Агоністи дофаміну Зменшують значення чутливості орбітофронтальної кори: тригери для патологічного азартних ігор при хворобі Паркінсона? (2009)

Нейропсихофармакологія. Авторський рукопис; доступний у PMC 2010 Dec 1.

Опубліковано в остаточному форматі:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Тіло ван Еймерен, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Джованна Пеллекхія, 1,3 Яніс М Міясакі,2Ентоні Е Ланг, 2 і Антоніо П Страфелла1,2,3, *

Остаточна редагована версія цієї статті видавця доступна безкоштовно за адресою Нейропсіхофармакологіі
Див. Інші статті у PMC cite опублікованої статті.
 

абстрактний

Нейробіхевіологічні основи патологічних азартних ігор недостатньо вивчені. Інсайт можна отримати, розуміючи фармакологічні ефекти на систему винагород у пацієнтів із хворобою Паркінсона (ПД). Лікування агоністами дофаміну (ДА) було пов'язане з патологічною азартною іграшкою у пацієнтів з ПД. Однак, як ДА залучені до розвитку цієї форми залежності, невідомо. Ми перевірили гіпотезу про те, що тонічна стимуляція рецепторів дофаміну специфічно десенсибілізує дофамінергічну систему винагороди, запобігаючи зменшенню дофамінергічної передачі, що відбувається при негативному зворотному зв’язку. Використовуючи функціональну магнітно-резонансну томографію, ми вивчали пацієнтів із ПД під час трьох сеансів імовірнісного завдання за винагороду у випадковому порядку: від відліку ліків, після лікування леводопою (ЛД) та після еквівалентної дози ДА (праміпексол). Для кожного випробування було розраховано значення помилки прогнозування винагороди, використовуючи результат, ставку та ймовірність. Праміпексол специфічно змінив активність орбітофронтальної кори (OFC) двома способами, які були пов'язані з підвищенням ризику при виконанні позамагнітного завдання. Індиковані результатом активації, як правило, вище, ніж праміпексол порівняно з ЛП або відсутності ліків. Крім того, лише праміпексол значно зменшив кореляцію пробного випробування зі значеннями помилки прогнозування винагороди. Подальший аналіз показав, що це в основному спричинено порушенням дезактивації в випробуваннях з негативними помилками прогнозування винагороди. Ми пропонуємо, щоб ДА запобігали паузам у передачі дофаміну і тим самим погіршували негативний посилюючий ефект втрати. Наші результати піднімають питання про те, чи може патологічна азартна грамота частково випливати із порушеної здатності ОФК керувати поведінкою при зіткненні з негативними наслідками.

Ключові слова: fMRI, порушення контролю імпульсів, агоніст дофаміну, винагорода, залежність, підкріплення

ВСТУП

Азартні ігри - нешкідливе проведення часу для більшості людей - можуть стати звиканням і шкідливою поведінкою в патологічних азартних іграх (PG). Подібно до наркоманії, ПГ має особливості толерантності, відміни або зайнятості () і його часто називають "поведінковою залежністю" (). Хоча ПГ, подібно до наркоманії, пов'язаний із змінами в системі дофамінергічних винагород, представленням цінності та обробкою зворотного зв’язку (; ; ), нервово-поведінкові основи ПГ залишаються недостатньо вивченими. У дорожній карті до розуміння ПГ більш чітка оцінка фармакологічних ефектів на систему винагород у пацієнтів із хворобою Паркінсона (ПД) може бути важливою орієнтиром. Втрата смугастої дофамінергічної передачі при ПД пов'язана з поведінкою ризику нижче середнього рівня (; ). Однак початок дозамінової терапії було пов'язано з розвитком ПГ (; ). Хоча поки що доступно недостатньо поздовжніх даних для того, щоб запропонувати певний терапевтичний підхід (огляд див ), останні дослідження показують, що ризик розвитку ПГ спеціально збільшується при лікуванні агоністами дофаміну (ДА) порівняно з лікуванням без ДА (; ; ). Парадоксально, але ефект дози не виявлено у всіх групах пацієнтів, тоді як у окремого пацієнта з ПГ поріг дози може бути очевидним (;). Хоча причинність ще не визначена, ми припускаємо, що для розробки ПГ загальний фармакологічний тригер взаємодіє із внутрішньою властивістю у пацієнта. Це дослідження фокусується на потенційному генетичному фармакологічному пусковому механізмі, вивчаючи порушення, спричинені ДА, в обробці винагород у пацієнтів з ПД.

