини, полягає в тому, що більший вивільнення DA в групі 50 «фенотип азартних ігор» буде найбільш чітко спостерігатися в дорсальному (сенсомоторному) стриатумі, а не в вентральному (лімбічному) стриатумі . Підтвердження 50% змінної CS + винагороди за винагороду в цих інших парадигмах підтримає її корисність як добросовісної експериментальної моделі PG.

Тоді як деякі форми азартних ігор явно тягнуть за собою інструментальну реакцію (наприклад, ігрові автомати), в інших формах азартних ігор (наприклад, лотерея) зв'язок між дією (придбання квитка, тобто розміщення ставки), сигналами на винагороду (тобто , лотерейні номери), а сама винагорода (номер виграшу та грошовий виграш) набагато більш дифузна. Тим не менше, активація DA протягом інтервалу CS-US цілком може статися. Це може пояснити, чому при оголошенні «виграшного числа» привертається увага, оскільки кожен окремий куточок лотереї послідовно падає, щоб скласти певну послідовність цифр у виграшному числі. Хоча ймовірність виникнення певної цифри математично визначена, результат для кожного окремого лотерейного м’яча є двійковим - попадання (відповідає номеру гравця) або промах (не відповідає номеру гравця) - і результат у будь-якому даному випробуванні невідомий. Подібний сценарій може краще охарактеризувати досвід групи 50 у цих експериментах, де винагорода надавалась не випадково, але також непередбачувано, а КС просто вказував потенціал винагороди, не розкриваючи, чи відбудеться вона під час даного випробування. Ігрові автомати більш тісно пов'язані з PG, ніж лотерейні квитки (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), що вказує на важливу роль інструментальних факторів (і безпосередності) у корисних аспектах азартних ігор для цієї популяції (Loba et al., 2001). Тим не менш, процес Павлова, змодельований у даному експерименті (CS + невизначена винагорода), є необхідним, якщо не достатнім елементом досвіду азартних ігор.

Поряд з відсутністю чіткої інструментальної вимоги, ряд інших конструктивних особливостей, можливо, сприяли відносно скромному і змінному шаблону експериментальних ефектів. Групи відрізнялися загальним рівнем експозиції сахарози, а також обставиною між винагородою CS і сахарозою. Незважаючи на те, що це може сприяти зміні між групами, воно не може легко пояснити, чому тварини з найбільшою експозицією сахарози (група 100) показали меншу сенсибілізацію, ніж група 50. Крім того, група 0 не отримувала стимулу перед експозицією сахарози на кожному випробуванні. Незважаючи на те, що це виключало очікуване винагороду, викликане києм, воно не контролювало наявність стимулу до доставки винагороди, яке існувало у всіх інших групах. Щоб вирішити цю проблему, майбутні дослідження повинні включати умови, коли тварини отримують винагороду за кожне випробування після випадкового впливу на нейтральний стимул (тобто, присутність якого не сигналізує про потенційну нагороду).

Іншим обмеженням проекту є потенційне виникнення допоміжної поведінки, яке могло б вплинути на наслідки графіка навчання. Зіткнувшись з невизначеністю, тварини можуть розвинути забобонні поведінки, спрямовані на підвищення сприйманого контролю та зменшення індукованої невизначеністю активації DA (Harris et al., 2013). Тому можливо, що неконтрольовані аспекти експериментальної конструкції дозволили тваринам компенсувати вплив графіка кондиціонування. Такий ефект міг би сприяти відносно скромному і змінному відповіді на амфетамін в групі 50 після CS + тренування сахарози. Майбутні дослідження повинні реєструвати спонтанну поведінку, крім носових тиків, під час тренувань, щоб перевірити цю можливість, і контролювати її статистично, якщо вона з'явиться. Оскільки очікується, що така поведінка буде протидіяти або зменшити вплив невизначеності, обумовленої графіком, реакція локомотора на амфетамін у групі 50 повинна бути підвищена, коли вона контролюється (процедурно або статистично). Таким чином, наявна (неконтрольована) конструкція забезпечує консервативне тестування ефекту 50% CS + винагороди на сенсибілізацію амфетаміну.

З точки зору зовнішньої валідності, використання щурів-самців також обмежує узагальнюваність результатів. Відсутність чіткого стану «покарання» також відрізняється від азартних ігор, де великі грошові втрати є поширеними і надають важливі мотиваційні ефекти (Nieuwenhuis et al., 2005; Сінгх і хан, 2012). Здатність накопичувати винагороду також відсутня в нинішній парадигмі і виявлено, що кумулятивні виграші в іграх на ігрових автоматах взаємодіють з маніпуляціями ДА у людей (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Аналогічно, можливість джекпоту є важливою відмінністю між існуючою моделлю та реальною азартною грою.