У обчислювальних моделях обробки винагороди помилка прогнозування винагороди (RPE) представляє різницю між очікуваною та фактично отриманою винагородою (). Вивільнення дофаміну мезолімбічних нейронів надзвичайно добре відображає значення RPE. Позитивні помилки в прогнозуванні винагороди (тобто «краще, ніж очікувалося») передаються фазовими сплесками випалу нейрону дофаміну (; ). І навпаки, негативні помилки в прогнозуванні винагороди (тобто «гірше, ніж очікувалося») призводять до фазових пауз при випалюванні дофамінових нейронів (; ). Оскільки DA, на відміну від леводопи (LD), тонічно стимулює дофамінові рецептори, ми пропонуємо, що DA можуть запобігти паузам у передачі дофаміну і тим самим погіршити негативний посилюючий ефект втрати. Хоча цей нервово-поведінковий ефект цілком може підвищити ризик розвитку ПГ, прямих доказів цього взаємозв'язку бракує.

Тут ми вивчали пацієнтів з ПД без замісної терапії дофаміном (OFF), після ЛП та після лікування ДА, тоді як вони виконували гру «рулетку» під час функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI). Використовуючи подібні завдання, попередні дослідження fMRI успішно моделювали діяльність в системі дофамінергічних винагород, використовуючи значення RPE в якості регресора (; ). Нас цікавила (i) середня зміна активності після зворотного зв’язку та (ii) співвідношення пробного періоду зі значеннями RPE - як показник локальної обробки винагороди. Уникаючи заплутаних поведінкових ефектів під час fMRI, ми оцінювали поведінку ризикованих в режимі офлайн.

На основі гіпотези про те, що DA запобігають зниженню дофамінергічної передачі з негативними значеннями RPE, ми прогнозували, що на відміну від OFF та LD, DA буде відносно збільшувати середню активацію, спричинену зворотним зв'язком, та десенсибілізувати систему винагороди до RPE. Ми також висловлювали гіпотезу, що десенсибілізація винагород буде пов'язана із посиленням ризикованої поведінки в автономному завданні.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Учасниками

У дослідження було включено вісім пацієнтів з правою рукою чоловіків (вік, середнє значення ± SD: 56 ± 9 років) з ПД на ранній стадії (тривалість захворювання, середнє значення ± SD: 4 ± 3 років). Їх антипаркинсонові препарати включали комбінацію ЛД (добова доза, середня ± SD: 594 ± 290 mg) та праміпексол (добова доза, середня ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Ми відібрали пацієнтів, які не мали явних нервово-психічних станів в анамнезі (включаючи депресію, деменцію або будь-яке порушення імпульсного контролю). Інвентаризація депресії Бека II (середнє ± SD: 7 ± 5), Монреальська когнітивна оцінка (середнє ± SD: 27 ± 2) та шкала імпульсивності Барратта-11 (середнє ± SD: 71 ± 10) були використані для оцінки прихованої депресія, когнітивні порушення та індивідуальна імпульсивність відповідно. Усі суб’єкти надали письмову інформовану згоду на участь. Дослідження було затверджено Комітетом з питань етики досліджень університетської мережі охорони здоров’я, Торонто.

Пацієнтів вивчали в три сеанси різними вечорами (між ними 1 – 3 тижнів). Замісна терапія дофаміном проводилася протягом щонайменше 12 год перед кожним сеансом. У врівноваженому порядку пацієнтів вивчали після прийому ліків (OFF), після перорального прийому ЛП (100mg LD + 25mg бенсеразид) або еквівалентної дози DA (1mg pramipexole) (Малюнок 1a). Пацієнти піддавали ризикованому завданню 37 ± 7 хв після прийому ліків, 21 ± 5 хв пізніше, невролог, що спеціалізується на порушеннях руху та 13 ± 2 хв пізніше, оцінив моторний відділ Єдиної шкали рейтингів PD, імовірність фінансової винагороди завдання виконувались під час фМР, пов’язаної з подіями.

малюнок 1 

Вивчати дизайн. (a) Після відміни протипаркінсонічних препаратів протягом ночі пацієнтів з хворобою паркінсона (ПД) вивчали у випадковому порядку: вимкнення ліків (ВИКЛ), після лікування леводопою (ЛП) та після еквівалентної дози праміпексола ...

Завдання ризикованості

Завдання «Аналогова повітряна куля», яка приймає ризик, - це теоретична емпірична міра індивідуальної поведінки, яка приймає ризик, за якої учасники можуть виграти або втратити гроші (). Учасники накачують повітряну кулю, представлену на екрані, клацаючи на комп'ютерній миші. Для кожного насоса лічильник на екрані збільшується на центи 5. Після непередбачуваної кількості насосів балон може вибухнути, що призведе до втрати грошей, накопичених у лічильнику. Учасники, які викинули більше насосів (середньоскориговані насоси) вважалися більш схильними до ризику (). Ми перевірили ефекти ліків в аналізі дисперсії (ANOVA) за допомогою STATISTICA для Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Імовірнісне завдання нагородження

Це комп’ютеризоване завдання нагадує гру-рулетку (Малюнок 1b). Пробігаючи по колу стаціонарного колеса рулетки, м'яч сповільнився і зупинився в 1 кольорових кишень 16 (4 кожного: жовтий, червоний, синій, зелений). Учаснику довелося відгадати колір кишені, в якому куля зупиниться, вибравши один із чотирьох варіантів: У половині випробувань йому довелося вибрати один із чотирьох виграшних кольорів (ймовірність виграшу, 0.25); в другій половині йому довелося вибирати між чотирма трійками виграшних кольорів (ймовірність виграшу, 0.75). Частка в даному випробуванні становила або 1, або 5 канадських доларів. Комп'ютерна програма створила псевдо рандомізовану послідовність цих пробних категорій (три випадкові попередньо запрограмовані послідовності були використані у випадковому порядку). Єдиним пробним рішенням учасника було вибір. Якщо м'яч зупинився в кишені, пофарбованій в один із виграшних кольорів, ставку виграли. В іншому випадку воно було втрачено. Щоб виключити мінливість через випадковість, послідовність виграшу та програшу також була попередньо запрограмована та включена до сценарію для цього сеансу (програма змусила кулю зупинити у певній кишені). Початковий баланс становив $ 20. Перший кадр випробування представив частку (або монету $ 1, або банкноту $ 5) та варіанти для 2 s (Малюнок 1b, верх). Рішення повинно бути прийняте протягом наступних 3 s (позначених рядком зворотного відліку). Якщо протягом цього часу не було натиснуто жодної кнопки, програма випадковим чином обрала одну опцію. Програма зупинялася, якщо це траплялося три рази поспіль. У другому кадрі проби було представлено колесо рулетки (Малюнок 1b, 2nd зверху). Поки м'яч бігав навколо (8 s), ставка була виведена в центрі колеса; вибраний варіант і баланс відображалися під колесом, а 0.5 s після зупинки м'яча в центрі колеса відображався результат (3 s) (алгебраїчний знак та кількість; зелена чорнила для виграшу; червона фарба для програшу) і баланс змінився відповідно (Цифри 1b, 3rd зверху). Остаточний залишок виплачувався готівкою.

Пацієнти грали в гру (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Санта-Клара, Каліфорнія) під час фМРІ, одягаючи відеоокуляри та вказуючи рішення, натискаючи кнопки на скриньках відповідей, розміщених під кожною рукою (коробки та захисні окуляри, Технологія резонансу, Лос-Анджелес, Каліфорнія, США). Завдяки попередньо запрограмованій послідовності випробувань 280, баланс $ ніколи не опускався нижче 0, а кінцевий баланс становив $ 8, $ 10 або $ 12 (врівноважений протягом сесій). Щоб уникнути втоми, ми розділили гру на дев'ять циклів, кожен тривав 9 хв. Обережність оцінювали шляхом запису часу реакції та упущення відповіді.

RPE модель

У дослідженнях fMRI з обробки винагороди значення RPE використовували для моделювання даних fMRI (; ), припускаючи лінійну залежність між значеннями RPE та локальним сигналом, що залежить від рівня крові та кисню (BOLD), у областях обробки мозку. Використовуючи завдання з фіксованими, явними ймовірностями та ставками, ми можемо виразити значення прогнозу винагороди як арифметичний добуток ставки та ймовірність виграшу. Значення RPE представляє різницю між значенням результату та значенням прогнозування винагороди (значення результату - значення прогнозування винагороди = значення результату - (ставка × ймовірність виграшу)) (Малюнок 1c).

fMRI-сканування та аналіз даних

Використовуючи сканер 3 T GE MRI, ехо-планарні зображення T2 * із зваженим контрастом отримували кожні 2.23 в дев'ять серій із обсягами 245. Поле зору було розроблене для покриття лобового мозку, стриатуму та середнього мозку. Об'єм містив косі зрізи 30 (3 мм, без зазору), розміри в площині вокселів були 2mm × 2 мм. Зображення обробляли та аналізували за допомогою програмного забезпечення SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Перші два сканування кожного запуску були відмінені, щоб забезпечити стабільне намагнічування. Решта зображень були вирівняні до першого зображення та просторово нормалізовані до стандартного шаблону (MNI 305). Нормалізовані зображення просторово згладжені ядром Гаусса 8mm на повну ширину напівмаксимуму для зменшення міжпредметних відмінностей в анатомії та можливості застосування Гауссової теорії випадкових полів.