Незважаючи на ці обмеження, наведені результати дозволяють припустити, що 50% змінної CS + винагороди може залучати шляхи DA, що беруть участь у посилюючих ефектах азартних ігор (Fiorillo et al., 2003; Ансельме, 2013). Перехресна сенсибілізація відповіді на АМФГ, що слідує за таким розкладом, подібним до азартних ігор, узгоджується з ключовою роллю для DA в азартних і психостимулюючих ефектах наркотиків (Зак і Пулос, 2009), і розширює попередні дослідження по перехресному грунтуванню мотивації на азартні ігри за допомогою AMPH у патологічних гравців (Zack and Poulos, 2004). Наведені результати також опосередковано свідчать про те, що скромні дози АМФН, які не викликають надфізіологічного вивільнення ДА, можуть краще моделювати мозкову активність у відповідь на переривчасті сигнали винагороди (тобто під час азартних ігор), ніж вплив на високу (тобто, подібну до запою) дози стимулюючих препаратів (пор. Vanderschuren and Pierce, 2010). Пряма підтримка для цього відповідності може бути отримана шляхом оцінки вивільнення DA у відповідь на 50% змінної CS-US графік і різних доз AMPH з використанням мікродіалізу.

З експериментальної точки зору, нинішня модель Павлова та попередня оперантна модель змінного підкріплення, як видається, породжують фенотип, що нагадує людського патологічного гравця. Як такі, вони є цінним доповненням до ігрових завдань гризунів, які моделюють поведінку азартних ігор (як залежну міру), але дотепер мають тільки здорових тварин, еквівалентних людським соціальним гравцям. Виходячи з літератури, тварини, які хронічно піддаються впливу змінної винагороди, можуть добре відрізнятися в цих завданнях, особливо у відповідь на DA-ергічні препарати. Об'єднання фенотипу азартних ігор з завданнями азартних ігор може дозволити систематичну розробку лікарських засобів для лікування ПГ, які не можуть бути повністю виконані тільки у здорових тварин. Подальші уточнення в експериментальній схемі і схемі тренування, як описано вище, повинно поліпшити відповідність між тваринами, навченими в цій парадигмі, і дійсними патологічними гравцями.

З клініко-соціологічної точки зору, висновок про те, що вплив на 50% мінлива CS + винагорода, що дуже відповідає графіку винагороди на комерційній ігровій машині (Tremblay et al., 2011), змінює систему ДА головного мозку на надійних і тривалих шляхах припускає, що в деяких випадках азартна діяльність, як наркотики, може бути «патогеном», здатним викликати залежність. Тим не менш, скромний розмір ефекту і висока мінливість у відповідь на 50% CS + винагороду свідчать про те, що, подібно наркотикам, тенденція до нагородження, подібна до азартних ігор, значною мірою залежить від попереднього профілю ризику гравця. Тим не менш, щоб позбавити людей високого ризику впливу потенційних негативних наслідків, пов'язаних з азартними іграми, представляється розумним, що політика, яка застосовується для стримування використання та мінімізації шкоди від наркотиків, може бути поширена і на азартні ігри.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

Подяки

Це дослідження було профінансовано грантами від Ради природничих наук і інженерних досліджень Канади Пол Дж. Флетчеру. Ми щиро вдячні пані Джурдя Джорджевич за підготовку фігур.