Аналізи першого рівня проводилися окремо для кожного суб'єкта та кожного стану ліків на основі загальної лінійної моделі (). Локальна відносна зміна BOLD-сигналу була змодельована за допомогою окремих регресорів для наборів (пов'язаних з функцією гемодинамічного реагування) кожного з наступних подій: презентація ставки та опціонів; натискання кнопки; старт м’яча; результат. В якості додаткового стовпця в проектній матриці середні коригувані значення RPE були введені в якості окремого регресора для пояснення зміни сигналу BOLD під час результату. Одиночні контрастні зображення (на предмет, стан ліків та сеанс) для лінійних контрастів, що відображають BOLD зміни, спричинені простим результатом (один на регресорі події) та кореляцію цієї зміни зі значенням RPE (один на регресорі RPE), вводять окремі ANOVA, що повторюються фактори "суб'єкт" (рівні 8) та "ліки" (рівні 3; OFF, LD, DA) для порівняння локальних змін сигналу BOLD-вокселя. Ми розглянули статистичний порігp<0.05 (після корекції швидкості помилкового виявлення) як значуще ().

Крім того, ми дослідили потенційну поведінкову актуальність ефектів, виявлених у вищезгаданих аналізах. Зокрема, ми хотіли дізнатись, чи співвідносяться ймовірні ефекти ДА із посиленою поведінкою, яка не сприймає магніт, у завданні аналога на повітряній кулі. З цією метою ми ввели індивідуальну оцінку у позамагнітному ризикованому завданні (середньо відрегульовані насоси) як коваріат активації обох ANOVA (один коваріат на аналіз, взаємодія з фактором «ліки»).

РЕЗУЛЬТАТИ

Моторні показники та поведінка

Як і очікувалося, показники двигунів уніфікованої шкали оцінок PD покращилися як з LD (19.6 ± 7.9), так і з DA (21.5 ± 9.2) порівняно з OFF (27.5 ± 9.9) (парні) t-тести: DA vs. ВИКЛ p<0.01; LD vs. ВИКЛ p<0.01; DA vs. ЛД p= 0.16). Ліки не впливало на заходи настороженості у завданні ФМР. Часи реакції (середнє ± SD: OFF 1270 ± 300 мс; LD 1329 ± 419 мс; DA 1250 ± 349 мс) та пропуски відповіді (середнє ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 мс; LD 9.25 ± 5.6 мс; DA 9.75 ± 3.1 мс ) не відрізнялися між умовами (часом відповіді: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; пропуски відповіді: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Лікування також не вплинуло суттєво на показники ризику в аналоговому завданні на балон F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; середнє середнє регульоване насос ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Активація, викликана зворотним зв'язком

Представлення результатів сам по собі викликала зміни сигналу BOLD у кількох мережах. Збільшення спостерігалось у двосторонній візуально-моторній мережі (зорова кора: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 мм; мозочок: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 мм; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 мм; Площа двигуна cingulate: піки: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 мм; вентральна кора премотора: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 мм). Зниження було виявлено в корі переднього відростка біля гену мозолистого тіла (x= 0,y= 39, z= 0 мм) і медіальної префронтальної кори (x= 0, y= 57, z= 0 мм).

Переглядаючи ефект від медикаментів, суттєвий вплив на зміну сигналу BOLD-сигналу виявлено лише у лівій бічній орбітофронтальній корі (OFC) (Таблиця 1). T-тести показали, що середній сигнал BOLD після результатів був вищим у стані DA, ніж у стані LD або OFF (Таблиця 1). У коваріаційному аналізі стан DA значно посилив позитивну кореляцію між середньою кількістю відрегульованих насосів та простими результатами, спричиненими BOLD-сигналом змін лівого бічного OFC (Таблиця 1).

Таблиця 1 

Вплив Праміпексолу (DA) на активацію зворотного зв'язку

Обробка винагород

Була виявлена ​​сильна позитивна кореляція зі значеннями РПЕ, отриманих у дослідженні, в районах основних цільових областей мезолімбічної дофамінергічної системи (Малюнок 2a і b; Таблиця 2). У вентральному стриатумі обидва дофамінергічні препарати (ЛД / ДА) однаково зменшували місцеву обробку винагороди порівняно з ВИКЛ (Малюнок 3a і b; Таблиця 2). Однак в ОФК, лише ДА значно зменшила місцеву обробку винагороди (Рисунок 3c і d; Таблиця 2). Аналіз коваріації з показниками оцінки ризику офлайн показав, що стан DA значно посилив негативну кореляцію між середньою кількістю відрегульованих насосів та локальною обробкою винагороди у лівій бічній OFC (Таблиця 2).

малюнок 2 

Обробка винагороди без ліків (вимкнено). (a) Приклад взаємозв'язку між середніми BOLD-реакціями під час прогнозу результату та помилки прогнозу (RPE) у вентральній смузі одного суб'єкта. (b) Груповий аналіз: сильна позитивна кореляція ...
малюнок 3 

Вплив дофамінергічних препаратів на обробку винагород. (a) Контрастні оцінки та довірчий інтервал регресії 90% із значеннями прогнозування випробувань за випробуванням (RPE) у вентральній смузі (x= −9,y= 21, z= −6 мм). Вимкнено, без дофамінергічних ...
Таблиця 2 

Вплив дофамінергічних препаратів на обробку винагород

Збираючи обидва висновки OFC разом - збільшений середній відгук після зворотного зв’язку та скасовану кореляцію зі значеннями RPE - можна зробити висновок, що величина DA, пов'язана з підвищенням активації OFC, залежала від значення RPE. У випробуваннях з негативними значеннями RPE, DA, можливо, посилили активацію OFC більшою мірою, ніж у випробуваннях із позитивними значеннями RPE. Щоб підтвердити це поняття, ми додатково досліджували середні реакції, спричинені результатом стосовно значень RPE, категорично. Однак, оскільки координати найбільшої різниці в обох порівняннях не повністю збігалися (активована результатом активація: z= −18; обробка винагороди: z= −3), ми витягли середні значення зі сфери 10mm, по центру між двома максимумами (x= −24, y= 42, z= −10). Щодо OFF, DA спеціально збільшував орбітофронтальну активацію у випробуваннях із негативними значеннями RPE (малюнок 4).

малюнок 4 

Середня зміна BOLD-сигналу в лівій бічній орбітофронтальній корі (сфера 10mm, центрована в x= −24,y= 42, z= −10) стосовно значень прогнозування винагороди без ліків (OFF) та після праміпексолу (DA). Відносно OFF, зокрема DA ...

ОБГОВОРЕННЯ

Основним висновком нашого дослідження є те, що тонічна дофамінергічна стимуляція при ДА у пацієнтів з ПД специфічно зменшила обробку винагороди у бічному ОФК за рахунок відносно підвищеної активності під час негативних помилок прогнозування винагороди. Наскільки нам відомо, це є першим емпіричним доказом того, що DA можуть знизити негативне підсилення у навчанні на основі зворотного зв'язку, запобігаючи фазовим зниженням синаптичної активності, що виникає при негативних помилках прогнозування винагороди. Критично, ця знахідка була специфічною для наркотиків, оскільки її не спостерігали після введення ЛП, що, натомість, вважається, що посилює пульсаційну стимуляцію дофамінергічних рецепторів. Це поняття узгоджується зі специфічно підвищеним ризиком розвитку ПГ у пацієнтів, хворих на ПД (; ; ).

Наше спостереження відповідає сучасним теоретичним моделям та емпіричним даним допамінозалежного навчання підкріплення (, ; ). Немедикаментозні пацієнти з ПД виявляли порушення навчання на основі зворотного зв'язку з різними завданнями (; ; ). Хоча деякі результати свідчать про те, що немедикаментозні пацієнти можуть бути особливо погіршені у навчанні на основі позитивних відгуків (; ), емпіричні докази згубного впливу замісної терапії дофаміном у навчанні негативного зворотного зв'язку здаються більш послідовними (; ). Відповідно до обчислювальної моделі, запропонованої Франком та колегами, фазові сплески дофаміну після несподіваних винагород надають позитивний підсилюючий ефект, стимулюючи D1 рецептори (). І навпаки, несподівані покарання або утримані винагороди призводять до негативного підсилення за рахунок тимчасового зниження сигналу D2. Отже, персистуюча тонічна стимуляція рецепторів дофаміну (як і препарати DA) може, таким чином, посилювати ефекти, опосередковані D1 (наприклад, позитивне посилення). З іншого боку, це може запобігти паузам у D2 сигналізації та, отже, погіршити навчання негативного зворотного зв'язку. Наші результати вказують на більший ефект останнього, що цілком може бути пояснено селективністю D2 / D3 праміпексолу (). Фактично, активована в результаті активація в OFC була вищою при DA і стимулюючий ефект здавався більшим для несподіваних втрат, ніж для несподіваних вигод, тим самим зменшуючи кореляцію зі значеннями RPE. Однак той факт, що наша парадигма відрізняється від тієї, що використовується у дослідженнях Френка та його колег, є важливим застереженням (, ). Крім того, альтернативне теоретичне враження полягає в тому, що тонічна стимуляція пресинаптичних авторецепторів може знизити кореляцію зі значеннями РПЕ, пригнічуючи випалення дофамінергічних нейронів середнього мозку.