посилання

  1. Anselme P. (2013). Допамін, мотивація і еволюційне значення поведінки, подібної до азартних ігор. Behav. Brain Res. 256, 1 – 4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Крест Реф]
  2. APA (2013). Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів, 5th Edn. Arlington, VA: Американська психіатрична видавнича справа
  3. Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Проблеми поведінки та азартних ігор в Норвегії 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Крест Реф]
  4. Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). В природних умовах свідченням більшої індукованої амфетаміном вивільнення дофаміну в патологічному азартних іграх: дослідження позитронно-емісійної томографії з [C] - (+) - PHNO. Mol. Психіатрія [Epub перед друком]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Крест Реф]
  5. RC Bolles (1972). Підкріплення, очікування та навчання. Психол. 79, 394 – 409 10.1037 / h0033120 [Крест Реф]
  6. Табір DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Вплив метамфетаміну та кокаїну на рухову поведінку та позаклітинний допамін у вентральному стриатумі Льюїса проти щурів Fischer 344. Brain Res. 668, 180-193 10.1016 / 0006-8993 (94)PubMed] [Крест Реф]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Патологічні азартні ігри: систематичний огляд біохімічних, нейровізуалізаційних та нейропсихологічних знахідок. Харв. Преподобна психіатрія 20, 130–148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Крест Реф]
  8. Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Проблема та ймовірне патологічне азартні ігри: міркування з обстеження громад. Можна. J. Psychiatry 45, 548 – 553 [PubMed]
  9. Dalley JW, Теобальд Д.Е., Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Дефіцити імпульсного контролю пов'язані з тонічно підвищеною серотонінергічною функцією в префронтальній корі щурів. Нейропсихофармакологія 26, 716 – 728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Крест Реф]
  10. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Нейронні системи підкріплення для наркоманії: від дій до звичок до примусу. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Крест Реф]
  11. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). Дискретне кодування імовірності винагороди та невизначеності нейронів дофаміну. Наука 299, 1898 – 1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Крест Реф]
  12. Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Індивідуальні відмінності у присвоєнні стимулюючого значення вираженому підходу: вплив на сенсибілізацію кокаїну. Behav. Brain Res. 186, 48 – 56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  13. Флетчер П.Я., Тенн К.С., Різос З., Лович В., Капур С. (2005). Сенсибілізація до амфетаміну, але не РСР, погіршує зміну комплекту уваги: ​​розворот агоністом рецептора D1, введеним в медіальну префронтальну кору. Психофармакологія (Берл.) 183, 190 – 200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Крест Реф]
  14. Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Щури Lewis і Fischer: порівняння рівнів транспортера допаміну і рецепторів. Brain Res. 814, 34 – 40 10.1016 / S0006-8993 (98)PubMed] [Крест Реф]
  15. Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Спільні вразливості мозку відкривають дорогу для нестатевих звичок: різьблення залежностей у новому суглобі? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294 – 315 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  16. Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Залежне від часу дисоціація впливу дози-реакції на дозу кокаїну на тягу і локомоции сахарози. Behav. Pharmacol. 17, 143 – 149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  17. Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Костен Т.А. (2001). Диференціальні поведінкові реакції на кокаїн пов'язані з динамікою мезолімбічних білків дофаміну у щурів Lewis і Fischer 344. Synapse 41, 179 – 190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Крест Реф]
  18. Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Журнал підходу під час сигналу для харчування залежить від Павлова, а не інструментального, кондиціонування. J. Exp. Психол. Anim. Behav. Процес. 39, 107 – 116 10.1037 / A0031315 [PubMed] [Крест Реф]
  19. Howell DC (1992). Статистичні методи психології. Бостон, Массачусетс: Duxbury
  20. Ito R., Dalley JW, Роббінс Т.В., Everitt BJ (2002). Вивільнення дофаміну в спинному стриатуме під час поведінки, що шукає кокаїн, під контролем асоційованого з наркотиками прийому. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  21. Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Відмінності штамів у розподілі допамінових транспортерних ділянок у мозку щурів. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Психіатрія 27, 913 – 919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7PubMed] [Крест Реф]
  22. Koob GF, Le Moal M. (2008). Огляд. Нейробіологічні механізми мотиваційних процесів противника в залежності. Філос. Транс. R. Soc. Лонд. B Biol. Sci. 363, 3113 – 3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  23. Костен Т.А., Місерендино М.Ю., Ш.С., Нестлер Е.Я. (1994). Щурячі штами Фішера і Льюїса демонструють диференційовані ефекти кокаїну в кондиційній перевазі місця і поведінковій сенсибілізації, але не в руховій активності або обумовленій відхиленні від смаку. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137 – 144 [PubMed]
  24. Костен Т.А., Чжан XY, Хейлі CN (2007). Штам відмінності в підтримці самоконтролю кокаїну і їх зв'язок з новизною активності відповідей. Behav. Neurosci. 121, 380 – 388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Крест Реф]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Подібності та відмінності між патологічними азартними ігор та порушеннями вживання речовин: орієнтація на імпульсивність та компульсивність. Психофармакологія (Берл.) 219, 469 – 490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  26. Лешнер А.І. (1997). Наркоманія - це хвороба мозку, і вона має значення. Наука 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Крест Реф]