Наші результати вказують на відносне збереження обробки винагород у немедикаментозних хворих на ПД, тоді як ЛП та ДА зменшили обробку винагороди у вентральному стриатумі та OFC. Це підтверджує думку про те, що за допомогою замісної терапії дофаміном відновлення рівня дофаміну в руховій частині стриатуму (дорзальний путімен) також може спричинити згубне передозування більш когнітивних (дорзо-медіальний хвостатий) та лімбічних (вентральний стриатум, ядро ​​акумен) частин (; ; ).

Чи могла нейрональна активність до результату впливати на обробку значень РПЕ у різних станах? У молодих здорових суб'єктів можна було б очікувати зв'язку між вентральною смугастою активністю під час очікування та значення прогнозування винагороди. Слід зазначити, однак, що цей ефект набагато тонкіший, ніж стосунки з RPE (). Під час попереднього аналізу наших даних ми не змогли знайти такого взаємозв’язку в жодному з фармакологічних станів (OFF, LD, DA). Насправді, можна не вважати, що цей зв'язок зберігається в PD. Нещодавно проведене дослідження нейровізуалізації у пацієнтів з ПД після відміни ліків, літніх та молодих здорових контролів показало, що, хоча обробка RPE здається відносно збереженою, пацієнти з ПД та контролі похилого віку демонструють помітно погіршений сигнал прогнозування винагороди (). Враховуючи тонкий характер цього взаємозв'язку у молодих учасників, відносну втрату цього стосунку у літніх та хворих на ПД та відсутність такого взаємозв'язку у нашому дослідженні, ми припускаємо, що можливий вплив може мати лише незначну кількість.

Це дослідження також може мати важливі наслідки для патологічних гравців без ПД. встановлено, що різниця у вентральній стритальній активації після позитивної vsнегативний фінансовий зворотний зв’язок зменшився у патологічних азартних гравців щодо здорових груп контролю. Як зазначали автори, залишається з'ясувати, наскільки ця знахідка випливає з притупленої реакції на прибутки або від посиленої реакції на втрати. Наші результати піднімають питання про те, чи може ПГ асоціюватися з обмеженою здатністю ОФК керувати поведінкою при зіткненні з негативними наслідками.

Як зазначено у вступі, є дві основні причини порівняння наших висновків з результатами наркоманії. По-перше, сучасні діагностичні критерії ПГ та наркоманії перетинаються (). По-друге, кілька останніх досліджень функціональних зображень щодо наркоманії підкреслили критичну роль мезолімбічних дофамінергічних шляхів (; ; ). У наркомана значення, яке приписується певним подіям чи сигналам, схоже, змінюється (; ; ). Є вагомі докази того, що OFC опосередковує суб'єктивне віднесення цінностей і є невід'ємною частиною у прийнятті адаптивних рішень (; ;; ; ). Дійсно, нещодавнє дослідження активації у споживачів кокаїну підтвердило причетність бічного OFC до дефіцитного віднесення значень зворотного зв'язку (). Контрольні суб'єкти оцінювали високі виграші більше, ніж низькі виграші, тоді як більше половини суб'єктів, котрі вживають кокаїн, оцінювали всі виграші однаково. Цей висновок був суттєво корельований з високою, немодульованою активацією до грошей у бічній OFC. Наші результати говорять про те, що ДА у хворих на ПД зміщують бічний ОФК у бік високої немодульованої активації після фінансового зворотного зв’язку - висновок, який разюче нагадує вироблений у наркоманів, кокаїну.

Хоча опосередкований DA вплив на бічну функцію OFC був пов'язаний з відносними змінами ризику, пов'язаних із завданням в режимі офлайн, введення праміпексолу не мало вимірного прямого впливу на поведінку, повторюючи попередні результати у молодих здорових добровольців (). Іншими словами, нейронні ефекти ДА можуть бути недостатньо сильними, щоб фактично змінити поведінку у кожної людини. Але що станеться, якщо цей фармакологічний тригер взаємодіє з індивідуальною вразливістю? Зниження доступності смугастих D2-рецепторів є ознакою, яка асоціюється з наркоманією (). Цікаво, що нещодавно ми виявили, що зменшена доступність стриатальних D2 рецепторів також відрізняє пацієнтів із ПД від ПД від пацієнтів з ПД без ПГ (). Можна припустити, що у осіб із зниженою щільністю рецепторів D2 інтерференція DA з опосередкованим D2 навчанням негативного зворотного зв'язку може бути посилена. Однак не можна виключати, що індивідуальна вразливість до розвитку поведінкових залежностей також випливає з нейро-поведінкових механізмів, не пов'язаних з мезолімбічним дофаміном. За відсутності зовнішнього завдання (тобто вільно коливається мозкової активності) пацієнти з ПД, які відчували важкі симптоми ПГ на момент дослідження, показали посилення перфузії мозку в дофамінергічних мезолімбічних структурах, а також в інсулі, гіпокампі та мигдалині (). Потрібні додаткові дослідження в цій області, щоб відрізнити риси, які прогнозують вразливість, від аномальної нервово-поведінкової картини, яка може розвиватися після консолідації ПГ як поведінки.

Підсумовуючи, ми надаємо деякі докази того, що тонічна стимуляція фронтальних рецепторів дофаміну може погіршити атрибуцію фізіологічного (конкретно негативного) значення, запобігаючи зменшенню синаптичної активності кортикалу, що виникає при негативних відгуках. Наші результати піднімають питання, чи може ПГ частково випливати з порушенням спроможності ОФК керувати поведінкою при зіткненні з негативними наслідками.

Однак є кілька обмежень нашого дослідження, які можуть поставити під сумнів наш висновок. По-перше, враховуючи, що результати нашого дослідження є загальним фармакологічним механізмом, це може бути не єдиним пусковим фактором для ПГ уразливих пацієнтів з ПД. По-друге, за допомогою fMRI ми вимірювали зміну оксигенації крові. Хоча це може слугувати індексом синаптичної активності, це дослідження не досліджує безпосередньо фронтальні дофамінові рецептори (наприклад, за допомогою використання радіолігандів, орієнтованих на дофамінові рецептори), і тому ми не можемо зробити будь-якого конкретного висновку щодо залучених нейромедіаторів. По-третє, ми дослідили обробку зворотного зв'язку незалежної від продуктивності. Незважаючи на те, що нам вдалося побічно пов’язати результати з офлайн-оцінками, ми не зібрали більше прямих доказів важливості поведінки бічної дисфункції, викликаної DA, спричиненої DA. Подальші обмеження - відносно невеликий розмір вибірки та ризик виникнення кругових зв’язків із потенційно не залежними заходами (). Майбутні дослідження, можливо, зможуть безпосередньо з’ясувати роль фронтальної дофамінергічної передачі у навчанні негативного зворотного зв’язку та оцінити фармакологічні втручання з ДА або специфічний дефіцит патологічних азартних гравців.

Подяки

Ми дякуємо персоналу відділення медичних зображень (особливо Адріана Кроулі) та Центру розладів руху (особливо Розалінд Чуанг, доктор медицини та Томас Стівз, доктор медицини) Західної лікарні в Торонто за допомогу у проведенні дослідження. Ця робота була частково підтримана грантом Канадських інститутів досліджень здоров’я (MOP-64423 to APS) та фонду Safra. APS підтримується нагородою канадських Інститутів охорони здоров'я в галузі досліджень нових дослідників.

Виноски

 

РОЗКРИТТЯ:

Автори не оголошують конфлікту інтересів.

 