  27. Лоба П., Стюарт Ш., Клейн Р.М., Блекберн JR (2001). Маніпуляції особливостями ігор стандартного відео лотерейного терміналу (VLT): ефекти у патологічних і непатологічних гравців. J. Gambl. Шпилька. 17, 297 – 320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Крест Реф]
  28. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Вивільнення дофаміну, індуковане амфетаміном: помітно затуплене в залежності від кокаїну і прогнозування вибору для самостійного застосування кокаїну. Am. J. Psychiatry 164, 622 – 629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Крест Реф]
  29. Матео Ю., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Знижена функція дофамінового терміналу і нечутливість до кокаїну після самостійного прийому та позбавлення кокаїну. Нейропсихофармакологія 30, 1455 – 1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Крест Реф]
  30. Nestler EJ (2001). Молекулярні основи довгострокової пластичності, що лежить в основі наркоманії. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128 10.1038 / 35053570 [PubMed] [Крест Реф]
  31. Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Активність у ділянках мозку, що є чутливими до винагород, сильно залежить від контексту. Neuroimage 25, 1302 – 1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Крест Реф]
  32. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Схемотехнічна модель вираження поведінкової сенсибілізації до амфетаміноподібних психостимуляторів. Brain Res. Brain Res. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Крест Реф]
  33. Роббінс Т.В., Everitt BJ (1999). Наркоманія: шкідливі звички складаються. Природа 398, 567 – 570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Крест Реф]
  34. Робінсон Т.Е., Беккер Дж. Б., Престі СК (1982). Довгострокове полегшення обертальної поведінки, викликаної амфетаміном, і стриатинового вивільнення допаміну, що виникає при одноразовому впливі амфетаміну: статеві відмінності. Brain Res. 253, 231-241 10.1016 / 0006-8993 (82)PubMed] [Крест Реф]
  35. Робінсон Т.Е., Berridge KC (1993). Нейронні основи потягу наркотиків: стимулююча-сенсибілізаційна теорія наркоманії. Brain Res. Brain Res. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-PPubMed] [Крест Реф]
  36. Робінсон Т.Е., Berridge KC (2001). Стимулювання-сенсибілізація та залежність. Наркоманія 96, 103 – 114 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Крест Реф]
  37. Співак Б.Ф., Скотт-Рейлтон Дж., Везіна П. (2012). Непередбачуване підсилення сахарину посилює опорно-руховий апарат у відповідь на амфетамін. Behav. Brain Res. 226, 340 – 344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  38. Сінгх В., Хан А. (2012). Прийняття рішень у варіантах винагороди та покарання азартних іова завдання: свідчення «передбачення» або «обрамлення»? Фронт. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  39. Скіннер BF (1953). Наука і поведінка людини. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Безкоштовна преса
  40. Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Зак М. (2013). Модафініл підвищує відмінність винагороди у грі з ігровими автоматами при низьких і високих імпульсивних патологічних гравцях. Нейрофармакологія 73, 66 – 74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Крест Реф]
  41. Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Галоперидол модифікує інструментальні аспекти азартних ігор на азартних іграх у патологічних гравців і здорового контролю. Addict. Biol. 16, 467 – 484 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Крест Реф]
  42. Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Зміни дофамінергічної та глутаматергічної передачі в індукції та експресії поведінкової сенсибілізації: критичний огляд доклінічних досліджень. Психофармакологія (Берл.) 151, 99 – 120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Крест Реф]
  43. Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Процеси сенсибілізації в наркоманії. Curr. Угору. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Крест Реф]
  44. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Допамінергічні механізми, що опосередковують довгострокову експресію рухової сенсибілізації після попереднього впливу морфіну або амфетаміну. Психофармакологія (Берл.) 143, 244 – 253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Крест Реф]
  45. Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Імпульсивність як маркер уразливості для порушень використання речовин: огляд результатів досліджень високого ризику, проблемних гравців та досліджень генетичних асоціацій. Neurosci. Biobehav. 32, 777 – 810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Крест Реф]
  46. Vezina P. (2004). Сенсибілізація реактивності допамінових нейронів середнього мозку і самостійне застосування психомоторних стимуляторів. Neurosci. Biobehav. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Крест Реф]
  47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Зниження дофамінергічної реактивності стриаталь у детоксифікованих кокаїнозалежних суб'єктів. Природа 386, 830 – 833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Крест Реф]
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Схеми наркоманії в мозку людини. Анну. Pharmacol. Токсикол. 52, 321 – 336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed] [Крест Реф]
  49. Winer B., редактор. (ред.). (1971). Статистичні принципи в експериментальному проекті. Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill
  50. Zack M., Poulos CX (2004). Амфетамін мотивує до семантичних мереж, пов'язаних з азартними іграми та азартними іграми, в проблемних гравців. Нейропсихофармакологія 29, 195 – 207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Крест Реф]
  51. Zack M., Poulos CX (2009). Паралельні ролі для допаміну в патологічній азартній діяльності та психостимуляторной залежності. Curr. Зловживання наркотиками Rev. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Крест Реф]
  52. Zamudio S., Fregoso Т., Міранда А., De La Cruz F., Флорес G. (2005). Штам відмінності рівнів дофамінових рецепторів і поведінки, пов'язаної з дофаміном у щурів. Brain Res. Бик. 65, 339 – 347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Крест Реф]