посилання

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробіологічні докази гедонічного алостазу, пов'язані з ескалацією вживання кокаїну. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Американська психіатрична асоціація. Діагностично-статистичний посібник з психічних розладів. Американська психіатрична асоціація; Вашингтон, округ Колумбія: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Статистика середнього мозку допамінового нейронного спайку тренується у неспаного примата. J Нейрофізіол. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Функціональне зображення нейронних реакцій на очікуваність та досвід грошових прибутків та збитків. Нейрон. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Функціональні відхилення, що лежать в основі патологічних азартних ігор при хворобі Паркінсона. Арка Нейрол. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Охолоджує Р. Дофамінергічна модуляція наслідків когнітивних функцій для лікування L-DOPA при хворобі Паркінсона. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Зворотне навчання при хворобі Паркінсона залежить від стану ліків та валентності результату. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Посилена або порушена когнітивна функція при хворобі Паркінсона як функція дофамінергічних ліків та потреби завдання. Кора головного мозку. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Патологічні азартні ігри, пов'язані з терапією агоністами дофаміну при хворобі Паркінсона. Неврологія. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Елліотт Р, Ньюман Дж. Л., Лонге О.А., Дікін Дж. Диференціальні моделі реакції смугастого та орбітофронтального мозку на фінансову винагороду у людей: параметричне функціональне дослідження магнітно-резонансної томографії J Невроски. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Френк М. Дж., Саманта Дж., Мустафа А. А., Шерман С. Дж. Тримайте коней: імпульсивність, глибока стимуляція мозку та ліки при паркінсонізмі. Наука. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Френк М.Дж., Сібергер, ЛК, О'Рейлі, РК. Морквою або паличкою: навчання когнітивним підкріпленням при паркінсонізмі. Наука. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Характеризуючи викликану гемодинаміку за допомогою фМРТ. Нейровізуалізація. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Управління порушеннями контролю імпульсів при хворобі Паркінсона. Варіанти лікування Curr Нейрол. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Індукована києм тяга до кокаїну: нейроанатомічна специфічність для споживачів наркотиків та наркотичні стимули. Am J Психіатрія. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Порогове значення статистичних карт у функціональних нейровізуалізаціях із використанням швидкості помилкових відкриттів. Нейровізуалізація. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Суб'єктивна чутливість до грошових градієнтів пов'язана з фронтолімбічною активацією винагороди у зловживаючих кокаїном. Залежність алкоголю від наркотиків. 2007; 87: 233–240. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Григсон П.С., Twining RC. Індуковане кокаїном придушення споживання сахарину: модель знецінення природних винагород, спричинених наркотиками. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Вплив гострих доз праміпексолу від низьких до помірних на імпульсивність та пізнання у здорових добровольців. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Вплив очікувань винагороди на поведінкову нейрональну активність у стриатумі приматів. J Neurophysiol, 1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Дисоціація передбачення та результатів винагороди за допомогою fMRI, пов’язаного з подією. Нейрорепортаж. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI візуалізація мозкової діяльності під час завдання грошового заохочення. Нейровізуалізація. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Круговий аналіз у системних нейронауках: небезпека подвійного занурення. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL та ін. Оцінка поведінкового показника ризику: Завдання аналогового ризику на повітряній кулі (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Моделі часових різниць та навчання, пов’язане з винагородою, в мозку людини. Нейрон. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Потенца М.Н. Огляд. Нейробіологія патологічних азартних ігор та наркоманії: огляд та нові висновки. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Клінічні особливості, пов'язані з порушеннями контролю імпульсів при хворобі Паркінсона. Неврологія. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Контрольне дослідження щодо споживання сигарет, алкоголю та кави, що передувало хворобі Паркінсона. Нейроепідеміологія. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Патологічні азартні ігри пов'язані зі зниженою активацією мезолімбічної системи винагород. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Старіння та рання стадія хвороби Паркінсона впливають на окремі нервові механізми обробки мезолімбічних винагород. Мозок. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Шульц В. Отримання офіційного допаміну та винагороди. Нейрон. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Патологічна азартна поведінка: поява вторинна після лікування хвороби Паркінсона дофамінергічними агентами. Пригнічуйте тривогу. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Терапевтична потенція проти паркінсонізму корелює зі спорідненістю до рецепторів дофаміну D2 (високий рівень). Синапс. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Шохамі Д, Майерс СЕ, Гроссман С, Сейдж Дж, Глюк М.А., Полдрак РА. Кортико-смуговий внесок у навчання на основі зворотного зв'язку: збігання даних нейровізуалізації та нейропсихології. Мозок. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Посилене вивільнення вентрального смугастого дофаміну у пацієнтів із хворобою Паркінсона з патологічними азартними іграми: дослідження [11C] раклоприду ПЕТ. Мозок. 2009; 132: 1376–1385. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Саттон Р.С., Барто А.Г. Підкріплення навчання: вступ. MIT Press; Кембридж, Массачусетс: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Імовірнісний дефіцит навчання та зворотного розвитку у пацієнтів із хворобою Паркінсона або ураженням лобової або скроневої частки: можливі несприятливі ефекти дофамінергічного препарату. Нейропсихологія. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Шукання новинок та запобігання шкоді при хворобі Паркінсона: наслідки асиметричного дефіциту дофаміну. J Neurol Нейрохірургічна психіатрія. 2004; 75: 972–975. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Відносна перевага винагороди в орбітофронтальній корі приматів. Природа. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Валентин В.В., Дікінсон А, О'Доерті JP. Визначення нейронних субстратів цілеспрямованого навчання в мозку людини. J Невроски. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Й.С., Ван Дж.Дж. Залежний мозок людини, розглянутий у світлі досліджень зображень: схеми мозку та стратегії лікування. Нейрофармакологія, 2004; 47 (Додаток 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Роль дофаміну в зображенні у зловживанні наркотиками та наркоманії. Нейрофармакологія. 2009; 56 (Додаток 1): 3–8. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Зниження реактивності дофамінергічного реагування на смужки у детоксикованих кокаїнозалежних суб’єктів. Природа. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Потенційна поширеність патологічних азартних ігор та асоціації ліків при хворобі Паркінсона. Неврологія. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Допамінові відповіді відповідають основним припущенням формальної теорії навчання. Природа. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J та ін. для навчальної групи DOMINION. Домапінергічні терапії та порушення імпульсного контролю при хворобі хвороби Паркінсона: підсумкові результати перехресного дослідження більш ніж пацієнтів 3,000. 12th Міжнародний конгрес захворювань Паркинсона і хвороби руху; Чикаго, Іллінойс. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Тест-повторне тестування характеристик завдання на аналоговий аеростат (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Дисоційовані системи для прогнозування вартості та збитків, а також помилки прогнозування в мозку людини. J Невроски. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]